Большие дозы глюкозо-инсулин-калиевой смеси не уменьшают

Большие дозы глюкозо-инсулин-калиевой смеси не уменьшают смертность
больных острым инфарктом миокарда с подъемами сегмента ST на ЭКГ.
Результаты испытания CREATE-ECLA.1
Согласно данным многочисленных исследований, применение глюкозо-инсулинкалиевой смеси (ГИК) при инфаркте миокарда (ИМ) способно положительно повлиять на
многие показатели, характеризующие обмен миокарда, функцию и ритм сердца. Эти
данные давно дали основание предполагать, что введение ГИК способно сказаться и на
клинических исходах ИМ. Проводившиеся небольшие клинические испытания по крайней
мере не опровергали это предположение. В частности, наиболее свежий мета-анализ,
объединивший результаты 16-и испытаний, в которых участвовали почти 5000 больных,
выявил 18%-е снижение смертности среди получавших ГИК (данные этого метаанализа не
опубликованы и цитируются по заметкам на сайтах medscape.com и theheart.org [1, 2]).
Однако согласно представленной там же информации снижение риска по результатам
этого мета анализа имело широкий доверительный интервал (0,68-0,98, p=0,03) [1] и,
соответственно, могло быть только основанием для проведения крупного специального
испытания, а не для каких то выводов о полезности ГИК.
Для выявления влияния инфузии ГИК на смертность от всех причин, частоту
случаев остановки сердца и развития кардиогенного шока при ИМ с подъемами сегмента
ST на ЭКГ (ST-ИМ) было выполнено крупное международное рандомизированное
контролируемое испытание CREATE-ECLA (Clinical Trial of Metabolic Modulation in Acute
Myocardial Infarction Treatment Evaluation-Estudios Cardiologicos Latinoamerica).
Полученные в нем данные были представлены R.Diaz и S.Mehta на ежегодной сессии
Американской Ассоциации Сердца 2004 года [1-4].
Испытание выполнялось в центрах, расположенных в Индии, Китае, Южной
Африке, Пакистане, Северной Америке и на Ближнем Востоке. В него был включен 20201
больной (мужчины – 77,8%) ИМ в первые 12 часов после начала симптомов. Средний
возраст включенных составил 58,6 лет. Чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ)
были выполнены примерно у 1800 больных, около 75% больных получили
фибринолитическую терапию, и доля больных, у которых был применен какой то из
методов репефузии, составила почти 83%. Широко использовались аспирин, бетаблокаторы (70%), ингибиторы ангиотензин превращающего фермента (72%) и
гиполипидемические средства (~67%) [4]. Более 48% больных принимали клопидогрель
[2].
Больные, рандомизированные в группу ГИК (n=10888), в дополнение к «обычному
лечению» получали инфузию 25%-го раствора глюкозы с инсулином (50 ЕД/л) и
хлоридом калия (80 мэкв/л) со скоростью 1,5 мл/кг в час в течение 24 часов.
Первичной конечной точкой испытания была смерть от любой причины за первые 30
дней.
Результаты. Инфузия ГИК и конечные точки. Результаты исследования
представлены на табл. 1. Группы ГИК и контроля достоверно не отличались ни по числу
всех случаев смерти (соответственно 10,0% и 9,7% , относительный риск [ОР] – 1,03; 95%й доверительный интервал [95%-ДИ] – 0,95-1,13; p=0,45), ни по числу вторичных
конечных точек: частота случаев остановки кровообращения составила соответственно 1,4
и 1,5% (ОР – 0,93; 95-й ДИ – 0,74-1,17; p=0,51), кардиогенного шока - 6,6% и 6,3% (ОР –
1,05; 95-й ДИ – 0,94-1,17; p=0,38), повторных ИМ - 2,3 и 2,4% (ОР – 0,98; 95-й ДИ – 0,621,17; p=0,81). В группе получавших ГИК по сравнению с группой контроля было меньше
случаев повторной ишемии миокарда в течение первых 7 дней заболевания (5,6% против
1
Подготовлено И.Р.Трифоновым и Н.А.Грацианским
6,5%, соответственно; OP – 0,85; p=0,004), причем достоверность различия сохранялась и
к 30-му дню наблюдения (p=0,036). Кроме того, согласно наиболее подробному
изложению доклада R.Diaz и S.R.Mehta на сайте Medscape.com достоверное снижение
смертности (р=0.02) отмечалось у больных, подвергавшихся ЧКВ или получивших
тканевой активатор плазминогена [3].
Таблица 1. Первичные и вторичные исходы за 30 дней [2].
Исход
Контроль (%),
ГИК (%),
Отношение
n=10 107
n=10 088
рисков
Смерть
Остановка
сердца
Кардиогенный
шок
Реинфаркт
р
9.7
1.5
10
1.4
1.03
0.93
95%
доверительный
интервал
0.95-1.13
0.74-1.17
6.3
6.6
1.05
0.94-1.17
0.38
2.4
2.3
0.98
0.62-1.17
0.81
0.45
0.51
Смертность больных оказалась более высокой у больных с более высоким исходным
уровнем глюкозы в крови (14% при уровнях в верхней трети и 6.6% - в нижней трети
распределения) [2]. В группе ГИК уровень глюкозы довольно быстро нарастал (с
исходного 9.0 до 10.4 через 6 часов) ммоль/л, в группе контроля – снижался
(соответственно с 9.0 до 8.2 ммоль/л). Через 24 часа глюкоза крови оставалась более
высокой в группе ГИК (8.8 ммоль/л по сравнению с 7.5 ммоль/л в группе контроля) [2].
Как это могло сказаться на результатах испытания, учитывая связь смертности с уровнем
глюкозы крови, не ясно.
Переносимость ГИК. По числу случаев отека легких (2,1% и 1,9%, ОР 0,92; p=0,42),
появления симптомов сердечной недостаточности (17,4% и 17,4%, ОР 1,0; p=0,88), числу
больных, отнесенных в соответствии с выраженностью симптомов ко 2-му и более классу
по шкале Killip (16,9% и 17,0%, ОР 1,0; p=0,92), группы контроля и группа ГИК
достоверно не отличались. Таким образом, несмотря на дополнительное введение
жидкости, инфузия ГИК не приводила к увеличению случаев возникновения сердечной
недостаточности.
В группе ГИК по сравнению с группой контроля было отмечено достоверно большее
число случаев гиперкалиемии (хлорид калия сыворотки крови более 5,5 мэкв/л –
соответственно 4,3 и 1,6%; ОР 2,3; p<0,0001) и выраженных флебитов (соответственно 3,4
и 0,2%, ОР 20,6; p<0,0001). В группе контроля чаще отмечались случаи гипогликемии
(0,4% по сравнению с 0,1% в группе ГИК, ОР 3,1; p=0,0006).
Комментарий и заключение. Из представленных материалов следует, что введение
ГИК в первые сутки всем больным с ИМ не влияет на осложнения и исходы заболевания,
особенно, если одновременно не проводится активное реперфузионное лечение. Не
оправдались надежды на то, что применение этого дешевого метода лечения окажется
способным, если не заменить дорогостоящие вмешательства, то, по крайней мере,
уменьшить ущерб от их отсутствия.
С другой стороны, некоторые данные ECLA не позволяют окончательно закрыть
проблему применения ГИК при ИМ (остром коронарном синдроме с подъемами сегмента
ST). В частности, вновь возникает вопрос об эффективности этого вмешательства при его
сочетании с современным реперфузионным лечением (первичная ЧКВ, тканевой
активатор плазминогена). Этот вопрос ранее специально изучался и проведенные
исследования дали в целом отрицательный ответ [5, 6]. Однако при ретроспективном
анализе полученных результатов были выявлены подгруппы, в которых изучавшиеся
показатели были лучшими среди больных, получавших ГИК. К этим подгруппам
относились больные без сердечной недостаточности – у них была меньшей смертность [5],
и больные диабетом – у них оказался более высоким «индекс сохранения миокарда» по
данным повторной сцинтиграфии с технецием 99м [6].
Безусловно следует ожидать полной публикации данных испытания CREATE-ECLA.
Его объем позволит осуществить анализ эффективности ГИК во многих подгруппах.
Следует только помнить, что какие-то выводы можно делать только на основании
рассмотрения подгрупп, заранее предусмотренных планом исследования.
Для Российского здравоохранения вывод из ECLA может быть сделан уже сейчас. У
больных ИМ, поступивших в первые 12 часов после появления симптомов заболевания, не
получающих тромболитическую терапию или получающих стрептокиназу (т.е. у
подавляющего большинства больных) применение 24-х часовой инфузии ГИК
нецелесообразно.
Американская Ассоциация Сердца назвала 10 высших достижений 2004 года
(по информации интернетсайтов www.theheart.org и www.americanheart.org)
Президент Американской Ассоциации Сердца др. Эллис Джейкобс (Alice Jacobs) 23 декабря 2004 огласила
нижеследующий список 10 основных научных достижений прошедшего года в области заболеваний сердца и
инсульта.
1.
Одобрено первое имплантируемое искусственное сердце (т.е. разрешено его клиническое
применение). Управление (администрация) по пищевым продуктам и лекарствам США одобрило
полное искусственное сердце Кардиовест, основываясь на опубликованных в Медицинском Журнале
Новой Англии результатах испытания на больных с высоким риском смерти от необратимой
бивентрикулярной сердечной недостаточности. В этом испытании до трансплантации дожили 79%
больных с имплантированным искусственным сердцем и 46% контрольных больных, у которых
искусственное сердце не использовалось. Выживаемость в течение 1 года среди больных с
имплантированным сердцем была 70%, среди контрольных больных - 31%.
Источники: Copeland JG, Smith RG, Arabia FA, et al. Cardiac replacement with a total artificial heart as a
bridge to transplantation. N Engl J Med 2004; 351:859-867. /www.fda.gov
2.
БайДайл (BiDil) улучшает выживаемость афро-американцев с сердечной недостаточностью.
BiDil - это комбинация изосорбида динитрата и гидралазина. В испытании A-HeFT применение этого
комбинированного средства сопровождалось уменьшением смертности на 43% , частоты первых
госпитализаций на 33% и улучшением качества жизни. Результаты испытания были представлены на
научной сессии Американской Ассоциации Сердца 2004 года и одновременно опубликованы в
Медицинском Журнале Новой Англии.
Источники: Taylor AL, Ziesche S, Yancy C, et al. Combination of isosorbide dinitrate and hydralazine in
blacks with heart failure. N Engl J Med 2004; 351:2049-2057.
3.
Сочетание введения тканевого активатор плазминогена с воздействием ультразвуком
улучшает лизис тромба при инсульте.Согласно результатам рандомизированного испытания
добавление постоянного транскраниального Допплера к внутривенному тканевому активатору
плазминогена без увеличения кровотечений привело к устойчивой реканализации у 38% больных с
инсультом, в сравнении с 13% при использовании только тканевого активатора плазминогена. Под
действием ультразвука молекулы на поверхности и внутри тромба вибрируют, что создает больше
связывающих мест для ТАП и улучшает транспорт лекарства в тромб. В результате открывается
больше сосудов и с большей скоростью, чем при применении только ТАП.
Источник: Alexandrov AV, Molina CA, Grotta JC, et al, for the CLOTBUST Investigators. Ultrasoundenhanced systemic thrombolysis for acute ischemic stroke. N Engl J Med 2004; 351:2170-2178.
4.
Стентирование сонных артерий с защитой дистальным фильтром в отношении
предупреждения инсультов также эффективно, как и каротидная эндартерэктомия. Эти методы
сравнены в испытании SAPPHIRE у 334 больных. Частоты случаев смерти, инфарктов миокарда, и
инсультов за 1 год были достоверно ниже при использовании менее инвазивной процедуры - 12.2%
по сравнению с 20.1% при эндартерэктомии.
Источник: Yadav JS, Wholey MH, Kuntz RE, et al. Protected carotid-artery stenting vs endarterectomy in
high-risk patients. N Engl J Med 2004; 351:1565-1567.
5.
Искусственные кровеносные сосуды. В сообщении, опубликованном в журнале Природа (Nature)
описана методика, позволяющая создавать длительно функционирующие кровеносные сосуды. В
методике использована комбинация сосудистых эндотелиальных и мезенхимальные клеток предшественников, которые сначала помещались в коллагеновый гель, который затем
имплантировался мышам. Образовывались стабильные сосуды, которые разветвлялись и
соединялись с собственными сосудами мыши. По мере созревания вновь образованные сосуды
начинали переносить кровь.
Источник: Koike N, Fukumura D, Gralla O, et al. Tissue engineering: Creation of long-lasting blood vessels.
Nature 2004; 428:138-139.
6.
Дефибрилляторы, доступные широкой публике, спасают жизни. Обучение примерно 20000
добровольцев методам сердечно-легочного оживления и примерно половины этого числа использованию дефибрилляторов, расположенных в торговых центрах, стадионах и других
спортивных учреждениях, удвоило выживание до выписки из больницы жертв внезапной остановки
сердца. Это заключение сделано на основании опыта 235 случаев оживления в общественных
местах. Считается, что результаты этого исследования стимулируют усилия по размещению
большего числа [автоматических] дефибрилляторов в местах скопления людей и подготовке еще
большего числа добровольцев.
Источники: Hallstrom AP, Ornato JP, Weisfeldt M, et al. Public-access defibrillation and survival after out-ofhospital cardiac arrest. N Engl J Med 2004; 351:637-646. Дефибрилляция, выполняемая
непрофессионалами, увеличивает выживаемость после внебольничной остановки сердца.
Результаты исследования PAD (Общедоступная дефибрилляция). Кардиология 2004, №2.с. 88-90.
7.
Пренатальное предупреждение дефектов, проявляющихся при рождении. В работе,
опубликованной в журнале Кровообращение (Circulation), представлен опыт применения метода,
позволяющего с помощью катетера расширять суженный аортальный клапан у еще не рожденных
детей (плодов). Если этого не сделать, то возникает синдром гипопластического (недоразвитого)
левого сердца, который без очень рано выполненного оперативного лечения приводит к смерти в
первые несколько дней после рождения. Процедура была предложена 24 матерям, из которых 20
согласились на ее проведение. Лечение оказалось успешным в 14 случаях и сердца плодов
продолжили развиваться.
Источник: Tworetzky W., Wilkins-Haug L, Jennings R.W., et al. Balloon dilation of severe aortic stenosis in
the fetus: Potential for prevention of hypoplastic left heart syndrome: Candidate selection, technique, and
results of successful intervention. Circulation 2004; 110:2125-2131.
8.
Новая важная информация о гене MEF2A. В этом году сообщено о трех новых мутациях гена
MEF2A, который, как это было показано в прошлом году непосредственно связан с риском инфаркта
миокарда. В исследовании, опубликованном в журнале Молекулярная генетика человека, 3 мутации
обнаружены у 4 из 207 больных коронарной болезнью сердца и ни у одного из 191 человека без
признаков заболевания сердца. Таким образом, примерно 2% больных КБС могут быть носителями
MEF2A.
Источник: Bhagavatula MR, Fan C, Shen GO, et al. Transcription factor MEF2A mutations in patients with
coronary artery disease. Hum Mol Genet 2004; 13:3181-3188.
9.
Сердечные стволовые клетки для регенерации сердца. Согласно сообщению на Научной сессии
Американской Ассоциации сердца установлено, что в сердце человека имеются стволовые клетки,
которые могут образовывать (генерировать) мышечные и другие клетки, и способствовать
регенерации тканей сердца после его инфаркта. Выполненное исследование показало, что эти
клетки могут быть изолированы и размножены в лаборатории.
Источник: American Heart Association Scientific Sessions, November 2004. www.scientificsessions.org
10. Римонабант воздействует как на курение, так и на ожирение. Несколько исследований этого, еще
экспериментального, лекарства (оно блокирует центр удовольствия в мозге) были представлены на
научных сессиях Американских Коллегии и Ассоциации Кардиологов. В них показано, что у
принимающих римонабант повышаются шансы прекратить курить, поддержать сниженный вес, и
уменьшается выраженность симптомов метаболического синдрома.
Снижение уровней липидов аторвастатином у больных острым
коронарным синдромом сопровождается довольно быстрым
уменьшением размера атеросклеротических бляшек
(результаты исследования ESTABLISH)
Подготовлено Е.В. Покровской
Применение аторвастатина у больных хронической коронарной болезнью
сердца по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования
сопровождается уменьшением размера атеросклеротической бляшки [1]. Известно
также, что у больных острым коронарным синдромом аторвастатин приводит к
снижению частоты ишемических событий [2,3]. Однако не ясно, связан ли этот
быстрый клинический эффект с уменьшением выраженности атеросклеротического
поражения. Недавно опубликованы результаты небольшого исследования «Раннее
лечение статином больных с острым коронарным синдромом» (Early Statin
Treatment in Patients With Acute Coronary Syndrome - ESTABLISH –) [4], в котором
у больных ОКС изучались изменения размеров атеросклеротических бляшек при
применении аторвастатина.
Ниже приводится перевод резюме публикации этого исследования..
Предпосылки /Недавние клинические исследования показали, что
агрессивное снижение уровней липидов статинами может предотвращать
возобновление неблагоприятных ишемических событий после острого коронарного
синдрома (ОКС). Мы предположили, что этот эффект обусловлен значительным
уменьшением объема бляшки при агрессивном снижении холестерина
липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП). В настоящем исследовании с
помощью повторных внутрисосудистых ультразвуковых исследований изучено
влияние раннего применения статинов на объем бляшки, не являвшейся причиной
обострения заболевания, у больных ОКС.
Методы и результаты. В исследование включено 70 больных ОКС. Все
больные были подвергнуты неотложной коронарографии и чрезкожному
коронарному вмешательству (ЧКВ). После ЧКВ больные рандомизированы либо в
группу интенсивного снижения липидов (n=35, аторвастатин 20 мг/сут), либо в
группу контроля (n=35). Внутрисосудистое ультразвуковое исследование с
волюметрическим анализом участка, не подвергнутого ЧКВ, осуществлено у 48
больных (24 из группы аторвастатина и 24 из группы контроля) исходно и через 6
месяцев,. ХС ЛНП достоверно снизился на 41,7% в группе аторвастатина и с, и
увеличился на 0,7% в группе контроля (р<0.0001 для различия в изменениях между
группами). Объем бляшки достоверно уменьшился в группе аторвастатина (на
13,1±12,8%) и увеличился на 8,7+14,9% в группе контроля (р<0.0001 для различия в
изменении между группами). Процент изменения объема бляшки достоверно
прямо коррелировал с уровнем ХС ЛНП при повторном определении (R=0.456,
p=0.0011) и процентом снижения ХС ЛНП (R=0.612, p<0.0001), даже у больных с
исходным ХС ЛНП <125 мг/дл.
Заключение – Раннее агрессивное снижение липидов аторвастатином
через 6 месяцев достоверно уменьшило объем бляшки у больных ОКС. Процент
изменения объема бляшки достоверно прямо коррелировал с процентом снижения
ХС ЛНП, даже у больных с исходно низким ХС ЛНП.
Дополнительная информация из публикации.
Методы и характеристика больных. Исследование было небольшим
одноцентровым проспективным открытым рандомизированным. Включались
больные с нестабильной стенокардией высокого риска, инфарктом миокарда как с
подъемами, так и без подъемов сегмента ST на ЭКГ, со значимым стенозом в
коронарных артериях по данным ангиографии, подвергнутые ЧКВ. Не включали
больных после безуспешного ЧКВ, больных, которым было рекомендовано АКШ,
а также принимавших липидснижающие препараты. Больные группы контроля не
получали статинов, гиполипидемическое лечение в этой группе в течение 6
месяцев после рандомизации заключалось в соблюдении диеты. Средний возраст
включенных больных составил 61,9±10,6 лет, мужчин было 85,7%. Гипертонией
страдали 54,3% больных, диабетом - 32,9%. Группы были сопоставимыми по
исходным клиническим и ангиографическим характеристикам.
ЧКВ со стентированием или без него проводилось по стандартной методике.
Во время процедуры вводился в/в гепарин, больные получали 162 мг аспирина,
После ЧКВ все больные получали 100 мг аспирина, тиклопидин 100 мг 2 раза в сут.
более 3 недель и цилостазол 100 мг 2 раза в сут. в течение 4-х дней.
Внутрисосудистое ультразвуковое исследование выполнялось следующим
образом. После внутрикоронарного введения 0.2 мг нитроглицерина
ультразвуковой катетер продвигался ≥ 10 мм дистальнее места ЧКВ. Обратное
продвижение происходило автоматически со скоростью 0.5 мм/сек. Изображения
записывали на видеокассету и направляли для независимого количественного
анализа. Исходные и повторные (через 6 месяцев) изображения просматривали
параллельно на экране. Целевой сегмент выбирали вне места выполнения ЧКВ
(более 5 мм проксимальнее или дистальнее ЧКВ) с воспроизводимой боковой
ветвью, служащей ориентиром при повторном анализе через 6 месяцев. Анализ
включал измерение объема сосуда, объема просвета, объема бляшки. Объем
бляшки рассчитывался как объем сосуда минус объем просвета. Процент
изменения объема бляшки определяли как изменение объема бляшки (повторный
минус исходный объем) разделенный на исходный объем бляшки. Оценивали
корреляцию между процентом изменения объема бляшки и уровнем ХС ЛНП в
ходе наблюдения или процентом снижения ХС ЛНП.
Повторное ультразвуковое исследование проведено не у всех больных по
различным причинам (отказ от повторного исследования или утрата контакта,
отсутствие технической возможности измерения объема атеромы при выполнении
ультразвукового исследования, выраженные кальцификация или извитость сосуда,
затруднявшие оценку объема атеромы) и параметры атеромы исходно и через 6
месяцев оценены у 48 больных (по 24 в каждой группе).
Изменения уровней липидов. Представлены на таблице. По уровням
холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛВП) и триглицеридов
группы достоверно не различались ни в исходном состоянии, ни через 6 месяцев
(таблица).
Изменения ультразвуковых показателей. Объем атеросклеротической
бляшки достоверно уменьшился в группе аторвастатина (13,1+12,8%, р<0.0001 по
отношению к исходному) и достоверно увеличился в группе контроля (8,7+14,9%,
р =0.0276 по отношению к исходному, р<0.0001 для аторвастатина в сравнении с
контролем, таблица 2). В группе аторвастатина было отмечено достоверное
увеличение просвета сосуда (5.8+15.5%), тогда как в группе контроля просвет
сосуда уменьшился на 3.3+14.7% (р=0.045 между группами).
Соотношение между изменениями уровней липидов и изменениями
объема бляшек. Выявлена прямая корреляция между процентом изменения
объема бляшки и уровнем ХС ЛНП при повторном измерении (r=0.456, p=0.0011),
а также процентом снижения ХС ЛНП (r=0.612, p<0.0001), но не было корреляции
с процентом увеличения ХС ЛВП (r=0.206, p=0.160) и с исходным уровнем ХС
ЛНП (r=0.154, p=0.295). При разделении больных на 2 подгруппы по исходному
уровню ХС ЛНП (выше и ниже медианы 125 мг/дл) в группе аторвастатина
достоверное уменьшение объема бляшки отмечено как у больных с уровнем ХС
ЛНП < 125 мг/дл (14.7±13.2% снижения, р = 0.0027 в сравнении с исходным), так и
у больных с ХС ЛНП > 125 мг/дл (10.8+11.8%, р=0.043 в сравнении с исходным).
Прямая корреляция между процентом изменения объема бляшки и процентом
снижения ХС ЛНП у больных с исходно низким ХС ЛНП (<125 мг/дл) была более
тесной, чем у больных с высоким исходным ХС ЛНП (>125 мг/дл) (r=0.685,
p=0.00022, r=0.462, p=0.0231, соответственно).
Клиническое течение. У больных, включенных в исследование, не было
случаев сердечной смерти или повторных инфарктов миокарда. Не было различий
между группами по частоте повторных реваскуляризаций из-за возобновления
стенокардии (по 8 больных в каждой группе, р=0.8471).
Ограничения исследования. К ним авторы отнесли небольшой размер
выборки и отсутствие сведений о тканевых характеристиках атеросклеротических
бляшек и их изменениях под влиянием аторвастатина.
Таблица 1. Уровни липидов крови (средние + стандартное отклоненеие).
Показатель,
мг/дл
ОХС
Изменение
ОХС,%
ХС ЛВП
Триглицериды
ХСЛПНП
Изменение
ХСЛНП,%
Исходно
Аторвастатин Контроль р
(n=35)
(n=35)
191,8+35,7
190,7+42,8 0,904
6 месяцев
Аторвастатин
(n=35)
141,1+29,1*
-25,2+14,5*
Контроль р
(n=35)
190,9+29,7 <0.0001
3,0+20,3
<0.0001
45,5+9,9
108,7+76,3
124,6+34,5
46,6+10,5
122,5+63,8
70,0+25,0*
-41,7+19,9*
47,4+11,2
120,4+49,0
119,4+24,6
0,7+4,1
44,3+11,2 0.653
112,3+54,5 0,825
123,9+35,3 0.933
ОХС – общий холестерин, ХСЛПВП – холестерин липопротеинов высокой
плотности,
* р<0.05 в сравнении с исходным.
Падение рофекоксиба.
Последует ли за ним падение всего класса ингибиторов
циклооксигеназы 2?
Н.А.Грацианский
0.749
0.882
<0,0001
<0,0001
Продолжение этой темы см.: "Повышенная смертность, связанная с селективными ингибиторами ЦОГ2", "Безопасность«массовых» лекарств – ингибиторы ЦОГ-2".
Ингибитор циклооксигеназы 2 рофекоксиб увеличивает риск возникновения инфаркта миокарда и поэтому
принято решение (по мнению многих - запоздалое) изъять его из клинической практики. Но история, начатая в
2000 году, очевидно не закончится отзывом рофекоксиба, так как под подозрением и другие представители
этой группы.
Циклооксигеназы .
Ингибиторы циклооксигеназ .
Потенциальная опасность избирательного ингибирования ЦОГ-2.
Клинические испытания рофекоксиба, выявившие повышение риска сердечнососудистых событий.
Метаанализ P.Juni и соавторов .
Следствия широкого применения рофекоксиба
Является ли увеличение сердечнососудистого риска эффектом класса ингибиторов ЦОГ-2?
Эпидемиологические исследования.
Рандомизированные клинические исследования.
Новости о неселективных НПВС.
Практические выводы.
Заключение.
Литература и другие источники информации.
Как известно, в конце сентября этого года противовоспалительное средство, рофекоксиб (Vioxx - Виокс),
относящееся к классу ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), было отозвано фирмой Мерк в связи со
связанным с его применением повышенным риском инфаркта миокарда и инсульта [1] 1 . Поводом для такого
поступка явились данные о безопасности рофекоксиба в испытании его эффективности в отношении
предупреждения рецидивирования полипов толстого кишечника APPROVe [2] 2 . Противовоспалительные
средства вообще и ингибиторы ЦОГ-2 в частности принадлежат к наиболее широко применяемым
лекарствам. Согласно оценке E.Topol, к моменту изъятия из клинической практики рофекоксиб приняли
(принимали или принимают) 80 миллионов человек [3] 3 . Таким образом, его потенциально опасному
действию подвергалось огромное число людей. Существуют реальные свидетельства того, что и другие, не
менее распространенные, ингибиторы ЦОГ-2 также способны увеличить риск сердечно-сосудистых
осложнений [4-7] 4 5 6 7. Поэтому не удивительно, что факт изъятия из практики рофекоксиба привлек
внимание общественности, причем не только медицинской, и широко обсуждается [8-10]8 9. Препараты группы
ингибиторов ЦОГ-2 появились сравнительно недавно.
Внедрение в практику двух из них - рофекоксиба и целекоксиба - было оправдано соответственно данными
рандомизированных контролированных испытаний VIGOR и CLASS, продемонстрировавших меньшую по
сравнению с неселективными нестероидными противовоспалительными средствами токсичность для
слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта 10 11 [10, 11] *. Эти данные казались достаточными для
одобрения клинического применения ингибиторв ЦОГ-2 при поражениях суставов, так как их
противовоспалительная и аналгезирующая активность не уступала активности неселективных ингибиторов
ЦОГ. Исследования, результаты которых стали обоснованием широкого распространения рофекоксиба и
целекоксиба были сравнительно непродолжительными. Изучение роли ЦОГ-2 и эффектов ее избирательных
ингибиторов выявило некоторые новые потенциальные области применения этих средств (профилактика
рецидивов опухолей, предупреждение болезни Алцгеймера), что обусловило начало соответствующих
крупных рандомизированных испытаний. К настоящему времени длительность лечения больных
ингибиторами ЦОГ-2 в этих испытаниях существенно превысила его длительность в VIGOR и CLASS. Анализ
данных именно одного из таких испытаний стал непосредственной причиной отзыва рофекоксиба и стимулом
для оценки частоты возникновения сердечнососудистых осложнений в некоторых других, еще не законченных
исследованиях.
Примечание:
* Для целекоксиба и испытании CLASS - в группе больных, не принимавших одновременно
аспирин.
Циклооксигеназы**
Циклооксигеназы являются ферментами, участвующими в образовании различных простаноидов из
арахидоновой кислоты (рис. 1). Арахидоновая кислота освобождается из фосфолипидов клеточных мембран
под действием фосфолипазы А2, которая может быть активирована самыми различными стимулами. Затем
она преобразуется в нестабильный промежуточный простагландин H2 под действием цитозольной
простагландин G/H синтетазы, обладающей как циклооксигеназной, так и гидропероксидазной активностью.
Эту синтетазу и принято называть циклооксигеназой [12] 12. Под действием специфических для разных тканей
изомераз простагландин H2 превращается в многочисленные простаноиды. Простаноиды активируют
специфические рецепторы на мембранах клеток, принадлежащие к суперсемейству рецепторов,
сопряженных с G-протеинами.
Примечание:
** Изложено преимущественно по Fitzgerald G.A., Patrono C. The coxibs, selective inhibitors of
cyclooxygenase-2. N Engl J Med 2001; 345: 433-442 [12] , и DeMaria A.N. NSAIDs, Coxibs, and CardioRenal Physiology: A Mechanism-Based Evaluation. www.medscape.com, February 22, 2002. Accessed 05
Jan 2005 [13].
Рис. 1. IP рецептор к простациклину, TP - рецепторы к тромбоксану, DP - рецепторы к простагландину D2, EP рецепторы к простагландину E2, FP - рецепторы к простагландину F2 α.
Существуют две изоформы циклооксигеназы - циклооксигеназа-1 и циклооксигеназа-2 (ЦОГ-1 и ЦОГ-2).
Изоформы ЦОГ одируются разными генами с различными характеристиками экспрессии в тканях. Ген ЦОГ-1
экспрессируется постоянно. В тканях ЦОГ-1 присутствует практически повсеместно. В тромбоцитах она
обеспечивает превращение арахидовой кислоты в тромбоксан, в стенках желудка и кишечника - является
источником защищающих слизистую цитопротективных простагландинов. ЦОГ-2 в обычных условиях
присутствует в мозге и корковом слое почек. В других тканях экспрессия гена ЦОГ-2 вызывается
(индуцируется) определенными стимулами, например, она увеличивается при воспалении. Циклооксигеназа2 регулируется цитокинами, факторами роста и факторами, вызывающими рост опухолей. Высокая
экспрессия ЦОГ-2 обнаружена в синовиальной жидкости суставов больных ревматоидным артритом,
несколько меньшая - больных остеоартритом. Причем выраженность и распространенность экспрессии ЦОГ-2
в суставах пропорциональна интенсивности воспаления и инфильтрации мононуклеарными клетками 13.
Считается, что экспрессия ЦОГ-2 происходит и в нормальной слизистой кишечника, но она настолько
езначительна, что выявить активность фермента не удается. Однако в аденомах и карциномах толстой и
прямой кишок его экспрессия существенно увеличена и в таких опухолях обнаруживаются повышенные
уровни ЦОГ-2. Этот факт, наряду с данными эпидемиологических исследований о меньшем числе рака
прямой и толстой кишок у людей, принимающих НПВС НПВС [14, 15]14 15 , стал толчком к экспериментальному
и клиническому изучению противоопухолевых эффектов ингибиторов ЦОГ-2.
Ингибиторы циклооксигеназ.
Выделяют следующие типы ингибиторов ЦОГ.
Аспирин - необратимо ингибирует ЦОГ, вызывая ее ацетилирование, причем инактивированный фермент не
может быть восполнен в не имеющих ядра тромбоцитах. Это свойство признается основой
кардиопротективного клинического действия низких доз аспирина.
Неспецифические нестероидные противовоспалительные средства конкурентно взаимодействуют с активным
участком фермента и ингибируют обе его изоформы (как ЦОГ-2, так и ЦОГ-1). Считается, что основное
терапевтическое действие этих средств обеспечивается влинием на ЦОГ-2, тогда как подавление ЦОГ-1
способствует возникновению повреждений слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. НПВС
чрезвычайно распространены, поэтому абсолютное число вызываемых ими пептических язв очень велико.
Например, в США согласно оценкам это осложнение является причиной примерно 100000 госпитализаций и
16500 случаев смерти в год [16] 16 .
Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) создавались для замены неселективных НПВС с целью
достижения той же эффективности с меньшей частотой побочных желудочно-кишечных явлений. В
настоящее время в США разрешены к применению два лекарства этой группы (если уже не считать изъятый
из практики рофекоксиб) - целекоксиб и вальдекоксиб, в Европейском союзе разрешен еще и эторикоксиб.
Стадию рассмотрения различными регуляторными инстанциями проходит люмиракоксиб.
Потенциальная опасность избирательного ингибирования ЦОГ2.
"С самого начала класс коксибов казался предназначенным для потенциального коллапса"
E.Topol. JAMA 2005; 293: 366-368.
