Течение и отдаленный прогноз респираторных расстройств неонатального периода у детей Празникова Татьяна Викторовна
реклама
на правах рукописи Празникова Татьяна Викторовна Течение и отдаленный прогноз респираторных расстройств неонатального периода у детей 14.00.09.- Педиатрия АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук МОСКВА 2009 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медикостоматологический университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Научный руководитель: Доктор медицинских наук, профессор О.В. Зайцева Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Ю. Г. Мухина Доктор медицинских наук, профессор В. А. Ревякина Ведущее учреждение: Московская Медицинская Академия имени И. М. Сеченова Защита состоится «1» июня 2009г. в 14-00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.02 при Российском государственном медицинском университете по адресу: 117 997, Москва, ул. Островитянова, д.1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117 997, Москва, ул. Островитянова, д.1. Автореферат разослан «25» марта 2009 года. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Н. П. Котлукова Общая характеристика работы. Актуальность проблемы. В последние годы, в связи с внедрением в медицину новых технологий и совершенствованием методов интенсивной терапии и реанимации, возросла выживаемость новорожденных с респираторными расстройствами, нуждающихся в проведении аппаратной искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Вместе с этим, у данной категории пациентов увеличилось и число случаев хронической бронхолегочной патологии. Статистические исследования говорят о том, что у детей первых лет жизни главной причиной инвалидизации и смертности являются заболевания органов дыхания (Баранов А.А. 2006, Самсыгина Г.А. 2002, Таточенко В.К. 2001). В современной литературе накоплен большой опыт, свидетельствующий о вкладе синдрома респираторных расстройств в формирование хронических заболеваний легких у детей (Богданова А.В. 2002, Овсянников Д.Ю. 2005, Дементьева Г.М. 2004, В. Х. Виктор 1989). В практике сложилось устойчивое представление, что эта тенденция связана с выхаживанием глубоко недоношенных детей с экстремально низкой массой тела при рождении, и чаще обусловлена незрелостью легочной ткани. В то же время не менее интересна группа доношенных детей, перенесших в неонатальном периоде дыхательные расстройства, сопровождающиеся проведением продленной ИВЛ. Фоном, на котором развиваются респираторные заболевания у данной категории больных, являются как незрелость легких, так и особенности их формирования во внутриутробном периоде, что требует разработки новых алгоритмов диагностики и лечения детей в зависимости от этиологии и патогенеза синдрома. Однако, несмотря на возрастающую роль хронической патологии органов дыхания у детей, перенесших синдром дыхательных расстройств в неонатальном возрасте с применением продленной ИВЛ, в современной литературе нет четких критериев прогноза течения и развития исхода данных синдромов у детей с различным гестационным возрастом при рождении. В связи --1-- с этим требуют дальнейшего изучения вопросы, посвященные установлению факторов риска и выявлению степени их влияния на развитие и тяжесть течения хронической бронхолегочной патологии у детей, перенесших синдромы респираторных расстройств, потребовавших проведения продленной искусственной вентиляции легких в раннем неонатальном периоде. Необходим поиск методов прогнозирования течения и исхода синдрома респираторных расстройств и внедрение их в практическую деятельность врачей, с целью выбора тактики обследования больных, оптимизации лечебных и реабилитационных мероприятий. Именно это и определило актуальность нашего исследования. Цель исследования Определить прогноз формирования хронических заболеваний легких у детей, перенесших в неонатальном периоде синдромы респираторных расстройств (СРР) с использованием продленной аппаратной ИВЛ и обосновать алгоритмы дифференцированного наблюдения за данной группой пациентов. Задачи исследования. 1. Изучить особенности развития и состояние здоровья детей на первом году жизни, имевших различный гестационный возраст при рождении и перенесших в неонатальном периоде СРР с использованием аппаратной ИВЛ. 2. Оценить состояние системы органов дыхания у детей, перенесших в неонатальном периоде СРР с использованием аппаратной ИВЛ, при обследовании их в пятилетнем возрасте на основании комплексного изучения анамнестических, клинико-лабораторных, функциональных и современных инструментальных методов исследования. 3. Изучить роль факторов риска и определить степень их влияния на ве- роятность развития хронических заболеваний легких у детей, перенесших СРР, сопровождавшиеся ИВЛ в раннем неонатальном возрасте. 4. Разработать алгоритм диспансерного наблюдения детей, перенесших СРР в раннем неонатальном периоде. --2-- Научная новизна. Впервые проведено изучение в отдаленном катамнезе состояние системы органов дыхания у детей, имевших различный гестационный возраст при рождении и перенесших в неонатальном периоде синдромы респираторных расстройств (СРР), сопровождавшиеся проведением продленной ИВЛ. Впервые, на основании 5-летних проспективных исследований, установлен существенный вклад СРР неонатального периода в формировании рецидивирующей патологии органов дыхания. Выявлено, что больше половины детей (58,8%), перенесших аппаратную вентиляцию легких в раннем неонатальном периоде, в связи с развившимися у них СРР, имели в пятилетнем возрасте рецидивирующие заболевания органов дыхания. Впервые по данным отдаленного катамнеза изучены факторы риска в формировании хронической бронхолегочной патологии у детей, перенесших СРР в раннем неонатальном периоде. Установлено, что недоношенные дети, рожденные на сроке 28-32 недели гестации, перенесшие в раннем неонатальном периоде СРР, имеют лучший отдаленный прогноз по заболеваниям системы органов дыхания, чем доношенные дети, также перенесшие СРР в раннем неонатальном периоде. Определено, что среди детей с разным гестационным возрастом при рождении, перенесших СРР, сопровождавшиеся проведением продленной ИВЛ в раннем неонатальном периоде, наиболее неблагоприятный отдаленный прогноз по заболеваниям респираторной системы имеют дети доношенные. Впервые были выявлены факторы риска формирования респираторных синдромов у детей, перенесших СРР, сопровождавшиеся проведением аппаратной ИВЛ в раннем неонатальном периоде, проведено их ранжирование по значимости. Впервые установлено, что этими факторами являются: доношенность, мужской пол, наличие патологии со стороны системы органов дыхания у матери, угроза прерывания беременности в первом и --3-- третьих триместрах, продленная ИВЛ, длительно (более 28 дней) сохраняющаяся у ребенка потребность в дополнительной оксигенации, проявления атопического дерматита на первом году жизни, случаи ОРЗ до 12 месяцев жизни (особенно – повторяющиеся). Впервые разработан и научно обоснован метод скринингового прогнозирования, основанный на оценке суммы баллов факторов риска, направленный на выявление детей, составляющих группу высокого риска по развитию хронических бронхолегочных заболеваний, требующих длительного диспансерного наблюдения и углубленного обследования системы органов дыхания с использованием современных бронхологических методов. Впервые определены алгоритмы дифференцированного диспансерного наблюдения детей, перенесших СРР, сопровождавшиеся проведением аппаратной ИВЛ в раннем неонатальном периоде. Практическая значимость В результате проведения исследования показано, что дети, перенесшие СРР, сопровождавшиеся проведением аппаратной ИВЛ в раннем неонатальном периоде имеют высокий риск развития патологии органов дыхания. Выявлено, что доношенные дети, перенесшие СРР, сопровождавшиеся проведением аппаратной ИВЛ в раннем неонатальном периоде, наиболее часто имеют органическую патологию органов дыхания, что требуется учитывать при комплексном обследовании и наблюдении уже в первые годы их жизни. Установлено, что для предупреждения развития патологии органов дыхания у детей, перенесших СРР, сопровождавшиеся проведением аппаратной ИВЛ в раннем неонатальном периоде, необходимы различные подходы диспансерного наблюдения в зависимости от выявленных факторов риска. --4-- Результаты проведенного исследования могут быть использованы для дифференцированного диспансерного наблюдения и лечения детей, перенесших СРР, сопровождавшиеся проведением аппаратной ИВЛ в раннем неонатальном периоде. Разработанные алгоритмы ведения детей, перенесших СРР, сопровождавшиеся проведением аппаратной ИВЛ в раннем неонатальном периоде, могут быть использованы для предупреждения развития и раннего выявления заболеваний органов дыхания у этой группы пациентов. Внедрение результатов работы в практичесое здравоохранение Разработанные и апробированные критерии прогноза развития хронических бронхолегочных заболеваний у детей, перенесших СРР, сопровождавшиеся проведением ИВЛ в раннем неонатальном периоде, внедрены в клиническую практику ГКБ №7 г Москвы, ДКБ №38 - ЦЭП, детской ГКБ святого Владимира г. Москвы. Научные положения и практические рекомендации используются в педагогическом процессе обучения ординаторов, аспирантов, врачей на кафедре педиатрии ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава. . Основные положения, выносимые на защиту 1. Наличие факторов риска является определяющим в возникнове- нии и течении хронических бронхолегочных заболеваний у детей, перенесших в раннем неонатальном периоде СРР с использованием аппаратной ИВЛ. 2. Доношенные дети, перенесшие в раннем неонатальном периоде СРР с использованием аппаратной ИВЛ, прогностически более неблагоприятны по развитию бронхолегочных заболеваний в возрасте после года, по сравнению с недоношенными. 3. Метод скринингового прогнозирования основан на оценке суммы факторов риска и направлен на выявление детей, составляющих группу высокого риска по развитию хронических бронхолегочных заболеваний, требу--5-- ющих длительного диспансерного наблюдения и углубленного обследования системы органов дыхания с использованием современных бронхологических методов, с целью своевременного обнаружения и лечения врожденных аномалий развития бронхолегочной системы. 4. Разработанные алгоритмы диспансерного наблюдения детей пе- ренесших СРР с использованием продленной аппаратной ИВЛ в раннем неонатальном возрасте, способствуют снижению формирования хронических бронхолегочных заболеваний. Апробация материалов исследования и публикации Основные положения и материалы диссертационной работы были изложены и обсуждены на научно- практических конгрессах: XI Конгрессе педиатров России « Актуальные вопросы педиатрии» (Москва, 2007), на Первом Объединенном научно-практическом форуме детских врачей России, проходившем в г. Орле в мае 2008г. По материалам исследования опубликовано 4 научные работы, из них 2 статьи в журналах. Апробация диссертации Результаты исследования доложены, обсуждены и получили положительную оценку на научно-практической конференции кафедры педиатрии ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава в феврале 2009г. Объем и структура диссертации: Диссертация написана по общепринятому плану и состоит из введения; литературного обзора; главы, посвященной материалам и методам исследования; трех глав собственных наблюдений; заключения; выводов; практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего в себя источники литературы, в том числе __работы отечественных и ___зарубежных авторов. Диссертация изложена на 150 страницах, иллюстрирована __ клиническими примерами и __таблицами. Содержание работы. Материалы и методы. Работа выполнена на кафедре педиатрии ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава (зав. кафедрой – проф. Зайцева О.