Воздействия на ЦОГ отражаютс на образовании двух важных регуляторов гемостаза - простаноидов
тромбоксана (TxA2) и простациклина (PGI2). Тромбоксан вызывает активацию тромбоцитов, вазоконстрикцию
и пролиферацию гладкомышечных клеток. Он образуется преимущественно в тромбоцитах, причем в
активированных тромбоцитах его образование увеличивается. Считается, что значимость тромбоксана для
внутриартериального тромбообразования доказывается высокой эффективностью его антагониста аспирина
при острых коронарных синдромах и во вторичной профилактике инфаркта миокарда и инсультов.
Простациклин является вазодилататором и мощным ингибитором активации тромбоцитов. Он
вырабатывается клетками эндотелия сосудов и давно рассматривается "как часть гомеостатического
защитного механизма, ограничивающего последствия активации тромбоцитов in vivo" (G.A.Fitzgerald [17] 17).
Из двух изоформ ЦОГ в тромбоцитах образуется только ЦОГ-1. Соответственно только средства,
ингибирующие ЦОГ-1, способны повлиять на синтез в них тромбоксана. Клетки эндотелия сосудов могут
экспрессировать обе изоформы ЦОГ. Активирование этих клеток воспалительными стимулами и
напряжением сдвига движущейся крови приводит к экспрессии ЦОГ-2. Исследования на здоровых
добровольцах показали, что ингибиторы ЦОГ-2 (в частности, целекоксиб) уменьшают общее (системное)
образование простациклина (оцененное по уровню экскреции его метаболитов с мочой). Соответственно, был
сделан вывод о том, что в нормальных условиях (в здоровом сосуде) в клетках эндотелия индуцируется
выработка ЦОГ-2, и что эта изоформа ЦОГ определяет уровень синтеза простациклина в организме [18] 18 .
Наиболее вероятным стимулом для активации экспрессии ЦОГ-2 эндотелием признано воздействие
ламинарного тока крови.
Установив, что изучавшийся ими ингибитор ЦОГ-2 целекоксиб не влияет на вызываемую TxA2 агрегацию
тромбоцитов, дновременно подавляя выделение простациклина с мочой, т.е. его образование, G.A. Fitzgerald
и соавт. предположили, что ингибирование ЦОГ-2 может способствовать тромбозам (рис. 2) [18 ]. У здоровых
возрастание риска тромбообразования невелико, так как эндотелий выделяет другие защитные вещества, в
частности, оксид азота. Однако оно становится реальным при наличии различных сопутствующих
заболеваний, которые часты у кандидатов на терапию ингибиторами ЦОГ-2 и при которых вероятность
возникновения тромбозов и так повышена [18].
Еще в 1999 году G.A. Fitzgerald и соавт. отметили: "… чтобы определить, не устранят ли сердечнососудистые
последствия торможения биосинтеза PGI2 (простациклина) пользу от противовоспалительного действия
хронического применения ингибиторов ЦОГ-2 у человека, потребуется провести испытания, гораздо более
крупные, чем те, которые необходимы для оценки эффективности и безопасности при артрите" [18].
Рис. 2.
Клинические испытания рофекоксиба, выявившие повышение риска
сердечнососудистых событий.
Первые указания на увеличение вероятности возникновения тромботических осложнений у больных,
принимающих рофекоксиб, появились довольно давно. Еще в сравнительном исследовании частоты
возникновения желудочно-кишечных осложнений при использовании рофекоксиба и напроксена VIGOR в
группе рофекоксиба была отмечена большая частота инфарктов миокарда [10]. Авторами публикации это
было отнесено за счет кардиопротективного действия препарата сравнения напроксена (т.е. расценено как
следствие не увеличения числа инфактов миокарда при приеме рофекоксиба, а его уменьшения при
применении напроксена). В целом же испытание VIGOR явилось основанием для заключения о
преимуществах селективного блокатора циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2) рофекоксиба перед другими
нестероидными противовоспалительными средствами, являющимися неселективными антагонистами этого
фермента, и для очень быстрого широкого внедрения этого препарата в медицинскую практику.
По данным публикации результатов VIGOR инфаркты миокарда развились у 0.1% больных в группе
напроксена и у 0.4% - в группе рофекоксиба (относительный риск 0.2, 95%ДИ 0.1-0.7) [10]. Обращает на себя
внимание некоторое расхождение в цифрах, относящихся к сердечнососудистым осложнениям в VIGOR. В
первых сообщениях в Интернете отмечалось, что частота этих осложнений в группе рофекоксиба составила
0.5% (а не 0.4, как в публикации). Общее число событий по одним источникам было 65, по другим - 67. Так
M.R.Griffin и соавт. пишут, что из 67 серьезных тромботических сердечно-сосудистых событий,
зарегистрированных в этом испытании 47 произошли в группе рофекоксиба, 20 - в группе напроксена [19] 19.
D.Mukherjee упоминает о 45 больных, у которых развились 46 событий, в группе рофекоксиба, и 20 больных в группе напроксена [20] 20 . По D.Mukherjee и соавт., использовавшим данные FDA, анализ выживания без
событий показал, что относительный риск сердечно сосудистых осложнений, связанный с применением
рофекоксиба по отношению к применению напроксена, составил 2.38 (95%ДИ 1.39-4.00, р < 0.001) (рис. 3)
[20]. Ситуацию недавно прояснил E.Topol [21] 21. Он констатировал, что публикация VIGOR характеризуется
"упущениями, наличием ошибочной информации и неполнотой", и сообщил, что полная информация о
сердечнососудистых событиях в этом испытании содержится в меморандуме FDA о безопасности
рофекоксиба, выпущенном в феврале 2001 года [22] 22. Результаты VIGOR по данным этого меморандума
представлены
на
табл.
1.
Рис.
3.
Таблица
1.
Сердечнососудистые события в испытании VIGOR по данным FDA [22].
Рофекоксиб
(N=4047)
Событие
Напроксен
(N=4029)
n (%)
n (%)
Любое
47 (1.2)
20 (0.5)
Артериальное
42 (1.0)
19 (0.5)
Венозное
5 (0.1)
1 (0.0)
Сердечно-сосудистая смерть
6 (0.1)
6 (0.1)
Фатальный ОИМ
2 (0.0)
0 (0.0)
Фатальный геморрагический инсульт
1 (0.0)
1 (0.0)
Фатальный ишемический инсульт
0 (0.0)
1 (0.0)
Внезапная сердечная смерть
3 (0.1)
4 (0.1)
Сердечные события (фатальные и нефатальные)
28 (0.7)
10 (0.2)
Острый инфаркт миокарда
20 (0.5)
4 (0.1)
Внезапная сердечная смерть
3 (0.1)
4 (0.1)
Нестабильная стенокардия
5 (0.1)
3 (0.1)
13 (0.3)
9 (0.2)
Геморрагический инсульт
2 (0.0)
1 (0.0)
Ишемический инсульт
9 (0.2)
8 (0.2)
Преходящие ишемические атаки
2 (0.0)
0 (0.0)
6 (0.1)
1 (0.0)
Церебро-сосудистые события
(фатальные/нефатальные)
Периферические сосудистые события
(фатальные/нефатальные)
Периферические артериальные тромбозы
1 (0.0)
0 (0.0)
Периферические венозные тромбозы
5 (0.1)
1 (0.0)
Примечания.
К артериальным событиям и случаям сердечнососудистой смерти отнесен геморрагический
инсульт. Больные могут быть учтены более чем в одном ряду.
Для подтверждения того, что ингибиторы ЦОГ-2 способны увеличивать риск атеротромботических
осложнения, D.Mukherjee и соавт. сравнили данные об инфарктах миокарда в испытаниях ингибиторов ЦОГ-2
и в группах плацебо исследований возможности первичной профилактике коронарной болезни сердца с
помощью аспирина. Годичная частота возникновения инфарктов миокарда в группах ингибиторов ЦОГ-2
(рофекоксиба в VIGOR и другого препарата этой группы - целекоксиба - в испытании CLASS) оказалась
достоверно более высокой, чем в группах плацебо (n=23407) исследований, включенных в метаанализ
данных об эффективности аспирина в первичной профилактике коронарной болезни сердца (рис. 4) [20].
Рис. 4.
Безусловным подтверждением связи между применением рофекоксиба и увеличением риска
атеротромботических осложений стали данные, полученные в испытании APPROVe "Предупреждение
аденоматозных полипов Виоксом". Более или менее подробно эти данные доложены на 68-й ежегодной
научной конференции Американской Коллегии Ревматологов [2]. В APPROVe было включено 2586 больных, у
которых ранее обнаруживались аденомы толстой или прямой кишок. Целью исследования был ответ на
вопрос: способен ли рофекоксиб (25 мг/сут) предупредить рецидивирование этих неопластических полипов.
Исследование остановлено 27 сентября 2004 года по рекомендации комитета по безопасности в связи с
явным преобладанием ердечнососудистых событий в группе больных, рандомизированных к приему
рофекоксиба (рис. 5) [1, 2, 23] 23 . Наиболее частыми событиями были инфаркты миокарда (20 и 8) и
инсульты
(11
и
6,
соответственно
в
группах
рофекоксиба
и
плацебо)
[2].
Рис. 5.
Метаанализ P.Juni и соавторов.
"Наши результаты показали, что рофекоксиб следовало отозвать на несколько лет раньше".
Juni P., et al, Lancet 2004; 364: 2021.
Как уже отмечено выше именно результаты APPROVe заявлены как официальная причина отзыва
рофекоксиба фирмой производителем. Однако существуют убедительные указания на то, что все основания
для такого действия появились гораздо раньше. Об этом свидетельствуют данные, содержащиеся в
опубликованной в начале ноября на сайте журнала Ланцет статье P.Juni и соавт. "Риск сердечно-сосудистых
событий и Рофекоксиб: кумулятивный [накопительный] метаанализ" [24] 24 . Перевод резюме этой статьи
приведен ниже.
"Предпосылки. Ингибитор цикло-оксигеназы 2 рофекоксиб был недавно [в сентябре 2004 года] изъят из
клинической практики из-за побочных сердечно-сосудистых эффектов. Повышенный риск инфаркта
миокарда наблюдался еще в 2000 году в испытании Виоксс - изучение желудочнокишечных исходов
(VIGOR), но это было отнесено за счет кардиопротективного действия напроксена, а не
кардиотоксического - рофекоксиба. Мы использовали стандартный и накопительный (кумулятивный) …
метаанализ рандомизированных контролированных испытаний и обсервационных исследований для того,
чтобы установить, имелись ли устойчивые данные о побочных эффектах рофекоксиба до сентября 2004
года [были ли данные о побочных эффектах рофекоксиба устойчивыми (robust) еще до сентября 2004
года].
Методы. Мы осуществили поиск библиографических баз данных и соответствующих файлов в
Управлении (администрации) по пищевым продуктам и лекарствам (FDA) США. Мы включили все
рандомизированные контролированные испытания на больных с мускуло-скелетными расстройствами, в
которых рофекоксиб сравнивался с другими нестероидными противовоспалительными средствами
(НПВС) или плацебо, а также когортные исследования или исследования типа случай-контроль, в
которых изучалось соотношение сердечнососудистого риска и применения напроксена. Первичной
конечной точкой был инфаркт миокарда.
Результаты. Мы обнаружили (идентифицировали) 18 рандомизированных контролированных испытаний
и 11 "обсервационных" исследований. К концу 2000 года (52 инфаркта миокарда, 20472 больных)
относительный риск в рандомизированных контролированных испытаниях составил 2.30 (95% ДИ 1·224·33, p=0·010), а годом позже (64 события, 21 432 больных) он был равен 2·24 (1·24-4·02, p=0·007) [Рис. 6 и
7]. Относительный риск не зависел от вмешательства в контрольной группе (плацебо, НВПС кроме
напроксена, напроксен, p=0·41) или от продолжительности испытания (p=0·82). В обсервационных
исследованиях кардиопротективный эффект напроксена оказался небольшим (общая оценка 0.86, 95%ДИ
0.75-0.99) и недостаточным для объяснения результатов испытания VIGOR.
Интерпретация. Наши результаты показали, что рофекоксиб следовало отозвать на несколько лет
раньше. Причины, по которым производитель и лицензирующие власти не осуществляли постоянного
мониторирования и суммирования накапливающихся свидетельств (данных), нуждаются в прояснении".
Рис.
6.
Рис. 7. Стрелками показан момент, когда превышение риска инфаркта миокарда при применении
рофекоксиба стало статистически достоверным.
Следствия широкого применения рофекоксиба
Таким образом, данные о повышении риска тромботических осложнений при применении рофекоксиба стали
достоверными и убедительными довольно давно. Об этом было известно как научной медицинской
общественности, так и фирме производителю и FDA - основному регулирующему органу, разрешающему
применение лекарств и осуществляющему последующее наблюдение за их безопасностью. Считается, что
FDA имела все основания к решительным действиям по отношению к рофекоксибу, но не предприняла их [3,
9, 21]. Другой виновной стороной в "истории с рофекоксибом" считают фирму производителя, не сделавшую
своевременных выводов из имевшейся у нее информации [3, 8, 9].
Существуют оценки, согласно которым за отрезок времени между разрешением и прекращением
медицинского применения рофекоксиба его использование привело к возникновению неблагоприятных
сердечно-сосудистых событий почти у 28000 и даже 160000 человек (табл. 2 и рис. 8) [3, 25]25 .
Таблица 2. Использование рофекоксиба в США и число избыточных случаев инфаркта миокарда и
внезапной смерти, обусловленных применением рофекоксиба, а не целекоксиба (т.е. случаев,
которых можно было бы избежать, используя целекоксиб вместо рофекоксиба)
Числ
о рецептов
Рофекок
сиб ≤25 мг/сут
6,000
Рофекок
сиб >25 мг/сут
5,000
Всего
Чел
овеко-лет
76,40
5,89
3,650
16,38
970,
453
92,79
1,000
Необходимо лечить,
чтобы получить одно событие
(NNH) (n)
Избыточные инфаркты
миокарда и внезапные
сердечные смерти
397
14,845
75
12,940
7,00
5,626
27,785
Рис. 8.
Является ли увеличение сердечнососудистого риска эффектом класса
ингибиторов ЦОГ-2?
Эпидемиологические исследования.
В настоящее время активно обсуждается вопрос о том, является ли способность увеличивать риск развития
инфаркта миокарда эффектом класса ингибиторов циклооксигеназы 2. Имеющиеся данные
эпидемиологических исследований не позволяют дать положительный ответ на этот вопрос (табл. 3 и 4) [2529] 26 27 28 29 . В этих исследованиях группы больных, лечившихся рофекоксибом и целекоксибом,
сравнивались с группами принимавших неселективное нестероидное противовоспалительное средство
напроксен и группами сравнения, состоявшими людей, не использовавших НПВС в период исследования
(табл. 3). Три из 5 выявили явное превышение частот учитывавшихся сердечнососудистых событий в группах
больных, использовавших высокую дозу (>25 мг) рофекоксиба (табл.4). Причем это превышение относилось
как к больным, не использовавшим НПВС или принимавшим напроксен, так и к лечившимся целекоксибом.
Результаты наиболее известных эпидемиологических исследований представлены отдельно на рис. 9 и 10.
Таблица 3. Эпидемиологические исследования ингибиторов ЦОГ-2 [30]
Структура Тип
исследования
Ray
Конечная
Группа сравнения
точка
Когортное
ОИМ + ВСС
Не использующие НПВС
Когортное
ОИМ
Не использующие НПВС
Случай-контроль
ОИМ
Graha
Случай-контроль
ОИМ + ВСС
Kimm
Случай-контроль
[26]
Mamd
ani [27]
Solom
on [28]
m [25]
el [29]
Не использующие НПВС в настоящее
время
Ранее использовавшие НПВС
ОИМ,
нефатальный
Не использующие НПВС
ОИМ - острый инфаркт миокарда. ВСС - внезапная коронарная смерть
Таблица 4 . Эпидемиологические исследования. Результаты [30].
автор)
Нап
Цел
Исследование (первый роксен
екоксиб
Рофекоксиб
?25 мг
Рофекоксиб
>25 мг
Относительный риск (к группе сравнения)
Ray [26]
0.9
2
Mamdani [27]
Solomon [28]
Graham [25]
Kimmel [29]
1.0
0.9
7
1.1
8
0.4
8
0.88
1.02
1.93*
0.9
1.0
0.93
1.21*
1.70*
0.86
1.29
3.15*
0.4
1.2
* p < 0.05
Рис.
9.
Рис. 10. Данные Kaiser Permanente § [25]. НПВС недавно - последний рецепт закончился за 1-60 дней до
индексной даты, НПВС давно - более чем за 60 дней до индексной даты. Всего различные НПВС принимали
1394764 больных, общее время наблюдения составило 2295168 человеко-лет. Сердечных событий было
8199.
Примечание: § Организация, предоставляющая полное медицинское обслуживание более чем 6 млн.
жителей штата Калифорния. Поддерживает автоматизированные файлы, в которых регистрируются
госпитализации, амбулаторные обращения к врачу, выполненные процедуры, лабораторные данные и
выписанные рецепты на всех людей, пользующихся ее услугами.
Результаты последнего из ставших известными крупных эпидемиологических исследований, выполненного по
заказу FDA, были особенно неблагоприятны для рофекоксиба и благоприятны - для целекоксиба. Риск
сердечных событий (инфаркт миокарда или внезапная смерть) в группе больных, принимавших рофекоксиб, в
3.15 раза превышал риск этих событий у больных, принимавших НПВС в прошлом (рис. 10) [25]. Напротив,
применение целекоксиба не увеличило риск сердечных событий.
Рандомизированные клинические исследования.
Однако анализ данных контролированных рандомизированных испытаний дает другой результат, во всяком
случае, в отношении целекоксиба и вальдекоксиба [4-7]. Так как данные таких испытаний более
доказательны, чем данные эпидемиологических исследований, чаша весов явно склоняется в пользу
представлений об увеличении сердечнососудистого риска, как об эффекте класса ингибиторов ЦОГ.
Целекоксиб. Неблагоприятные для целекоксиба (доступного и в России) данные только что получены в
испытании APC "Предупреждение аденомы целекоксибом". В нем производилось сравнение эффективности
двух доз целекоксиба (400 или 200 мг 2 раза в сут) и плацебо в отношении возникновения новых
аденоматозных полипов в толстой и прямой кишках примерно у 2000 больных. Средняя продолжительность
лечения составила 33 месяца. У получавших более высокую дозу целекоксиба риск сердечнососудистых
событий (сердечнососудистая смерть, острый инфаркт миокарда и инсульт) оказался в 3.4 раза, у
получавших меньшую дозу - в 2.5 раза выше, чем у принимавших плацебо [4-6, 31] 31 (рис. 11). Абсолютные
цифры были соответственно следующими: 20, 15 и 6 событий. В связи с этим применение лекарств в
испытании прекращено [12]. Справедливости ради следует отметить, что дозы целекоксиба в APC (800 и 400
мг/сут) существенно превышали рекомендуемые при заболеваниях суставов (100-200 мг/сут при
остеоартрите
и
200-400
мг/сут
при
ревматоидном
артрите).
Рис. 11.
Вальдекоксиб.
Настораживающие в отношении вальдекоксиба результаты дал метаанализ
контролированных рандомизированных испытаний этого средства представленный на Сессии Американской
Ассоциации Сердца 2004 года G.A.Fitzgerald, C. Furberg и B.Psaty (табл. 5) [4]. Существенную долю
материала для метаанализа предоставили два исследования аналгетического действия вальдекоксиба после
операций шунтирования коронарных артерий (КШ) [32, 33]32 33. Для ускорения наступления эффекта больным,
перенесшим операции КШ сначала (не менее 3 сут) внутривенно вводили предшественник (пролекарство)
вальдекоксиба парекоксиб, а затем использовали прием самого вальдекоксиба внутрь до окончания 14-х или
10 суток (соответственно в 1-м и 2-м исследованиях). Во 2-м исследовании была подгруппа больных, которым
сначала внутривенно вводили плацебо, а затем давали внутрь вальдекоксиб [33]. В обоих исследованиях
частота возникновения нежелательных сердечнососудистых и тромбоэмболических явлений в группе
вальдекоксиба оказалась более высокой. В первом таких явлений (инфаркт миокарда, ишемия,
цереброваскулярное событие, тромбоз глубоких вен и легочная эмболия) было 4.8 и 1.3% (р < 0/05), во
втором - 2 и 0.5% (р < 0/05) соответственно у получавших парекоксиб/вальдекоксиб и плацебо [32, 33].
Таблица 5. Метаанализ испытаний вальдекоксиба. Число сердечнососудистых событий (инфаркт
миокарда и инсульт) [4].
Число событий
(инфаркт миокарда и
инсульт)
Число больных
Испытание
Вальд
екоксиб
Ott (первое испытание
при КШ)[32]
311
Второе испытание при
КШ [33]
1088
White [34] (метаанализ, учтены только
плацебо контролированные
испытания)
4531
П
лацебо ксиб
1
51
Вальдеко
Пл
Относите
5%
льный риск
ДИ
9
ацебо
0
14
2
3.51
.7916
17
3
2.88
.8410
14
2
1.77
.407.8
2.19
.194.03
0
5
48
0
1
Мета-анализ
Наряду с другими результатами этих исследований приведенные выше данные стали основанием для
включения в инструкцию по применению вальдекоксиба (Бекстра) следующего положения: "У больных,
получавших препарат Бекстра для лечения боли после операций шунтирования коронарных артерий был
более высоким риск сердечнососудистых/тромбоэмболических событий, глубокой хирургической инфекции
или осложненного течения раны грудины. Поэтому Бекстра противопоказана при ослеоперационной боли
после КШ" [33].
Те же данные побудили известных клинических эпидемиологов - ревматологов W.A.Ray, M.R.Griffin и
C.M.Stein заявить: "мы рекомендуем клиницистам прекратить прописывать вальдекоксиб, кроме как в
экстраординарных обстоятельствах" [35] 35.
Следует учитывать, что более чем трехкратное увеличение частоты сердечносо-судистых и
тромбоэмболических событий при применении вальдекоксиба после операций КШ относятся к больным
коронарной болезнью сердца с достаточно тяжелым течением, оправдывающим оперативное лечение. Риск
осложнений у этих больных высок и не ясно, могут ли полученные у них данные быть экстраполированы на
всех кандидатов для терапии вальдекоксибом (т.е. больных с заболеваниями суставов и мышц с меньшим
сердечнососудистым риском).
Новости о неселективных НПВС.
Как уже было отмечено, большую частоту сердечно сосудистых событий в группе рофекоксиба по сравнению
с группой напроксена в испытании VIGOR первоначально объясняли защитным действием последнего.
Однако специальный анализ исследований, которые позволяли сопоставить риск возникновения таких
событий в группах принимавших и не принимавших напроксен, не подтвердил гипотезы о
кардиопротективном действии этого препарата. Исследования эти были так называемыми обсервационными
эпидемиологическими, материалом для них служили большие массивы хорошо документированных данных о
группах людей, по разным причинам использовавших или не использовавших те или иные НПВС.
Условием осуществления исследований была качественная регистрация происходивших событий.
Неизбежные различия в характеристиках групп людей, принимавших разные препараты насколько это
возможно устранялись статистическими методами.
Как видно из рис. 10, на котором представлены данные D.Graham (огромный материал медицинской
организации Kaiser Permanente) использование напроксена связано даже с некоторым достоверным
увеличением риска инфаркта миокарда [25].
Согласно уже упоминавшемуся метаанализу P.Juni и соавт. [24], в котором суммированы результаты
нескольких обсервационных исследований (включая и выполненное D.Graham), применение напроксена
ассоциируется все же с очень небольшим, находящимся на грани статистической достоверности,
уменьшением риска инфаркта миокарда (рис. 12). Но такое уменьшение, по мнению авторов метаанализа,
никак не может объяснить существенного различия между группами рофекоксиба и напроксена в VIGOR.
Рис. 12.
Совсем свежие данные заставляют усомниться не только в кардиопротективномдействии напроксена, но и
вообще в его безопасности [36] 36 . Национальный Институт Здоровья (NIH) США объявил 20 декабря 2004 г.
о прекращении использования двух лекарств, напроксена (220 мг 2 раза/сут) и целекоксиба (200 мг 2
раза/сут), в крупном национальном испытании по предупреждению болезни Алцгеймера (Alzheimer's Disease
Anti-Inflammatory Prevention Trial - ADAPT - противовоспалительное предупреждение болезни Алцгеймера). В
испытании предполагалось "оценить потенциальную пользу длительного применения нестероидных
противовоспалительных средств - напроксена и ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба для уменьшения риска
развития болезни Алцгеймера у людей в возрасте 70 лет и старше с повышенным риском заболевания из-за
наличия его случаев в семье". Примерно 2400 участников были рандомизированы к приему напроксена,
целекоксиба или плацебо на срок до трех лет. Исследование, начатое в 2001 году, прекращено из-за явного
увеличения сердечнососудистого и церебрососудистого риска у принимавших напроксен по сравнению с
принимавшими плацебо. Значимого увеличения риска в группе целекоксиба не отмечено.
В заявлении NIH подчеркивается, что ранее длительных испытаний НПВС не проводилось. Как уже было
отмечено в начале этой статьи, к настоящему времени накопился материал исследований долговременного
применения НПВС по "новым" показаниям. Его анализ, стимулируемый общественным интересом в связи с
"историей с рофекоксибом", возможно заставит пересмотреть отношение к массовому бесконтрольному
использованию этих лекарств.
Практические выводы.
Возникает вопрос, как практические врачи должны учитывать накапливающиеся данные рандомизированных
испытаний и исследований другого типа об опасностях, связанных с применением ингибиторов ЦОГ-2? Ниже
приводятся некоторые рекомендации специалистов и организаций.
Согласно информации Британского Медицинского Журнала председатель Британского Комитета по
Безопасности Лекарств G.Duff разослал по электронной почте письма врачам Соединенного Королевства со
следующей рекомендацией: "больных с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярной болезнью,
которые лечатся любым из ингибиторов ЦОГ-2 следует при первой возможности перевести на
альтернативное (не ЦОГ-2 селективное) [средство] (лечение)" [37]37 .
"Рекомендательное письмо, касающееся использования нестероидных противовоспалительных средств,
включая и те, что известны как ЦОГ-2 селективные агенты" выпустило FDA [38] 38 . В документе отмечается,
что согласно недавно появившимся данным контролированных клинических испытаний, применение
селективных ЦОГ-2 средств [ингибиторов] может быть связано с повышенным риском серьезных
сердечнососудистых событий, особенно при использовании этих средств в течение длительного времени или
при состояниях с высоким риском (в частности, сразу после операций на сердце). "Хотя результаты …
испытаний являются предварительными и противоречат данным других исследований тех же лекарств, FDA
предлагает [следующие ниже] рекомендации в качестве временной меры до того, как будут
проанализированы продолжающие накапливаться данные" [38].



Врачи, прописывающие Целебрекс (целекоксиб) или Бекстра (вальдекоксиб), при оценке пользы и
риска их применения у конкретного больного должны учи-тывать появляющуюся информацию.
Больные с высоким риском желудочно-кишечных кровотечений, у которых есть указания на
непереносимость к несе-лективным нестероидным противовоспалительным средствам, которым не
по-могают неселективные НПВС (who… are not doing well on non-selective NSAIDs) могут быть
подходящими кандидатами для [лечения] селективными ЦОГ-2 агентами средствами.
Назначая НПВС конкретному больному, следует учитывать индивидуальный риск возникновения
сердечно сосудистых событий и других явлений, связанных с применением этих лекарств.
Потребителям следует разъяснять, что все безрецептурные обезболивающие средства, включая
НПВС, должны использоваться строго в соответствии с ука-заниями прилагаемой инструкции
("вкладыша"), и что если требуется примене-ние безрецептурного НПВС более 10 дней нужно
посоветоваться с врачом.
Заключение.
Непосредственное значение "истории с рофекоксибом" для Российского здравоохранения невелико, если
иметь в виду реальный вред, нанесенный этим средством. Оно не было зарегистрировано и использовалось
только спорадически.
Ингибиторы ЦОГ-2 относятся к дорогостоящим препаратам, поэтому и разрешенный в России целекоксиб
существенного распространения не получил. В странах, где представители класса ингибиторов ЦОГ-2
применялись и применяются широко, эта история вызвала серьезную озабоченность не только медицинской
общественности, но и общества в целом. В связи с ней обсуждаются опасности, связанные с лекарственными
средствами, эффективность контроля, осуществляемого соответствующими регулирующими органами,
достаточность полномочий этих органов, и ответственность фармацевтических компаний перед обществом.
Это обсуждение косвенно затрагивает и отечественное здравоохранение, которое, в конечном счете, сможет
воспользоваться его результатами.
В частности, российским врачам уже сейчас следует учесть советы, относящиеся к практическому
применению ингибиторов ЦОГ-2 (см. выше).
"История с рофекоксибом" - доказательство необходимости внимательного и активного отношения к
указаниям на даже небольшое увеличение риска, когда речь идет о лекарствах, применяемых при очень
распространенных, требующих длительного лечения хронических заболеваниях. Экспозиция населения к
таким лекарствам чрезвычайно велика и соответственно значительным может оказаться абсолютное число
людей, здоровью которых наносится существенный вред.
Специалисты подчеркивают, что после разрешения лекарства *** необходимо более тщательное активное
наблюдение (слежение, осуществление надзора) за его использованием. Только после разрешения
применения лекарственного в широкой практике с ним сталкивается большое число реальных больных,
имеющих различные сопутствующие заболевания. Ожидание спонтанных сообщений о неблагоприятных
явлениях оказывается явно недостаточным++. Однако каким образом можно добиться своевременной и
полной регистрации нежелательных (побочных, сопутствующих) эффектов лекарств вне контролированных
испытаний, не ясно даже в странах, где существует удовлетворительный учет потребляемых медикаментов и
врачи осознают важность выявления связанных с ними осложнений. Кроме того, помимо регистрации
необходим и постоянный анализ накапливающихся сведений.
"История с рофекоксибом" стала основанием и для серьезной критики использования фармацевтическими
компаниями рекламы лекарств, направленной непосредственно на потребителя, т.е. не только на врачей,
назначающих (прописывающих) лекарственные средства, но и непосредственно на больных и их окружение.
Такая реклама средств лечения распространенных заболеваний и состояний (как, например, боли в суставах,
мышцах) существенно ускоряет их широкое внедрение. Условием успешности прямого обращения к
потребителю являются утверждения о безопасности пропагандируемого средства. Считается, что именно
такого типа реклама обеспечила достижение высокого потребления ингибиторов ЦОГ-2 населением США и
Западной Европы. А, как теперь уже известно, она была основана на неправильно оцененных данных о риске
сердечнососудистых осложнений, связанном с применением, по крайней мере, одного из них.
Примечание:
*** В "благополучных" странах для этого требуются результаты крупных рандомизированных
контроли-рованных испытаний, в случае лекарств для лечения хронических заболеваний - довольно
длительных.
++ В России полностью бесполезным и безнадежным.
Цилостазол, клопидогрель или тиклопидин для предупреждения подострого
тромбоза стентов: мета-анализ рандомизированных испытаний
Подготовлено Н.А.Грацианским
Cilostazol, clopidogrel or ticlopidine to prevent sub-acute stent thrombosis: a metaanalysis of randomized trials
Цилостазол (Плетал, производитель – фирма OTSUKA) избирательно блокирует
фосфодиэстеразу III. Этот эффект сопровождается повышением концентрации
циклического аденозин монофосфата (АМФ) в тромбоцитах, и, соответственно,
уменьшением их способности к агрегации. Согласно экспериментальным данным,
цилостазол может тормозить рост гладкомышечных клеток, угнетая синтез ДНК. Кроме
того, он обладает сосудорасширящим действием.
VII Конференция по антитромботической терапии Американской коллегии врачейспециалистов по заболеваниям грудной клетки (сентябрь 2004) рекомендовала цилостазол
как средство первого выбора для больных с инвалидизирующей перемежающейся
хромотой, не реагирующей на консервативное лечение, и не являющихся кандидатами для
хирургического вмешательства [1].
Цилостазол – практически единственное средство, которое уменьшило образование
рестенозов после имплантации металлических непокрытых стентов (испытание CREST)
[2]. Результаты CREST (2004 год) несколько запоздали в связи с внедрением в
клиническую практику стентов, выделяющих различные лекарства (сиролимус,
паклитаксел). Частота и выраженность рестенозов при использовании этих стентов
существенно ниже, чем при применении цилостазола в CREST. Поэтому данные этого
испытания не получили широкого резонанса.
Считается также, что применение цилостазола может уменьшать вероятность
тромбоза коронарных стентов. Сравнительно недавно был выполнен метаанализ
испытаний, в которых оценивалась эффективность наиболее распространенных в
настоящее время методов предупреждения тромбирования стентов: использования
комбинации аспирина с тиклопидином или клопидогрелем и применения цилостазола [3].
Этот метанализ выявил даже некоторую тенденцию к превосходству сочетания
цилостазола и аспирина, что дало его авторам основание считать оправданным
проведение специальных сравнительных исследований. Ниже приводится перевод резюме
соответствующей публикации [3].
Предпосылки. Подострый тромбоз – серьезное осложнение стентирования
коронарных артерий. Принятым профилактическим режимом является применение
клопидогреля в сочетании с аспирином, но еще остается недоказанным, что он
превосходит сочетание тиклопидина и аспирина или новый режим сочетающий
цилостазол и аспирин.
Методы. Мы выполнили мета-анализ всех исследований, в которых сравнивались
две или более стратегий у больных, подвергаемых установке стентов, чтобы определить,
какое лечение оптимально предупреждает нежелательные сердечные события в течение
30 дней после установки стентов. Мы использовали мета-регрессию для сравнения всех
стратегий с контрольной стратегией – тиклопидин плюс аспирин. Кроме того, мы
сравнили рандомизированные исследования с исторически контролированными (теми, где
использовался «исторический» контроль) и с другими нерандомизированными
исследованиями. Мы применили анализ чувствительности (sensitivity analysis) и анализ
подгрупп для оценки возможной гетерогенности.