В.) . --6-- В наше исследование были включены 97 детей (49 мальчиков и 48 девочек), перенесших в раннем неонатальном периоде СРР с использованием аппаратной ИВЛ, которых мы наблюдали проспективно с первых дней жизни до 5-летнего возраста. Критериями включения в исследование были дети, рожденные со сроком гестации от 28 до 41 недели, перенесшие в раннем неонатальном периоде СРР, сопровождавшиеся проведением продленной аппаратной ИВЛ. Критериями исключения детей из исследования были тяжелые перинатальные гипоксические и травматические поражения центральной нервной системы, имеющие клинические проявления комы 1–2 степени, пороки развития и генетические дефекты, выявленные в раннем неонатальном периоде; дети, страдающие бронхолегочной дисплазией (БЛД) тяжелого течения и нуждавшиеся в дополнительной оксигенации после выписки со второго этапа выхаживания. В зависимости от гестационного возраста при рождении были сформированы три группы пациентов. Первая группа была представлена 51 ребенком, рожденным на 28-32 недели беременности (глубоко недоношенные дети), 18 (35,3%) из них были мальчики и 33 (64,7%) девочки. Во вторую группу вошли 25 детей, рожденные со сроком гестации 33-37 недель - умеренно недоношенные дети (14 мальчиков(56%) и 11 девочек(44%). В третью группу был включен 21 ребенок, которые родились на сроке беременности 38–41 неделя (доношенные дети), из них 17(81%) мальчиков и 4 девочки (19%). Распределение на группы позволило изучить особенности формирования и течения заболеваний системы органов дыхания у детей, рожденных в различные гестационные сроки. Все исследования, включая обработку результатов, проводились с учетом вышеуказанных групп. Первый этап исследования проводился в стационаре детского боксированного корпуса ГКБ №7 г. Москвы с последующим наблюдением пациентов в кабинете катамнеза ГКБ №7 до достижения ими возраста 1 года (главный врач – Афанасьев В. А., зам. гл. врача по детству – врач высшей категории Эрлих А. Л.). --7-- Второй этап работы выполнялся на базе кабинета катамнеза ГКБ №7, на кафедре педиатрии МГМСУ (заведующая кафедрой профессор, д.м.н. Зайцева О. В.) и отделения аллергологии и пульмонологии ФГУЗ Детской клинической больницы №38-Центра экологической педиатрии Федерального медико-биологического агентства (главный врач – к.м.н. В. И. Голоденко, зав отд.– Рубцова Т.П). В ходе второго этапа нами проведено пятилетнее проспективное катамнестическое наблюдение детей, наблюдавшихся нами на первом этапе, с последующей оценкой состояния их органов дыхания и определением исхода заболевания. С учетом полученных данных нами был проведен анализ факторов риска, достоверно влияющих на развитие, тяжесть течения и прогноз заболеваний органов дыхания у детей, перенесших СРР, сопровождавшийся ИВЛ в раннем неонатальном периоде и оптимизированы алгоритмы диспансерного наблюдения этих детей. Объем и методы исследования представлены в таблице №1. Объем, объект и методы исследования. Объект исследования Дети первого года жизни, перенесшие СРР с применением ИВЛ наблюдаемые в течение первого года Дети в возрасте пяти лет, перенесшие СРР с применением ИВЛ в неонатальном периоде Количество исследований 97 97 97 97 Таблица №1 Методы исследования Объем исследований Обработка архивной документации из родильного дома Наблюдение в стационаре детского боксированного корпуса Городской Клинической Больницы № 7 г. Москвы Постоянное наблюдение в кабинете катамнеза в Городской Клинической Больницы № 7 г. Москвы в течение первого года жизни Клинический анализ крови Общий анализ мочи ЭКГ Ренгенограмма грудной клетки Биохимический анализ сыворотки крови Компьютерная спиральная томография легких Нейросонография Проспективное наблюдение детей в течение пяти лет 97 Клинический анализ крови Общий анализ мочи Уровень иммуноглобулина Е общего сыворотки крови Исследование специфических иммуноглобулинов Е 97 97 97 38 --8-- 97 97 389 210 15 15 24 4 321 97 Исследование гуморального иммунитета (Ig A,M,G) Исследование клеточного иммунитета (фагоцитоз) Серологическое исследование на инфекции ( ВПГ, ЦМВ, Mycoplasma pneumonia, Clamidophila pneumonia) Кожные скарификационные пробы с неинфекционными аллергенами ФВД ФВДс пробой с бронхолитиком ФВД проба на гиперреактивность бронхов (с гистамином) Компьютерная спиральная томография легких Бронхоскопия Бронхография Сцинтиграфия легких 86 86 86 97 97 67 61 21 21 8 8 Результаты исследования и их обсуждение. На первом этапе работы мы оценивали особенности течения СРР с использованием ИВЛ в раннем неонатальном периоде у 97 детей с различным гестационным возрастом при рождении и наблюдали этих пациентов в течение первого года жизни. Для определения прогноза течения СРР и определения их исходов нами был рассмотрен ряд клинических и лабораторноинструментальных показателей и оценен каждый фактор в отдельности и суммарный риск неблагоприятного исхода СРР с применение ИВЛ в неонатальном периоде. Анализ длительности проведения ИВЛ показал, что применение ИВЛ от 3 до10 суток отмечено у 72% и 81% детей первой и третьей групп соответственно, в то время как во второй группе - только у 49% детей. Вместе с этим длительность ИВЛ более 10 суток отмечена у детей первой группы (глубоко недоношенных) в 2 раза чаще, чем у доношенных детей. Установлено, что среди матерей, родивших раньше срока, достоверно чаще, чем среди матерей, родивших в срок, встречаются слишком молодой или слишком пожилой возраст на момент родов (р=0,047), наличие соматической патологии (в основном, хронической ЛОР-инфекции (р=0,032), инфекций мочевыводящих путей (р=0,037), вегетососудистых дистоний (р=0,054)), приводящих к развитию гестозов и нарушению маточно- --9-- плацентарного кровообращения, в то время, как у матерей доношенных детей частота встречаемости этих факторов была достоверно ниже. В связи с риском развития БЛД глубоко недоношенные дети получали профилактическую терапию дексаметазоном (58,8% детей), части из них вводился экзогенный сурфактант (35,2%детей). Более длительные сроки проведения ИВЛ и потребность в проведении дополнительной оксигенации были характерны для группы глубоко недоношенных детей. По характеру ведущей патологии у глубоко недоношенных детей достоверно чаще встречалась врожденная пневмония (47,7% детей) и формирование БЛД (31,4% детей). Для доношенных детей наиболее характерным было течение аспирационных пневмоний – у 71,4% пациентов данной группы. У недоношенных детей отмечена достоверно выше частота тяжелых, 3ей степени тяжести, перинатальных поражений ЦНС (у 23,5% и 24% детей из первой и вторых гестационных групп соответственно и отсутствие данного состояния у доношенных детей, вошедших в наше исследование). У детей, отнесенных нами к первой и второй группам, также чаще имели место проявления анемии и сохраняющиеся после рождения функционирующие фетальные коммуникации (у 50,8% детей из 1-ой группы, у 44% детей из второй группы и у 23,8% доношенных детей). У 27,4% глубоко недоношенных детей признаки дыхательной недостаточности сохранялись до 4-5 месяцев жизни. Особенно это было характерно для детей, страдающих БЛД. Для этого же контингента детей на первом году жизни были характерны частые рецидивы ОРЗ. Так у 43,1% детей ОРЗ на первом году встречались хотя бы однократно, а у 29,4% детей 2 и более раз. Надо отметить также высокую частоту рецидивов БОС, в группе глубоко недоношенных детей. У 9,7% глубоко недоношенных детей, на протяжении первого года жизни сохранялись изменения на рентгенограмме легких, характеризующие признаки неспецифического фиброза легкой степени, все эти дети страдали БЛД. Только у трети детей, выписывающихся со второго эта- - 10 - - па выхаживания с диагнозом БЛД и с признаками дыхательной недостаточности, при первом посещении педиатра неонатолога отсутствовали клинические проявления заболевания. Для детей второй группы первый год жизни был наиболее благоприятным. При анализе патологии органов дыхания необходимо отметить, что у всех детей этой группы к моменту выписки из стационара отсутствовали признаки дыхательной недостаточности. Частота ОРЗ у этих детей отмечалась в 2,4 раза реже, чем у глубоко недоношенных детей. БОС рецидивировал в 6,6 раз реже, чем у детей первой группы. Не характерным для этой группы детей было и рецидивирование пневмоний на первом году жизни. При анализе течения первого года жизни у доношенных детей мы выявили, что у 9,5% этих пациентов на момент выписки из стационара сохранялись признаки дыхательной недостаточности. Для детей данной группы были характерны частые рецидивы ОРЗ. Так 52,4% пациентов перенесли ОРЗ 2 раза и 28,6% детей - 3 раза в течение первого года. Один рецидив БОС на первом году жизни отмечался у 19% детей, два - у 42,8% детей и три - у 9,5% детей. Рентгенологическое обследование в возрасте одного года не выявило изменений на рентгенограмме легких в возрасте 6-12 месяцев жизни у этой группы пациентов. Таким образом, согласно нашим данным, наиболее высокий риск по развитию заболеваний органов дыхания на первом году жизни среди детей, имевших в раннем неонатальном периоде СРР, установлен у глубоко недоношенных детей, в основном, страдающих бронхолегочной дисплазией, и доношенных. У этих пациентов на первом году жизни велик риск развития бронхообструктивного синдрома, частых ОРЗ и рецидивирующих пневмоний. Это необходимо учитывать при ведении этих детей на первом году жизни. Второй этап нашей работы заключался в комплексном обследовании системы органов дыхания наблюдаемых нами детей в возрасте 5 лет. В результате проведенного клинико-лабораторного и инструментального об- - 11 - - следования в пятилетнем возрасте у 41,2% (40) детей нами не было выявлено проблем со стороны органов дыхания. Эти пациенты составили группу «условно здоровые дети». При этом нами оценивалось состояние здоровья только системы органов дыхания, наличие иной сопутствующей соматической или неврологической патологии не учитывалось. Проведенный нами сравнительный анализ по группам показал, что «условно здоровые дети» составили половину (51%) пациентов, рожденных с гестационным возрастом 28-32 недели. Среди детей, рожденных с гестационным возрастом 33-37 недель, «условно здоровых» было 40 %, в то время как среди доношенных детей только у 19,1 % в 5-летнем возрасте не выявлено рецидивирующих респираторных заболеваний (РРЗ). Изучая группу «условно здоровых детей» можно отметить, что по данным анамнеза у них отсутствовали РРЗ, в объективном статусе у пациентов этой группы не выявлено принципиальных нарушений в состоянии здоровья. Физическое развитие как недоношенных, так и доношенных пациентов этой группы по массе тела и росту в 96,9% соответствовало долженствующим показателям. У 3,1% из группы доношенных детей отмечалось опережение сверстников в физическом развитии. При изучении анамнеза этих детей мы не нашли упоминания об эпизодах бронхообструкций, затяжном течении ОРЗ или перенесенных рецидивирующих пневмониях. Острые респираторные заболевания у пациентов данной группы отмечались 1 - 2 раза в год и протекали без осложнений, у 47,5% детей - с изолированным синдромом ринита, у 32,5% детей - с синдромом фарингита. В терапии ОРЗ у них использовались, как правило, только симптоматические средства. Лишь у 20% детей в течение 5 лет наблюдения в лечении респираторных заболеваний применялись антибактериальные препараты. В клиническом анализе крови и биохимических показателях сыворотки крови на момент финального обследования нами не отмечено отклонений от возрастных норм у всех «условно здоровых детей». Серологическое исследование на инфекции выявило у 15,4% пациентов из группы глубоко недоно- - 12 - - шенных антитела класса G к ВПГ 1,2 типа в титрах 1:400, сохраняющиеся в динамике. Показатели функции внешнего дыхания у данной группы пациентов не выявили отклонений от нормы. В ходе проведенного обследования также было установлено, что 58,8% (57) пациентов к 5-летнему возрасту сформировали рецидивирующие респираторные заболевания (РРЗ). Из них 24,7% (24) детей нуждались в диспансерном наблюдении в группе «часто болеющих детей», у 30,9% (30) пациентов был установлен диагноз бронхиальной астмы, у 3-х больных верифицировано наличие врожденной патологией легких (рис 1). Наличие рецидивирующих респираторных синдромов у детей в 5летнем возрасте, перенесших в неонатальном периоде тяжелые респираторные расстройства, сопровождавшиеся проведением ИВЛ Рисунок №1. 90 80 70 60 50 % 40 30 20 10 0 80,9 1-я группа 60 50,9 49,1 2группа 3группа 40 19,04 условно здоровые дети Дети с РРС . Таким образом, было выявлено, что недоношенные дети, по сравнению с доношенными, в целом имеют более благоприятный прогноз по восстановлению функции органов дыхания после перенесенных в неонатальном периоде тяжелых респираторных синдромов, сопровождавшихся аппаратной ИВЛ. Так у 41,2 % пациентов в возрасте пяти лет нами не выявлено изменений со стороны органов дыхания. При этом 90% этих детей были рождены недоношенными и только 10% детей относились к группе доношенных детей (табл.2). В то же время в группе детей, родившихся доношенными, но пе- - 13 - - ренесшими в раннем неонатальном периоде респираторные синдромы, 80,9% пациентов страдали от рецидивирующих заболеваний органов дыхания, причем у 57,8% бронхообструктивный синдром в этой группе рецидивировал уже на первом году жизни. Таблица 2 Структура заболеваний органов дыхания у детей в возрасте 5 лет, рожденных на разных сроках гестации и перенесших в неонатальном периоде респираторные расстройства, сопровождавшиеся аппаратной ИВЛ Дети, рожденные на сроке гестации 28-32 нед n =51 Условно здоровые