Результаты. В сравнении с комбинацией тиклопидин плюс аспирин отношения
шансов для сердечных событий с 95% доверительными интервалами (ДИ) были
следующими: один аспирин 4.29 (3.09-5.97), кумадин плюс аспирин, 2.65 (2.18-3.21),
клопидогрель плюс аспирин, 1.06 (0.86-1.31), цилостазол плюс аспирин, 0.73 (0.47-1.14)
(рис. 1). Среди испытаний в которых сравнивались комбинации клопидогрель плюс
аспирин и тиклопидин плюс аспирин исследования с историческим контролем
статистически отличались от рандомизированных испытаний. Анализ цилостазола был
чувствителен к малому объему включенных в анализ испытаний.
Рис. 1
Заключение. [Эффективности] комбинаций клопидогреля с аспирином и
цилостазола с аспирином в отношении предупреждения нежелательных сердечных
событий на протяжении 30 дней после стентирования [коронарных артерий] не могли
быть статистически отличены от эффективности сочетания тиклопидина и аспирина.
Целесообразно проведение рандомизированного исследования, включающего цилостазол.
Различия в чувствительности тромбоцитов к клопидогрелю среди 544
пациентов [1]
Перевод подготовлен Б.П. Босхоловым
Цель: Мы попытались описать ответ пациентов на прием кпопидогреля,
используя измерения активации и агрегации тромбоцитов ex-vivo в большой
гетерогенной популяции.
Предпосылки: в последнее время некоторое количество сообщений,
использующих различные определения, разделили пациентов принимающих
клопидогрель на две группы, а) меньшинство - “пациенты с отсутствием или
недостаточным ответом на терапию клопидогрелем» (non-responders) б)
большинство - “пациенты, отвечающие на терапию» (responders).
Такие разделения предполагают, что ответ на лечение может быть как полным, так
и недостаточным, и иметь потенциально важные клинические последствия.
Методы: Нами проведен дополнительный ретроспективный (post-hoc) анализ
накопленных данных полученных на добровольцах (n=94), на пациентах
подвергнутых стентированию коронарных артерий (n=405), а также больных с
сердечной недостаточностью (n=25) и перенесших нарушение мозгового
кровообращения (n=20).
Результаты: Ответ на терапию клопидогрелем у исследуемых, оцененный с
помощью АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, в концентрации
5мкмоль, соответствовал нормальному распределению в виде колокола, среднее
41.9±20.8% . Низкий (hyporesponsiveness) или выраженный ответ
(hyperresponsivness) на терапию клопидогрелем определялись как изменение в
агрегации тромбоцитов меньше или больше двух стандартных отклонений от
среднего значения. Распространенность низкого и выраженного ответа на
клопидогрель составила 4.2% и 4.8% соответственно. Активность тромбоцитов и
клинические характеристики пациентов до начала терапии не были связаны со
степенью ответа на клопидогрель.
Заключение: Пациенты, принимающие клопидогрель, имеют широкую
вариабельность ответа, соответствующую нормальному распределению.
Клинические последствия данной вариабельности неизвестны, но потенциально
важны. Клинические исследования должны определить, существует ли высокий
риск тромботических событий у пациентов с низкой чувствительностью (низким
ответом) на клопидогрель, и не имеют ли пациенты с выраженный ответом
повышенный риск кровотечения. Если так, то в будущем возможна
индивидуализация антитромбоцитарной терапии, включая дозирование
клопидогреля, что однако требует возможности легкого и воспроизводимого
измерения степени ответа на лечение, с использованием метода с доказанной
способностью предсказывать клинические события.
Комментарий: Продолжают накапливаться все большее число сообщений,
указывающих на наличие устойчивости к антитромбоцитарным препаратам.
Показана отчетливая связь с развитием неблагоприятных сосудистых событий у
лиц с установленной устойчивостью к аспирину, а также высказывается
предположение о возможном благоприятном влиянии у пациентов с данным
феноменом дополнительного назначения препаратов с другим механизмом
действия, в частности клопидогреля. Однако за последнее время поступают данные
о наличии данного феномена и у клопидогреля.
Представленный авторами ретроспективный (post hoc) анализ оценки
действия клопидогреля у пациентов с различной сердечно-сосудистой патологией
представляет особенный интерес. Анализ проведен на достаточно большой группе
больных, в отличие от предшествующих сообщений, подчеркивается важность
оценки действия антитромбоцитарных средств, в связи, как с высоким риском
кровотечения у больных с повышенным ответом, так и вероятно большей
предрасположенности больных к развитию сосудистых событий в случае низкого
ответа. Кроме того, авторы акцентируют свое внимание на проблеме выявления
критериев устойчивости к клопидогрелю, что вполне можно отнести также и к
аспирину.
Предостережения
Цитата лета 2005:
«Поспешное1 использование клеточной терапии может подвергнуть многих больных риску вирусных и
прионных
заболеваний
…».
«Стремление первыми предоставить клеточные линии для терапии может приводить к пренебрежению
безопасностью реципиентов и завести эту технологию в область шарлатанства. Эти опасения уже
реализуются... в России… 2».
Braude P., Minger S.L., Warwick R.M.
Stem cell therapy: hope or hype3 .
BMJ 2005; 330: 1154
Неожиданная тяжелая кальцификация после трансплантации клеток
костного мозга при остром инфаркте миокарда
Подготовлено Н.А. Грацианским
Ссылки по теме
Костный мозг взрослых содержит стволовые или прогениторные клетки (клетки-предшественники).
Предполагалось, что стволовые клетки в определенных условиях окружающих тканей способны
трансформироваться в клетки этих тканей и, в частности, могут стать источником клеток эндотелия или
кардиомиоцитов (трансформироваться эндотелио- и миоциты). Это свойство явилось основанием для
исследования возможностей терапевтического использования стволовых клеток, в том числе для
регенерации инфарцированной сердечной мышцы и образования новых сосудов в сердце.
В эксперименте и в отдельных небольших испытаниях у больных, перенесших инфаркт миокарда, был
отмечен некоторый положительный гемодинамический эффект внутрикоронарного введения прогениторных
клеток, полученных из костного мозга или периферической крови, или всех клеток костного мозга (после
удаления эритроцитов и тромбоцитов) [1-3]. Насколько этот эффект у больных был обусловлен именно
трансплантацией клеток, определить сложно, так как одновременно выполнялись процедуры
реваскуляризации миокарда. Кроме того, «механизм улучшения функции сердца при переносе клеток
костного мозга больных с успешно реперфузированным инфарктом остается загадкой» [4]. Имеются
убедительные экспериментальные указания на то, что отмеченный положительный эффект не может быть
связан с «трансдифференциацией гемопоэтических стволовых клеток костномозгового происхождения в
кардиомиоциты» [5-8]. Высказано предположение, что клетки костного мозга оказывают паракринный эффект
в ишемизированных тканях, например, вызывая секрецию ангио-генных факторов и факторов роста.
Однако, несмотря на недостаточность научного обоснования, отсутствие доказательств положительного
действия, и полнейшую неизученность безопасности, осуществляются попытки внедрить трансплантацию
клеток костного мозга в практическую деятельность. Причем из за относительной простоты (отсутствие
необходимости в обработке ex vivo) используется именно перенос в миокард «цельного» костного мозга.
Ниже приводится перевод резюме публикации экспериментального исследования, результаты которого
указывают на возможное серьезное отрицательное последствие пересадки практически цельного
аутологичного костного мозга [9].
Предпосылки. Отмечается быстрое увеличение числа клинических исследований с использованием
неотобранных (неселективных) клеток костного мозга или мононуклеарной фракции клеток костного мозга для
лечения ишемической болезни сердца. До настоящего времени не сообщалось о существенных (значимых,
достоверных) повреж-дающих эффектах или осложнениях в исследованиях применения клеток костномозгового происхождения для лечения различных заболеваний сердца.
Методы
и
результаты.
Крысы линии Фишер-344 женского пола в возрасте 7 месяцев были подвергнуты операции вызывания
инфаркта миокарда и затем рандомизированы в 3 группы по 16 животных в каждой. У всех крыс выполнялась
внутримиокардиальная инъекция в периинфарктную зону или 7ґ105 клеток костного мозга меченых CMDiI без
какой-либо предварительной селекции [т.е. всех клеток костного мозга - total bone marrow cells – TBMCs], или
того же количества меченых DiI клонированных (clonally expanded) мультипотентных клеток стволовых клеток
костномозгового происхождение, или такого же объема фосфатно-буферного раствора хлористого натрия.
Эхокардиография через 2 недели после трансплантации клеток выявила интрамиокардиальную
кальцификацию у 4 из 14 выживших крыс (28,5%) в группе животных, получавших все (т.е. неселективные,
неотобранные) клетки костного мозга. Гистологическое исследование с окраской гематоксилином и эозином и
по von Kossa подтвердило наличие экстенсивной внутримиокардиальной кальцификации. Окраска на
щелочную фосфатазу выявила сильную (strong) позитивность, окружающую кальцифицированную область,
предположительно отражавшую имеющую место (текущую) остеогенную активность.
Флуоресцентное микроскопическое исследование показало, что бесклеточные кальцифицированные зоны
были окружены DiI-мечеными клетками коcтного мозга (TBMCs), что предполагало непосредственное, прямое
участие трансплантированных TBMCs в кальцификации (кальцинировании) миокарда. В противоположность
этому в сердцах животных, получивших физиологический раствор или мультипотентные клетки костного
мозга, введенные (доставленные в миокард) таким же образом, признаков кальцификации не было.
Заключение. Эти результаты показывают, что прямая трансплантация неотобранных (неселективных) клеток
костного мозга в остро инфарцированный миокард может вызывать существенное (значимое, значительное)
внутримиокардиальное кальцифицирование (кальцинирование).
Дополнение
из
обсуждения
публикации
[9].
Авторы отмечают, что они столкнулись с неожиданным и потенциально серьезным осложнением
(последствием) инъекции клеток костного мозга в зоны острой ише-мии миокарда. – интрамиокардиальной
кальцификацией. Они констатируют, что «пока молекулярные механизмы, управляющие дифференциацией
клеток остаются неопределенными, существует возможность нежелательной дифференциации после
трансплантации клеток костного мозга». Полученные «результаты демонстрируют потенциальную
токсичность неконтролируемой дифференциации костномозговых клеток в остро инфарцированном
миокарде».
В работе использовались неотобранные неселективные фильтрованные клетки костного мозга. «Тем не
менее, вполне вероятно, что и селективные популяции клеток костного мозга могут содержать
мультипотентные стволовые клетки, способствующие отложению кальция в миокарде».
Первое рандомизированное испытание переноса клеток костного мозга
после инфаркта миокарда BOOST – результаты 18 месяцев наблюдения
BOOST - First randomized trial of bone marrow cells transfer after myocardial infarction. Results of follow-up
for 18 months.
Подготовлено Н.А.Грацианским
Ссылки по теме
Разница между группами вмешательства (в ней осуществлялась трансплантация в миокард клеток костного
мозга) и контроля по основному показателю эффективности – величине фракции выброса - стала
недостоверной
На научной сессии Американской Ассоциации Сердца 2004 года доложены результаты наблюдения в течение
18 месяцев за больными, включенными в BOOST [1-4]. План этого испытания и примененная в нем методика
уже были представлены на нашем сайте [5].
Ранее сообщалось, что через 6 месяцев у больных BOOST, рандомизированных группу трансплантации
(переноса) клеток костного мозга, был отмечен больший, чем в контроле рост фракции выброса левого
желудочка [5, 6]. В Новом Орлеане G. Meyer сообщил, что в контрольной группе произошло улучшение
фракции выброса и это привело к тому, что разница в изменении показателя между группами вмешательства
и контроля исчезла (в группе переноса клеток она увеличилась на 6.1%, в контрольной – на 3.4% от исходной
величины, р=0.26) [1]. С другой стороны, наблюдение подтвердило безопасность произведенного
вмешательства. Применение магнитного резонанса и эхокардиографии не выявило признаков кальцификации
миокарда. На возможность такого осложнения указывают результаты экспериментального исследования Y.S.Yoon и соавт. [7].
В исследовании осуществлялся тщательный эхокардиографический контроль. В контрольной группе
зарегистрировано прогрессирование диастолической дисфункции (уменьшение отношения E/A). В группе
вмешательства существенных изменений показателя не отмечено.
Общие клинические результаты представлены на таблице.
Таблица. Клинические события за 18 месяцев
Исход
Группа
переноса костного
мозга (n=30)
0
0
4
Контрол
ьная группа
(n=29)
1*
0
3
Сердечная смерть
Аритмии
Реваскуляризация на целевом сосуде
Смерть, инфаркт миокарда, повторная
2
госпитализация из-за сердечной недостаточности
*Больной умер от сердечной недостаточности через 9 месяцев
4
Согласно имеющейся информации G.Meyer отметил, что на основании первого рандомизированного
испытания переноса клеток костного мозга в сердце больных инфарктом миокарда можно сделать
заключение о «положительном эффекте лечения, что оправдывает дальнейшие исследования», однако до
«рутинного применения метода «еще надо пройти долгий путь» [1].
При интерпретации результатов BOOST следует учитывать очень небольшое число больных в группах, и
сложность достижения «ослепления» исследователей.
Клопидогрель в отличие от комбинации продолжение аспирина плюс
эзомепразол не предупреждает повторных кровотечений из язв желудка,
возникших при применении аспирина
Результаты соответствующего рандомизированного исследования
интерпретируются даже как признак способности клопидогреля «индуцировать
рецидивы язв» желудка
Подготовлено Н.А.Грацианским
Клопидогрель - ингибитор агрегации тромбоцитов, очевидно не уступающий аспирину по эффективности и в
комбинации с ним способствующий улучшению некоторых результатов антитромботической терапии. Однако
высокая стоимость препарата (более 100 руб 1 таблетка 75 мг) в настоящее время делает невозможным его
длительное применение вне узкого круга более чем обеспеченных потребителей. (См. прим 1)
Отличный от аспирина механизм действия явился основанием для рекомендации клопидогреля в случаях,
когда из-за высокого риска тромботических осложнений антитромбоцитарная терапия необходима, а
назначение аспирина (или продолжение его приема) по каким то причинам нежелательно. В частности,
переход на клопидогрель считается целесообразным при возникновении язвенных кровотечений у людей,
уже принимающих аспирин. Альтернативной стратегией является добавление к необходимому человеку
аспирину специфического противоязвенного агента – одного из ингибиторов протонной помпы [1]. Результаты
недавно
опубликованного
рандомизированного
исследования
убедительно
продемонстрировали
преимущества второй стратегии (продолжение аспирина с добавлением ингибитора протонной помпы
эзомепразола), и даже позволили высказать предположение о способности клопидогреля «индуцировать
рецидивы язв» желудка [2]. Ниже следует перевод резюме статьи, в которой эти результаты изложены.
Предпосылки. Одновременная (сопутствующая) терапия ингибитором протонной помпы (протонного
насоса) является стандартным лечением больных с повышенным риском язвы, получающих аспирин.
Кроме того, действующие в США рекомендации советуют применять клопидогрель у больных с
желудочно кишечной непереносимостью аспирина. Мы сравнили клопидогрель с комбинацией аспирина и
эзомепразола (Прим. 2). для предупреждения повторных кровотечений из язв у больных высокого риска.
Методы. Мы исследовали больных, которые принимали аспирин для предупреждения заболеваний сосудов
и у которых происходило язвенное кровотечение. После того как язвы заживали, мы в случайном порядке
распределяли больных, негативных в отношении Helicobacter pylori, к [приему] 75 мг клопидогреля в день
плюс плацебо эзомепразола или 80 мг аспирина в сутки плюс 20 мг эзомепразола 2 раза в сут в течение 12
мес. Конечной точкой было повторное язвенное кровотечение.
Результаты. Мы включили 320 больных (161 – получать клопидогрель, 159 – аспирин плюс эзомепразол).
Повторное язвенное кровотечение возникло у 13 больных, получающих клопидогрель и у одного –
получающего аспирин плюс эзомепразол. Кумулятивная частота повторных кровотечений за 12-ти
месячный период была 8.6% (95% доверительный интервал от 4.1 до 13.1%) среди больных, получавших
клопидогрель, и 0.7% (95% доверительный интервал от 0 до 2.0%) среди тех, кто получал аспирин плюс
эзомепразол (разница 7.9 процентных единиц, 95% доверительный интервал для разницы 3.4-12.4,
р=0.001) ( см. табл. и рис.).
Заключение. Среди больных, перенесших вызванное аспирином язвенное кровотечение, у которых язвы
зажили к моменту назначения изучавшихся вмешательств, комбинация аспирин плюс эзомепразол
превзошла клопидогрель в отношении предупреждения повторных язвенных кровотечений. Наши данные
не подтверждают [правильность] рекомендациию, согласно которой больным с гастроинтестинальной
желудочно-кишечной непереносимостью к аспирину следует назначать (давать) клопидогрель.
Таблица. Оценка вероятности повторных язвенных кровотечений и кровотечений из нижних отделов
желудочно-кишечного тракта на протяжении 12 месяцев (Kaplan-Meier).
Тип кровотечения
Вероятность кровотечения
(95% доверительный
интервал)
Различие
между
группами
р
Клопидогрель
Повторные кровотечения из язв
желудка
Кровотечения из нижних отделов
желудочно-кишечного тракта
8.6
(4.1-13.1)
4.6
(1.3-7.9)
Аспирин +
эзомепразол
0.7
(0-2.0)
4.6
(1.3-8.0)
(процентные
единицы)
7.9
(3.4-12.4)
0.0 (-4.6-4.6)
0.001
0.98
Некоторые дополнения из раздела Обсуждение публикации.
«Наши результаты заставляют усомниться в желудочно-кишечной безопасности клопидогреля даже при
отсутствии активной язвы. Хотя у всех больных имелось подтверждение заживления язвы до осуществления
рандомизации, все кровотечения происходили из повторяющихся (возвратных) язв. [Причем] ни в одном
случае не было повторной инфекции H.pylori. Только 2 больных с повторными кровотечениями одновременно
использовали нестероидные противовоспалительные средства. Эти данные согласуются с результатами
ретроспективного исследования, согласно которым у 12% больных с язвой в анамнезе, принимавших
клопидогрель, развилось язвенное кровотечение в течение 1 года [3].
Механизмы, ведущие к возникновению повторных язвенных кровотечений у больных, получающих
клопидогрель, неизвестны. Исследования на животных показали, что антагонисты рецепторов тромбоцитов к
аденозиндифосфату нарушают заживление язв желудка, подавляя выделение факторов роста
тромбоцитарного происхождения [4].
Мы предполагаем, что клопидогрель может индуцировать повторные язвы (повторяющееся образование язв)
на ранее поврежденной слизистой оболочке желудка. Это подтверждается высокой частотой возвратов
рецидивов в том же месте одной и той же локализации (71.4%)».
Из редакционного комментария [5].
Редакционный комментарий к статье F.K.L.Chan и соавт. подготовил B. Cryer. [5] Он считает, что
представленный материал подтвердил правильность точки зрения, согласно которой первичным механизмом,
благодаря которому клопидогрель (и другие антитромбоцитарные агенты) вызывают язвенные кровотечения,
является нарушение заживления язв. Агрегация тромбоцитов играет ключевую роль в заживлении язв, так как
при этом выделяются различные тромбоцитарные факторы роста, способствующие ангиогенезу,
необходимому для осуществления процесса заживления. Антагонисты рецепторов к АДФ тормозят
выделение тромбоцитами проангиогенных факторов роста, в частности сосудистого эндотелиального
фактора роста, который способствует пролиферации эндотелия и ускоряет заживление. Клопидогрель и
другие агенты, которые влияют на ангиогенез, могут и не быть первичной причиной желудочно-кишечных язв.
Но их ангиогенные эффекты нарушают заживление имеющихся поражений слизистой желудка, а в сочетании
со свойством увеличивать кровоточивость - способствовать превращению мелких, «немых» язв в крупные
сильно кровоточащие язвы.
Комментарий B. Cryer заканчивается следующим утверждением [5]. «Действующая рекомендация для
больных, которые уже имели желудочно-кишечные осложнения во время приема аспирина, - заменить
аспирин клопидогрелем [6]. Исследование F.K.L.Chan и соавт. ясно показывает, что эта рекомендация
вредна, и что таким больным следует давать аспирин и (плюс) ингибитор протонного насоса».
Примечания
1) Есть надежда, что положение скоро изменится в связи с приближающимся истечением срока патента
Санофи на клопидогрель и появлением его генерических препаратов
2) Эзомепразол – Нексиум (Астра-Зенека)
У людей с микроальбуминурией фозиноприл уменьшил экскрецию
альбумина с мочой, но не оказал достоверного влияния на клинические
события. Результаты PREVEND-IT
Подготовлено Н.А. Грацианским
Микроальбуминурия ассоциируется с повышенным риском осложнений сердечно-сосудистых
заболеваний и смерти от них у больных гипертонией и сахарным диабетом. Кроме того, наблюдение
за крупными выборками населения в целом показало, что обнаружение микроальбуминурии
увеличивает вероятность развития коронарной болезни сердца и даже смерти от любой причины [13]. В проведенных немногочисленных исследованиях была продемонстрирована возможность
уменьшения микроальбуминурии у больных гипертонией, диабетом во время лечения ингибиторами
ангиотензин превращающего фермента (ИАПФ), антагонистами рецепторов к ангиотензину II и
статинами. Однако оставалось неизвестным, способно ли вмешательство, специально направленное
на снижение экскреции альбумина с мочой, повлиять на частоту возникновения сердечно-сосудистых
событий.
Недавно закончившееся исследование PREVEND IT проведено с целью оценки способности ИАПФ
фозиноприла и статина правастатина уменьшить частоту случаев смерти от сердечнососудистых
причин и госпитализаций в связи с сердечнососудистыми заболеваниями у людей с
микроальбуминурией (от 15 до300 мг/час) [4].
PREVEND IT представляло собой одноцентровое, двойное слепое плацебо-контролируемое
испытание с 4х-факториальным планом. Оно было частью большой программы PREVEND, целью
которой являлась оценка значимости микроальбуминурии как индикатора повышенного риска
сердечнососудистых и почечных заболеваний у населения в целом [1]. Отбор в PREVEND-IT
осуществлялся следующим образом. К жителям города Гронинген (Нидерланды) в возрасте от 28 до
75 лет (всего 85 421 человек) в 1997-1998 годах обращались с просьбой прислать утреннюю порцию
мочи и, заполнив вопросник, предоставить некоторые демографические данные и сведения о
сердечно-сосудистом анамнезе. Из 40 856 человек, предоставивших необходимые данные
(контингент PREVEND), для дальнейшего обследования были приглашены все люди с экскрецией
альбумина >10 мг/л (n=7768), и отобранные в случайном порядке 3395 человек с концентрацией
альбумина в моче <10 мг/л. Программу скрининга закончили 8592 пациента.
Основным критерием включения в PREVEND-IT была устойчивая микроальбуминурия (концентрация
альбумина >10 мг/л в одной ранней утренней и 15-300 мг/24 часа в двух 24-часовых порциях мочи).
Другими критериями включения были АД менее 160/100 мм рт.ст., уровень общего холестерина
менее 8,0 ммоль/л (для перенесших инфаркт миокарда - менее 5,0 ммоль/л), отсутствие
антигипертензивной и липидснижающей терапии. К критериям исключения относились клиренс
креатинина менее 60% по сравнению с возрастной нормой, а также использование ИАПФ и
антагонистов рецепторов к ангиотензину II.
Из 1439 человек, которые согласно приведенным выше критериям могли быть включены в
PREVEND-IT, рандомизированы 864. Рандомизация осуществлялась в 4 группы: плацебо
фозиноприла-плацебо правастатина (n=216), фозиноприл-плацебо правастатина (n=215),
правастатин-плацебо фозиноприла (n=217), фозиноприл-правастатин (n=216). Таким образом, к
приему фозиноприла было рандомизировано 431 (к соответствующему плацебо 433), к приему
правастатина - 433 (к соответствующему плацебо 431) человека. Доза правастатина - 40 мг каждый
вечер, доза фозиноприла - 20 мг в день.
Первичная конечная точка исследования была составной и включала случаи сердечно-сосудистой
смерти и госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний. Учитывались госпитализации
в связи с документированными инфарктом или ишемией миокарда, сердечной недостаточностью,
заболеванием периферических сосудов, «цереброваскулярным событием (accident)». Определение
последнего было очень широким, начиная от головной боли до явного локального неврологического
дефицита, но включало критерий длительности (>24 час). Длительность наблюдения составила
примерно 4 года (46±7 месяцев).
Основные характеристики контингента PREVEND-IT были следующими: средний возраст 51±12 лет,
65% мужчин, 3.4% ранее перенесли сердечно-сосудистое событие. Средний уровень общего
холестерина был 5.8±1.0 ммоль/л, среднее систолическое/диастолическое артериальное давление –
130±18/76±10 мм рт.ст. В целом риск развития сердечно-сосудистых осложнений у включенных в
PREVEND-IT людей был довольно низким. Медиана экскреции альбумина с мочой была равна 22.8
мг/24 часа. Статистически достоверных различий между группами вмешательства по возрасту, полу,
уровням основных факторов риска коронарной болезни сердца и альбуминурии не было.
Результаты
Применение фозиноприла сопровождалось небольшим (на 4-5 мм рт.ст), но достоверным снижением
как систолического, так и диастолического АД по данным как кратковременного, так и длительного
наблюдения. На протяжении всего исследования уровни систолического и диастолического АД в
группе фозиноприла были достоверно ниже, чем в соответствующей группе плацебо.
В группе принимавших фозиноприл по сравнению с группой плацебо, не было отмечено изменений
основных показателей липидного профиля (общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой
и высокой плотности, триглицеридов). В группе принимавших правастатин отмечено достоверное
снижение уровней общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности и
триглицеридов по сравнению с группой плацебо.
Экскреция альбумина с мочой в группе рандомизированных к фозиноприлу быстро снизилась и на
протяжении исследования была достоверно ниже как исходного показателя, так и показателей в
группе рандомизированных к плацебо (табл.). Значимых изменений экскреция альбумина в группах
правастатина и плацебо не отмечено.
Таблица. Экскреция альбумина с мочой (мг/24 часа) во время применения фозиноприла,
правастатина и плацебо (медианы и межквартильные интервалы) [4]
Фозиноприл
Плацебо
Препарат
Исходное 22,1 (15,3-39,4)
23,5 (16,8-43,9)
состояние
(n=433)
(n=431)
22,2 (14,0-41,4) 17,6 (12,8-31,2)*
3 мес
(n=399)
(n=404)
23,7 (15,5-41,7) 19,2 (12,8-33,7)*
1 год
(n=377)
(n=383)
23,4 (14,9-45,0) 19,1 (12,2-38,9)*
2 года
(n=354)
(n=356)
22,1 (13,1-43,0) 17,8 (11,2-38,1)*
3 года
(n=342)
(n=345)
23,2 (13,4-42,6) 18,6 (11,0-39,9)*
4 года
(n=323)
(n=324)
Примечание. * - р<0,05
Правастатин
Плацебо
Препарат
23,5 (16,1-42,5) 22,2 (15,6-40,8)
(n=431)
(n=433)
20,1 (13,4-38,2) 19,8 (13,2-34,5)
(n=398)
(n=405)
21,2 (13,9-39,9) 20,7 (13,3-36,7)
(n=372)
(n=388)
21,4 (13,5-42,0) 21,6 (13,4-42,7)
(n=345)
(n=365)
20,1 (12,2-43,1) 20,8 (11,9-39,1)
(n=335)
(n=352)
20,3 (12,5-40,5) 21,8 (11,6-41,9)
(n=314)
(n=333)
Первичные конечные точки в процессе 4-летнего наблюдения зарегистрированы всего у 45 человек
(5.2%). В группе фозиноприла частота возникновения первичной конечной точки была статистически
незначимо меньшей по сравнению с группой плацебо (соответственно 3,9 и 6,5%; отношение рисков
0.60, 95% доверительный интервал 0,33-1,10; p=0,098). Частоты возникновения первичной точки
между рандомизированными к фозиноприлу и контролем в ретроспективно выделенной подгруппе
пациентов с альбуминурией выше 50 мг/24 ч составили соответственно 5.2 и 13.0% (снижение риска
на 60%), однако тест на гетерогенность не выявил достоверного различия между результатом в этой
подгруппе и подгруппе людей с экскрецией альбумина < 50 мг/24 ч (р=0.35).
Наибольшее отличие группы фозиноприла от группы плацебо заключалось в частоте госпитализаций
из-за цереброваскулярных событий – соответственно 0.2 и 2.3% (отношение рисков 0.1, 95%
доверительный интервал 0,01 - 0,78; p=0,03). Частоты случаев сердечнососудистой смерти и не
приведших к смерти инфарктов миокарда (соответственно 1.2 и 0.7%, 2.8 и 2.5%) были практически
одинаковыми.
В группе пациентов, рандомизированных к правастатину, частота первичных конечных точек была на
13% ниже (недостоверно, р=0.649), чем в соответствующей группе плацебо.
Ретроспективный (post hoc) регрессионный анализ по Cox показал, что эффекты фозиноприла и
правастатина не изменились после поправки на уровни систолического и диастолического АД и
общего холестерина. При рассмотрении результатов в 4-х группах, т.е. «чистых» плацебо,
фозиноприла, правастатина, и комбинации фозиноприл-правастатин достоверных различий в
частоте событий между фозиноприлом, правастатином и их комбинацией не отмечено.
Обсуждение.
Применение фозиноприла в PREVEND-IT у людей с микроальбуминурией привело к быстрому и
устойчивому снижению экскреции альбумина. Однако в целом это не сопровождалось достоверным
клиническим эффектом. Авторы публикации результатов PREVEND-IT связывают это с низким
исходным риском включенных в исследование людей. К положительным данным PREVEND-IT
относят уменьшение частоты церебрососудистых событий в группе фозиноприла. Однако, обсуждая
этот результат, авторы публикации PREVEND-IT отметили, что они «не могут исключить возможность
того, что он частично объясняется снижением артериального давления». Соответственно, они сами
отнесли к «ограничениям исследования» отсутствие контрольной группы с антигипертензивным
вмешательством, действующим не через систему ренин-ангиотензин, которая помогла бы вычленить
«чистый» эффект снижения АД [4].
Применение правастатина, несмотря на положительные изменения липидных показателей, не
повлияло на частоту возникновения первичной конечной точки. Среди объяснений – их низкая
частота в группе плацебо, малое количество больных и, возможно, недостаточная длительность
лечения.
Заключение
авторов
публикации
результатов
PREVEND-IT
[4].
PREVEND-IT не предоставило определенного ответа на вопрос, показана ли первичная
профилактика у людей с микроальбуминурией без других показаний для нее. Однако результаты
применения фозиноприла, особенно в группе с высокой альбуминурией, поддерживают гипотезу,
согласно которой лечение, оказывающее благоприятное действие на экскрецию альбумина с мочой,
может сопровождаться улучшением клинических исходов. Поэтому результаты PREVEND-IT
указывают на целесообразность (favor) дальнейших более крупных исследований у людей с
микроальбуминурией без других показаний к первичной профилактике. В этих исследованиях
[именно только в исследованиях ] вмешательства, направленные на систему ренин-ангиотензин,
вероятно, станут терапией первого выбора.
Результаты исследования CLARITY-TIMI28:
Добавление клопидогреля к аспирину у больных с острым коронарным
синдромом с подъемами сегмента ST на ЭКГ, леченых фибринолитиками,
улучшает ангиографическую картину и уменьшает число неотложных
реваскуляризаций.
Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation
improved all angiographic measurements and reduced rate of urgent revascularization. CLARITY-TIMI28
results
Доложено на Конгрессе Американской Коллегии Кардиологов в марте 2005 года и опубликовано на
Интернет сайте Медицинского журнала Новой Англии (New Engl J Med)
Подготовлено И.Р.Трифоновым
У значительной доли больных инфарктом миокарда (ИМ) фибринолитическая терапия (ФЛТ) не
приводит к достаточной реперфузии миокарда и не предупреждает реоклюзию инфарктсвязанной
артерии. Эти явления сопровождаются повышением риска осложнений и смерти [1-3]. Применение
аспирина уменьшает риск повторных окклюзий инфарктсвязанной артерии на 22% в сравнении с
плацебо, однако полностью их не предотвращает [4]. В испытании CLARITY была оценена
эффективность добавления к фибринолитической терапии и аспирину клопидогреля - блокатора
P2Y-компонента рецепторов тромбоцитов к аденозиндифосфату [5]
Методы
[6]
Критерии включения и невключения. В двойное слепое рандомизированное исследование CLARITY
(Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy - Клопидогрель как дополнительная реперфузионная
терапия) TIMI 28 c февраля 2003 года по октябрь 2004 года был включен 3491 больной. Включались
больные старше 18 и моложе 75 лет в пределах 12 часов от появления симптомов при наличии на
ЭКГ подъемов сегмента ST (≥0,1 мV в 2-х смежных стандартных или усиленных отведениях и/или
≥0,2 мV в 2-х смежных грудных отведениях) или новой полной блокадой левой ножки пучка Гиса.
Этим больным был назначен аспирин, у них ожидались выполнение ФЛТ, и, если использовался
фибрин-специфичный фибринолитик, применение антикоагулянта. Не включались больные,
получавшие в последние дни клопидогрель или блокаторы гликопротеинов (ГП) IIb/IIIa тромбоцитов
перед ангиографией, имевшие противопоказания к фибринолитику, аспирину или антикоагулянту; те,
кому планировалось выполнить коронарную ангиографиию (КАГ) в ближайшие 48 часов; больные с
кардиогенным шоком, перенесшие в прошлом коронарное шунтирование; больные с весом 67 кг и
менее получившие внутривенно более 4000 ЕД нефракционированного гепарина (НФГ) и с весом
более 67 кг получившие более 5000 ЕД НФГ, а так же получившие низкомолекулярный гепарин (НМГ)
под кожу в дозе, превышающей общепринятую.