дети Часто болеющие дети Бронхиальная астма Врожденные пороки развития органов дыхания Р≤0,05* n 26 % 51* Дети, рожденные на сроке гестации 33- 37 нед n=25 n % 10 40 15 10 0 29,4 19,6 0 7 8 0 28 32 0 Доношенные дети n=21 Всего N=97 n 4 % 19,1 n 40 % 41,2 2 12 3 9,5* 57,1* 14,3* 24 30 3 24,7 30,9 3,09 Группу с «рецидивирующими респираторными синдромами» составили 57 (58,8%) пациентов, у которых в ходе обследования выявлены изменения со стороны системы органов дыхания. При анализе анкет у этих детей были выявлены респираторные жалобы. В последующем они комплексно обследованы в условиях стационара. В результате у 30,9% пациентов был установлен диагноз бронхиальной астмы, у 3-х больных (3%) верифицировано наличие врожденной патологии легких, 24 пациента (24,7% всех наблюдаемых) нуждались в диспансерном наблюдении в группе «Часто болеющих детей» (ЧБД). Критерием включения детей в группу ЧБД было наличие у ребенка в возрасте от 4-х до 5 лет пяти и более эпизодов острой респираторной инфекции в год. При этом обращалось внимание на то, что практически каждый эпизод ОРЗ у ребенка сопровождался длительным кашлем. Эти дети не име- - 14 - - ли наследственных, врожденных или хронических заболеваний, способствующих частому развитию у них респираторных инфекций. Среди пациентов диспансерной группы ЧБД , 15 (29,4%) детей были рождены глубоко недоношенными, на сроке гестации 28-33 недели; 7 (28%) пациентов умеренно недоношенными (на сроке гестации 33-37 недель) и 2 пациента (9,5%) были рождены доношенными. Проведенный нами анализ респираторных заболеваний среди «часто болеющих детей» показал, что 41,6% этой группы составили пациенты с рецидивирующим обструктивным бронхитом (РОБ), причем 53,3% из них были рождены глубоко недоношенными. Представляется важным, что 7 детей данной группы в первые годы жизни наблюдались с диагнозом бронхолегочной дисплазии, бронхообструктивный синдром у них в течение первых 4х лет рецидивировал до 6 раз в год. В последующем рецидивы бронхообструкции стали реже - 1-2 раза в год. При обследовании детей группы ЧБД нами не выявлено отягощенного аллергологического семейного или личного анамнеза. По лабораторным данным показатели общего IgE были в пределах нормы. Показатели специфического IgE и кожное тестирование не выявили специфически значимого аллергена. При исследовании ФВД у детей из группы ЧБД нами не получено достоверных нарушений бронхопроходимости. Таким образом, у часто болеющих детей, перенесших в раннем неонатальном периоде синдром респираторных расстройств, в возрасте 5 лет в 41,6% случаев рецидивировал бронхообструктивный синдром. Надо отметить, что в основном это были дети, рожденные глубоко недоношенными и дети с диагнозом бронхолегочной дисплазии в анамнезе. Однако с учетом полученных клинико-анамнестических и инструментальных данных, у этих пациентов нами не было выявлено клинических, функциональных и лабораторных критериев для диагностики бронхиальной астмы. Пациенты с диагнозом бронхиальная астма (БА) среди всех наблюдаемых нами детей составили 30,9%. Было установлено, что доношенные дети, - - 15 - - имеющие в раннем неонатальном периоде синдром респираторных расстройств, сопровождавшийся аппаратной ИВЛ, при наблюдении в 5-летнем катамнезе сформировали бронхиальную астму в 57,1% случаев, что достоверно чаще, чем у недоношенных детей. Среди глубоко недоношенных детей бронхиальная астма была диагностирована у 19,6% , а у детей, рожденных на сроке гестации 33-37 недель, - в 32% случаев. В ходе обследования было выявлено, что среди детей, страдающих бронхиальной астмой, рожденных глубоко недоношенными, в возрасте 5 лет у 50% из них была диагностирована БА легкого течения (интермитирующая в 20% и персистирующая - в 30% случаев), 40% составили дети с БА средней степени тяжести и 10 % - с тяжелым течением бронхиальной астмы. У детей, рожденных на сроке гестации 33-37 недель, в 5-летнем возрасте легкое течение бронхиальной астмы имели 62,5% пациентов, 25% детей - среднетяжелое течение заболевания и 12,5% - тяжелое течение бронхиальной астмы. В то же время в группе детей, родившихся доношенными, 41,7% были дети с бронхиальной астмой легкой степени тяжести, а дети с бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения составили 41,6% и 16,7% случаев соответственно. В ходе обследования детей с бронхиальной астмой было установлено, что в 70% случаев у них имел место отягощенный аллергологический анамнез, патологическое течение первой половины беременности отмечалось у 73,3% матерей, второй половины - у 63,3%. Сопутствующая аллергическая патология, (аллергический ринит, поллиноз, конъюнктивит) выявлена у 50% детей с бронхиальной астмой. Вместе с этим важно отметить, что у недоношенных детей достоверно чаще, по сравнению с доношенными, применялись оперативные вмешательства в родах, ребенок более длительно пребывал на ИВЛ. Анализируя особенности дебюта бронхообструктивного синдрома (БОС) у детей, перенесших в раннем неонатальном периоде дыхательные - - 16 - - расстройства с применением ИВЛ и сформировавших в исходе бронхиальную астму можно отметить ранний возраст дебюта БОС. Так у 43,3% детей БОС рецидивировал уже в возрасте до 1 года, у 36,7% пациентов бронхообструкция возникла в возрасте от 1 года до 2 лет, у 20% - в возрасте от 2-х до 3-х лет. Развитие приступа БА у 60% пациентов было связано с неспецифическими факторами и чаще всего с ОРЗ. У 23,3% детей причиной обострения была поллинация. Приступы бронхообструкции при контакте с бытовыми аллергенами отмечались у 20% и при контакте с животными у 26,7% пациентов. Таким образом, дети, перенесшие в раннем неонатальном периоде тяжелые респираторные расстройства, сопровождавшиеся аппаратной ИВЛ, в трети случаев к 5-летнему возрасту формируют в исходе бронхиальную астму. Причем у 80% детей дебют заболевания приходится на возраст до 2-х лет. Установлено, что БА достоверно чаще встречалась у детей, рожденных доношенными, причем степень тяжесть заболевания у них была более тяжелая. Больные с врожденными пороками развития легких среди группы детей с «рецидивирующими респираторными заболеваниями» составили 5,3%. Среди всех наблюдаемых нами детей врожденные пороки бронхолегочной системы были выявлены в 3,1% случаев (у 3 детей из 97). Как показали наблюдения, своевременная их диагностика оказалась сложной. Обращает внимание, что в нашем исследовании все дети с врожденными пороками развития легких родились доношенными. В анамнезе у детей данной группы было характерно наличие жалоб на повышенную утомляемость, слабость. На первый план выступали жалобы на одышку при умеренной физической нагрузке, в тоже время отсутствовали жалобы на развитие бронхообструкции на специфические факторы. Пациенты с врожденными пороками бронхолегочной системы, как правило, длительно болели ОРЗ уже на первом году жизни. Для купирования респираторного синдрома им часто назначались антибактериальные препараты (в сред- - - 17 - - нем 5 раз в год). У 2-х детей в возрасте до 2-х лет отмечалась деструктивная пневмония. При объективном осмотре необходимо установлено, что все дети данной группы имели дисгармоничное развитие с дефицитом массы тела. При физикальном осмотре у детей в легких были выявлены локальные влажные хрипы. Лабораторное исследование данной группы пациентов не выявило принципиальных отличий в период вне обострения заболевания. Характерными для пациентов данной группы явились показатели функции внешнего дыхания (ФВД): отмечено снижение жизненной емкости легких (ЖЕЛ), косвенно свидетельствующей о рестриктивных нарушениях, и выраженные генерализованные нарушения бронхопроходимости (таблица 3). Таблица 3 Показатели функции внешнего дыхания у детей в возрасте 5 лет, перенесших в раннем неонатальном периоде дыхательные расстройства, сопровождавшиеся ИВЛ ЖЕЛ ОФВ1 Здоровые дети 112±14,11 97,51±12, ( n=31) 8 Часто болеющие дети 96,60±12, (n=19) 106,69±9,04 7 Бронхиальная 91,31±12, астма (n=21) 100,57±9,9 6 ХЗЛ ( n=3) 72,01±13, 72,25±7,12* 4* Р≤0,05* ПСВ 93,78± 11,03 МОС25 83,98±1 8,57 МОС50 78,05±9,9 5 МОС 75 74,89±114 ,07 81±12,8 80,31±1 88,69±7,6 3,3 59,97±16,04 51,11±1 * 0,88* 77,60±12, 9 77,65±11, 03 47,42±11, 05* 67,34±10, 8 67,62±9,1 1 41,56±10, 9* 87,39±9,06 Проба с бронхолитиком у всех пациентов была отрицательной (прирост ОФВ1 составил 6,44 ± 2,9%). Надо отметить, что при проведении этим пациентам рентгенографии грудной клетки в прямой проекции у 1 ребенка изменений выявлено не было, у 2-х детей отмечались деформация легочного рисунка, неоднородность пневматизации легочных полей и спайки в плевральной полости. - - 18 - - С учетом клинической картины заболевания, данных осмотра и обследования было решено в план обследования включить бронхоскопию, спиральную компьютерную томографию и сцинтиграфию легких. В результате была выявлена врожденная патология органов дыхания: у одного ребенка аномалия развития правого бронха, у второго - простая гипоплазия правого легкого, у третьего - кистозная гипоплазия верхней доли правого легкого. Таким образом, при наблюдении за детьми, перенесшими СРР с использованием ИВЛ в раннем неонатальном периоде, требуется длительное диспансерное наблюдение и своевременное обследование. Наиболее нуждаются в комплексном обследовании дети, родившиеся доношенными. Полученные нами результаты требуют изменения алгоритмов обследования детей, перенесших в раннем неонатальном периоде дыхательные нарушения с применением ИВЛ. Необходима ранняя диагностика врожденной патологии, особенно при наличие факторов риска по развитию заболеваний органов дыхания. Для оценки значимости факторов риска в развитии бронхолегочных заболеваний у наблюдаемых нами детей мы использовали статистический анализ данных. Ранги непрерывных переменных строились в процедуре PROC RANK. Обобщенный дисперсионно-ковариационный анализ с помощью процедур PROC GLM и PROC LOGISTIC использовался для оценки эффектов категориальных или категоризованных переменных (в качестве основных эффектов рассматривались время гестации, длительность искусственной вентиляции и исход после 5-летнего проспективного наблюдения – «суррогатная конечная точка»). Использовались стандартные критерии значимости: квадрат, t-тест Стьюдента (двухвыборочный и парный) и критерий Фишера (F-тест) дисперсионного анализа. Строились 95% доверительные интервалы для отношений шансов в логистической регрессии. В ходе нашего исследования нами были выявлены достоверно значимые факторы, влияющие на развитие патологии органов дыхания в пяти летнем возрасте у детей, перенесших СРР с применением ИВЛ в раннем неона- - 19 - - тальном периоде. Нами было установлено что, мужской пол ребенка достоверно значим, как неблагоприятный фактор в развитии респираторных синдромов (р=0,0049). Возраст матери также оказался достоверно значим в развитии патологии со стороны системы органов дыхания у детей, перенесших тяжелый СДР в анамнезе. Так, при анализе логистической регрессии мы увидели прямую зависимость ухудшения прогноза от увеличения возраста матери. Этот признак имеет прогностическую ценность (Р=0,003), при этом его шансы быть случаем составляют 1,216, с достоверным интервалом 1,1051,393. Зависимость отягощенного акушерского анамнеза от исхода заболевания нельзя считать достоверно значимой, так как р=0,99, однако это во многом объясняется тем, что 64% матерей, детей вошедших в наше исследование, имели отягощенный акушерско-гинекологический анамнез, и все дети рожденные ими, имели осложненный неонатальный период. Если бы выборка детей была бы общепопуляционной, то, вероятно, многие факторы, которые мы в нашем исследовании считаем достоверно не значимыми, имели бы достоверную значимость, но в условиях нашего исследования, и, учитывая изучаемый контингент детей, некоторые факторы мы не можем считать специфичными. Мы проанализировали зависимость исхода заболевания от соматического состояния здоровья матери. Оказалось, что наличие хронического тонзиллита (р=0,29), (р=0,67), заболеваний мочевыделительной органов желудочно-кишечного тракта системы, сердечно-сосудистой систе- мы(р=0,48), не оказывает достоверно значимого влияния на исход заболевания ребенка. В то же время наличие отягощенной наследственности по аллергии, особенно бронхиальной астмы у матери, было достоверно значимым фактором в развитии патологии со стороны системы органов дыхания у детей, вошедших в наше исследование в возрасте 5 лет (р=0,05). Мы также попытались в нашем исследовании выявить зависимость состояния системы органов дыхания от течения беременности у матери и вы- - 20 - - явили, что достоверно значимой является лишь угроза прерывания беременности у матери в первом и третьих триместрах. Мы выявили, что способ родоразрешения