Особенности протокола. Рандомизация осуществлялась в соотношении 1:1 к приему клопидогреля
(нагрузочная доза 300 мг, далее 75 мг/сут) или плацебо до КАГ включительно. Больные, которым по
какой-либо причине не выполнялась КАГ, принимали исследуемый препарат 8 дней или до выписки
из стационара, если она происходила раньше. Все больные получали фибринолитик (выбирал
лечащий врач), и аспирин (первая доза 150-325 мг, далее 75-162 мг в день). Получившим фибринспецифичный фибринолитик вводили гепарин. Применение НМГ и НФГ после использования
стрептокиназы определялось лечащими врачами. Использование блокаторов ГП IIb/IIIa тромбоцитов
разрешалось только после КАГ.
КАГ выполнялась с 48 по 192-й час от начала исследуемого лечения. КАГ до 48 –го часа допускалась
только по клиническим показаниям. В случае выполнения коронарного стентирования было
рекомендовано продолжить открытый прием клопидогреля. Наблюдение продолжалось до 30 дня с
момента рандомизации.
Конечные точки. Первичная конечная точка была составной и включала случаи окклюзии
инфарктсвязанной артерии (кровоток по шкале TIMI 0 или 1 по данным КАГ), смерти от всех причин
или реИМ до выполнения запланированной КАГ. Для больных, не подвергнутых КАГ, первичной
конечной точкой были случаи смерти или реИМ до 8-го дня или выписки из стационара, если
последняя была раньше. Результаты КАГ оценивались независимыми экспертами по
предоставленной записи. При оценке переносимости первичной конечной точкой были случаи
больших кровотечений. Отдельно оценивалось число внутричерепных кровоизлияний и небольших
кровотечений.
Результаты
[6].
Общая
характеристика
больных.
В группу клопидогреля включено 1752, в группу плацебо -1739 больных (средний возраст 57 лет).
Большинство включенных были мужчинами (80,3%), 9.1% больных перенесли в прошлом ИМ. ФЛТ
применена у 99,7% больных (в 68,8% случаев - фибрин-специфичным препаратом). Основными
используемыми фибринолитиками были тенектеплаза (47,8% в группе клопидогреля, 47,3% в группе
плацебо) и стрептокиназа (30,9% в группе клопидогреля, 31.2% в группе плацебо). Медиана времени
от появления симптомов ИМ до начала ФЛТ составила 2,7 часа. Аспирин получали 98,6%, НФГ 45,8%, НМГ - 29,6%, НФГ и НМГ - 5% больных. Не получали никаких гепаринов 19,5% больных.
Широко применялись бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, статины (соответственно 88,7 и 89,6%, 72,7
и 72,2%, 88,7 и 89,6% больных в группах клопидогреля и плацебо). Ни по исходным характеристикам,
ни по особенностям сопутствующего лечения группы достоверно не отличались.
Исследуемый препарат получили 98,9% включенных. Медиана времени от момента начала ФЛТ до
первой дозы исследуемого препарата составила 10 минут. Больные получили в среднем 4 дозы
исследуемого препарата. КАГ была выполнена у 93,9% больных в группе клопидогреля, и у 94,2% в
группе плацебо. Медиана времени с момента рандомизации до КАГ составила в обеих группах 84
часа. После КАГ чрескожные коронарные вмешательства и коронарное шунтирование были
выполнены соответственно у 57,2 и 5,9% больных группы клопидогреля; 56,6 и 6,0% - группы
плацебо.
Эффективность.
Частота возникновения первичных конечных точек составила 21,7% в группе плацебо и 15,0% в
группе клопидогреля (абсолютное снижение на 6,7%, -е относительное – на 36% (95%-й
доверительный интервал: 24 -47%, p<0.001). Из отдельных компонентов первичной конечной точки
наиболее выраженным было снижение частоты случаев окклюзий инфарктсвязанной артерии (18,4%
в группе плацебо, 11,7% в группе клопидогреля, p<0,001). Число реИМ до КАГ составило 2,5% у
получавших клопидогрель и 3,6% у получавших плацебо (p=0,08). Доля умерших от сердечнососудистых причин была недостоверно выше в группе клопидогреля (2,6% против 2,2%, p=0,49). По
действию на первичную конечную точку клопидогрель достоверно превосходил плацебо во всех
выделенных подгруппах(по полу, типу фибринолитика, использованному гепарину, локализации
инфаркта), кроме подгруппы больных старше 65 лет.
Клопидогрель и результаты КАГ. По сравнению с группой плацебо в группе клопидогреля отмечались
относительно лучший эпикардиальный кровоток (на 36% больше больных оцененных как 3 балла по
шкале оценки кровотока TIMI, p<0,001) и большее число случаев достижения успешной реперфузии
миокарда (на 21% больше оцененных как 3 балла по шкале оценки перфузии миокарда TIMI,
p=0,008). Кроме того, в группе клопидогреля были меньшими число случаев внутрикороных тромбов
(на 27%, p<0.001) и степень стенозирования инфарктсвязанной артерии (p=0.001).
Другие конечные точки. Связи между приемом клопидогреля и динамикой подъемов сегмента ST на
ЭКГ выявлено не было. Получавшие клопидогрель реже подвергались неотложной КАГ в первые 48
часов (15,4% против 18,6%, p= 0,01), у них реже требовалась неотложная реваскуляризация во время
госпитализации
(19.5%
против
23.3
%,
p=0.005).
К 30-му дню в группе клопидогреля частота конечной точки, включавшей смерть от сердечнососудистых причин, рецидив ИМ или повторные эпизоды ишемии, требовавшие неотложной
реваскуляризации, была 14,1 и 11,6% соответственно в группах клопидогреля и плацебо (p=0,03).
Переносимость.
Частота больших и малых кровотечений, внутричерепных кровоизлияний была близкой в обеих
группах на всем отрезке времени с начала исследуемого лечения до окончания наблюдения.
Заключение.
Кратковременное применение клопидогреля оказалось способным улучшить ангиографическую
картину коронарного русла у больных с ИМ с подъемами сегмента ST, леченых аспирином и
фибринолитиком. Кроме того, получавшие клопидогрель реже подвергались неотложным
инвазивным процедурам в первые 48 часов. Как ранее в исследовании CURE, в CLARITY не было
продемонстрировано какого-либо положительного влияния на выживаемость больных.
Положительным моментом является отсутствие увеличение числа кровотечений при присоединении
клопидогреля к основному лечению. Такой результат является несколько неожиданным, поскольку в
ходе большинства исследований сочетания аспирина и фибринолитика с другими
антитромбоцитарными агентами наблюдалось ощутимое повышение риска кровотечений [7].
Результаты CLARITY не дали ответа на вопрос как долго нужно продолжать лечение клопидогрелем
после выполнения ФЛТ, поскольку лечение было кратковременным, и его сроки сильно отличались у
различных больных (от 48 часов до 8 суток). Неизученными остались безопасность и эффективность
клопидогреля у больных с ИМ с подъемами сегмента ST, перенесших в прошлом коронарное
шунтирование, у лиц старше 75 лет и у тех, кто получил ФЛТ позже, чем через 12 часов с начала
симптомов ИМ [7].
В заключении следует отметить, что исследование выполнено в популяции больных, получавших в
основном фибрин-специфичный тромболитик и часто подвергавшихся чрескожным коронарным
вмешательствам. Соответственно, его результаты не могут быть перенесены на популяцию
российских больных, в которой оба этих метода остаются редкостью. К российской современной
ситуации большее отношение имеют результаты китайского исследования эффективности
клопидогреля CCS-2 (Second Chinese Cardiac Study) [8].
Результаты COMMIT-CCS2. Клопидогрель может стать компонентом
стандартного лечения при инфаркте миокарда (в России - после появления
его генериков)
Подготовлено Н.А. Грацианским
«Хотя действие клопидогреля кажется скромным,
оно клинически важно»
S.Yusuf
www.commit-ccs2.org
Влияние кратковременного добавления клопидогреля к аспирину на клиническое течение инфаркта
миокарда оценивалось в испытании COMMIT/CCS-2. (ClOpidogrel & Metoprolol in Myocardial Infarction
Trial - Клопидогрель и метопролол* при инфаркте миокарда) . Оно выполнялось в качестве
совместного проекта Оксфордской группы по клиническим испытаниям (Великобритания) и
исследователей в Китае. Результаты COMMIT были доложены на сессии Американской Коллегии
Кардиологов 9 марта 2005 года одновременно с результатами CLARITY, однако еще не
опубликованы. Пока наиболее подробная информация о COMMIT/CCS-2 содержится на
интернетсайте www.commit-ccs2.org.
В COMMIT/CCS-2 включено очень много больных (45852, 26% старше 70 лет) в пределах 24 часов
(67% - 12 час) после появления симптомов инфаркта миокарда. У половины из них (49%) применена
тромболитическая терапия . Сопутствующее лечение было довольно активным (антикоагулянты 75%, ингибиторы АПФ – 68%).
Результаты представлены ниже. Огромный объем испытания обеспечил достоверность небольшого
снижения частоты первичной конечной точки (на 9%) и еще менее выраженного снижения
смертности (на 7%). При рассмотрении подгрупп действие клопидогреля на первичную конечную
точку оказалось достоверным у включенных рано (0-6 часов после появления симптомов). У
включенных поздно (13-24 час) результат в группах клопидогреля и плацебо был одинаковым.
Эффективность клопидогреля зависела и от применения фибринолитической терапии. Действие
было достоверным в подгруппе получивших фибринолитик и не достоверным - в подгруппе больных,
у которых фибринолитическая терапия не применялась (заключение сделано по рисунку со слайда,
заимствованного с сайта www.commit-ccs2.org).
Положительное действие клопидогреля на первичную конечную точку и некоторые ее компоненты не
сопровождалось увеличением риска крупных кровотечений или геморрагического инсульта (рис. ).
В COMMIT в отличие от CLARITY не использовалась стартовая ударная (нагрузочная) доза
клопидогреля, т.е. применение препарата начиналось с однократного приема не 300, а 75 мг. Это
породило дискуссию о целесообразности ударной дозы. Те, кто считает, что в CLARITY был получен
лучший результат (снижение относительного риска возникновения составной клинической конечной
точки (смерть от сердечно-сосудистых причин, повторный инфаркт миокарда или
повторяющаяся ишемия, вызывающая потребность в срочной реваскуляризации миокарда), за 30
дней на 20% , а не только на 9%, как в COMMIT), объясняют это применением нагрузочной дозы.
Результаты COMMIT, касающиеся клопидогреля, могут найти применение в России. Их
привлекательность в том, что уже кратковременное добавление этого средства к аспирину способно
несколько улучшить исходы консервативного лечения больных инфарктом миокарда, причем без
существенного нарастания риска кровотечений.
Однако западные представления об эффективном соотношении стоимость-качество вряд ли
применимы в России. Учитывая огромное число потенциальных потребителей - больных инфарктом
миокарда, и «скромность» дополнительного действия клопидогреля на смертность, затраты могут
оказаться неоправданно большими. Поэтому широкое внедрение клопидогреля станет
целесообразным после появления его генерических препаратов. А это должно произойти уже
довольно скоро.
* - Кроме клопидогреля в нем изучалась еще и эффективность метопролола
Результаты применения аспирина в Исследовании Здоровья Женщин (The
Women’s Health Study)
Длительный регулярный прием аспирина здоровыми женщинами 45-и лет
и старше уменьшает риск ишемического инсульта, не влияя на риск инфаркта
миокарда и сердечно-сосудистой смерти и увеличивая риск кровотечений
Подготовлено И.Р. Трифоновым
Одним из важных событий 54-й Ежегодной научной сессии Американской Коллегии Кардиологов
было сообщение результатов оценки эффективности аспирина в первичной профилактике
сердечнососудистых заболеваний у женщин, полученных в крупной рандомизированном испытании
«Исследования Здоровья Женщин» (P.Ridker и соавт.) [1]. Одновременно эти результаты стали
доступными на Интернет сайте Медицинского журнала Новой Англии [2], где их публикация
сопровождалась комментарием R.I. Levin [3]. В настоящем сообщении излагается содержание статьи
P.Ridker с использованием комментария R.I.Levin.
Исследованию значения аспирина для первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений
было посвящено пять рандомизированных исследований, объединяющих в совокупности 55 580
включенных [4-8]. Результаты этих исследований свидетельствуют о 32%-м снижении риска развития
инфаркта миокарда благодаря приему аспирина. Данные об эффективности препарата в отношении
предотвращения инсульта и сердечно-сосудистой смерти неоднозначны. Однако в три из пяти
исследований включались только мужчины, а у женщин, включенных в другие, было слишком мало
событий (180 из 2402) для получения статистически значимых наблюдений. Кроме того, существуют
свидетельства о различиях в метаболизме салицилатов у мужчин и женщин [9], позволяющие
предполагать половые различия в клинической эффективности аспирина. Роль аспирина в
первичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений была оценена в крупном
рандомизированном плацебо контролируемом испытании Исследование Здоровья Женщин (The
Women’s Health Study).
Материалы
и
методы
(по
[2]).
Включались женщины - медицинские работники 45-и лет и старше без признаков ишемической
болезни сердца, цереброваскулярной болезни, злокачественных новообразований (исключая рак
кожи), и любых других серьезных хронических заболеваний. Они не должны были принимать
аспирин, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), глюкокортикоиды, а также более
одной недели препараты, содержащие витамин А, Е, или бета-каротин. Последнее ограничение
связано с тем, что параллельно изучалась способность регулярного приема витамина Е и бетакаротина предотвратить сердечно-сосудистые осложнения и онкологические заболевания.
С сентября 1992 года по май 1995 года письма с предложением участвовать получили более 1,7
миллиона женщин –медицинских работников. На вопросы прилагаемого опросника ответили 453 787
женщин и 65 787 из них захотели участвовать и подходили для включения. Все подходящие
женщины были рандомизированы к приему аспирина (100 мг через день) или плацебо на 3 месяца
для выявления желания и способности следовать протоколу. Для участия в длительном
исследовании были отобраны 39 876 женщин: 19 934 в группу аспирина и 19942 в группу плацебо.
Наблюдение продолжалось 10 лет до первого большого сердечно-сосудистого события
(нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или смерть от сердечно-сосудистых
причин). Для всех событий необходимо было документальное подтверждение. ИМ регистрировался в
случае соответствия полученных данных критериям Всемирной Организации Здравоохранения [8],
инсульт – при наличии остро возникшего и продолжающегося более 24-х часов неврологического
дефекта, сердечнo-сосудистая смерть - на основании протоколов аутопсии, записей в истории
болезни и опроса членов семей погибших. Вид инсульта уточнялся с помощью компьютерной
томографии или визуализации с применением ядерно-магнитного резонанса.
Статистический анализ выполнялся согласно принципу ”по намерению лечить”. Для выявления
относительного риска использовалась модель пропорционального риска Кокса. При регистрации
побочных эффектов данные не учитывались, если согласно опроснику женщина приняла менее
одной трети дозы аспирина/плацебо за последний год или открыто принимала в течение трех
месяцев до возникновения события любое НПВС.
Результаты
(по
[2]).
Ни по одному исходному показателю группа аспирина не отличалась от группы плацебо. За время
наблюдения (в среднем - 10,1 года: от 8,2 до 10,9 лет) в группе аспирина было 477 подтвержденных
больших сердечно-сосудистых событий, в группе плацебо – 522 (абсолютная частота - 253 на 100
000 человек в год). В группе аспирина риск возникновения событий был меньше на 9%, но
статистически недостоверно (относительный риск 0,91, 95% доверительный интервал [ДИ] – 0,801,03; p=0,13).
Что касается отдельных компонентов первичной конечной точки, отмечалось 17%-е снижение риска
инсульта у принимавших аспирин в сравнении с группой плацебо (ОР 0,83; 95%ДИ - 0,69 - 0,99;
p=0.04), в основном за счет снижения риска ишемического инсульта на 24% (ОР 0,91; 95%ДИ - 0,63 0,933; p=0.009) при недостоверном повышении риска геморрагического инсульта (ОР 1,24; 95 ДИ –
0,82-1,87; p=0,31). В группе аспирина отмечалось достоверное снижение риска несмертельного
инсульта (ОР 0,81; 95%ДИ - 0,67 – 0,97; p=0.02), но в отношении риска фатального инсульта
различия между группами не было (ОР 1,04; 95%ДИ – 0,58-1,86; p=0,90). Кроме того, прием аспирина
сопровождался 22%-м снижением риска приходящих нарушений мозгового кровообращения (ОР
0,78; 95%-й ДИ - 0,64-0,94, p=0,01).
Аспирин не оказывал достоверного действия на риск фатальных и нефатальных ИМ (OP - 1,02; 95%й ДИ - 0,84-1,25; p=0,83), смерти от сердечно-сосудистых причин (ОР 1,02; 95%-й ДИ - 0,74-1,22;
p=0,68), смерти от всех причин (ОР 0,95; 95%ДИ - 0,85-1,06; p=0,32) и вмешательств на коронарных
сосудах
(OP
1,04,
95%ДИ
0,90-1,20;
p=0,61).
Анализ результатов в отдельных подгруппах показал, что аспирин эффективно предотвращал
коронарные события у женщин 65-и лет и старше (относительное снижение риска 26%, ОР 0,74;
95%ДИ – 0,59-0,92; p=0,008, p≤0,05). Эта группа была единственной, где прием аспирина уменьшил
риск развития ИМ (ОР 0,66; 95%ДИ – 44,0–0,97, p=0,02, различие достоверно при p≤0,03). Аспирин не
влиял на риск сердечно-сосудистых осложнений у женщин, включенных в постменопаузе, у женщин,
принимающих гормональную заместительную терапию, а так же у женщин, имеющих 3 и более
фактора риска возникновения ишемической болезни сердца.
Побочные эффекты. У рандомизированных к приему аспирина чаще выявлялись пептические язвы
(542 случая против 413, ОР 1,32; 95%ДИ – 1,16-1.50; p<0,001), чаще отмечалась гематурия (3039
случаев против 2879, ОР 1,06; 95%ДИ – 1,01-1,12; p=0,02), чаще возникали желудочно-кишечные
кровотечения, как любые (910 случаев против 751, ОР 1,22; 95%ДИ -1,1 -1,34, p<0,001), так и
потребовавшие переливания крови (ОР 1,40; 95%ДИ - 1,07-1,83, p=0,02).
Обсуждение. Аспирин, использованный с целью первичной профилактики у женщин 45 лет и
старше, снизил риск ишемического инсульта и не оказал влияния на риск инфаркта миокарда и риск
смерти от сердечно-сосудистых причин. Эти данные не противоречат результатам более ранних
исследований, представленных ниже на графике. Так в HOT [7] ежедневный прием 75 мг аспирина у
мужчин сопровождался снижением риска ИМ на 42%, тогда у женщин достоверного снижения риска
не произошло.
У женщин инсульт - более частая патология, чем ИМ (в WHS было 263 и 193 случаев инсульта и ИМ,
соответственно). Сопоставление результатов WHS и Physicians’Health Study (включались мужчиныврачи) свидетельствует о том, что при близкой частоте инсультов у мужчин и женщин
приблизительно одного и того же возраста ИМ у мужчин возникает в несколько раз чаще (см. табл)
[3].Поэтому вмешательство, явно уменьшающее риск инсульта, для женщин может оказаться более
важным, чем изменяющее частоту возникновения инфарктов миокарда.
Таблица 1. Сравнение двух испытаний аспирина в первичной профилактике сердечно-сосудистых
осложнений: Исследования Здоровья Женщин (The Women’s Health Study) и Исследования Здоровья
Врачей (Physicians’Health Study) [3] .
Показатель
Число участников
Возраст (средний, мин – макс, лет)
Доза аспирина через день (мг)
Длительность наблюдения (средняя, мин –макс, лет)
Число ИМ в группе плацебо (на 100 000 в год)
Число инсультов в группе плацебо (на 100 000 в год)
The Women’s Physicians’
Health Study Health Study
(женщины)
(мужчины)
39 876
22 071
54,6 (45-89)
53,2 (40-84)
100
325
10,1 (8,2-10,9) 5,0 (3,8-6,4)
97,3
439,7
134,3
179,4
Единственной группой, в которой прием аспирина предотвращал ИМ, была группа женщин 65-и лет и
старше. Именно в этой группе, составляющей 10% от всех включенных, было самое большое число
ИМ – около одной трети всех случаев.
В заключении следует отметить, что при решении вопроса о назначении аспирина с
профилактической целью у женщины 45-и лет и старше врач должен принимать во внимание скорее
риск ишемического инсульта, чем риск ИМ. У женщин 65-лет и старше следует рассмотреть
возможность первичной профилактики ИМ аспирином [3]. Однако в каждом конкретном случае
решение следует принимать индивидуально в зависимости от наличия факторов риска.
Очередное указание на бесполезность применения витамина Е
с профилактической целью. Результаты изучения эффективности витамина
Е для предупреждения сердечнососудистых заболеваний в Исследовании
Здоровья Женщин
Подготовлено Н.А. Грацианским 09:28 29/03/05
«… забудьте о добавках с витамином Е, сберегите деньги и
потратьте их на более продуктивные действия»
A.Gotto
Раздел Исследования Здоровья Женщин (WHS), посвященный сердечнососудистым заболеваниям,
осуществлялся Национальным Институтом Сердца, Легких и Крови США. В исследование
включались женщины в возрасте 45 лет и старше без признаков коронарной болезни сердца,
заболевания сосудов мозга, рака, или других серьезных хронических заболеваний. Сначала
потенциальные участницы в течение 3 месяцев получали плацебо (вступительный период). Успешно
прошедшие этот период женщины (всего 39876) были рандомизированы к приему через день
аспирина или плацебо аспирина . Кроме того, женщины в каждой из этих групп были рерандомизированы к приему через день 600 МЕ витамина Е или его плацебо. Аспирин (или плацебо
аспирина) и витамин Е (или плацебо витамина Е0 женщины принимали в разные дни. Средняя
длительность наблюдения от рандомизации до окончания испытания составила 10.1 года.
Первичной конечной точкой было первое основное сердечнососудистое событие - не закончившийся
смертью (нефатальный) ИМ, не закончившийся смертью (нефатальный) инсульт,
сердечнососоудистая смерть. Вторичные конечные точки включали преходящие ишемические атаки,
процедуры коронарной реваскуляризации, и смерти от всех причин.
Результаты были доложены на 54-й Научной сессии Американской Коллегии Кардиологов и
представлены в таблице [1, 2]. Они убедительно (учитывая объем испытания и длительность
наблюдения) показали, что у здоровых женщин в возрасте 45 лет и старше применение витамина Е
по 600 МЕ через день не влияет на риск ни основных сердечнососудистых событий, ни
перечисленных ниже индивидуальных конечных точек, ни смерти от любой причины.
Таблица. Результаты применения витамина Е в Исследовании здоровья женщин. Первичные и
вторичные конечные точки [1].
Витамин E Плацебо
ОР
95% ДИ
P
Первичная конечная точка:
Основное сердечнососудистое
событие*
462
517
0.93 0.82-1.05 0.26
Инсульт
241
246
0.98 0.82-1.17 0.82
Ишемический
194
197
0.99 0.81-1.20 0.88
Геморрагический
44
48
0.92 0.61-1.38 0.68
Не закончившийся смертью
(нефатальный)
220
222
0.99 0.82-1.19 0.93
Закончившийся смертью (фатальный)
21
24
0.88 0.49-1.57 0.66
Инфаркт миокарда (ИМ)
196
195
1.01 0.82-1.23 0.96
Не закончившийся смертью
(нефатальный)
184
181
1.02 0.83-1.25 0.87
Закончившийся смертью (фатальный)
12
14
0.86 0.40-1.85 0.70
Сердечнососоудистая смерть
106
140
0.76 0.59-0.98 0.03
Смерти от всех причин
636
615
1.04 0.93-1.16 .053
Вторичные конечные точки:
Примечания:
ОР
–
отношение
рисков.
ДИ
–
доверительный
интервал.
* Не закончившийся смертью (нефатальный) ИМ, не закончившийся смертью (нефатальный) инсульт,
сердечнососоудистая смерть.
Эти данные, совпадающие с полученными ранее [3, 4], справедливо названы «последним словом» в
дебатах о целесообразности использования витамина Е для профилактики сердечнососудистых
заболеваний [5].
Результаты исследования TNT
«Результаты TNT предвещают новую эру в лечении явной
коронарной болезни сердца»
LaRosa J. [1,2]
«Возможность предупреждать основные коронарные события в
таких масштабах должна быть широко использована (иметь
огромное применение (have a huge public-health
implication 2[1]) в здравоохранении».
Cannon C. [3]
«До того, как мы сможем рекомендовать выраженное смещение
целевых уровней ХС ЛНП у больных стабильной КБС, требуется
дальнейшее подтверждение безопасности этого подхода»
Pitt B. [4]
Подготовлено Н.А. Грацианским
Результаты исследований по вторичной профилактике коронарной болезни сердца (КБС) дают
основание считать, что клиническое действие статинов прямо связано с достигнутым уровнем
холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП). Испытание PROVE-IT показало, что
эффективность лечения статином оказывается более высокой при достижении уровня ХС ЛНП,
более низкого, чем рекомендованный для больных КБС действовавшими к моменту опубликования
его результатов рекомендациями (100 мг/дл или 2.6 ммоль/л) (гиперссылка на нашу публикацию
NCEP-3) [5]. Данные PROVE-IT стали основанием для модификации рекомендаций Национальной
образовательной программы США по холестерину (NCEP) и введения в них альтернативного
(опционального) целевого уровня ХС ЛНП для больных КБС и ее эквивалентами 70 мг/дл (1.8
ммоль/л) [6]. Однако обосновывающие эту модификацию результаты PROVE-IT получены у больных
острыми коронарными синдромами. Никаких фактических данных о сравнительной эффективности
лечения до «старого» и более низкого целевого уровня у больных стабильной КБС до настоящего
времени не было.
Гипотеза о том, что при стабильной КБС снижение ХС ЛНП с помощью статина существенно ниже
100 мг/дл (2.6 ммоль/л) позволит получить лучший клинический результат, чем поддержание
показателя на этом уровне, проверялась в исследовании «Лечим до новых целей» (TNT - Treating to
New Targets). Различие в уровнях ХС ЛНП между двумя крупными группами больных в этом
исследовании обеспечивалось использованием двух доз аторвастатина – 10 и 80 мг/сут.
Результаты TNT были доложены на научной сессии Американской Коллегии Кардиологов (АКК) 8
марта 2005 года [1]. Одновременно на сайте Медицинского журнала Новой Англии стала доступной
публикация этих результатов (печатная версия появится в апреле этого года) [7]. Ниже приводится
перевод резюме этой публикации.
Резюме
публикации
[7].
Предпосылки
Предшествующие испытания показали, продемонстрировали что снижение уровня холестерина
липопротеинов низкой плотности (ЛНП) ниже рекомендуемого в настоящее время уровня
благоприятно (полезно) у больных острыми коронарными синдромами. Мы проспективно оценили
эффективность и безопасность снижения уровней ХС ЛНП ниже 100 мг/дл (2.6 ммоль/л) у больных
стабильной коронарной болезнью сердца (КБС).
Методы.
Всего 10001 больной с клинически явной (очевидной) КБС и уровнями ХС ЛНП менее 100 мг/дл (3.4
ммоль/л) были в случайном порядке распределены к двойной слепой терапии и получали 10 или 80
мг аторвастатина в сутки. Медиана длительности наблюдения за больными – 4.9 года. Первичной
конечной точкой было возникновение первого сердечнососудистого события, определенного как
смерть от КБС, не приведший к смерти (нефатальный) не связанный с [инвазивной] процедурой
инфаркт миокарда, оживление после остановки сердца, и фатальный или нефатальный инсульт.
Результаты.
Средние уровни ХС ЛНП были 77 мг/дл (2.0 ммоль/л) во время применения 80 мг аторвастатина и
101 мг/дл (2.6 ммоль/л) во время применения 80 мг аторвастатина. Частота устойчивых повышений
уровней печеных аминотрансфераз была 0.2% в группе получавших 10 мг и 1.2% - в группе
получавших 80 мг аторвастатина (p<0.001). Первичное событие возникло у 434 больных (8.7%),
получавших 80 мг аторвастатина, и у 548 больных (10.9%), получавших 10 мг аторвастатина. Это
отражало абсолютное снижение частоты основных сердечнососудистых событий на 2.2% и
относительное уменьшение риска на 22% (отношение рисков 0.78, 95% доверительный интервал от
0.69 до 0.89; р<0.001). Не было разницы между двумя группами лечения по общей смертности.
Заключение.
Интенсивная липид-снижающая терапия 80 мг аторвастатина в сутки у больных стабильной
стенокардией обеспечивает значимое клиническое преимущество по сравнению с лечением
аторвастатином 10 мг в сут. Это происходит с большей частотой повышения уровней
аминотрансфераз».
Дополнительная
информация
из
публикации
[7]
Для включения подходили как мужчины, так и женщины в возрасте 35-75 лет. Клинически явная КБС
определялась как наличие, по крайней мере, одного из следующих состояний: перенесенный ИМ,
стенокардия в прошлом или настоящем с объективными признаками атеросклеротической КБС,
перенесенная коронарная реваскуляризация. У таких «подходящих» больных на 8 недель периода
«отмывания» отменялась вся предществующая гиполипидемическая терапия. Затем больные с ХС
ЛНП от 130 до 250 мг/дл (3.4-6.5 ммоль/л) и триглицеридами ≤600 мг/дл (6.8 ммоль/л) в течение 8
недель «открыто» получали по 10 мг/сут аторвастатина. После этого больных с ХС ЛНП менее 130
мг/дл (3.4 ммоль/л) рандомизировали в группы двойной слепой терапии аторвастатином 80 и 10
мг/сут.
Во время открытого применения аторвастатина по 10 мг/сут ХС ЛНП снизился на 35% с 3.9 до 2.6
ммоль/л (средние уровни). Дальнейшие изменения уровней липидов представлены на рис. 1. В
течение исследования средние уровни ХС ЛНП в группах больных, рандомизированных к
аторвастатину 80 и 10 мг соответственно составили 2.0 и 2.6 ммоль/л.
Рис.1
Основные результаты TNT представлены на рис. 2 и табл. 1. Сведения о безопасности (частота
случаев повышения активности печеночных и мышечных ферментов, миалгии и рабдомиолиза)
содержатся в табл. 2.
Рис.2
Таблица 1. Основные результаты испытания [5, с исзменениями].
Исходы
Первичный исход (конечная точка)
Аторва- Аторвастатин статин Отношение
10 мг
80 mg
рисков
n=5006 n=4995
P
Основные сердечнососудистые события
(%)
10.9
8.7
0.78
< 0.001
Смерть от КБС (%)
2.5
2.0
0.80
0.09
Нефатальный, не связанный
с инвазивной процедурой ИМ (%)
6.2
4.9
0.78
0.004
Оживление после остановки сердца
(%)
0.5
0.5
0.96
0.89
Фатальный/нефатальный инсульт (%)
3.1
2.3
0.75
0.02
8.3
6.7
0.80
0.002
Цереброваскулярное событие* (%)
5.0
3.9
0.77
0.007
Госпитализация из-за сердечной
недостаточности CHF (%)
3.3
2.4
0.74
0.01
Периферическая артериальная болезнь (%)
5.6
5.5
0.97
0.76
Смерть от любой причины
5.6
5.7
1.01
0.92
Любое сердечнососудистое событие (%)
33.5
28.1
0.81
< 0.001
Любое коронарное событие** (%)
26.5
21.6
0.79
< 0.001
Вторичные исходы
Основное коронарное событие (смерть
от КБС, нефатальный, не связанный
с инвазивной процедурой ИМ) (%)
Примечания. *- цереброваскулярное событие – инсульты и преходящие ишемические атаки; ** любое коронарное событие – основные коронарные события, процедуры реваскуляризации, ИМ,
связанные с этими процедурами, документированная стенокардия.
Таблица 2. Осложнения.
Осложнение
Миалгия, связываемая с
лечением
Устойчивое повышение
АЛТ или/и АСТ (> 3 ВГН
в 2-х последовательных анализах
с интервалом в 4-10 дней)
Устойчивое повышение
креатинкиназы (> 10 ВГН
в 2-х последовательных анализах
с интервалом в 4-10 дней)
Рабдомиолиз*
Аторвастатин
80 мг
n=4995
Аторвастатин
10 мг
n=5006
241 (4.8%)
234 (4.7%)
60 (1.2%)
9 (0.2%)
0
0
2
3
Р
0
.72
<
0.001
Примечание.
ВГН
верхняя
граница
нормы.
* - Ни в одном случае не присутствовали все критерии рабдомиолиза Американских Коллегии
Кардиологов, Ассоциации Сердца и Национального Института Сердца, легких и крови.
Из
обсуждения
публикации
[7].
Частота коронарных событий в обеих группах была низкой. Причем в группе получавших 10 мг
аторвастатина она была ниже, чем в группах статина в плацебо контролированных исследованиях по
вторичной профилактике в популяциях больных с риском, сходным с риском больных TNT. Тем не
менее, частота возникновения первичной составной конечной точки исследования (смерть от КБС,
нефатальный, не связанный с инвазивной процедурой ИМ, оживление после остановки сердца,
фатальный/нефатальный инсульт) в группе аторвастатина 80 мг оказалась на 22% меньшей, чем в
группе аторвастатина 10 мг. Испытание показало, что количественное взаимоотношение между
снижением уровня ХС ЛНП и уменьшением риска [осложнений] КБС, продемонстрированное в
предшествующих испытаниях эффективности статинов, имеет место и в области очень низких
уровней ХС ЛНП (рис. 3). Согласно результатам TNT использование аторвастатина в дозе 80 мг в
сутки для снижения уровней ХС ЛНП с 101 до 77 мг/дл у 1000 больных со стабильной КБС в течение
5 лет способно предупредить 34 крупных сердечно сосудистых событий. Для того, чтобы
предупредить одно такое событие следует пролечить примерно 30 больных [с исходным уровнем ХС
ЛНП около 2.6 ммоль/л].