достоверно не значим в состоянии здоровья системы органов дыхания в возрасте пяти лет у детей, перенесших СРР в анамнезе, сопровождавшийся проведением ИВЛ. В ходе нашего исследования оказалось, что чем больше длительность проведения ИВЛ, тем выше вероятность развития заболеваний системы органов дыхания. Причем каждый последующий день ИВЛ ухудшает его на 23,5%. Признак имеет прогностическое значение (р=0,0489), при этом шансы быть случаем составляют 1,081, с доверительным интервалом 1,000-1,168. Мы проанализировали зависимость состояния системы органов дыхания от ведущего диагноза и выявили, что ни один из ведущих диагнозов в неонатальном периоде (пневмонии, БЛД) не имел достоверной значимости в формировании патологии со стороны бронхолегочной системы у детей в пятилетнем возрасте, перенесших тяжелый СДР в раннем неонатальном периоде (р >0,05). Анализ влияния длительности дополнительной оксигенации на прогноз формирования респираторного синдрома у детей показал, что чем дольше ребенок нуждается в проведении дополнительной оксигенации, тем хуже прогноз для формирования у него респираторного синдрома в пятилетнем возрасте. Признак имеет прогностическое значение (р=0,0266), при этом шансы быть случаем составляют 1,063, с доверительным интервалом 1,0071,122. Нами не выявлено достоверной значимости «исхода» заболевания от проведения дексаметазоновой профилактики и введения сурфактанта у нашей группы детей. (р=0,29). В ходе исследования было выявлено, что наличие сохраняющихся фетальных коммуникаций, анемий, гемотрансфузий, гемолитической болезни новорожденных, дисбактериозов кишечника, лактазной недостаточности, инфекции мочевыводящих путей, пиелоэктазий, не являются прогностически значимыми в формировании бронхолегочной патологии (р >0,05). При оцен- - 21 - - ке значимости степени поражения ЦНС в перинатальном периоде, достоверно значимой в формировании патологии системы органов дыхания у детей, перенесших тяжелый СДР в раннем неонатальном периоде, является лишь ВЖК 2 степени (р < 0,05). Не явились прогностически ценными и такие факторы, как наличие сохраняющейся дыхательной недостаточности на момент выписки со второго этапа выхаживания(р=0,345), время введения прикорма и начала вакцинации (р >0,05). Отсутствие грудного вскармливания (р=0,025) и наличие у ребенка на первом году жизни проявлений атопического дерматита (р=0,021) явилось прогностически значимым в формировании респираторных синдромов у детей. Большую прогностическую значимость в оценке факторов риска в формировании патологии органов дыхания у детей, перенесших тяжелые СРР в раннем неонатальном периоде, сопровождавшиеся проведением ИВЛ, имело наличие у ребенка случаев ОРЗ до 12 месяцев жизни. Причем каждый последующий случай возникновения ОРЗ ухудшал прогноз на 87,6%. Этот признак имеет высокую прогностическую ценность, так как р=0,0001, при этом шансы быть случаем составляют 11,344, с доверительным интервалом 4,208-30,578. При этом наличие БОС до 1 года не является по нашим данным прогностически значимым признаком, так как р =0,86. Наличие рецивирующих пневмоний также не имело достоверного прогностического значения (р=0,09). Отсутствие значимости БОС и рецидивирующих пневмоний на первом году жизни для дальнейшего формирования хронических заболеваний легких можно, по-видимому, объяснить тем, что их развитие было связано с патологией неонатального периода, а также с наличием в этом возрасте физиологической дисфункции APUD системы. В тоже время необходимо отметить, что глубоко недоношенные дети, чье развитие на первом году жизни было сопряжено с проявлением респираторных синдромов, чаще связанных с перенесенной БЛД, в возрасте 5-ти лет имели значительно лучшие показатели состояния здоровья системы органов дыхания, чем доношенные дети, у - - 22 - - которых на первом году жизни отмечалась тенденция к рецедивированию БОС и пневмоний. Таким образом, нам удалось ранжировать по прогностической значимости факторы риска формирования респираторных рецидивирующих синдромов в 5-летнем возрасте у детей, перенесших тяжелый СРР в раннем неонатальном периоде, сопровождавшийся проведением аппаратной ИВЛ. Высоко значимыми для прогноза факторами риска являются: доношенность, мужской пол, наличие патологии со стороны системы органов дыхания у матери, угроза прерывания беременности у матери в первом и третьих триместрах, ВЖК 2 степени у ребенка, длительное проведение ИВЛ, длительно сохраняющаяся у ребенка потребность в дополнительной оксигенации, отсутствие грудного вскармливания, проявления атопического дерматита на первом году жизни, случаи ОРЗ до 12 месяцев жизни, особенно повторяющиеся. Полученные нами результаты требуют изменения алгоритмов обследования детей, перенесших в раннем неонатальном периоде дыхательные нарушения с применением ИВЛ. Необходима ранняя диагностика врожденной патологии. И это диктует включение в обследование современных методов обследования уже в первые годы наблюдения за детьми, особенно если имеются рецидивирующие бронхолегочные заболевания. С учетом выявленных особенностей течения СРР у детей с разным гестационным возрастом при рождении нами разработан алгоритм диспансерного наблюдения детей от 0 до 12 месяцев жизни (рис.2). С целью отдаленного прогнозирования состояния системы органов дыхания у детей, перенесших СРР, нами была разработана шкала рисков, значимость которых мы оценили в баллах в соответствии с данным нашего статистического анализа исходя из вероятности того или иного достоверного признака стать случаем. Использовать ее целесообразно в возрасте 1 года, проведя анализ факторов риска с целью дальнейшего дифференцированного диспансерного наблюдения. - - 23 - - - - 24 - - Рисунок 2 Алгоритм диспансерного наблюдения детей от 0 до 12 месяцев жизни с разным гестационным возрастом при рождении, перенесшими в неонатальном периоде СРР, сопровождавшиеся проведением продленной ИВЛ СРР Рожденные на 28-32 неделе A+Б A+Б нет БЛД Д Доношенные Рожденные на 33-37 неделе A да ДН и/или ИВЛ>15 сут. нет нет ДН и/или БОС да Базисная терапия нет БОС и/или повт. пневммонии В да нет Легочное сердце да кардиолог пульмонолог педиатр А. 1. Поддержка грудного вскармливания. При недостаточном количестве грудного молока – гипоаллергенные адаптированные смеси. 2. Отвод от профилактических прививок до 6 месяцев, далее прививки по индивидуальному графику. 