Рисунок
3.
Объем испытания не позволял выявить изменения смертности от всех причин (оно не имело для
этого «адекватной мощности»). Достоверной разницы между двумя режимами применения
аторвастатина по риску смерти от сердечно-сосудистых и несердечно-сосудистых причин не было.
Частоты возникновения случаев смерти от коронарных причин в обеих группах были очень низкими в
сравнении с предшествовавшими исследованиями эффективности статинов во вторичной
профилактике и коронарные смерти составили только одну треть от всех случаев смерти.
Вследствие этого 20-ти процентное уменьшение риска смерти от КБС в группе рандомизированных к
80 мг аторвастатина оказалось недостаточным для достоверного влияния на риск смерти от любой
причины.
В обеих группах ведущей несердечно-сосудистой причиной смерти был рак (преимущественно легких
и желудочно-кишечный), другими причинами были болезни дыхательной системы, инфекции,
дегенеративные и метаболические заболевания. Число случаев смерти от большинства из этих
причин было несколько большим в группе рандомизированных к 80 мг аторвастатина. Однако не
было выявлено какой-то одной причины (при рассмотрении по системам организма или
патологическим процессам) или одного вида рака, которые могли бы быть ответственными за
недостоверное превышение частоты случаев несердечнососудистой смерти в группе аторвастатина
80.
Заключение авторов [7].
Использование аторвастатина в дозе 80 мг для снижения уровня ХС ЛНП до 77 мг/дл у больных
стабильной КБС, у которых ХС ЛНП уже поддерживался на уровне примерно 100 мг/дл, оказалось
клинически полезным. Эти данные являются подтверждением и дополнением накапливающихся
свидетельств того, что снижение уровней ХС ЛНП существенно ниже рекомендуемых в настоящее
время может быть клинически полезным.
Из
редакционного
комментария.
Автор сопровождающей публикацию TNT редакционной статьи B.Pitt отметил положительное
влияние достигнутого при применении аторвастатина 80 мг снижения уровня ХС ЛНП относительно
уже имевшегося у больных «целевого» уровня этого показателя на коронарные события [4]. Отметил
он и то, что это снижение сопровождалось хотя и недостоверным, но все же увеличением риска
смерти от не сердечно-сосудистых причин. Этот факт мог быть проявлением случайности, тем не
менее, он требует обсуждения. По мнению B.Pitt необходимы дальнейшие усилия для отбора
подгрупп больных с повышенным риском именно сердечно-сосудистых событий, в которых может
быть получены явная польза от испытанной в TNT высокой дозы аторвастатина [4].
Некоторые
другие
комментарии.
Др. C.Vaughan, который 8 марта комментировал результаты TNT на заседании «Горячей линии» на
сессии Американской Коллегии Кардиологов, заявил также и следующее (согласно информации
Интернет сайта Theheart.org Там же заимствованы и приводимые ниже высказывания других
экспертов): «Данные PROVE-IT и теперь TNT [дают основание] рассматривать даже так называемые
нормальные уровни ХС ЛНП как повреждающие и заслуживающие лечения при вторичной
профилактике. TNT запомнится как исследование, доказавшее правлильность концепции. Концепция
«чем ниже, тем лучше» была усилена сегодня утром призывом стремиться к новым целям, в
частности, к целевому уровню ХСЛНП менее 80 мг/дл» [3].
Др. C.Cannon, который был основным исследователем в PROVE-IT, привлек внимание к
безопасности высокой дозы аторвастатина. «Поразительно, что в TNT у 99% больных группы
аторвастатина 80 мг не требовалось изменения дозы препарата. Если вспомнить о
антигипертензивных средствах, ингибиторах АПФ или блокаторах ангиотензиновых рецепторов, то их
приходится титровать, увеличивая и уменьшая дозы. Здесь же [в TNT] только у 1% больных, сразу
ставших принимать высокую дозу, потребовалась ее коррекция» [3].
Эксперты касались в своих комментариях и отсутствия влияния высокой дозы аторвастатина (по
сравнению с низкой) на общую смертность и некоторого (недостоверного) увеличения не сердечнососудистой смертности. Преобладающее мнение можно выразить следующим образом [3]. Вопервых, TNT не было способно оценить действие высокой дозы аторвастатина на смертность от всех
причин (согласно расчетам для этого потребовалось бы включить 34000 больных); во-вторых,
увеличение не сердечнососудистой смертности скорее всего было случайным [оно не было
достоверным, не было одной явной причины, обусловившей это увеличение, и т.д.].
Первый автор публикации результатов TNT и их докладчик на сессии АКК др. LaRosa особое
значение придал тому факту, что «TNT было первым крупным исследованием эффективности
статина, в котором сердечно-сосудистые заболевания не были ведущей причиной смерти». «Мы не
наблюдали признаков токсичности или какого-то отрицательного эффекта, а только очень
позитивное и стойкое действие на события. Заболеваемость – очень важная конечная точка. Если я
скажу, что вам осталось прожить 5 лет, и с этим ничего нельзя сделать, но у вас есть выбор перенести за эти 5 лет инсульт или прожить их, используя все свои возможности, то вы не
затруднитесь с ответом» [3].
Примерно ту же мысль выразил и др. S.Nissen, основной исследователь REVERSAL: «Лекарства
уменьшают [риск] инсульта и инфаркта миокарда. Не иметь инсульта и инфаркта – это уже хорошо.
Прием лекарств не обязательно означает, что вы будете жить дольше, …и это не уменьшает
важности полученных в исследовании [TNT] данных» [3].
Влияние статинов на прогрессирование атеросклероза и клинические
исходы связано с изменениями уровней С-реактивного белка. Результаты
дополнительного анализа данных исследований REVERSAL и PROVE IT-TIMI
22.
Подготовлено Е.В. Покровской.
Применение статинов сопровождается уменьшением показателей воспаления [1-3]. Имеет ли
значение противовоспалительное действие статинов для уменьшения прогрессирования
атеросклероза и числа неблагоприятных событий у больных коронарной болезнью сердца (КБС),
пока не ясно
В январе 2005 года опубликованы два дополнительных анализа, выполненных по материалам
исследований REVERSAL [4] и PROVE IT-TIMI 22 [5]. Их авторы попытались оценить связь
уменьшения воспаления с уменьшением прогрессирования атеросклероза и прогнозом.
Ниже приводится перевод резюме публикации по материалам исследования REVERSAL [6].
Предпосылки.
По результатам недавно завершенных исследований интенсивная терапия статинами улучшает
прогноз в сравнении с умеренной. Интенсивная терапия приводит к большему снижению как
холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП), так и С реактивного белка (СРБ), что
предполагает наличие связи между данными двумя маркерами и прогрессированием заболевания.
Методы.
Мы выполнили внутрисосудистое ультразвуковое исследование у 502 больных с ангиографически
документированной коронарной болезнью сердца (КБС). Больные были в случайном порядке
распределены либо в группу умеренной (правастатин 40 мг/сут), либо интенсивной (80 мг/сут
аторвастатина) [гиполипидемической] терапии. Ультразвуковое исследование было повторено через
18 месяцев для оценки прогрессирования атеросклероза. Уровень липидов и СРБ в крови
определяли в исходном состоянии и в процессе наблюдения.
Результаты.
Во всей исследуемой группе средний уровень ХС ЛНП снизился с исходного 150.2 мг/дл (3.88
ммоль/л) до 94.5 мг/дл (2.44 ммоль/л) через 18 месяцев (р<0.001), а геометрическая средняя уровня
СРБ снизилась с 2.9 мг/л до 2.3 мг/л (р<0.001). Корреляция между снижением уровней ХС ЛНП и СРБ
была слабой, но достоверной в целом во всей группе больных (r=0.13, P=0.005), но не отдельно в
каждой группе лечения. По данным однофакторного анализа проценты изменений уровней ХС ЛНП,
СРБ, аполипопротеина В-100, и холестерина липопротеинов не высокой плотности были связаны со
скоростью прогрессирования атеросклероза. После учета снижения уровней этих липидов (поправки
на них), снижение уровня СРБ независимо и достоверно коррелировало со скоростью
прогрессирования атеросклероза. Больные со снижением уровней как ХС ЛНП, так и СРБ,
превышавшем величину медианы, имели достоверно меньшую скорость прогрессирования, чем
больные со снижением обоих биомакеров меньше данной величины (р=0.001).
Заключение.
У больных КБС сниженная скорость прогрессирования атеросклероза при интенсивном лечении
статинами( в сравнении с умеренным лечением), достоверно связана с более выраженным
снижением уровней как атерогенных липидов, так и СРБ.
Дополнительная
информация
из
публикации
[6].
Методы. Способы расчета основных ультразвуковых параметров, по которым оценивали скорость
прогрессирования атеросклероза, приведены нами ранее в описании основных результатов
REVERSAl
(гиперссылка
на
публикацию
athero.ru).
Результаты. Исходный уровень ХС ЛНП был одинаковым в обеих группах. Через 18 месяцев в группе
аторвастатина ХС ЛНП стал значимо меньшим, чем в группе правастатина (78.9 мг/дл и 110.4 мг/дл ,
р<0.001). Уровень СРБ также достоверно больше снизился в группе аторвастатина, чем
правастатина (с 2.8 мг/л до 1.8 мг/л и с 3.0 мг/л до 2.9 мг/л, р<0.001).
Медианы общего объема атеромы исходно для больных группы атовастатина составили 161.9 мм3, в
группе правастатина 168.6 мм3, (р=0.2), через 18 месяцев общий объем атеромы был существенно
меньше в группе аторвастатина – 160.9 мм3 в сравнении с группой правастатина (180.0 мм3 , р=0.04).
Интересно отметить, что коэффициенты корреляции между уровнями СРБ и показателями скорости
прогрессирования атеросклероза были близкими по величине к коэффициентам между параметрами
прогрессирования атеросклероза и уровнями атерогенных липидов (r=0.11, р=0.02 для изменения
СРБ и общего объема атеромы и r =0.09, р=0.04 для изменения ХС ЛНП и общего объема атеромы).
Как показано на рисунке, чем больше снижались ХС ЛНП и СРБ, тем меньше была скорость
прогрессирования атеросклероза. Наибольшее снижение ХС ЛНП и особенно СРБ сопровождалось
регрессией атеросклероза, что отражено на рисунке отрицательным значением скорости
прогрессирования атеросклероза.
Рисунок 1
Перевод резюме публикации по материалам исследования PROVE IT-TIMI 22.
Предпосылки. Статины снижают уровни холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП) и С
реактивного белка (СРБ). Влияет ли последнее свойство на клинические исходы – неизвестно.
Методы.
Мы оценили связь между уровнями ХС ЛНП и СРБ после лечения аторвастатином в дозе 80 мг/сут и
правастатином в дозе 40 мг/сут и риском смерти от коронарной болезни или повторного инфаркта у
3745 больных с острым коронарным синдромом.
Результаты. Частота неблагоприятных событий была меньшей у больных, достигших уровня ХС
ЛНП менее 70 мг/дл (1.8 ммоль/л), чем у не достигших данного уровня (2.7 на 100 человеко-лет в
сравнении с 4.0 на 100 человеко-лет, р= 0.008). Фактически такая же разница была выявлена между
больными, достигшими уровня СРБ менее 2 мг/л после приема статинов и теми, кто имел больший
уровень СРБ (2.8 событий на 100 человеко-лет в сравнении с 3.9 событий на 100 человеко-лет, р
=0.006), причем эффект присутствовал при всех уровнях ХС ЛНП. Среди больных с уровнем ХС ЛНП
после лечения более 70 мг/дл частота событий составила 4.6 на 100 человеко-лет у не достигших
уровня СРБ менее 2 мг/л, и 3.2 события на 100 человеко-лет у достигших такого уровня СРБ;
соответственная частота событий среди тех, у кого уровень ХС ЛНП после лечения статинами стал
менее 70 мг/дл составила 3.1 на 100 человеко-лет в сравнении с 2.3 на 100 человеко-лет (р < 0.001).
Хотя при приеме аторвастатина чаще удавалось достигнуть низких уровней СРБ и ХС ЛНП,
достижение этих целевых уровней было более важной определяющей для улучшения прогноза, чем
выбор статина. Наименьшая частота событий была у больных, достигших уровня ХС ЛНП менее 70
мг/дл и СРБ менее 1 мг/л (1.9 на 100 человеко-лет).
Заключение. У больных с низкими уровнями СРБ после терапии статинами клинические исходы
были лучше, чем у больных с более высокими уровнями СРБ, независимо от достигнутого уровня
липидов. В стратегию применения статинов с целью снижения риска смерти от сердечно-сосудистых
заболеваний следует включить мониторирование уровня СРБ, как и холестерина.
Дополнительная
информация
из
публикации.
[7].
Результаты. Уровни ХС ЛНП были одинаковы в двух группах до рандомизации и достоверно меньше
в группе аторвастатина на 30 день, через 4 месяца и в конце исследования. На 30 день 72.3%
больных группы аторвастатина достигли целевого уровня ХС ЛНП ниже 70 мг/дл, в сравнении с 21.7
% больных группы правастатина (р<0.001).
Медианы СРБ при рандомизации были близкими в группах аторвастатина и правастатина (12.2 мг/л и
11.9 мг/л, р=0.6). Через 30 дней медиана уровня СРБ оказалась существенно ниже в группе
аторвастатина (1.6 мг/л в сравнении с 2.3 мг/л, р< 0.001), различие сохранялось через 4 месяца (1.3
мг/л в сравнении с 2.1 мг/л, р < 0.001) и в конце исследования (1.3 мг/л в сравнении с 2.1 мг/л, р<
0.001). В группе аторвастатина 57.5% больных достигли уровня СРБ менее 2 мг/л к 30 дню, в группе
правастатина таких больных было 44.9 % (р <0.001).
Корреляция между достигнутыми значениями ХС ЛНП и СРБ была невелика (r = 0.16, р=0.001). Таким
образом, менее чем у 3% больных изменения уровня СРБ можно объяснить изменениями ХС ЛНП.
Была выявлена линейная связь между достигнутым уровнем ХС ЛНП и риском смерти от коронарной
болезни и повторного инфаркта. Относительный риск для больных, попавших во второй меньший,
второй больший и наибольший квартили по достигнутому уровню ХС ЛНП, в сравнении с теми,
которые попали в наименьший квартиль, был 1,1 (р=0.8), 1,2 (р=0.3) и 1,7 (р=0.0006), соответственно.
Несмотря на почти полную независимость достигнутых уровней СРБ и ХС ЛНП, была выявлена
похожая линейная зависимость и между достигнутым уровнем СРБ и риском смерти от коронарной
болезни и повторного инфаркта. Относительный риск для больных, попавших во второй меньший,
второй больший и наибольший квартили по достигнутому уровню СРБ, в сравнении с теми, кто попал
в наименьший квартиль, был 1,5 (р=0.06), 1,3 (р=0.15) и 1,7 (р=0.01), соответственно.
Если принять за 1 частоту возобновления ишемических событий у больных, достигших уровней как
ХС ЛНП, так и СРБ ниже медиан, то у больных с уровнями обоих показателей выше медианы частота
событий составила 1.9, у больных с уровнем ХС ЛНП выше медианы и уровнем СРБ ниже медианы –
1.3, а у больных с уровнем ХС ЛНП ниже медианы, а СРБ выше медианы - 1.4 (р для межгрупповой
тенденции < 0.001).
Хотя в группе аторвастатина было меньше неблагоприятных ишемических событий, чем в группе
правастатина, не было выявлено влияния самой рандомизации к аторва- или правастатину на
частоту неблагоприятных событий, при принятии во внимание достигнутых уровней ХС ЛНП и СРБ
(отношение шансов для аторвастатина в сравнении с правастатином =1, 95% доверительный
интервал 0.75 – 1.34, р=0.90). Также независимо от рандомизации при достижении целевых уровней
ХС ЛНП и СРБ в обеих группах были сопоставимыми частоты неблагоприятных событий. В группе
аторвастатина среди больных, достигших целевого уровня ХС ЛНП ниже 70 мг/дл, частота событий
составила 2.3 на 100 человеко-лет в подгруппе больных, достигших уровня СРБ менее 2 мг/л, а у
больных, не достигших такого снижения СРБ, - 3.1 на 100 человеко-лет. Соответствующие частоты
событий для больных группы правастатина, достигших ХС ЛНП менее 70 мг/дл были 2.5 и 3.4 на 100
человеко-лет (р=0.70 для различий между препаратами). Таким образом, достижение низких уровней
ХС ЛНП и СРБ было более важным для прогноза, чем собственно применение того или иного
статина.
Минимальная частота неблагоприятных ишемических событий (1.9 на 100 человеко-лет) была
отмечена у больных, достигших уровня ХС ЛНП ниже 70 мг/дл и уровня СРБ ниже 1 мг/л. Таких
больных всего было 15.9%, и 81.8% из них получали аторвастатин.
Заключение.
Проведенные исследования подтвердили наличие противовоспалительного свойства у статинов,
независимого от снижения липидов, причем дополнительным анализом была показана практическая
значимость этого эффекта для уменьшения прогрессирования атеросклероза и для улучшения
прогноза. Однако следует помнить, что в приведенных исследованиях анализ значимости
противовоспалительного эффекта статинов является дополнительным, не запланированным при
составлении их протоколов, поэтому на этих результатах окончательные выводы делать рано
Рандомизированное контролированное испытание устройства,
предназначенного для замедления расширения и ремоделирования сердца
Controlled Randomized Multicenter Trial of a Support Device Aimed at Prevention
of Cardiac Dilatation and Remodeling.
Подготовлено Н.А. Грацианским
Ремоделирование сердца, которое происходит у больных сердечной недостаточностью,
ассоциируется с плохим отдаленным исходом. Компонентами процесса ремоделирования являются
прогрессивное расширение и изменение формы левого желудочка, выражающееся в увеличении
сферичности его полости. Относительно недавно (первые сообщения о применении у человека
появились в 1999 году [1, 2]) созданы «пассивные механические устройства, предназначенные для
предупреждения прогрессирующей дилатации и изменения формы левого желудочка, происходящих
в процессе эволюции сердечной недостаточности» [1]. Одним из таких устройств является
«устройство для поддержки сердца КорКэп (Cardiac Support Device CorCap; фирма Acorn
Cardiovascular) [1-6].
Устройство представляет собой сетку в виде чехла - «носка» (sock) из полиэстера P. McCarthy
сравнил CorCap с кондомом [3]. Этот «носок» или чехол натягивается на желудочки сердца и
закрепляется в атрио-вентрикулярной борозде (рис.) [4]. Цель – препятствовать дальнейшему
расширению и изменению формы желудочков [1-7].
В 2003 году сообщалось, что имплантация КорКэп была осуществлена более чем у 130 больных, а
длительность последующего наблюдения достигала 24 мес [6]. Период первичного, неконтролируемого
изучения показал, что это вмешательство не связано с существенными опасностями и что оно может
сопровождаться положительным изменением некоторых показателей, расцениваемых как «суррогаты»
клинических исходов [6]. Выживаемость на протяжении 12 и 24 мес в серии из 48 больных (у 33 одновременно
выполнены другие операции на сердце) составила соответственно 73 и 68%. Это позволило признать
процедуру безопасной и заслуживающей (и требующей) проверки в контролированных рандомизированных
проспективных испытаниях [6].
К настоящему времени уже закончено одно многоцентровое проспективное рандомизированное
контролированное испытание устройства КорКэп (CorCap) [7, 8]. Его результаты доложены на научной сессии
Американской Ассоциации Сердца в ноябре 2004 года [8]. Данные испытания представил D.L.Mann.
В испытание было включено 300 больных с сердечной недостаточностью II-IV класса (большинство – 81% - III
класса) по классификации Нью-Йоркской Ассоциации Сердца (НЙАС - NYHA). У 193 осуществлена операция
восстановления или протезирования митрального клапана. Согласно рандомизации у 102 была выполнена
только эта операция, у 91 в дополнение к ней применен КорКэп. Другие 107 больных были рандомизированы
к продолжению оптимальной медикаментозной терапии (n=50) или к ее сочетанию с имплантацией КорКэп
(n=57) [8].
Первичная клиническая конечная точка была комплексной. Результат классифицировали как улучшение,
отсутствие изменений или ухудшение к концу года наблюдения. Эта классификация осуществлялась с учетом
таких событий как смерть, выполнение крупных сердечных вмешательств (процедур), потребность в которых
характеризовала прогрессирование сердечной недостаточности (табл.), или изменение класса сердечной
недостаточности классификации НЙАС [8].
В группе подвергнутых изучаемой процедуре в сравнении с контрольной группой у большей доли больных
отмечено «улучшение» (соответственно 38 и 27%) и у меньшей – «ухудшение» (соответственно 37 и 45%).
Превосходство по первичной конечной точке обеспечило меньшее число крупных сердечных вмешательств
(19 и 33 соответственно в группах вмешательства и контрольной, p=0.01) (табл.). Однако различий по
смертности (p=0.90) и изменению класса NYHA между группами вмешательства и контрольной не было
(p=0.12) [8].
Таблица. Крупные вмешательства на сердце (сердечные процедуры), выполненные в двух группах [8].
Процедуры
Группа, в которой
Контрольна
использовано «устройство для
я группа
поддержки сердца»
Трансплантация сердца (n)
16
7
Применение вспомогательного
левого желудочка (n)
8
3
14
10
3
1
Бивентрикулярная стимуляция
(n)
Восстановление митрального
клапана (n)
Что касается «суррогатных» конечных точек, то вмешательство сопровождалось большим уменьшением
конечного диастолического (p=0.009) и систолического объемов левого желудочка (p=0.017), и более
выраженным улучшением качества жизни. Различий между группами по фракции выброса (p=0.45) или
повторным госпитализациям (p=0.44) не отмечено.
Отдельно был представлен анализ подгруппы из больных, у которых не выполнялась операция
восстановление митрального клапана. В этой подгруппе суммарный эффект в отношении первичной конечной
точки оказался более выраженным.
Комментатор Dr B.Rosengard охарактеризовал клинический эффект процедуры как умеренный (modest скромный) и привлек внимание к отсутствию влияния вмешательства на смертность, которого можно было бы
ожидать, исходя из его действия на дилатацию левого желудочка [8].
Автор сообщения D.L.Mann подчеркнул, что вмешательство предназначено преимущественно для больных III
класса по НЙАС, которые в основном и составляли контингент испытания, а не для более тяжелых больных,
нуждающихся в применении методов механической поддержки сердца (вспомогательный левый желудочек)
[8]. Он признал, что 20-30% больных не реагирует на наложение КорКэп, и что часто улучшение, связанное с
этой процедурой, продолжается не более года [8].
Хирургами процедура рассматривается как просто выполнимая, которая может дополнить практически любую
операцию на сердце [8]. По свидетельству M.A Acker (хирург - соавтор D.L.Mann [7,8] и M.C.Oz [6]) установка
КорКэп одновременно с восстановлением митрального клапана добавляла 20 мин к общей длительности
операции, а изолированная установка устройства без сопутствующих вмешательств на сердце или его
сосудах занимала примерно 1.5 часа [8].
В заключение приводится формулировка отношения к применению наружных устройств, предназначенных
для восстановления формы и размеров желудочков сердца (external ventricular restoration), в обновлении 2005
года Руководства (рекомендаций) по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности
Европейского Кардиологического Общества [9]. «В настоящее время наружное восстановление желудочков
Обновление рекомендаций относит к методам, осуществляющим этот принцип, «наружное устройство для
поддержки сердца Acorn» (Acorn external cardiac support device) [10]. не может быть рекомендовано для
лечения сердечной недостаточности».
У больных диабетом 1 типа строгий контроль уровня глюкозы
крови
снижает риск сердечно-сосудистых событий почти на 50 процентов.
Перевод пресс-релиза Национального института диабета, заболеваний
пищеварительного тракта и почек США и Американской Диабетической
Ассоциации
В настоящее время список доказанных длительных благоприятных
клинических эффектов строгого контроля уровня глюкозы у людей с диабетом 1
типа можно дополнить достоверным снижением риска заболеваний сердца.
Обосновывающие это данные были оглашены на ежегодной сессии Американской
диабетической ассоциации 2005 года после анализа сердечно-сосудистых событий,
таких как сердечные атаки (heart attack – обычно под этим термином понимают
инфаркт миокарда), инсульты и стенокардия, у больных сахарным диабетом 1 типа,
участвовавших в исследовании «Контроль и осложнения диабета» (Diabetes
Control and Complications Trial - DCCT) несколько лет тому назад.
«Чем дольше мы наблюдаем больных, тем больше нас поражают
сохраняющиеся достоинства строгого контроля уровня глюкозы» отметил,
согласно информации Интернет сайта Theheart.org, д-р. С.Генут. Др. Генут
возглавляет исследование EDIC, заключающееся в длительном наблюдении за
участниками DCCT. В EDIC осуществляется наблюдение за отдаленными
последствиями проводившихся в DCCT интенсивного и «обычного» контроля
глюкозы. «Чем раньше начинается интенсивная терапия и чем длительнее она
поддерживается, тем выше шансы уменьшения осложнений диабета».
DCCT было многоцентровым испытанием, в котором у 1441 больного
диабетом 1 типа сравнивали две тактики контроля уровня глюкозы в крови.
Больных в возрасте от 13 до 39 лет включали в это испытание в период между 1983
и 1989 гг.
У больных, которые случайным образом были отнесены к группе
интенсивного лечения, старались снизить и сохранить концентрацию глюкозы в
крови максимально близкой к норме, используя по крайней мере три инъекции
инсулина в день или постоянное введение инсулина насосом (insulin pump), и
руководствуясь частым самоконтролем уровня глюкозы крови. Интенсивное
лечение подразумевало поддержание уровня гликированного (гликозилированного)
гемоглобина настолько близким к нормальному (6% или меньше), насколько это
возможно. Уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) отражает среднее
содержание сахара в крови за прошедшие 2-3 месяца, и характеризует таким
образом эффективность контроля гликемии. Обычная тактика лечения включала
одну или две инъекции инсулина в день с ежедневным контролем глюкозы в моче
или в крови.
В 1993 году были опубликованы основные данные DCCT: в группе
интенсивной терапии по сравнении с группой обычного контроля оказалась
значительно ниже частота связанных с диабетом поражений глаз, почек и нервов.
Согласно данным, опубликованным в 2003 году, тщательный контроль за уровнем
глюкозы в крови снизил и риск атеросклероза. Однако наиболее впечатляющим
свойством интенсивной контроля стало длительное существование его
положительно эффекта.
Через 6½ лет DCCT средний уровень HbA1c составил 7% в группе
интенсивного контроля и 9% в группе обычной терапии. После завершения
основного этапа испытания пациентам группы обычного лечения было предложено
осуществлять интенсивный контроль уровня глюкозы, и им были даны
необходимые инструкции по его проведению. Было начато длительное наблюдение
за участниками DCCT – исследование, названное «Эпидемиология вмешательств и
осложнений при диабете» (the Epidemiology of Diabetes Interventions and
Complications – EDIC - study].
К удивлению исследователей, благоприятный эффект интенсивного контроля
уровня глюкозы в на протяжении 6 лет DCCT, сохранялся и после завершения
испытания, несмотря на то, что в обеих группах HbA1 достиг уровня близкого к 8%
после повышения уровня глюкозы в группе интенсивного лечения и его снижения
– в группе больных, во время DCCT находившихся на обычной терапии.
Согласно последним данным, только что доложенным на Конгрессе
Американской Диабетической Ассоциации, среди 1375 добровольцев,
продолжающих участвовать в наблюдательной фазе исследования, у больных,
леченных интенсивно, число сердечно-сосудистых событий составило менее
половины их числа в группе обычной терапии (соответственно 46 и 98 событий).
Эти события включают: сердечные приступы, инсульты, стенокардию, и
коронарную болезнь, вызвавшую потребность в ангиопластике или операции
коронарного шунтирования.
За 17 лет наблюдения по крайней мере одно сердечно-сосудистое событие
произошло у тридцати одного больного из группы интенсивной терапии (4%) и 52
больных из группы обычного лечения (7%). К этому моменту средний возраст
участников исследования составил 45 лет, 53 % участников мужчины.
На долю 1 типа приходится до 10 % всех случаев диагностированного диабета
в США (около 1 миллиона больных). Это форма диабета обычно поражает детей и
лиц молодого возраста, которым для сохранения жизни требуется или несколько
инъекций инсулина в день, или постоянное введение инсулина с помощью насоса
(insulin pump). Инсулин, который имеет ключевое значение для контроля уровня
глюкозы в крови, тем не менее не излечивает сахарный диабет. У большинства
больных с диабетом 1 типа со временем возникают осложнения, включающие
поражение сердца, сосудов, нервной системы, глаз и почек.
По мнению д-ра А.Д.Черрингтона (A.D.Cherrington), президента
Американской Диабетической Ассоциации, из данных DCCT и EDIC можно сделать
следующий основной вывод: «чтобы отстрочить (замедлить) или предотвратить
серьезные осложнения диабета строгий (жесткий) контроль глюкозы следует
начинать как можно раньше».
Отвечая на вопрос «важен ли в такой же степени контроль уровня глюкозы и
для людей с диабетом 2 типа?» один из руководителей EDIC от Национального
Института диабета, заболеваний пищеварительного тракта и почек др. К.Кови
(C.Cowie) отметила: «Накапливается все больше убедительных свидетельств того,
что от жесткого контроля глюкозы выигрывает каждый человек, страдающий
диабетом».
Национальная образовательная программа по диабету США призывает
больных с диабетом тщательно контролировать как содержание глюкозы, так и
артериальное давление и концентрацию холестерина. Если удерживать уровни этих
факторов как можно более близкими к норме, больные с диабетом могут иметь
долгую счастливую жизнь.
При гипертонии генотипы ангиотензин конвертирующего
фермента не связаны ни с риском сердечно-сосудистых
событий, ни с реакцией на антигипертензивное лечение:
результаты исследования GenHAT.
Очередной миф, порожденный в основном мелкими обсервационными исследованиями,
развеян результатами крупного рандомизированного испытания.
I/D Polymorphisms Of ACE Gene In Hypertensives Are Related Neither To Response To
Antihypertensive Treatment Nor To Risk Of Cardiovascular Events. Results Of GenHAT
Study.
Ген ангиотензин превращающего фермента (АПФ) имеет варианты, определяемые
полиморфизмом вставка/делеция (I/D) в одном из его интронов. Соответственно
возможны 3 генотипа - DD, ID и II. Люди, различающиеся по этим генотипам,
различаются по уровню АПФ в плазме – он наибольший при генотипе DD и наименьший
– при генотипе II. Считалось, что генотип DD ассоциируется с предрасположенностью к
коронарной болезни сердца, в том числе к инфаркту миокарда, и что именно при этом
генотипе следует ожидать большую, по сравнению с другими генотипами,
профилактическую эффективность терапии ингибиторами АПФ. Однако это положение не
было основано на данных рандомизированных контролированных исследований.
В исследовании GenHAT (генетика лечения гипертонии) проверялась гипотеза,
согласно которой «риск смерти от КБС и нефатального инфаркта миокарда у
гипертензивных больных, рандомизированных к лечению ингибитором АПФ, по
сравнению с их риском у больных, рандомизированных к другим видам лечения, будет
ниже у людей с генотипом DD, чем у носителей аллеля I» [1]. Проверка гипотезы
осуществлялась на контингенте больных гипертонией, включенных в испытание ALLHAT
[2]. Далее следует перевод резюме публикации результатов GenHAT [1].
Предпосылки. Согласно сообщениям, основанным на предшествующих
исследованиях, на реакцию артериального давления на антигипертензивные средства
оказывает влияние генетическая вариация в системе ренин-ангиотензин-альдостерон.
Однако модифицирует ли полиморфизм вставка/делеция (insertion/deletion - I/D) на
ассоциацию между типом лекарственного средства и множественными сердечнососудистыми и почечными фенотипами, в клинических исследованиях не проверялось.
Методы и результаты. Мы использовали двойное слепое активно контролируемое
рандомизированное испытание антигипертензивного лечения, включались гипертоники в
возрасте 55 лет и старше с одним или более фактором риска сердечнососудистых
заболеваний. I/D генотипы АПФ были определены у 37939 участников,
рандомизированных к лечению хлорталидоном, амлодипином, лизиноприлом, или
доксазозином. Наблюдение продолжалось от 4 до 8 лет.
Первичные исходы включали смерти от коронарной болезни сердца (фатальную
КБС) и/или нефатальный инфаркт миокарда. Вторичные исходы включали инсульты,
смертность от всех причин, все события, связанные с КБС (объединенная - combined КБС) и c сердечнососудистыми заболеваниями (объединенные – combined –
сердечнососудистые заболевания).
Фатальная и нефатальная КБС во время наблюдения имела место у 3096 человек.
Частоты фатальной и нефатальной КБС и вторичных исходов были одинаковыми при
всех типах антигипертензивного лечения [во всех группах антигипертензивного лечения].
Группы, выделенные по генотипу I/D АПФ, не ассоциировались ни с фатальной или
нефатальной КБС (относительный риск в группе DD по отношению к ID и II 0.99; 95%
доверительный интервал 0.91 - 1.07), ни с каким либо вторичным исходом. При всех
типах лечения шестилетняя частота фатальной и нефатальной КБС в группе генотипа
DD статистически значимо не отличалась от частоты в группах с генотипами ID и II.
Не было статистически значимых различий по вторичным исходам между стратами
(подгруппами), выделенными в зависимости от типа антигипертензивного лечения и
АПФ.
Заключение. I/D генотип АПФ не был предиктором КБС и не влияла на реакцию на
антигипертензивное лечение. Мы заключаем, что I/D полиморфизм АПФ не является
полезным маркером для предсказания реакции на антигипертензивное лечение.
Из обсуждения статьи [1].