3. Осмотр детей педиатром-неонатологом 1 раз в месяц. 4. Клинический анализ крови ежемесячно. 5. При функционировании ОАП- проведение ЭХО-КГ 1 раз в месяц-до его закрытия; при сохранении его после 6 мес. или признаках перегрузки правых отделов сердца консультация кардиолога. 6. При функционирующем ООО - ЭХО-КГ 1 раз в 6 месяцев до его закрытия, при сохранении его функционирования после года -консультация кардиолога. - - 25 - - 7. Осмотр детей неврологом 1 раз в месяц, окулистом на 1, 3, 10 месяце жизни, ортопедом на 1, 3, 6, 12 месяце жизни, отоларингологом в 1 и 12 месяцев. Б. 1. Докорм смесями, содержащими повышенное количество белка до достижения детьми веса 3,5 кг. 2. Нахождение ребенка на сенсорном матрасике для контроля эпизодов апноэ. 3. Осмотр окулистом 1 раз в 7-10 дней, до возраста 42 недель гестации –далее- по показаниям. В Газы крови- ежемесячно, до исчезновения ДН. ЭХО_КГ 1 раз в 1 месяц в первом полугодии жизни. Рентгенография грудной клетки - 1 раз в 6 месяцев. Обучение родителей приемам сердечно-легочной реанимации. 1. 2. 3. 4. Согласно проведенному ранжированию факторов риска, наиболее прогностически значимым признакам, таким как доношенность, мужской пол, длительная ИВЛ (оцениваются каждые 5 суток), возникновение ОРЗ до года жизни, была присвоена значимость в 2 балла (на каждый последующий случай возникновения ОРЗ-прибавляются еще 2 балла). Достоверным признакам, имеющим более низкую вероятность стать случаем (отягощенная наследственность со стороны системы органов дыхания, отсутствие грудного вскармливания, проявления атопического дерматита на первом году жизни, гипоксически ишемические поражения ЦНС 2-3 степени), была присвоена значимость в 1 балл. Установлено, если сумма баллов меньше, либо равна 4, риск развития патологии органов дыхания у ребенка в возрасте 5 лет достаточно низкий. При сумме баллов от 5 до 8 риск оценивается как средний. При сумме баллов больше 8 риск имеется высокий риск развития заболевания, этим детям необходимо рекомендовать диспансерное наблюдение у пульмонолога. - - 26 - - ВЫВОДЫ 1. Дети, перенесшие синдромы респираторных расстройств (СРР) с применением продленной аппаратной ИВЛ в раннем неонатальном периоде, составляют группу высокого риска по развитию хронических заболеваний органов дыхания. 2. Частота формирования рецидивирующих респираторных синдромов в 5-летнем возрасте достоверно выше у доношенных детей по сравнению с недоношенными (у родившихся на сроках гестации 38-41 неделя – в 80,9 % случаев, в то время как у родившихся на сроках гестации 33-37 недель и 2833 недели – в 60% и 49,1% случаев соответственно). 3. Бронхообструктивный синдром (БОС) на первом году жизни достоверно чаще рецидивирует у доношенных и глубоко недоношенных детей (в 35 % и 37,3% случаев) по сравнению с детьми, рожденными на 33-37 неделе гестации (у 12% наблюдаемых нами пациентов). 4. Глубоко недоношенные дети, перенесшие при рождении СРР, при адекватном диспансерном наблюдении имеют достаточно благоприятный прогноз восстановления функций органов дыхания. Рецидивирование БОС у них в первые годы жизни чаще всего связанно с течением БЛД, однако, в 5летнем возрасте 50,9% этих пациентов не имеют клинических проявлений поражения респираторной системы. 5. При наблюдении в 5-летнем катамнезе структура рецидивирующих респираторных синдромов у детей, рожденных преждевременно, была представлена в основном частыми острыми респираторными инфекциями (в 29 % случаев) и бронхиальной астмой - в 23,6 % . В то же время у доношенных детей рецидивирующие респираторные инфекции встречались в 9,5% случаев, бронхиальная астма была установлена у 57,1% наблюдаемых нами детей и у 3% пациентов были выявлены врожденные пороки развития бронхолегочной системы. 6. Наиболее частой причиной развития СРР у недоношенных детей является незрелость дыхательной системы, в то время как у доношенных детей - - 27 - - развитие СРР с большой вероятностью обусловлено наличием структурных аномалий органов дыхания, что требует более детального обследования детей, рожденных в срок, но имеющих в неонатальном периоде СРР, требующих проведения продленной ИВЛ. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Всем детям, перенесшим в неонатальном периоде синдромы респираторных расстройств, сопровождавшиеся проведением продленной ИВЛ, показано диспансерное наблюдение на первом году жизни, согласно разработанному алгоритму (рис.2). 2. При достижении ребенком 12 месячного возраста целесообразно оценить у него риск формирования хронических заболеваний органов дыхания согласно предложенной нами балльной системе и решить вопрос о необходимости последующего наблюдения пульмонологом в диспансерном режиме. 3. Дети, имеющие в анамнезе указания на проведение продленной ИВЛ в неонатальном периоде и страдающие рецидивирующими респираторными заболеваниями, должны быть комплексно обследованы в первые годы жизни, включая проведение спиральной компьютерной томографии. 4. Наличие тяжелых респираторных расстройств у новорожденных является основанием для проведения ранних превентивных мероприятий, направленных на профилактику респираторных инфекций и атопических заболеваний. СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ РАБОТ 1. Состояние здоровья детей, перенесших синдром дыхательных расстройств//Неврологический вестник//материалы 4 Региональной научнопрактической конференции « Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном округе (приложение к журналу) – Казань « Медицина» 2007стр.158 (в соавт. С Зайцевой С.В., Зайцевой О.В.) 2. Результаты катамнестического наблюдения за детьми, находив- шимися на ИВЛ в неонатальном периоде//Вестник Российского Государственного Медицинского Университета. Материалы Первого Объединенного - - 28 - - научно-практического форума детских врачей. Специальный выпуск №4(63) –Москва 2008-стр.11 (в соавт. С Зайцевой С.В.) 3. Некоторые аспекты патогенетической терапии кашля при респи- раторных инфекциях у детей.//Вопросы современной педиатрии –том 7-№1Москва 2008- стр.37 (в соавт. с Зайцевой О.В., Зайцевой СВ., Локшиной Э.Э) 4. Опыт применения молочной смеси «Nestogen 1» у здоровых де- тей первого полугодия жизни // Вопросы современной педиатрии.-2008. том 7.- № 2. – с.107 – 110. (в соавт. С Зайцевой О.В., Моисеевой Е.В., Зайцевой С.В., Пастуховой В.А., Локшиной Э.Э.) - - 29 - -