Исследование GenHAT – к настоящему времени крупнейшее фармакогенетическое
исследование по снижению артериального давления. Данные генотипирования получены
почти от 40000 человек, рандомизированных к 1 из 4 лекарств, использованных в
ALLHAT. Эти люди прослежены на протяжении длительного времени (5 лет) и
возникновение сердечно-сосудистых и почечных событий регистрировалось с
применением стандартных, хорошо определенных критериев.
GenHAT не предоставило свидетельств в поддержку гипотезы, согласно которой
генотип I/D может влиять на снижение артериального давления ингибитором АПФ. В
действительности, у участников с генотипом DD реакция на лизиноприл была наихудшей
по сравнению с реакцией на 3 другие лекарства.
Вариант I/D не выявлял людей с высоким риском ни фатальной или нефатальной
КБС, ни любого другого вторичного сердечно-сосудистого исхода. Вероятность этих
исходов была одинаковой во всех группах, выделенных в зависимости от варианта I/D.
Одинаковой оказалась и общая смертность.
Таким образом, определение генотипа I/D АПФ не дает информации ни для выбора
метода лечения, ни для оценки прогноза сердечно-сосудистых или почечных исходов.
Дополнение.
Ранее близкий результат был получен в исследовании PROGRESS [3, 4]. В этом
испытании в течении 4 лет наблюдались больные (n=6105) с гипертонией или без нее,
перенесшие инсульт и рандомизированные к приему ингибитора АПФ (периндоприла)
или плацебо. I/D генотип АПФ был определен у 5688 человек. Не было выявлено никаких
ассоциаций между вариантами гена АПФ и уровнем артериального давления или его
реакцией на ингибитор АПФ и другое антигипертензивное лечение. Вероятность
повторного инсульта была одинаковой при всех трех генотипах АПФ. Не отмечено
ассоциаций между вариантами гена АПФ и развитием инфаркта миокарда. Общая
смертность в подгруппах, выделенных на основании определения I/D генотипа АПФ,
также была одинаковой. Кроме того, согласно заключению авторов «они не нашли
свидетельств того, что генотип АПФ достоверно влияет на благоприятное действие
терапии, основанной на периндоприле, на церебрососудистые и коронарные события …
[4]».
Блокатор рецепторов к каннабиноидам римонабант в большей
степени, чем плацебо уменьшал вес и окружность талии
у людей с избыточным весом, принимавших его в течение года.
Результаты испытания Rio-Europe 3[*]
In Overweight Patients Cannabinoid Receptor Blocker Rimonabant Better Than Placebo
Reduced Body Weight And Waist Circumference. Results Of RIO-Europe Trial
“Я бы не хотел быть свидетелем того, как прописывание
лекарства погубит усилия, потраченные работниками
здравоохранения на пропаганду правильного питания,
физических упражнений, уменьшения калорий, и других
компонентов здорового образа жизни”.
J.M.Gardin4[†]
Ожирение признается фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний и диабета.
Установлена и патогенетическая связь ожирения со многими расстройствами обмена
липидов и углеводов веществ (в частности, липидного, углеводного), способствующими
развитию преждевременного атеросклероза. Абдоминальное ожирение
(преимущественное отложение жира во внутренних органах брюшной полости) –
важнейший компонент метаболического синдрома, считающегося в настоящее время
практически предшественником коронарной болезни сердца и диабета. Есть основания
полагать, что уменьшение веса тела (устранение ожирения) будет сопровождаться
снижением риска этих болезней и их осложнений.
Арсенал лекарств, способных привести к снижению веса тела больных ожирением,
сравнительно недавно пополнился средством с принципиально новым механизмом
действия - блокатором рецепторов к каннабиноидам римонабантом. Потенциально
римонабант обладает множественным действием на обмен веществ. В настоящее время
проводится интенсивное изучение метаболических и клинических эффектов римонабанта
у людей с высоким риском атеросклеротических заболеваний и диабета в крупных
рандомизированных испытаниях. В одном из таких испытаний – RIO-EUROPE
исследовалось действие препарата у людей с избыточным весом. Испытание
продолжалось 2 года. Результаты первого года уже опубликованы [1], результаты двух лет
– доложены на сессии Американской Коллегии Кардиологов (АКК) 2005 года [2-4]. Ниже
представлен перевод резюме публикации данных, полученных в RIO-EUROPE
(Европейское исследование Римонабант при ожирении - Rimonabant in Obesity Europe
Study) после первого года применения двух доз римонабанта и плацебо [1].
Предпосылки. В моделях на животных блокада рецепторов к каннабиноидам 1
(CB1) способствует возникновению худощавого (lean) фенотипа с устойчивостью к
вызываемому питанием ожирению и сопутствующей ему дислипидемии. Мы оценили
влияние селективного блокатора СВ1 рецепторов римонабанта на вес тела и сердечнососудистые факторы риска у пациентов с избыточным весом и ожирением.
Методы. 1507 пациентов с индексом массы тела равной или превышавшей 30 кг/м2,
или превышавшим 27 кг/м2 в сочетании с нелеченными или леченными дислипидемией
или/и гипертонией, в дополнение к мягкой низкокалорийной диете (дефицит 600 ккал/сут)
были рандомизированы к двойному слепому лечению плацебо и римонабантом в дозах 5
или 20 мг 1 раз/сут. Первичной конечной точкой эффективности было изменение веса
тела от исходного через 1 год лечения при анализе «по намерению лечить».
Результаты. Потеря веса за 1 год была достоверно более выраженной у
пациентов, принимавших римонабант в дозах 5 (средняя -3.4 кг [стандартное
отклонение 5.7], р=0.002 по отношению к плацебо) и 20 мг (-6.6 кг, [7.2], р=0.001 по
отношению к плацебо), чем в группе плацебо (-1.8 кг, [6.4]). По сравнению с плацебо у
достоверно большей доли пациентов, леченных римонабантом в дозе 20 мг/сут, потеря
веса достигла 5% или более (р=0.001), или 10% или более (р=0.001).
По сравнению с плацебо Римонабант в дозе 20 мг/сут вызвал достоверно большее
улучшение окружности талии, холестерина липопротеинов высокой плотности,
триглицеридов (см. рис.), резистентности к инсулину, и распространенности
метаболического синдрома [т.е. уменьшение доли больных с метаболическим
синдромом]. Эффекты римонабанта в дозе 5 мг/сутки имели меньшее клиническое
значение. Римонабант в целом хорошо переносился, побочные эффекты были умеренными
и преходящими.
Интерпретация. Блокада СВ1 рецепторов римонабантом в дозе 20 мг в сочетании
с низкокалорийной диетой способствовала достоверному уменьшению веса тела и
окружности талии и улучшению сердечнососудистых факторов риска.
Холестерин липопротеинов
высокой плотности
(% от исходного)
Изменения уровней холестерина липопротеинов высокой плотности
и триглицеридов
Плацебо
Римонабант 5 мг
Римонабант 20 мг
Триглицериды
(% от исходного)
 p<0.001 vs плацебо
† p<0.002 vs плацебо
Van Gaal LF et al,
Lancet 2005; 365: 1389
Недели
ПНЛ
ПНЛ – последнее
определение у всей группе.
Анализ по намерению лечить
Рис.1
Дополнительные сведения из публикации [1].
Эндоканнабиноидная система - нейромодулирующая система, которая играет роль
во многих физиологических процессах, включая регуляцию потребления пищи и
поддержание гомеостаза энергии. В течение прошедшего десятилетия был достигнут
существенный прогресс в понимании биологии эндоканнабиноидов. Идентифицированы
два связанных с G-протеинами каннабиноидных рецептора (СВ1 и СВ2) и их эндогенные
лиганды. Рецепторы СВ1 расположены в центральной нервной системе и в различных
периферических тканях, СВ2 – в иммунной системе, они, очевидно, не участвуют в
поддержании гомеостаза энергии. Римонабант является селективным блокатором
рецепторов СВ1, подавляющим их эндогенное активирование как в центральной нервной
системе, так и на периферии (рис.2).
Возможное объяснение действия римонабанта на холестерин липопротеинов
высокой плотности и триглицериды, потенциально независимого от влияния препарата на
вес тела, следующее. Римонабант усиливает экспрессию мРНК адипонектина - адипокина,
секретируемого клетками жировой ткани, и участвующего в регуляции как уровней
глюкозы и инсулина в крови, так и окисления жирных кислот на уровне адипоцитов.
Таким образом, улучшение функции жировых клеток очевидно является ключевым
периферическим эффектом римонабанта, способствующим как уменьшению веса тела, так
и благоприятным изменениям метаболических параметров.
Гипотетическая модель роли центрального и периферического
компонентов эндоканнабиноидной системы в регуляции
потребления пищи и периферического метаболизма
Избыточное потребление
пищи, ожирение
Гиперактивность
эндоканнабиноидной
системы
Блокада СВ1
Периферическая
Центральная
Мозг
Желудочнокишечный
тракт
Римонабант оказывает
двойное действие как центральное
(центральная нервная
система), так и
периферическое
(адипоциты и желудочнокишечный тракт)
 Потребление
пищи
 Потребление
пищи
Van Gaal LF et al,
Lancet 2005; 365: 1389
Жировая
ткань
 Окружность талии
 Резистентность
к инсулину
 Триглицериды
 ХС ЛВП
 Толерантность
к глюкозе
 Адипонектин
Рис. 2. СВ1 рецепторов много в областях мозга и желудочно-кишечной системы,
участвующих в регуляции потребления пищи, и в жировой ткани. Блокада СВ1 рецепторов
может способствовать уменьшению потребления пищи и оказать прямое метаболические
эффекты [1].
Данные наблюдения в течение двух лет.
Окончательные результаты Rio-Europe на сессии АКК 2005 г. доложил Van Gaal L.F.
[2-4] (см. табл. 1 и 2). Он заявил, что изменения, отмеченные после 1 года, продолжались
«в правильном направлении» и были достоверно лучшими в группе получавших 20 мг
препарата по сравнению с плацебо.
Таблица 1. Изменения окружности талии и веса тела за 2 года [4]
Конечная точка
Уменьшение окружности талии (см)
Уменьшение окружности талии (см),
ПНЛ*
Потеря веса (кг)
Потеря веса (кг), ПНЛ*
Потерявшие более 10% веса (%)
Потерявшие более 10% веса, ПНЛ* (%)
*ПНЛ - анализ «по намерению лечить».
3.4
Римонабант
20 мг
7.5
<0.001
1.8
5.7
<0.001
2.5
1.2
10.9
6.3
7.2
5.5
32.1
22
<0.001
<0.001
<0.001
<0.001
Плацебо
p
Таблица 2. Другие эффекты римонабанта [4]
Конечная точка
ЛВП (% увеличения)
ЛВП, ПНЛ* (% увеличения)
Триглицериды (% изменения)
Триглицериды (% изменения), ПНЛ*
Уменьшение доли пациентов
Плацебо
16.8
12.6
+6.3
+10
20
Римонабант
20 мг
28.2
22.6
-8.8
-4.1
50
p
<0.001
<0.001
<0.001
<0.001
<0.001
с метаболическим синдромом (%)
* ПНЛ - анализ «по намерению лечить».
Побочные эффекты были умеренными и проявлялись в основном в течение первого
года испытания. Наиболее частыми нежелательными явлениями были тошнота,
головокружение, понос и рвота (табл. 3). Головные боли и симптомы депрессии
появлялись редко, хотя и несколько чаще (но недостоверно) на дозе 20 мг.
Таблица 3. Наиболее частые побочные эффекты [3]
Римонабант
Побочные эффекты (%)
20 мг
Римонабант
5 мг
Плацебо
Тошнота
13.7
6.0
5.2
Головокружение
9.3
8.1
5.2
Диаррея
8.2
7.3
4.6
Рвота
5.2
2.5
1.6
Прекращение приема испытуемого препарата из за побочных эффектов за 2 года
испытания в группе принимавших 20 римонабанта было более частым, чем в группах 5 мг
римонабанта и плацебо. Наиболее частой причиной прекращения были желудочнокишечные побочные эффекты.
С приемом римонабанта не было связано существенных (достоверных) изменений
электрокардиограммы, артериального давления или частоты сердечных сокращений.
Комментируя представление окончательных результатов RIO-Europe J.M.Gardin
выразил опасение, что привлекательные свойства римонабанта могут привести к тому, что
люди предпочтут прием этого лекарства изменению образа жизни. Очевидно римонабант
следует использовать только у пациентов с метаболическим синдромом или реальным
риском его развития, а также у людей с высоким риском атеросклеротических
заболеваний.
Еще раз об эндоканнабиноидной системе и римонабанте.
Римонабант при диабете типа 2. 5[1]
Краткая характеристика эндоканнабиноидной системы по U.Pagotto.
Здесь приводится краткое изложение характеристики эндоканнабиноидной системы,
данное одним из ее активных исследователей U.Pagotto [1, 2].
Эндоканнабиноидная система состоит из рецепторов и действующих на них
эндоканнабиноидов. К настоящему времени описаны 2 типа рецепторов - CB1 и CB2.
Рецепторы CB1 обнаружены в различных структурах мозга (гиппокампе, базальных
ганглиях, коре, мозжечке, гипоталамусе, лимбических структурах, стволе мозга), в
клетках жировой ткани (адипоцитах) и желудочно-кишечном тракте. Рецепторы CB2
находятся на клетках иммунной системы.
Рецепторы к каннабиноидам были открыты во время поисков точки приложения
действия (мест связывания) основного производного конопли (cannabis)
дельтатетрагидроканнабинола. Затем выяснилось, что на эти же рецепторы действуют и
некоторые эндогенные вещества, т.е. эндоканнабиноиды.
Эндоканнабиноиды – липиды. Наиболее важным признается анандамид, другим
является 2-арахидоноилглицерол. Эндоканнабиноиды образуются из фосфолипидовпредшественников, находящихся в мембранах клеток, «по требованию». Они действуют
локально и немедленно метаболизируются после того, как оказывают свое действие.
Система очень быстро активируется и также быстро «уходит со сцены».
Эндоканнабиноидная система – общая система восстановления после стресса,
обычно находящаяся в неактивном, «немом» состоянии. Она временно активируется для
того, чтобы восстановить, вернуть в исходное состояние гомеостаз организма, помогая
человеку:
расслабиться (обеспечивая уменьшение боли и тревоги; модулирование
температуры тела, образования гормонов, тонуса гладких мышц и
артериального давления);
отдохнуть (обеспечивая ингибирование моторного поведения и успокоение);
забыть (обеспечивая устранение неприятных воспоминаний);
защититься, как на клеточном, так и эмоциональном уровне;
поесть (производя эффекты, индуцирующие аппетит и усиливающие
удовольствие от пищи).
Однако при некоторых патологических состояниях – ожирении, стимуляции
никотином - система становится чрезмерно активной. Тогда, действуя на уровне мозга,
она индуцирует увеличенное потребление пищи и потребность в табаке, действуя на
уровне адипоцитов, - стимулирует отложение жира (рис. 1).
Эффекты чрезмерной активности
эндоканнабиноидной системы
Избыточное потребление пищи.
Очень вкусная пища
Ожирение
Внешние стимулы
(например, никотин)
Избыточная (чрезмерная)
активность эндоканнабиноидной
системы
МОЗГ
Гипоталамус
 Аппетит
Nucleus accumbens
 Мотивация есть/курить
Увеличенное потребление пищи
Зависимость от табака
ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ ТКАНИ
Адипоциты
 Накопление жира
 Резистентность к инсулину
 Толерантность к глюкозе
 Адипонектин
 ХС ЛВП
 Триглицериды
Pagotto U [ ]
Рис. 1. Эффекты чрезмерной активности эндоканнабиноидной системы [1]
В настоящее время созданы блокаторs СВ1 рецепторов и их лекарственные
препараты. Эти средства призваны устранить неблагоприятные эффекты чрезмерной
активности эндоканнабиноидной системы (рис. 2). Один из блокаторов СВ1 рецепторов римонабант - уже испытан в ряде рандомизированных контролированных исследований у
больных ожирением и диабетом [2-6].
Потенциальные места приложения действия и механизмы действия
блокаторов рецепторов к каннабиноидам (тип 1)
Nucleus accumbens.
Уменьшение
мотивации
к выбору вкусной пищи
Гипоталамус
Анорексигенный эффект
Потенциальный
механизм
действия
СВ1
блокаторов
Желудочно-кишечный
тракт
Стимуляция сигналов
насыщения, возникающих СВ1
Жировая ткань.
Стимуляция адипонектина
Ингибирование липогенеза
(активность
липопротеинлипазы)
Мышцы
Увеличение усвоения
(потребления) глюкозы
Печень
Неизвестно
Pagotto U., Pasquali R. Lancet 2005; 365:1363
Рис. 2. Потенциальные места приложения и механизмы действия
блокаторов рецепторов к каннабиноидам (тип 1) [2]
RIO-Diabetes.
Очередным сообщением о положительных эффектах римонабанта явился доклад
результатов изучения его действия при диабете 2-го типа в испытании RIO-Diabetes,
представленный в июне на ежегодной конференции Американской Диабетической
Ассоциации. Основные положения этого доклада приводятся здесь на основании
информации Интернет-сайтов Diabetes.org, Theheart.org и Incirculation.net [4-6].
Испытание RIO-Diabetes - многоцентровое рандомизированное двойное слепое
контролированное применением плацебо исследование, в котором сравнивались эффекты
римонабанта в дозах 5 и 20 мг/сут и плацебо у больных диабетом 2 типа.
Продолжительность испытания – 1 год. В RIO-Diabetes были включены 1045 человек, 348
больных рандомизированы к приему плацебо, 358 и 339 – римонабанта, соответственно в
дозах 5 и 20 мг 1 раз в сут.
Первичной конечной точкой было абсолютное изменение веса тела от исходного за
1год, вторичными – изменения уровней гликированного гемоглобина (HbA1c), уровней
липидов натощак (включая холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛВП) и
триглицериды), окружности талии и доли больных с метаболическим синдромом
(диагностированным в соответствии с критерии Доклада Лечение взрослых III
Национальной образовательной программы по холестерину США.
Включенные больные получали фоновую антидиабетическую терапию – метформин
или один из препаратов сулфонилмочевины (соответственно 2/3 и 1/3 больных), которую
они должны были начать не менее чем по меньшей мере за 6 месяцев до начала
испытания, и гипокалорийную диету, содержащую примерно 600 ккал в сутки.
Результаты. Через 1 год наблюдались достоверное уменьшение веса тела и
окружности талии. Средняя потеря веса была 1.4 кг в группе плацебо, 2.3 кг в группе
римонабанта 5 мг/сут и 4.3 кг – римонабанта 20 мг/сут (по отношению к плацебо p<0.001).
Среднее уменьшение окружности талии было равным соответственно 1.9, 2.9, и 5.2 см
(последнее по отношению к плацебо p<0.001). Потеря веса составила 5% и более от
исходного соответственно у 14.5%, 21.7 (p=0.019) и 49.4% (p<0.001).
Таблица 1. Изменения веса и окружности талии в группах получавших римонабант и
плацебо (theheart.org)
Конечная точка
Римонабант 20 мг (n=339)
Плацебо (n=348)
p
Вес (кг)
-5.3
-1.4
<0.001
Окружность талии (см)
-5.2
-1.9
<0.001
В группе римонабанта 5 мг/сут уровень гликированного гемоглобина снизился на
0.2% (p=0.034 по отношению к плацебо). У принимавших римонабант в дозе 20 мг/сут
снижение гликированного гемоглобина (HbA1c) было более выраженным (на 0.7%,
p<0.001 по сравнению с принимавшими плацебо). Важно отметить, что это снижение
произошло у людей, уже получавших антидиабетические средства HbA1c со среднего уже
неплохого исходного уровня 7.3%. В целом у принимавших римонабант у 43% больных
HbA1c стал ниже 6.5%. В группе плацебо этот целевой (согласно рекомендациям
Международной Федерации Диабета) уровень HbA1c был достигнут у 21% больных
(p<0.001). Авторы считают, что снижение уровней HbA1c не могло быть объяснено только
уменьшением веса тела. Согласно проведенному ими статистическому анализу снижение
HbA1c примерно на 0,4% не было обусловлено специфическим прямым действием
римонабанта, а не опосредовано уменьшением веса тела.
Таблица 2. Изменения холестерина липопротеинов высокой плотности и
триглицеридов (theheart.org)
Римонабант
Плацебо Различие в процентах
Конечная точка
p
20 мг (n=339)
(n=348)
(сравнение с плацебо)
Изменение ХС ЛВП,
6.6 (+15.4%) 2.7 (+7.1%)
8.3
<0.001
мг/дл (%)
Изменение
-31.2 (-9.1%) 3.6 (+7.3%)
16.4
<0.001
триглицеридов, мг/дл (%)
Холестерин липопротеинов ХС ЛВП повысился в группе римонабанта 20 мг/сут на
15.4%, в группе плацебо – на 7.1%, разница составила 8.3% в пользу римонабанта
(p<0.001). Триглицериды снизились в группе римонабанта 20 мг/сут на 9.1%, тогда как в
группе плацебо они повысились на 7.3%, разница составила 16.4% в пользу римонабанта
(p<0.001). Согласно статистическим расчетам, 50% повышения ХС ЛВП не могли быть
объяснены обусловлены только уменьшением веса.
Доля пациентов, соответствовавших критериям метаболического синдрома,
уменьшилась в группе римонабанта на 18.9% (в группе плацебо – на 7.6%, p=0.007).
Еще одним положительным эффектом римонабанта, который упомянул докладчик,
было снижение систолического артериального давления. Однако конкретных данных об
изменениях АД в доступных источниках информации не приведено.
Побочные эффекты. Побочные эффекты как правило были умеренно выраженными
и преходящими. У принимавших 20 мг/сут римонабанта наиболее частыми были тошнота
(12.1%) и головокружение (9.1%), которые появлялись преимущественно в первые
несколько недель. В этой группе больных тошнота и рвота явились причиной
прекращения приема римонабанта у 1.5% больных.
Комментарии. Следует учитывать, что многие подробности испытания еще не
известны. В частности, не ясно, какая доля больных принимала исследуемый препарат в
течение всего периода исследования. Пока в испытаниях эффективности римонабанта
«отсев» был очень большим, хотя и практически одинаковым в группах плацебо и
вмешательства. Так к концу первого года в в RIO-Europe выбыло 41.6, 37.3 и 39.4%, в
RIO-America - 49, 49 и 45%, пациентов, соответственно в группах плацебо и римонабанта
5 и 20 мг/сут [3, 7], что делает их яркие результаты менее убедительными. Однако эти
испытания относились к пациентам с ожирением и высокий процент преждевременно
выбывших – типичная характеристика исследований различных вмешательств у этого
контингента больных.
По мнению докладывавшего результаты RIO-Diabetes A.Scheen римонабант
оказывает благоприятное влияние на течение диабета, благодаря действию как в мозге,
так и в жировой ткани, желудочно-кишечном тракте, печени и мышцах. Однако он
подчеркнул, что механизмы действия римонабанта еще изучаются. Данные RIO-Diabetes
относятся к больным, одновременно принимавшим метформин или препараты
сульфанилмочевины. Так как диабет 2-го типа – хроническое заболевание, римонабант
должен использоваться в течение длительного времени. В этом отношении A.Scheen
сравнил его со статинами, потребность в которых у больных с гиперхолестеринемией
практически никогда не исчезает.
У больных с ожирением также требуется длительное применение римонабанта, так
как в испытании RIO-America было показано, что после прекращения приема этого
лекарства его эффект на вес тела и окружность талии постепенно (за срок чуть менее года)
исчезает [7] (рис. 3 и 4).
В RIO-North America больные (n=3,040, 81.4% женщины, индекс массы тела 30 кг/м2
и более или 27 кг/м2 и более при наличии по крайней мере одного сердечно-сосудистого
фактора риска) были рандомизированы к приему одной из двух доз римонабанта (5, 20 мг)
или плацебо [7, 8]. Одновременно они должны были соблюдать диету, потребляя на 600
ккал меньше, чем до вкючения в исследование. Через 1 год пациенты, получавшие
римонабант, были вновь рандомизированы (рерандомизированы) к продолжению приема
препарата в прежней дозе или к приему плацебо. Так же как и в других испытаниях
римонабанта, его применение в дозе 20 мг/сут в RIO-North America сопровождалось
достоверно большим снижением веса тела, чем применение плацебо. Одновременно
отмечались и благоприятные метаболические сдвиги, в частности, повышение уровня
холестерина липопротеинов высокой плотности было достоверно большим, чем в группе
плацебо [7, 8].
Проведенная в рерандомизация позволила оценить стойкость эффекта римонабанта.
Как видно из рис. 3 и 4 к концу года после прекращения приема препарата результаты
сравнялись с результатами в группе пациентов, принимавших плацебо на протяжении
всего исследования [7].
RIO-America. Поддержание окружности талии на протяжении
2-го года у больных, рерандомизированных к приему плацебо
после приема в течение первого года 20 мг/сут римонабанта
Римонабант 20 мг/Плацебо
Римонабант 20 мг/Римонабант 20 мг
(см)
 окружности талии
Плацебо
Недели
Pi-Sunyer F.X. www.medscape.com. [7]
LOCF – Изменение окружности талии (см) от исходного за 2 г
при анализе «по намерению лечить»
Рис. 3.
RIO-America. Поддержание веса на протяжении второго года
у больных, рерандомизированных к приему плацебо
после приема в течение первого года 20 мг/сут римонабанта
Римонабант 20 мг/Плацебо
Римонабант 20 мг/Римонабант 20 мг
Изменение веса (кг)
Плацебо
Недели
Pi-Sunyer F.X. www.medscape.com. [7]
LOCF – Изменение веса (кг) от исходного за 2 г
при анализе «по намерению лечить»
Рис. 4.
Заключение. Сообщив результаты RIO-Diabetes, A.Scheen заключил, что
римонабант при диабете 2 типа способствует достижению достоверного и клинически
значимого улучшения как контроля гликемии (согласно изменениям HbA1c), так и
липидного профиля при одновременном существенном снижении веса тела. По его
мнению, применение римонабанта предоставляет возможность нового подхода к лечению
диабета, заключающегося в воздействии на множественные «кардиометаболические»
факторы риска.
Еще раз о безопасности розувастатина.
Результаты анализа сообщений о нежелательных явлениях
при использовании розувастатина в обычной клинической
практике
и комментарии к нему6[*].
«Ответственность врачей – знать и понимать профиль
побочных эффектов каждого лекарства, которое они
используют в клинической практике».
S.
M.
Gr
un
dy
[1]
.
После того как выяснилось, что применение одного из ингибиторов ГМГ КоА
редуктазы церивастатина связано с ощутимо повышенным (по сравнению с
другими средствами этой группы) риском способного привести к смерти
поражения мышц – рабдомиолиза, обострилось внимание к проблеме безопасности
статинов. Среди особенностей церивастатина было то, что по своему
гиполипидемическому действию он существенно превосходил остальные статины.
Поэтому недавнее появление розувастатина, основным отличием которого от своих
предшественников также является более высокая специфическая активность, было
встречено с определенной долей настороженности. Наличие статинов с доказанной
клинической эффективностью и более чем приемлемым профилем безопасности,
документированным не только данными крупных и довольно длительных
контролированных испытаний, но и десятилетием постмаркетиногового
мониторинга, делало неоправданным срочное широкое внедрение нового
относительно мало изученного препарата. Успокаивающие данные
кратковременных клинических испытаний розувастатина не удовлетворили
скептиков. Редактор одного из наиболее авторитетных медицинских журналов Ланцета - обращался к компании с призывом прекратить по его мнению чрезмерно
активную рекламную компанию препарата до полного выяснения вопроса о его
безопасности [2]. А общественная организация Гражданин (Public Citizen) даже
призвала Управление по Пищевым продуктам и лекарствам (FDA) США отозвать
розувастатин из медицинской практики [3, 4].
Наш сайт уже освещал эту проблему, и приводил свидетельства того, что
прием розувастатина может сопровождаться серьезными побочными явлениями,
включая рабдомиолиз и поражение почек. Однако, известно, что эти осложнения
отмечаются и при использовании других, признаваемых совершенно безопасными,
статинов (аторвастатин, правастатин, симвастатин). Абсолютная частота их
чрезвычайно мала. Известно также, что потенциальный риск возникновения
связанных со статинами осложнений становится реальным при наличии некоторых
отягчающих обстоятельств – таких, как сопутствующие заболевания, проводимая
одновременно другая активная, в том числе и гиполипидемическая, лекарственная
терапия, острые изменения состояния, например, хирургические операции,
бесконтрольное изменение дозировок и.д. Эти отягощающие обстоятельства менее
вероятны в условиях рандомизированных контролированных исследований,
характеризующихся тщательным отбором пациентов и очень внимательным
контролем за их состоянием. Напротив, в повседневной («реальной») клинической
практике больные с сопутствующими заболеваниями (печени, почек, даже мышц),
получающие множественную терапию - скорее правило, чем исключение.
Соответственно, как ни важны данные о побочных эффектах, присущих
конкретному препарату, которые выявляются при сравнении с плацебо, полностью
охарактеризовать возможные при его применении осложнения позволяет только
многолетняя клиническая практика и экспозиция к нему больших контингентов
«реальных» больных (см.)
Очевидно, что необходимым условием использования реальной медицинской
практики для выявления возможных побочных (нежелательных) эффектов
лекарственных средств, является их тщательный учет. Существуют страны, в
частности США, с давними традициями учета побочных явлений лекарств, где
имеется прямая корреляция между частотой развивающихся нежелательных
явлений и их регистрацией специальными организациями. В США функции учета
побочных явлений при применении лекарств возложены на FDA. Кроме того,
наличие в этой стране системы учета выписываемых рецептов позволяет оценить
частоту сообщений о побочных явлениях того или иного лекарства (число
сообщений/число выписанных рецептов).
A.A.Alsheikh-Ali и соавт. проанализировали сообщения о нежелательных
явлениях при приеме различных статинов, поступавшие в FDA. Это было сделано
как для определенного промежутка времени, на протяжении которого в США были
доступны все сравниваемые статины (1 октября 2003 – 30 сентября 2004 года), так
и для первого года после разрешения лекарства для широкого клинического
применения. Последнее было сделано для уравнения условий сопоставления
нового и длительно существующих статинов. Известно, что в начальный период
широкого применения существует определенная настороженность врачей в
отношении появившегося лекарства, они склонны более чувствительно
воспринимать возникающие у принимающих такое лекарство больных
медицинские проблемы, чаще относить их на счет именно принимаемого нового
лекарства, и чаще посылать соответствующие извещения в FDA. Именно таким
периодом для розувастатина и был промежуток времени от 01/10/03 до 30/09/04.
Поэтому для достижения большей сопоставимости данных о сообщениях о
нежелательных эффектах были использованы данные за первый год применения и
других статинов.
Результаты анализа, выполненного A.A.Alsheikh-Ali и соавт., использованы в
ответе FDA на обращение Public Citizen (март 2005 г. [5]) и недавно опубликованы
в журнале Circulation [6]. Ниже следует перевод резюме этой публикации.
«Предпосылки. Статины в настоящее время - основа лечения дислипидемии
в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.
Недавно был разрешен для широкого применения новый статин розувастатин.
Премаркетинговые испытания и немногие постмаркетинговые сообщения дали
основание для противоречивых суждений о его безопасности.
Методы и результаты. Мы сделали обзор сообщений в Управление по
пищевым продуктам и лекарствам США о связанных с розувастатином
неблагоприятных событиях на протяжении первого года его продаж
(маркетинга).
На основании данных о выписываемых рецептах, полученных от IMS Health,
рассчитаны частоты сообщений о неблагоприятных событиях на миллион
рецептов. Частоты сообщений о событиях, связанных с применением
розувастатина за первый год маркетинга [1 октября 2003 – 30 сентября 2004
года], были сравнены с таковыми при применении аторвастатина, симвастатина
и правастатина как за тот же промежуток времени, так и за первый год их
продаж. Было также выполнено сравнение с первым годом маркетинга
церивастатина. При первичном анализе изучалась составная конечная точка,
включавшая сообщения о рабдомиолизе, протеинурии, нефропатии или почечной
недостаточности. При сравнении в каждом из временных периодов применение
розувастатина с достоверно большей вероятностью ассоциировалось с
составной конечной точкой (сообщения о рабдомиолизе, протеинурии,
нефропатии, или почечной недостаточности). Случаи рабдомиолиза, протеинурии
или почечной недостаточности, о которых поступали сообщения, возникали рано
после начала терапии и при относительно умеренных дозах розувастатина.
Увеличенная по сравнению с другими широко используемыми статинами частота
сообщений о нежелательных явлениях, связанных с применением розувастатина,
отмечена также и при вторичном анализе, в котором учитывались другие
категории таких сообщений, включавшие события с серьезными исходами,
токсичность для печени и токсичность для мышц без рабдомиолиза.
Заключение. Настоящий анализ поддерживает сомнения в относительной
безопасности розувастатина в диапазоне доз, используемых в обычной
клинической практике».
Дополнительные сведения из публикации.
Результаты. Основные результаты работы представлены на рис. 1 и 2.
Сообщения в FDA о рабдомиолизе, протеинурии/нефропатии
и почечной недостаточности (суммарно),
связанных с применением различных статинов
1-й год
после разрешения продаж
Событий (сообщений)
на 1млн рецептов
1 октября 2003 г.
- 30 сентября 2004г.
Розува
Симва
Права
Аторва
Розува Симва Права Аторва Церива
† p<0.001, сравнение с розувастатином
Alsheikh-Ali AA et al, Circulation 2005; 111: 000
Рис. 1.
В период с 01 октября 2004 г по 30 сентября 2004 г частота сообщений о
неблагоприятных событиях (компонентах первичной конечной точки), возникших
в связи с приемом розувастатина, была выше, чем частота сообщений о событиях
во время приема симвастатина (p<0.001), правастатина (p<0.001) и аторвастатина
(p<0.001). Частота сообщений о событиях на протяжении первого года продаж для
розувастатина была достоверно более высокой, чем для правастатина (p<0.001) и
аторвастатина (p<0.001). Отличие от симвастатина, имевшее p<0.02, не было
расценено как достоверное. По сравнению с первым годом продаж церивастатина
частота сообщений о событиях - компонентах первичной конечной точки в первый
год продаж розувастатина была меньшей (p<0.001).
Из характеристик больных, о неблагоприятных событиях у которых было
послано извещение в FDA, важна следующая. Доля больных, одновременно
использовавших лекарства, потенциально взаимодействующие со статинами и
способствующие осложнениям, среди принимавших розувастатин была такой же
как среди принимавших другие статины, или даже несколько меньшей.
Доза розувастатина, на которой возникало нежелательной событие, не была
высокой - в среднем 16.71.2 мг. Для симвастатина, правастатина и аторвастатина
средняя доза была соответственно 53.12.8, 18,82.0 и 21.81.4 мг. Больше, чем у
60% больных, принимавших розувастатин, доза препарата ко времени
возникновения события не превышала 10 мг.
Сообщения в FDA о рабдомиолизе
и почечной недостаточности,
связанных с применением различных статинов
Сообщений
о рабдомиолизе
на 1млн рецептов
Сообщений
о почечной
недостаточности
на 1млн рецептов
1 октября 2003 г.
- 30 сентября 2004г.
1-й год после
разрешения продаж
† p<0.001,
‡ p<0.01,
сравнение
с розувастатином
Церива
Аторва
Права
Симва
Розува
Аторва
Права
Симва
Розува
Alsheikh-Ali AA et al, Circulation 2005;111:000
Рис. 2
Таблица 1. Продолжительность применения статина до возникновения
нежелательного события, о котором было послано сообщение в FDA
Статин
Розува
Симва
Права
Аторва
Число рецептов
5.2
29.8
15.0
72.9
(миллионы)
Число сообщений
145
381
52
315
Продолжительность (дни) 69.87.8† 731.368.4† 744.7228.7† 368.846.0†
† - p<0.001 по отношению к розувастатину.
Из обсуждения статьи [6].
При любом виде сравнения с другими статинами ассоциация розувастатина с
составной конечной точкой (сообщение о рабдомиолизе, протеинурии,
нефропатии, или почечная недостаточность) была более выраженной. Повышенная
частота сообщений, связанных с применением розувастатина, относительно 3
наиболее широко используемых в США статинов отмечена и для других категорий
нежелательных явлений, включая серьезные события, токсичность для печени, и
токсичность для мышц без рабдомиолиза.
Подход, примененный в настоящем анализе, использует преимущество
системы сообщений о побочных эффектах FDA, которая охватывает группы
пациентов, принимающих лекарство («подвергаемых экспозиции к нему») в
«реальной жизни». Этим преодолевается ограниченность контролированных
исследований, в которые обычно не включаются люди, которые могут быть
предрасположены к определенному побочному явлению и которые тем не менее с
большой степенью вероятности будут принимать лекарство после того, как оно
поступит в продажу. Премаркетинговые (т.е. выполняемые до разрешения
широкого применения лекарства у людей и начала его продаж) часто не имеют
достаточной мощности (т.е. числа включенных пациентов и длительности
наблюдения), чтобы выявить некоторые относительно редкие нежелательные
события.
С другой стороны, при интерпретации представленных результатов следует
учитывать ограничения анализа сообщений о нежелательных событиях. Прежде
всего анализируются частоты сообщений о событиях, а не истинные частоты
событий. В клинической практике имеется тенденция сообщать не о всех событиях.
Причем вероятность сообщения о серьезном событии гораздо выше, чем об
умеренно выраженном. Поэтому регистрируется меньше событий, чем их
происходит в действительности, а среди регистрируемых относительно
преобладают серьезные события.
Ретроспективный характер анализа не позволяет каким то образом
подтвердить причинную связь между событием и принимаемым лекарством и
оценить действие возможных других факторов.
Важным осложняющим моментом является и то, что в разные периоды
времени настороженность по отношению к некоторым, связанным с приемом
лекарства, явлениям может быть разной. Например, очень низкая частота
сообщений о мышечных неблагоприятных явлениях на протяжении первого года
применения правастатина и симвастатина может объясняться нераспознаванием
этих осложнений тогда, когда о них было еще очень мало известно. Низкая частота
сообщений о событиях, связанных с аторвастатином в первый год его продаж
могла объясняться преимущественных использованием сравнительно невысокой
дозы 10 мг/сут. С другой стороны, на частоте сообщений о розувастатине могло
сказаться общее настроение в обществе, созданное преданием огласке различных
предостережений о возможных опасностях его применения.
Заключение статьи [6].
Проведенный анализ порождает сомнения в безопасности розувастатина в
диапазоне доз, используемых в обычной клинической практике. Развитие
рабомиолиза и почечной токсичности относительно рано после начала терапии (в
среднем в пределах первых 12 недель) позволяет предполагать, что бдительное
наблюдение в начальный период лечения, направленное на выявление
нежелательных эффектов, может способствовать уменьшению риска токсичности
при использовании розувастатина.
В настоящее время представляется разумным использовать другие статины
как терапию первой линии, начинать лечение с низких доз, предусматривать
возможность комбинированной терапии (например, использование комбинации
статина и эзетимайба), и внимательно выявлять нежелательные (побочные)
явления, если используется розувастатин.
Комментарии к результам анализа A.A.Alsheikh-Ali и соавт.
Статья A.A.Alsheikh-Ali и соавт. сопровождена комментарием S.M.Grundy
«Проблема безопасности статинов. Где мы находимся?» [1]. Основным вопросом,
возникающим в связи статьей Alsheikh-Ali и соавт. и ее выводами, S.M.Grundy
считает следующий: «Могут ли при выборе статина данные сообщений о
нежелательных явлениях перевесить данные других источников [подразумеваются
рандомизированные испытания с клиническими и суррогатными конечными
точками, позволяющие высказывать суждение и обезопаности], при том, что
абсолютная частота сообщений о всех статинах очень мала»? По его мнению
сообщения о нежелательных явлениях ценны только как сигналы о возможной
токсичности лекарства. Они гораздо менее полезны ля количественной оценки
относительного риска разных лекарств одного класса. Проблематичным считает
S.M.Grundy и объединение в одну конечную точку таких разных по клиническому
значению событий как тяжелая миопатия и явно доброкачественная форма
протеинурии [1].
S.M.Grundy опирался на разбор проблемы, сделанный FDA в связи с
обращением Public Citizen [5]. В соответствующем документе FDA (которое уже
располагала данными анализа Alsheikh-Ali и соавт.) отмечается, что абсолютная
частота сообщений об осложнениях при применении статинов очень мала. Частота
таких сообщений, касающихся розувастатина, отличается от их частоты при
применении других статинов на величину, очевидно не имеющую практического
значения, и существенно меньшую той, которая отмечалась при использовании
церивастатина [5].
Кроме того, FDA отметила, что при сравнении безопасности разных лекарств
по данным сообщений о побочных реакциях необходимо учитывать ограничения
этого подхода [5]. Эти ограничения (кстати вполне осознаваемые A.A.Alsheikh-Ali
и соавт. и упоминаемые в их статье) обусловлены следующим.
1. Частоты сообщений могут не отражать реальной встречаемости частоты
событий. Доля общего числа осложнений, о которых сообщается, может
изменяться постоянно изменяется и поддается только приблизительной
оценке, соответственно и общая частота осложнений – событий может быть
оценена только приблизительно. Истинное число людей, подвергаемых
действию лекарства не может быть точно подсчитано измерено так как
данные о рецептах не отражают ни общего числа принимающих лекарство
больных больных, ни длительности лечения.
2. Качество сообщений также неодинаково, и оно существенно ограничивает
возможность установить, действительно ли лекарство было причиной
события.
3. На частоту сообщений влияют многие факторы. Сами эти факторы и
выраженность их влияния могут быть разными в разные периоды времени. В
частности, розувастатин – первый статин, разрешенный к применению в
«постцеривастатиновую эру». На частоте сообщений о случаях поражения
мышц при его применении не могла не сказаться общая настороженность в
отношении миопатии после отзыва церивастатина.
4. При оценке частоты сообщений о нежелательных эффектах лекарств в
периоде постмаркетинга следует учитывать отсутствие какой либо
контрольной группы с близким риском развития подобных осложнений. Это
не позволяет сделать определенное однозначное заключение о причинной
роли лекарства в происхождении тех или иных явлений.
Нельзя не отметить, что несмотря на все приведенные выше ограничения,
FDA всячески стимулирует сообщения о нежелательных явлениях о применении
лекарств. Именно эти сообщения и были основанием для отзыва церивастатина,
потенциально опасные свойства которого не были выявлены в довольно крупных и
длительных рандомизированных премаркетинговых испытаниях.
Так же как и авторы статьи, эксперты FDA признают основным достоинством
сообщений о побочных явлениях то, что они исходят из повседневной практики
использования лекарств (их применения в «реальной жизни» [5].
В отношении розувастатина заключение FDA было следующим.
«Выполненный нами обзор имеющихся данных (включая доклинические,
премаркетинговые исследования, клинические испытания 4 фазы, и
постмаркетинговые сообщения о нежелательных явлениях) показывает, что
применение Крестора не связано с риском токсичности для мышц, большим, чем
применение других одобренных статинов. Что касается токсичности для почек, то
убедительных свидетельств того, что применение розувастатина связано с риском
серьезного повреждения почек, нет» [5].
Тем не менее компании АстраЗенека было предложено внести в инструкцию к
препарату следующие ниже положения.
Розувастатин –добавления к инструкции - вкладышу (требование
FDA). В клинических испытаниях частота возникновения миопатии и
рабдомиолиза возрастала при использовании розувастатина в дозах,
превосходящих рекомендуемые (5-40 мг). При применении в широкой
практике (период постмаркетинга) сообщалось о влиянии на скелетные
мышцы, например, неосложненной миалгии, миопатии и редко
рабдомиолизе у больных, лечившихся ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы,
в том числе и розувастатином. Как и при других ингибиторах ГМГ КоА
редуктазы, сообщения о рабдомиолизе на розувастатине редки, но частота
их возрастает при использовании наивысшей дозы (40 мг). Факторами,
которые могут предрасполагать к миопатии при применении ингибиторов
ГМГ КоА редуктазы относятся возраст ≥65 лет, гипотиреоидизм и почечная
недостаточность.
Знакомство с данными анализа A.A.Alsheikh-Ali и соавт. дало основание
S.M.Grundy высказать следующие положения, касающиеся проблемы безопасности
розувастатина и безопасного применения статинов вообще. Во первых токсичность
розувастатина существенно ниже токсичности церивастатина. Во вторых,
абсолютная частота тяжелой миопатии при применении розувастатина очень низка,
почти так же низка, как и при применении других статинов. В третьих, если
развивается тяжелая миопатия, то это часто происходит при наличии условий,
повышающих ее риск. Вероятно, что тяжелая миопатия может быть предотвращена
при соблюдении рекомендаций Американских Ассоциации Сердца, Коллегии
Кардиологов и Национального Института Сердца, Легких и Крови [7]. В
четвертых, выбор конкретного статина и его дозы должен зависеть от нескольких
факторов, включая требуемую для достижения рекомендуемого целевого уровня
степень снижения холестерина липопротеинов низкой плотности, стоимость, и
возможность взаимодействия принимаемых человеком лекарств. В пятых,
ответственность врачей – знать и понимать профиль побочных эффектов каждого
лекарства, которое они используют в клинической практике чтобы при выборе
конкретного лекарства и его дозы должным образом сбалансировать достигаемые
пользу и риск. В шестых, дозы статинов не должны превосходить те, которые
достаточны для достижения современных целей терапии. У людей с повышенным
риском миопатии может быть рассмотрена возможность использования
комбинации низких доз холестерин снижающих лекарств.
И, наконец, S.M.Grundy представляется «мудрым» (wise) информировать
врачей о позиции FDA по розувастатину, что мы и делаем, размещая на сайте этот
материал.
Влияют ли покрытые лекарством стенты на смертность
Do Drug-Eluting Stents Influence Mortality?
Подготовлено Н.А. Ваулиным
В последнее время в мире большое распространение получили коронарные стенты,
покрытые цитостатическим лекарственными веществами, препятствующими росту
соединительной ткани и тем самым, снижающим вероятность образования повторных
стенозов. В нашей стране, несмотря на абсолютное небольшое число реваскуляризаций,
покрытые стенты практически вытесняют обычные, во многом благодаря «рекламе» со
стороны инвазивных кардиологов. Они убеждают своих пациентов, что установив
непокрытые стенты больной сильно рискует либо умереть в ближайшее время, либо вновь
попасть на операционный стол. Некоторые даже отказываются ставить обычные стенты,
мотивируя это нежеланием брать ответственность на себя. Насколько справедлива такая
информация, особенно учитывая, что за каждый покрытый стент пациенту приходится
доплачивать около 1.5 тыс долларов (а зачастую приходится устанавливать по 2-3 стента
одномоментно)? Как на этот вопрос ответил доктор Давид Холмс (David R. Holmes, Jr., MD,
Mayo Clinic) в своем сообщении на конференции по реваскуляризации "EuroPCR 2005» в
Париже, представлено в публикуемых ниже основных положениях его доклада.
Каким
образом
реваскуляризация
может
повлиять
на
смертность?
Снижение смертности в результате инвазивного лечения потенциально может быть достигнуто путем
предотвращения внезапной смерти, уменьшением сердечной недостаточности или профилактикой
повторного инфаркта. Данные из исследования BARI показали, что из 3610 пациентов, подвергнутых
реваскуляризации, умер 621 (17.2%)пациент, из них 284 пациента от сердечной патологии. (см.
рисунок).
Рисунок
1.
Исследование
BARI:
рандомизированных пациентов.
распределение
смертности
у
Общая смертность среди пациентов, подвергнутых операции КШ в этом исследовании составила
16%, в то время как у больных без операции - 20%. У оперированных пациентов было достоверно
меньше внезапных смертей. Значимых различий между группами по смертности от сердечной
недостаточности, инфарктов миокарда и несердечных причин не выявлено. (Таблица 1)
Таблица 1. Распределение смертности
Причина смерти(%)
КШ
Без КШ
Несердечная
56
52
Внезапная
14
22
Инфаркт миокарда
19
17
Недостаточность
12
10
кровообращения
и другие сердечные причины
КШ- коронарное шунтирование
Кривые выживания Каплана Мейера на протяжении 8 лет были идентичны для смертности от
сердечной недостаточности и других причин смерти. Что касается внезапной смерти, ее
кумулятивная частота в группе без операции составила 4.1% против 2.8% у прооперированных
пациентов.
Как
чрескожные
процедуры
реваскуляризации
влияют
на
смертность?
В метаанализе Al Suwaidi с соавт. [2], включавшем 10347 пациентов, которым проводили либо
обычную баллонную ангиопластику, либо применяли обычные стенты, не было выявлено различий в
смертности между обеими группами за 13 месячцев наблюдения. Число инфарктов миокарда и
комбинации случаев «больших коронарных событий» также достоверно не различалось в обеих
группах (Табл 2).
Таблица 2. Частота событий: стентирование vs чрескожная ангиопластика
С
Событие (%)
тент
Общая смертность
БКА
2
.2
ИМ
2
.3
3
.3
Главные коронарные
события
Ч
3
.9
1
8.2
2
5.8
ЧБКА – чрескожная болонная коронарнвая ангиопластика
Таким образом, преимуществ обычных стентов перед обычной ангиопластикой по влиянию на
смертность выявлено не было.
А
как
обстоят
дела
с
покрытыми
стентами?
Обобщенный анализ клинических исследований TAXUS II, IV, V и VI не выявил различий по
смертности между группой пациентов с покрытыми паклитакселем стентами и контрольной группой с
обычными стентами (12.4% vs 12.3% соответственно) на протяжении 800 дней наблюдения.
Второй анализ включил данные 4-х крупных исследований - SIRIUS, E-SIRIUS, RAVEL и C-SIRIUS, в
каждом из которых сравнивали покрытые стенты, покрытые сиролимусом («Cypher») (n=878) с
обычными металлическими BX Velocity(n=870). И вновь исследователи не обнаружили существенных
различий как по коронарной, так и по общей смертности в каждом из исследований по отдельности и
при анализе обобщенных данных. (Табл 3)
Таблица 3. Общая и сердечная смертность:
Контр
Cy
оль
pher
Общая смертность (%)
RAVEL
7.5
4.2
C-SIRIUS
2
0
E-SIRIUS
2.9
3.4
SIRIUS
3.9
2.9
Сердечная смертность (%)
RAVEL
0
2.5
C-SIRIUS
0
0
E-SIRIUS
1.7
2.3
0
0
SIRIUS
Смертность в обобщенных
группах (%)
Общая
4.1
3
Сердечная
1.4
1.4
Несердечн
2.8
1.6
ая
P недостоверно для всех групп сравнения
Основываясь на приведенных анализах крупных <для такого рода вмешательств> клинических
исследований, автор сообщения делает предположение об отсутствии дополнительного эффекта
покрытых стентов на главные конечные точки: коронарную и общую смертность.
Конечно, метаанализы, рассматриваемые в приводимом материале не претендуют на
окончательные выводы. Важно другое: эти данные свидетельствуют о том, что еще рано
списывать со счетов обычные стенты и говорить о преимуществе покрытых стентов в
отношении твердых конечных точек, как о доказанном факте.
Еще раз о соотношении гормональной заместительной терапии
постменопаузы и риска сердечнососудистых заболеваний у
женщин.
В конце 2004 года журнал Кардиология опубликовал статью В.И.Подзолкова и
соавт. о возможной роли гормональной заместительной терапии (ГЗТ) в профилактике
сердечнососудистых заболеваний 7[*]. Авторы уверены, что данные о влиянии ГЗТ на
различные суррогатные конечные точки позволяют утверждать, что гормональная терапия
должна предупреждать сердечнососудистые заболевания и ее следует применять с
профилактической целью. А то, что результаты рандомизированных контролированных
испытаний, в частности, выполненных в рамках «Инициативы Здоровье Женщин»
(Women's Health Initiative – WHI) противоречат этим данным, они объясняют
недостатками плана испытаний.
Реагируя на эту статью в редакцию Кардиологии обратился с письмом профессор
В.В.Власов. Кратко суть письма может быть интерпретирована следующим образом8[†].
Выявление положительного действия вмешательства на суррогатные конечные точки – не
основание для рекомендации его использования, а в лучшем случае указание на
целесообразность рандомизированных контролированных испытаний с клиническими
конечными точками. И только данные таких испытаний позволяют сделать заключение о
полезности вмешательства и возможности его применения в лечении или профилактике
заболеваний. Проведенные испытания ГЗТ как потенциального метода профилактики
сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в периоде постменопаузы дали
определенный отрицательный результат. Соответственно, пока этот результат каким-то
образом не опровергнут такими же испытаниями (на другом контингенте, с другими
препаратами, другими дозами ?) нет никаких оснований для продолжения пропаганды
ГЗТ как вмешательства, способного уменьшить риск сердечно-сосудистых заболеваний.
Письмо В.В.Власова побудило Редколлегию сформулировать свою позицию по
вопросу о ГЗТ. Подготовить соответствующую публикацию было поручено
Н.А.Грацианскому. Далее следует написанный Н.А.Грацианским (и опубликованный в
Кардиологии в качестве статьи "от редколлегии") текст.
Позиция по отношению к гормональной заместительной терапии,
как потенциальному методу предупреждения сердечнососудистых
заболеваний у женщин (2005 год).
Редколлегия «Кардиологии» полностью разделяет точку зрения на соотношение
гормональной заместительной терапии (ГЗТ) и риска сердечно-сосудистых заболеваний,
изложенную в письме В.В.Власова. Журнал следит за состоянием этой проблемы и
представляет своим читателям информацию об основных проведенных исследованиях и
базирующихся на их результатах документах авторитетных кардиологических
организаций [1,2,3]. “История” с ГЗТ – доказательство того, что заключение об
эффективности метода терапии или профилактики могут дать только крупные
рандомизированные испытания с клиническими конечными точками. Но нельзя не
признать, что некоторые ограничения имеют и они, в частности, результаты такого
испытания могут быть безоговорочно распространены только на людей, соответствующих
критериям включения в него, на изучавшиеся в нем препараты и их конкретные дозы.
Последнее соображение и явилось основанием для отраженных в обзоре В.И.Подзолкова
и соавт. сомнений отдельных специалистов в безусловной правильности однозначной
широкой экстраполяции данных испытаний, проведенных в рамках «Инициативы
Здоровье Женщин (WHI)».
Однако возможность устранить эти сомнения или подтвердить их справедливость
предоставят только новые специальные рандомизированные контролированные
клинические исследования. Сейчас же данные WHI являются единственным источником
убедительного фактического материала, на который может опираться медицинская
практика [4-9]9[‡]. Редколлегия «Кардиологии» разделяет и мнение экспертов, считающих,
что пока в соответствующих исследованиях не доказано обратное, результаты WHI,
полученные с конъюгированными лошадиными эстрогенами и
медроксипрогестеронацетатом, следует распространять на все другие препараты,
предложенные для проведения ГЗТ [13, 14].
Редколлегия подтверждает уже высказанное ранее в журнале мнение, что в
настоящее время отношение к ГЗТ как к потенциальному методу профилактики
атеросклеротических заболеваний сосудов должно определяться приводимыми ниже
положениями Руководства по предупреждению сердечно-сосудистых заболеваний у
женщин Американской Ассоциации Сердца [3, 15].
«Вмешательства III класса (т.е. вмешательство не полезно, не эффективно, и может
оказаться вредным) - гормональная терапия. У женщин в постменопаузе не следует
начинать комбинированную гормональную терапию эстрогеном и прогестином с целью
профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. (Класс III, уровень доказанности A). У
женщин в постменопаузе не следует продолжать начатую ранее комбинированную
гормональную терапию эстрогеном и прогестином для профилактики сердечнососудистых заболеваний. (Класс III, уровень доказанности C). У женщин в постменопаузе
не следует начинать или продолжать другие виды заместительной гормональной терапии
(т.е. неуравновешенные эстрогены) с целью профилактики сердечно-сосудистых
заболеваний вплоть до появления результатов еще не завершенных исследований. (Класс
III, уровень доказанности C)[15].
Отношение к гормональной терапии постменопаузы как методу предупреждения
хронических заболеваний вообще, по мнению Редколлегии должно основываться на
докладе Рабочей группы по гормональной терапии Американской коллегии акушеров и
гинекологов (АКАГ) [11]. Согласно заключению этого доклада при применении «для
профилактики хронических заболеваний у женщин в постменопаузе риск гормональной
терапии превышает пользу от нее» [13].
Редколлегия считает также, что при решении вопроса об использовании ГЗТ по иным
показаниям целесообразно руководствоваться рекомендациями соответствующего
документа Управления (Администрации) по пищевым продуктам и лекарствам (FDA)
США [16]. «Эстроген и комбинированные препараты (эстроген плюс прогестин)
эффективны для лечения умеренных и тяжелых приливов и ночных потов, умеренной и
тяжелой сухости влагалища … и предупреждения обусловленного менопаузой
остеопороза. Если эти средства прописываются в связи с влагалищными симптомами,
следует использовать местные препараты. Если они прописываются из-за остеопороза, его
риск должен быть значительным, а лечение не эстрогенами – неподходящим…. Если
врач решает, что женщине показана гормональная терапия, [эту терапию] следует
использовать в самых низких эффективных дозах и в течение самого короткого времени,
достаточного для достижения целей лечения».
Тем не менее, обсуждение возможных причин расхождения сведений об
экспериментальных эффектах эстрогенов, результатов исследований с суррогатными
конечными точками и эпидемиологических обсервационных исследований с данными
крупных рандомизированных контролированных испытаний вполне правомерно и,
безусловно, будет продолжаться. Так же как очевидно не прекратятся поиски групп
женщин, у которых гормональная терапия все же может оказаться эффективной, поиски
оптимальных сроков проведения этой терапии, доз препаратов и соотношения эстрогенов
и прогестинов, новых методов введения гормонов в организм. Как предупреждает АКАГ
«исследования продолжаются, рекомендации могут измениться» [14].
Эзетимайб – перспективный компонент комбинированной
гиполипидемической терапии.
Н.А.Грацианский10[*]
Центр атеросклероза НИИ Физико-химической медицины Росздрава
Современные руководства по предупреждению и лечению атеросклеротических
заболеваний предлагают в качестве целевых довольно низкие уровни липопротеинов
низкой плотности (ХС ЛНП). Основанием для этого, наряду с данными
эпидемиологических исследований, явились итоги крупных рандомизированных
испытаний статинов. Результаты последних из них, в которых было выполнено сравнение
эффективности гиполипидемической терапии разной интенсивности, стали стимулом для
формулирования новых целей терапии у больных коронарной болезнью сердца (КБС) и ее
эквивалентами (диабет, клинические проявления внекоронарного атеросклероза) [1].
Достижение низких уровней ХС ЛНП оказывалось возможным в условиях
контролированных испытаний, не включавших многих «реальных» пациентов, в том
числе больных с очень высокими исходными уровнями липидов, у комбинированными
дислипидемиями, с сопутствующими заболеваниями, например, с признаками изменений
функции печени, людей, по тем или иным причинам не переносящих статины. Тем не
менее, считается, что данные исследований, свидетельствующих о полезности достижения
низких уровней ХС ЛНП, могут быть экстраполированы на всех потенциальных
кандидатов на гиполипидемическую терапию, встречающихся в повседневной (реальной)
медицинской практике. Однако у реальных больных на эффективность холестерин
снижающей терапии влияют многие факторы, так или иначе затрудняющие достижение
современных терапевтических целей.
Некоторые пути к увеличению эффективности гипохолестеринемических
вмешательств.
Естественным методом увеличения гиполипидемического эффекта является
использование более высоких доз имеющихся препаратов статинов. Однако здесь
имеются некоторые ограничения. Гипохолестеринемическая активность флувастатина
невелика и при применении высоких доз. Что касается правастатина, то о дозах,
превышающих 40 мг/сут, практически ничего не известно. После испытания AtoZ
cимвастатин в дозе 80 мг очевидно уже не будет широко применяться [2]. Незаслуженно
полузабытый ловастатин высоко эффективен в дозе 80 мг/сут, но она изучалась в
небольших исследованиях по оценке гипохолестеринемической активности, и о ее
безопасности при длительном применение практически ничего не известно. Чрезвычайно
высоко активен аторвастатин в дозе 80 мг. Безопасность этой дозы (и достигнутого с ее
помощью выраженного снижения ХС ЛНП) продемонстрирована в крупных испытаниях
(т.е. на тщательно подобранных пациентах). Однако она относительно редка в обычной
повседневной практике профилактического применения гиполипидемической терапии, и
неизвестно, насколько широко она может быть использована у реальных больных.
Другой напрашивающийся путь – внедрение новых статинов с более высокой
гиполипидемической активностью. Однако после неудачи церивастатина, специфическая
активность которого во много раз превосходила активность имевшихся к моменту его
появления статинов (поэтому он применялся в во много раз меньших дозах), возникла
определенная настороженность в отношении новых активных препаратов, в частности,
розувастатина. Эта неудача породила проблему безопасности статинов, пришедшую на
смену оказавшейся искусственной проблеме безопасности существенного снижения
уровня холестерина в крови. Поэтому рекомендация широко использовать новый статин
(в условиях наличия уже во многих отношениях хорошо зарекомендовавших себя
лекарств этого класса) может быть дана только после доказательства отсутствия
повышенного риска осложнений.
Третий путь – комбинированная терапия – применение двух или более препаратов с
разным механизмом действия. Здесь можно вспомнить, что именно комбинация
гиполипидемических лекарств – ловастатина и никотиновой кислоты, позволила впервые
в испытании FATS продемонстрировать возможность регрессии атеросклеротических
стенозов коронарных артерий и получить первые данные о благоприятном клиническом
эффекте снижения ХСЛНП при КБС [3]. К настоящему времени сочетанная терапия
используется преимущественно в двух случаях: при комбинированных гиперлипидемиях,
когда для усиления влияния на триглицериды и холестерин липопротеинов высокой
плотности (ХС ЛВП) к статину добавляется (с осторожностью !) фибрат или реже
никотиновая кислота, и при тяжелых наследственных гиперхолестеринемиях, когда
оправданы любые сочетания для достижения большего гипохолестеринемического
действия.
В качестве второго гиполипидемического средства довольно давно предлагались
секвестранты желчных кислот. Эти средства препятствуют всасыванию в тонком
кишечнике содержащих холестерин желчных кислот – прерывают их энтеропеченочную
рециркуляцию. В результате увеличивается требующий холестерина синтез новых
желчных кислот, стимулируется экспрессия рецепторов к липопротеинам низкой
плотности. Препараты секвестрантов желчных кислот (холестирамин, колестипол,
колесевелам) сами по себе обладают умеренной гипохолестеринемической активностью.
Их действие изучалось в крупных рандомизированных испытаниях, в некоторых
исследованиях они добавлялись к основному изучаемому препарату, если его применение
не позволяло достигнуть целевого для этого исследования уровня ХС ЛНП. Недостатки
секвестрантов желчных кислот заключаются в неприятных желудочно-кишечных
явлениях, во многих случаях препятствующих их использованию, и влияние на усвоение
некоторых важных и распространенных лекарств, например, варфарина, дигоксина.
Важным достоинством этих средств, которые не всасываются из кишечника, является
отсутствие системного действия. Поэтому они могут использоваться у детей и
беременных. К сожалению, в России секвестранты желчных кислот распространения не
получили, а в настоящее время просто отсутствуют.
Сравнительно недавно в клиническую практику внедрено лекарство, также
препятствующее всасыванию холестерина из кишечника – эзетимайб (рис.1). Его
подробная характеристика уже была представлена в этом журнале [4].
Клетка эпителия кишечника
Через
лимфатическую
систему
в печень
ХС
желчи
ХС
пищи
MTP
ХM
Эфиры ХС
ACAT
(эстерификация)
Экскреция
ХС
просвета
Желчная
к-та
ABCG5
ABCG8
ХС
мицелл
Свободный
холестерин
NPC1L1
Захват
Эзетимайб
по Bays H et al. Expert Opin Pharmacother 2003;4:779 (с изменениями)
Рис. 1. Абсорбция холестерина (ХС) в кишечнике и вероятное действие эзетимайба
(по H.Bays и соавт. с изменениями).
МТР – микросомальный протеин, переносящий (транспортирующий) триглицериды.
ХМ – хиломикроны. АСАТ- ацетилкоэнзим А ацилтрансфераза. NPC1L1 - протеин,
подобный протеину Ниманн-Пика С1. ABCG5, ABCG8 – АТФ связывающие
кассетные переносчики, ответственные за выведение станолов.
О механизие действия эзетимайба.
Способность эзетимайба уменьшать захват холестерина из просвета кишечника,
была обнаружена при поисках ингибиторов влияющего на образование эфиров
холестерина фермента ацетил коэнзим А ацил трансферазы (АКАТ). Механизм действия
эзетимайба довольно долго оставался предположительным. Сейчас установлено, что в
абсорбции холестерина пищи важную роль играет протеин, подобный протеину НиманнПика С1 (NPC1L1)[5]. Мыши с отсуствующим белком (NPC1L1-дефицитные мыши)
характеризуются уменьшенной абсорбцией холестерина, которая уже больше не
снижается после применения эзетимайба. Соответственно высказано предположение, что
именно NPC1L1 обеспечивает абсорбцию стеролов, и в частности холестерина, на
которую действует эзетимайб. Но так как до последнего времени связывание эзетимайба с
NPC1L1 продемонстрировано не было, оставалось неясным, действительно ли он является
молекулярной мишенью для этого лекарства [6]. Однако недавно появилось сообщение,
согласно которому эзетимайб связывается с NPC1L1 на мембранах границы ворсинок и на
эмбриональных клетках почки человека, экспрессирующих этот белок [7] . Косвенно на
то, что действие эзетимайба зависит от NPC1L1, указывает обнаруженная связь между
гиполипидемической эффективностью этого средства (различием в реакции ХС ЛНП у
разных людей) и генетическим вариантом - гаплотипом - NPC1L1 [8] . Все же механизм
действия эзетимайба не считается полностью раскрытым и не исключается, что в нем
«участвуют и какие-то другие процессы» [9] .
Во многом именно появление эзетимайба стимулировало современный интерес к
процессам абсорбции холестерина в тонком кишечнике и механизмам ее избирательности
[6-10]. Другие, в частности растительные стеролы усваиваются плохо и накапливаются в
крови только при редком заболевании фитостеролемии (см. ниже). Установлено, что в
энтероцитах существуют транспортные белки - АТФ связывающие кассетные
переносчики ABCG5, ABCG8 – обеспечивающие активное выведение растительных
стеролов обратно в просвет кишки (рис.1). Очевидно с какими-то ненормальностями этих
переносчиков связано развитие фитостеролемии. Соотношение между активностью
различных переносчиков холестерина из просвета кишки в клетку ее эпителия и обратно
определяет эффективность абсорбции холестерина [10]. Эти переносчики потенциально
являются объектом действия лекарств, первым представителем которых и стал эзетимайб.
Так как эзетимайб действует на избирательные механизмы абсорбции стеролов, он в
отличие от секвестрантов желчных кислот не влияет на всасывание из кишечника и
соответственно на уровень в крови никаких лекарств, которые обычно принимают люди с
гиперхолестеринемией и/или атеросклеротическими заболеваниями сосудов [11] .
Уровень эзетимайба (суммы эзетимайба и его активного метаболита эзетимайбаглюкоронида) в крови несколько повышают фибраты [11], но клиническое значение этого
феномена пока неясно.
Гиполипидемические эффекты сочетания эзетимайба со статинами
Хотя собственная гипохолестеринемическая активность эзетимайба довольно велика
(в среднем снижение ХС ЛНП составляет 18% [12]), она, конечно, существенно уступает
активности статинов. Ситуации, когда применение статинов невозможно, достаточно
редки и область монотерапии эзетимайбом узка. С самого начала это средство
позиционировалось как компонент сочетанной терапии с лекарством, имеющим другой
механизм действия, прежде всего с одним из статинов.
Таблица (см) заимствована из документа, посвященного использованию эзетимайба
«для достижении целей снижения липопротеинов низкой плотности в клинической
практике», подготовленного группой экспертов в Великобритании [13 ] . В ней приведены
данные о проведенных испытаниях, в которых было установлено, что эзетимайб
безусловно усиливает гипохолестеринемическое действие симвастатина, аторвастатина,
ловастатина, правастатина и розувастатина [14-19]. Добавление эзетимайба к статину в
некоторой дозе давало больший эффект, чем та же доза статина, и такой же или больший
эффект, чем монотерапия удвоенной дозой статина. То же продемонстрировано на рис.2
[20] .
Таблица.
Исследования совместного применения эзетимайба и статинов [13].
ИсслеПациенты
Исследуемый
Результаты
дование*
препарат
Davidson и
n= 668,
Эзетимайб 10 мг + Комбинированное лечение
др., 2002
первичная
симвастатин 10,
эффективнее, чем монотерапия
[14]
гиперхолестерин- 20, 40, 80 мг/сут в симвастатином снижала ХСЛНП
емия (ХСЛНП
сравнении с
во всех дозах: 44% и 27%, 45% и
3.8-6.5 ммоль/л, симвастатином 10, 36%, 53% и 36%, 57% и 44% (все
ТГ< 4.0 ммоль/л) 20, 40, 80 мг/сут
р<0.01). Эзетимайб+симвастатин
или плацебо
также эффективнее, чем
монотерапия симвастатином,
снижали ОХС и ТГ и повышали
ХС ЛВН.
Ballantyne и n= 628,
Эзетимайб 10 мг + Комбинированное лечение
др., 2003
первичная
аторвастатин 10, эффективнее монотерапии
[15]
гиперхолестерин- 20, 40, 80 мг/сут в аторвастатином снижало
емия (ХСЛНП
сравнении с
ХСЛНП во всех дозах: 53% и
3.8-6.5 ммоль/л, аторвастатином 10, 37%, 54% и 42%, 56% и 45%,
ТГ< 4.0 ммоль/л) 20, 40, 80 мг/сут
61% и 54 (все р<0.01).
или плацебо
Melani и др.,
2003
[16]
n= 538,
первичная
гиперхолестеринемия (ХСЛНП
3.8-6.5 ммоль/л,
ТГ< 4.0 ммоль/л)
Эзетимайб 10
мг/сут,
правастатин 10, 20
или 40 мг/сут,
эзетимайб+правастатин 10, 20 или
40 мг/сут или
плацебо
Kerzner и др., n= 548,
2003
первичная
[17]
гиперхолестеринемия (ХСЛНП
3.8-6.5 ммоль/л,
ТГ< 4.0 ммоль/л)
Эзетимайб 10
мг/сут, ловастатин
10, 20 или 40
мг/сут, эзетимайб
10 мг/сут+ловастатин 10, 20 или 40
мг/сут или плацебо
Feldman и др., n= 710,
2004
ХСЛНП > 3.3
[18]
ммоль/л с КБС
или эквивалентом
КБС
Эзетимайб 10 мг +
симвастатин 10, 20
или 40 мг/сут в
сравнении с
симвастатином 20
мг/сут. Во всех
группах
пациентам, не
достигшим
целевого уровня,
увеличивали дозу
статина с 6-ти
недельным
интервалом
(максимально до
80 мг).
Эзетимайб 10 мг +
розувастатин 10
мг, эзетимайб 10
мг + плацебо,
розувастатин
10 мг + плацебо
или двойное
плацебо.
Kosoglou и
др., 2004
[19]
n= 40
ХСЛНП > 3.37
ммоль/л
Эзетимайб+аторвастатин также
эффективнее, чем монотерапия
аторвастатином, снижали ОХС и
ТГ и повышают ХС ЛВН.
Комбинированное лечение
эзетимайбом+ правастатином
эффективнее монотерапии
правастатином снижало ХСЛНП
во всех дозах: 34% и 20%, 38% и
24%, 41% и 29% (все р<0.01).
Эзетимайб+правастатин также
эффективнее, чем монотерапия
правастатином, снижали ОХС и
ТГ.
Комбинированное лечение
эзетимайбом+ ловастатином
эффективнее чем монотерапия
ловастатином снижает ХСЛНП
во всех дозах: 34% и 20%, 41% и
26%, 46% и 31 (все р<0.01).
Эзетимайб+ловастатин (во всех
сочетаниях доз) также
эффективнее снижают ОХС и ТГ
и повышают ХСЛВН, чем
монотерапия ловастатином.
Через 5 недель 75%. 83% и 87%
пациентов, получавших
эзетимайб+симвастатин 10, 20 и
40 мг/сут, соответственно,
достигли уровня ХСЛНП < 2.6
ммоль/л в сравнении с 46%
пациентов, получавших
монотерапию симвастатином
(р<0.001); 68% пациентов из
группы монотерапии статином
нуждались в титровании дозы,
тогда как в группах эзетимайб+
симвастатин 10, 20 и 40 мг/сут
таких пациентов было 33%, 22%
и 12%, соответственно.
Во всех группах активного
лечения достоверно снизился
уровень ХСЛНП к 14 дню. При
комбинированном лечении
эзетимайбом и розувастатином
достоверно больше, чем при
любой монотерапии, снизился
уровень ХСЛНП (р<0.001), и
было отмечено достоверное
нарастающее снижение (–16.4%)
в сравнении с монотерапией
розувастатином.
*Двойные слепые рандомизированные контролируемые исследования длительностью 12недель,
кроме Feldman (23 нед.) и Kosoglou (14 дней).
ХСЛНП – холестерин липопротеинов низкой плотности, ТГ – триглицериды, ХС ЛВП – холестерин
липопротеинов высокой плотности, ОХС - общий холестерин.
Правастатин
 эзетимайб
Ловастатин
 эзетимайб
Дозы
Х С Л Н П, с р е д н е е и з м е н е н и е в %
2832 человека
с первичной
гиперлипидемией;
рандомизация
– плацебо
или 4 статина,
3-4 дозы
каждого
Аторвастатин
эзетимайб
Дозы
Симвастатин
эзетимайб
Дозы
Дозы
Монотерапия статином
Вдвое большая доза статина
Та же доза статина
+ 10 мг эзетимайба
Davidson MH et al for the Ezetimibe study group. Int J Clin Pract 2004; 58: 746
Рис. 2. Эффективность сочетания эзетимайба со статинами [20]. Сравнение изменений
ХС ЛНП (в % от исходного) при применении монотерапии статином, комбинации
той же дозы статина с 10 мг эзетимайба и монотерапии статином
в удвоенной дозе.
В связи с тем, что эзетимайб распространяется совместно фирмами Шеринг-Плау и
Мерк, производителем симвастатина, наиболее активно изучалось его сочетание именно с
этим статином. Положительные результаты этого изучения стали основанием для
создания фиксированной комбинации эзетимайба и симвастатина - таблеток Виторин,
содержащих 10 мг эзетимайба и 10, 20, 40 или 80мг симвастатина.
Эзетимайб в комплексном лечении тяжелых гиперхолестеринемий и
фитостеролемии.
Неоспоримо, что эзетимайб перспективен, как компонент лечения тяжелых
наследственных гиперхолестеринемий [21]. Его добавление к комплексу вмешательств,
включающих статины и регулярные процедуры афереза ХС ЛНП приводило к снижению
уровней ХС ЛНП как перед (на 16%), так и после (на 14%) афереза, тогда как добавление
плацебо эти уровни не изменяло [22]. В исследовании на 200 больных «с рефрактерной
семейной гиперлипидемией или не переносящих статины», у которых при другой терапии
не был достигнут уровень ХС ЛНП 3.0 ммоль/л, также показано, что эзетимайб может
способствовать дальнейшему снижению ХС ЛНП [23]. Его добавление к статину
сопровождалось средним уменьшением содержания ХС ЛНП на 11%. но вариабельность
реакции на препарат была очень большой. Наибольшей реакция была у больных, слабо
отвечавших на применение статинов. У больных с гомозиготной семейной
гиперхолестеринемией добавление эзетимайба к аторвастатину или симвастатину
способствовало уменьшению (правда нерезко выраженному – в среднем на 9%)
повышения ХС ЛНП, обычно быстро наступающего после процедур афереза [24].
Несомненная область применения эзетемайба – редко встречающееся специфическое
расстройство липидного обмена, называемое ситостеролемией или фитостеролемией.
Фитостеролемия – редкое состояние, при котором увеличена абсорбция (она
осуществляется также с участием NPC1L1) и уменьшена экскреция растительных
стеролов (ситостерола и кампестерола) [25]. Клинически выражается так же как и тяжелая
семейная гиперхолестеринемия с образованием ксантом и преждевременным развитием
атеросклероза. Уровни холестерина и триглицеридов плазмы у больных фитостеролемией
не повышены и для ее диагностики требуется определение стеролов (ситостерола,
кампестерола, холестанола и кампестанола) в плазме крови [25]. Показано, что у больных
ситостеролемией эзетимайб за 8 недель лечения существенно снизил содержание
растительных стеролов в плазме [26].
Сравнение гиполипидемической активности комбинации
эзетимайб/симвастатин и наиболее активных статинов.
Для рекомендации широкого использования эзетимайба у основной массы больных с
КБС и ее эквивалентами для обеспечения достижения современных целевых уровней ХС
ЛНП требуется подтверждение преимуществ по сравнению с монотерапией наиболее
активными статинами – аторвастатином и розувастатином.
Недавно опубликовано исследование, в котором сравнивалась гиполипидемическая
активность комбинации эзетимайба с симвастатином (Виторин) и аторвастатина [27]. В
этом многоцентровом двойном слепом испытании продолжительностью 6 недель 1902
пациента с ХС ЛНП, превышавшем целевые уровни ДЛВ III, были рандомизированы к
приему аторвастатина в дозах 10, 20, 40 и 80 мг или комбинации эзетимайб/симвастатин в
дозировках соответственно 10/10, 10/20, 10/40 и 10/80 мг. Комбинация
эзетимайб/симвастатин обеспечивала большее снижение ХС ЛНП при всех равных по
величине в мг дозах статинов (рис.3). Применение 10/40 и 10/80 мг
эзетимайба/симвастатина по сравнению с 40 и 80 мг аторвастатина сопровождалось
большим повышением ХС ЛВП (рис.4). Среди принимавших эзетимайб и симвастатин
большая доля пациентов достигла целевых уровней ХС ЛНП, как содержащегося в
Докладе Лечение взрослых III Национальной образовательной программы по холестерину
США (2.6 ммоль/л), так и недавно предложенного, равного 1.8 ммоль/л (рис.). Уровни Среактивного белка снижались одинаково при обоих режимах гиполипидемической
терапии.
10 мг
20 мг
40 мг
Среднее,
80 мг все дозы
Изменение от исходного уровня в %
ХС ЛНП
Доза статина
* P< 0.001 по отношению
к аторвастатину
Эзетимайб 10 мг/Симвастатин
Аторвастатин
ХС ЛВП
10 мг
20 мг
40 мг
80 мг Среднее, Доза статина
все дозы
ТГ
Ballantyne CM et al. Am Heart J 2005; 149: 464
Доля пациентов,
достигших целевого уровня ХС ЛНП (в %)
Рис.3. Сравнение влияния на липиды сочетания эзетимиба с симвастатином
и аторвастатина [27].
Целевой ХС ЛНП
100 мг/дл (2.6 ммоль/л)
10 мг 20 мг 40 мг 80 мг
Целевой ХС ЛНП
70 мг/дл (1.8 ммоль/л)
10 мг 20 мг 40 мг 80 мг
Доза статина
Ballantyne CM et al. Am Heart J 2005; 149: 464
Рис. 4. Доля больных, у которых были достигнуты целевые уровни ХС ЛНП
100 и 70 мг/дл (2.6 и 1.8 ммоль/л) при применении комбинации
эзетимайб/симвастатин и аторвастатина [27].
Произведена и попытка косвенного сравнения гиполипидемического действия
комбинации эзетимайб/симвастатин с розувастатином по данным изучения каждого из
этих вмешательств отдельно [28]. Авторы выполнили метаанализ исследований
эффективности сочетания различных доз симвастатина (10 20, 40 и 80 мг) и 10 мг
эзетимайба и эффективности розувастатина в дозах 5, 10, 20 и 40 мг у людей с первичной
гиперхолестеринемией. Степень снижения ХС ЛНП в каждой сравниваемой паре
(эзетимайб плюс симвастатин 10 мг и розувастатин 5 мг, эзетимайб плюс симвастатин 20
мг и розувастатин 10 мг, эзетимайб плюс симвастатин 40 мг и розувастатин 20 мг,
эзетимайб плюс симвастатин 80 мг и розувастатин 40) оказалась большей при применении
эзетимайба и симвастатина (соответственно 46.2 и 41.8, 50.6 и 47.4, 55.9 и 52.1, 59.7 и
58.5%) (рис.5).
Средние изменения
(снижение) ХС ЛНП в %
по данным метаанализа
Эзетимайб/Симвастатин
Доза, мг
Розувастатин
10/10
5
10/20
10
10/40
20
10/80
40
Эзетимайб/СимваРозувастатин
Catapano A et al. Curr Med Res Opin 2005; 21: 1123-1130.
Рис.5. Непрямое сравнение изменений ХС ЛНП (в процентах от исходного)
при применении комбинации эзетимайб/симвастатин и розувастатина [28].
Сравнение выполнено на основании данных метаанализа исследований
гиполипидемической эффективности каждого из этих вмешательств.
При применении комбинации эзетимайб/симвастатин более выраженным было
снижение общего холестерина, холестерина липопротеинов не высокой плотности,
триглицеридов, апопротеина В (последнее кроме пары эзетимайб/симвастатин 80 розувастатин 40). Изменения ХС ЛВП, вызванные двумя сравниваемыми
вмешательствами были практически одинаковыми, хотя степень повышения апопротеина
А была несколько большей при использовании розувастатина.
Результаты такого метаанализа, не основанного на данных прямого сравнения двух
вмешательств, следует воспринимать как дополнительную характеристику больших
возможностей комбинированного воздействия на липидный обмен, но не как указание на
превосходство конкретных сочетаний эзетимайба и симвастатина над конкретными
дозами розувастатина. Кроме того, в каждой косвенно сравниваемой паре доза
симвастатина была существенно более высокой. Сравнение 80 мг симвастатина
(+эзетимайб) и 40 мг розувастатина имеет малое практическое значение, так как
использование розувастатина в дозе 40 мг более или менее перспективно, чего нельзя
сказать о 80 мг симвастатина (это, конечно, не относится к тяжелым наследственным
гиперлипидемиям).
Некоторые другие замечания об эзетимайбе
Практически все, что известно о пользе существенного снижения уровней ХС ЛНП,
было получено при применении статинов. Хотя и существует точка зрения, что
достигнутый с помощью статинов благоприятный клинический эффект полностью
определяется достигнутым снижением холестерина липопротеинов низкой плотности [29],
отвергнуть предположение о важной роли «нелипидных» эффектов статинов нельзя.
Поэтому нельзя и a priori утверждать, что снижение ХС ЛНП, частично обусловленное
эзетимайбом, приведет к такому же клиническому действию, как и достигнутое при
монотерапии статином. Соответственно считается, что для окончательного суждения о
месте эзетимайба в системе массовой профилактики осложнений атеросклеротических
заболеваний необходимы крупные рандомизированные контролированные испытания
этого средства с клиническими конечными точками.
Существуют различные данные о так называемых плейотропных эффектах
эзетимайба. Одним из основных таких эффектов принято считать противовоспалительное
действие, выражающееся в уменьшении содержания в крови С-реактивного белка. Есть
указание на то, что эзетимайб способен оказывать такое действие (т.е. усиливать уже
присущее статину, в комбинации с которым он используется) [30]. P.T.Sager и соавт.
обобщили данные двух исследований гиполипидемической активности добавления
эзетимайба к симвастатину, в которых у 1089 человек с гиперхолестеринемией был
измерен С-реактивный белок. На протяжении 12 недель пациенты получали или плацебо,
или монотерапию симвастатином (10, 20, 40, 80 мг), или каждую из доз симвастатина в
сочетании с 10 мг эзетимайба. В среднем у получавших в дополнение к симвастатину
эзетимайб уменьшение содержания С-реактивного белка в крови более чем вдвое
превосходило его уменьшение у подвергнутых монотерапии симвастатином
(соответственно 33.3 и 14.3%, р<0.01). Болеt выраженным было и изменение показателя
при добавлении эзетимайба к каждой конкретной дозе статина. Однако не надо забывать и
о том, что сочетание с эзетимайбом вызывало и большее снижение ХС ЛНП.
В очень серьезном исследовании U.Landmeister и соавт. используя эзетимайб и
симвастатин предприняли попытку разделить гипохолестеринемический и называемый
плеотропный эффект воздействующих на уровни липидов вмешательств [31]. Были
сопоставлены различные характеристики функционального состояния эндотелия у
больных сердечной недостаточностью, рандомизированных к приему протяжении 4
недель 10 мг симвастатина или 10 мг эзетимайба. Снижение ХС ЛНП у получавших
симвастатин и эзетимайб было одинаковым (соответственно 15.6 и 15.4%), но, как и
следовало ожидать, существенная разница отмечена в реакции продукта действия ГМГКоА редуктазы мевалоната – его уровень в крови снизился после применения
симвастатина (- 1.04 нг/мл), и повысился (+ 1.79 нг/мл) после применения эзетимайба.
Через 5 недель признаки улучшения характеристик функционального состояния
эндотелия отмечены у больных, у которых снижение уровня ХС ЛНП было достигнуто с
помощью симвастатина, но не эзетимайба [31]. Этот результат имеет больше
теоретическое значение, подтверждая «нелипидность» положительного действия статина
на функцию эндотелия. Но косвенно он усиливает сомнения в возможности
экстраполяции данных, полученных в следствие снижения ХС ЛНП статинами, на его
снижение, обусловленное эзетимайбом.
О безопасности эзетимайба и его сочетания со статинами.
Согласно инструкции к применению (вкладышу в упаковку), датированному июлем
2005 года, безопасность эзетимайба была оценена более чем на 4700 участниках
клинических испытаний [12]. Частота нежелательных явления при его применении, так же
как и частота случаев прекращения лечения из-за нежелательных явлений были близкими
к их частотам у принимавших плацебо. Согласно тому же документу безопасность
сочетанного применения препарата со статинами оценена более чем на 2000 пациентов.
Частоты возникновения нежелательных явлений во время приема комбинации
эзетимайб/статин и монотерапии статином были близкими. Однако использование
комбинации чаще сопровождалось повышением активности трансаминаз (трехкратное и
более превышение верхней границы нормы отмечено соответственно у 1.3 и 0.4%
пациентов) [12].
Частота изменений мышц в клинических испытаниях, о которой можно судить по
частоте превышений креатинфосфокиназы в 10 раз и более по сравнению с верхней
границей нормы, была практически одинаковой при применении плацебо, эзетимайба,
комбинации эзетимайб/статин, и монотерапии статином (соответственно 0.1, 0.2, 0.1 и
0.4%). Во вкладыше отмечено, что в периоде практического использования эзетимайба
после его разрешения к широкому применению (в периоде «постмаркетинга») уже
имелись сообщения о случаях миоратии и рабдомиолиза [12]. Большинство больных, у
которых развились эти состояния, к началу лечения эзетимайбом уже принимали статин.
Нельзя не отметить, что большинство испытаний эзетимайба и его комбинаций со
станинами были кратковременными и какова действительная вероятность возникновения
характерных для статинов, но редко встречающихся изменений мышц, практически не
известно. Общая экспозиция пациентов к лекарству, особенно к его комбинациям с
высокими дозами статинов, пока невелика.
Существует сообщение о наблюдении в течение 12 месяцев за 246 больными, 201 из
которых получали 10 мг эзетимайба и 10 мг аторвастатина, а 45 – плацебо и 10 мг
аторвастатина. Клинически значимых повышений трансаминаз, и креатинфосфокиназ не
отмечено, также как не отмечено и случаев миопатии и рабдомиолиза [32]. Однако
небольшой объем исследования никак не изменяет общего положения с характеристикой
безопасности длительного применения сочетания эзетимайба и статина.
Заключение.
Эзетимайб – перспективный компонент комбинированной гиполипидемической
терапии, который, безусловно, усиливает гипохолестеринемический эффект статинов. Он
может использоваться тогда, когда для снижения уровня ХС ЛНП требуется альтернатива
повышению дозы статина или применению новых высокоактивных, но недостаточно
изученных препаратов этой группы, а при наиболее выраженных гиперлипидемиях - и как
дополнение к максимально переносимому другому гиполипидемического лечению.
Предположительно эзетимайб (в комбинации со статином) перспективен и как средство
длительного поддержания оптимальных уровней ХС ЛНП с целью предупреждения
атеросклеротических заболеваний сосудов и их осложнений. Правильность этого
предположения еще только предстоит проверить в длительных клинических
исследованиях.
Результаты исследования OASIS-5/Michaelangelo: Драматическое снижение
кровотечений при применении фондапаринукса в сравнении с
эноксапарином
Подготовлено Н.А. Ваулиным И.Р.Трифоновым
На ежегодном конгрессе Европейского Кардиологического Общества 5 сентября 2005 были представлены
результаты крупнейшего многоцентрового исследования при остром коронарном синдроме без подъемов
ST сегмента (ОКС) - Michaelangelo OASIS-5. Основной результат - фондапаринукс снижал частоту
кардиоваскулярных событий так же эффективно как эноксапарин, но с вдвое меньшим числом
кровотечений.
Слайды доклада С.Юсуфа можно загрузить здесь ~ 8 Mb
Фондапаринукс является первым препаратом из новой группы селективных
блокаторов фактора свертывания крови Ха. По химической природе эти вещества
представляют искусственно синтезированные олигосахариды (фондапаринукс –
пентасахарид). В отличие от низкомолекулярных гепаринов, влияющих и на Ха, и на IIa
факторы, эта группа лекарств изолированно блокирует фактор Ха. Такой механизм
действия позволяет более эффективно блокировать тромбин, поскольку блокада одной
молекулы Ха фактора блокирует 50 молекул IIа фактора. Кроме того, после инактивации
одной молекулы Ха фактора, молекула фондапаринукса освобождается в кровоток и
последовательно связывается с новыми молекулами Xa фактора. Это обеспечивает
возможность вводить один раз в 24 часа фиксированную, единую для всех больных,
небольшую дозу фондапаринукса (2,5 мг) и достигать предсказуемого действия на
систему коагуляции. Лечение фондапаринуксом не требует контроля показателей
коагуляции. Антидота к препарату так же пока не существует. В случае возникновения
кровотечения на фоне лечения фондапаринуксом необходимо вводить
свежезамороженную плазму крови. Важными преимуществами фондапаринукса является
его гипоаллергенность (отсутствие в молекуле полипептидной цепи) и неспособность
вызывать тромбоцитопению (1).
Эффективность фондапаринукса при предотвращении тромбоэмболических
осложнения после больших ортопедических операций была исследована в четырех
крупных рандомизированных исследованиях (EPHESUS, PENTATHLON 2000,
PENTAMAKS, PENTIFRA), включавших в совокупности 7344 больных (2,3,4,5). В трех из
них фондапаринукс достоверно превосходил эноксапарин по способности предотвращать
тромботические осложнения (относительное снижение риска> 50%). В исследовании
PENTATHLON 2000 превосходство фондапаринукса было статистически недостоверно.
Эффективность фондапаринукса изучалась в PENTUA (6), в которое включались
больные(n=1147) с острым коронарным синдромом без подъемов сегмента ST
(ОКСБПST). Больные были рандомизированы к фондапаринуксу в дозах 2,5 или 4 или 8
или 12 мг в сутки подкожно в течение 2-7 дней (первая инъекция выполнялась
внутривенно) или к эноксапарину (1 мг/кг веса) подкожно. За 9 дней наблюдения
количество первичных конечных точек (смерть или инфаркт миокарда или
рецидивирующая ишемия) было минимальным в группе получавших 2,5 мг
фондапаринукса в сутки (p<0,01 против получавших 4 мг в сутки, p=0,03 против
получавших 8 мг в сутки, и p=0,04 по отношению к получавшим эноксапарин
соответственно). Доля больных с любыми кровотечениями была так же минимальной в
этой группе (3,9%).
Обнадеживающие результаты исследования PENTUA позволили выбрать режим
дозирования фондапаринукса для дальнейшего изучения и спланировать крупное
многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое ОASIS-5 (An
International Randomized Double-Blind Study Evaluating The Efficacy And Safety of
Fondaparinux Versus Enoxaparin In The Acute Treatment Of Unstable Angina/Non ST-segment
Elevation Myocardial Infarction Acute Coronary Syndromes).
Материалы и методы. В OASIS-5 включались больные старше 20 лет,
госпитализированные в пределах 24-х часов с момента развития приступа ишемического
дискомфорта в покое или при минимальной физической активности продолжавшегося
более 5 минут или потребовавшего приема нитроглицерина под язык. Необходимо было
наличие 2-х критериев из 3-х: возраста 60 лет и более; уровень сердечного тропонина Т
или I, или МВ фракции креатинфосфокиназы превышающий верхнюю границу нормы;
наличия хотя бы одного типа изменений ЭКГ, свидетельствующего об ишемии миокарда
(стойкое снижение сегмента ST на 0,1 mV и более минимум в двух смежных отведениях,
инверсия зубца Т более чем на 0,3 mV, проходящие сразу после начала лечения
подъемы/снижения сегмента ST).
Не включались пациенты с высоким риском кровотечений, с наличием некоронарных
показаний для лечения антикоагулянтами, с наличием тяжелой сопутствующей
патологиии (включая уровень креатинина в сыворотке >=265 мкмоль/л) и со
стандартными противопоказаниями для участия в клиническом исследовании.
В случае если больной уже получил нефракционированный или низкомолекулярный
гепарин до включения, рандомизация откладывалась на 2 или 6 часов, соответственно.
Больные рандомизировались к лечению фондапаринуксом в дозе 2,5 мг подкожно 1
раз в сутки в течение 8 дней (или до момента выписки из стационара или выполнения
ЧКВ) или к лечению эноксапарином (1 мг/кг веса 2 р/сут ) в течение 2-8 дней (на
усмотрение исследователя). Если клиренс креатинина был от 20 до 30 мл/минуту, то доза
эноксапарина составляла 1 мг/кг 1 раз в сутки. Схема назначения исследуемых препаратов
при выполнении ЧКВ представлена на рисунке 1. Фондапаринукс или рассчитанная по
весу доза НФГ должны были быть введены внутривенно минимум за минуту до введения
катетера.
Рис. 1. Схема назначения исследуемого препарата при проведении ЧКВ в зависимости
от времени проведения процедуры и применения блокаторов IIb/IIIa рецепторов
тромбоцитов
В период лечения исследуемыми препаратами запрещено было лечение гепарином и
гепариноидами, непрямыми антикоагулянтами, фибринолитиками, а так же декстранами.
Наблюдение за больными осуществлялось в период госпитализации, а так же на
визитах, выполнявшихся через 8 (если выписан раньше), 30, 90 и 180 дней со дня
рандомизации.
При оценке эффективности качестве первичной конечной точки учитывали сумму
случаев смерти от всех причин, инфарктов миокарда, и рефрактерной ишемии до 9 дня
наблюдения включительно. В качестве вторичной конечной точки учитывали эти же
события, случаи инсультов, развития нефатальной остановки кровообращения, сердечной
недостаночности и их сочетание на остальных этапах наблюдения. При оценке
безопасности первичной конечной точкой были случаи больших кровотечений до 9-го дня
наблюдения, вторичной – любое кровотечение на остальных этапах наблюдения. Большое
кровотечение регистрировалось в случае, если оно было фатальным, внутричерепным с
симптомами, забрюшинным, внутриглазным с последующим значительным снижением
зрения, а так же сопровождавшимся снижением гемоглобина на 30 г/л или требующее
переливания двух и более доз крови.
Результаты.
Результаты испытания представлены 5-го сентября 2005 года в Стокгольме на
ежегодном конгрессе Европейского Кардиологического Общества.
Испытание OASIS-5, стало крупнейшим исследованием при ОКС. Всего в 576 центрах из
41 страны было рандомизировано 20 078 пациентов высокого риска: 2/3 имели
повышенные уровни маркеров некроза, у половины были депрессии ST –сегмента на ЭКГ.
Важно отметить что представленные результаты были получены на фоне мощной
антитромботической терапии , включавшей аспирин (97%), тиенопиридины (67%),
ингибиторы IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов (18%). Кроме того 78% получали статины
уже на стационарном этапе.
В результате, кривые накопления конечных точек практически наложились друг на друга
(см. рис 2), а отношение рисков при приеме фондапаринукса относительно терапии
эноксапарином составило 1.01 (95% ДИ 0.90-1.13) и статистическая гипотеза, положенная
в основу исследования: "фондапаринукс не хуже, чем эноксапарин" была полностью
подтверждена.
Рисунок 2. Первичная конечная точка: смерть от всех причин, инфаркты миокарда и
рефрактерная ишемии за 9 дней.
К 30-му дню отмечено достоверное снижению пусть и вторичной, но очень важной
конечной точки - смертности и ряда других клинических конечных точек (см. таблицу 4).
Этот эффект сохранялся во всех подгруппах вне зависимости от наличия или отсутствия
чрескожного вмешательства, от применения нефракционированного гепарина перед
началом терапии фондапаринуксом, пола, возраста и т.д.
Д-р Салим Юсуф, один из организаторов OASIS-5, отметил, что цена фондапаринукса <в
Канаде> уже сейчас составляет около 70% от цены эноксапарина в пересчете на одного
больного. Таким образом, этот препарат обладает лучшим клинический эффектом без
дополнительных финансовых затрат. Со слов Юсуфа, пролечив 1000 пациентов с ОКС
фондапаринуксом вместо эноксапарина удается предотвратить дополнительно 10 смертей
или инфарктов миокарда, 4 инсульта и 25 крупных кровотечений. На основании
приведенных данных, докладчик предположил, что в ближайшее время фондапаринукс
может стать антитромботическим препаратом первого выбора в лечении пациентов с
ОКС. Однако, его оппонент из органов здравоохранения напомнил, что для изменения
официальных показаний к назначению лекарственного средства административные
органы, такие как FDA или его европейский аналог EMEA, требуют результаты по
крайней мере 2-х крупных рандомизированных исследований.
По словам д-ра Р.Калифа, причиной равного эффекта сравниваемых препаратов при
значительно меньшем числе кровотечений в группе фондапаринукса может быть
отсутствие дозозависимого клинического эффекта последнего. Иными словами,
фондапаринукс эффективен уже в малой дозе, которая не приводит к повышению риска
кровотечений, в отличие от эноксапарина.
Таблица 1. Результаты к 9-му дню наблюдения
Конечная точка
Эноксапарин,
Фондапаринукс,
n=10 021 (%)
n=10 057 (%)
5.8
5.9
Смерть + инфаркт миокарда
4.1
4.1
Смерть
1.9
1.8
Инфаркт миокарда
2.7
2.7
Рефрактерная ишемия
1.9
2.05
Смерть + инфаркт миокарда+
рефрактерная ишемия *
*-первичная конечная точка испытания
Таблица 2. Кровотечения к 9-му дню наблюдения
Эноксапа
Общее число
Фондапари
рин, n=10 021
нукс, n=10 057
(%)
(%)
7.0
Большие
4.0
2.1
<<0.00
1.3
0.7
1.1
кровотечения
<<0.00
01
0.54
(0.41-0.73)
3.1
01
0.53
(0.45-0.62)
кровотечения по TIMI
Малые
0.44
(0.39-0.51)
кровотечения
Большие
p
ДИ)
3.2
кровотечений
ОР (95%
<<0.00
01
0.35
(0.28-0.43)
<<0.00
01
Число трансфузий препаратов крови было меньше в группе
фондапаринукса (3.4% vs 4.4%; p<<0.00001)
Таблица 3. Характеристика кровотечений, развившихся до 9-го дня
Энокса
парин
Все большие кровотечения
404
(4%)
Фондапар
инукс
215
(2.1%)
Внутричерепное
5
6
Хирургическая остановка
74
41
кровотечения
Забрюшинное
p
<<
0.0001
0.0
001
37
9
0.0
001
Снижение Hb на 3 г/дл и более
312
150
0.0
001
Трансфузия 2-х и более доз
275
162
0.0
крови*
001
* - в английском варианте "unit" - объем крови полученный от одного донора за один раз, ~200-300 мл
При проведении анализа по суммарному клиническому эффекту и частоте кровотечений, преимущество с
высокой степенью достоверности оказалось за фондапаринуксом (отношение риска 0.82 [95% ДИ 0.74-0.90];
p<0.00001).
Снижение частоты кровотечений привело к снижению смертности
По словам С. Юсуфа, расхождение кривых частоты кровотечений отмечалось только в
первые несколько дней, а в дальнейшем они шли параллельно. Тем не менее, кривые
эффективности продолжали расходиться в пользу фондапаринукса и через 30, и через 180
дней. Через 6 месяцев число смертей и инсультов, а так же комбинации смерть+инфаркт в группе фондапаринукса оказалось достоверно ниже, чем в контроле (табл.5).
Таблица 4. Конечные точки к 30-му дню
Конечная точка
Эноксапар
ин, %
Смерть + инфаркт миокарда+
8.8
Фондапари
нукс, %
8.1
+рефрактерная ишемия*
Смерть + инфаркт миокарда
p
N
S
6.9
6.2
0
.077
Смерть
3.5
2.9
0
.022
Инфаркт миокарда
4.2
3.9
N
S
Рефрактерная ишемия
2.3
2.2
N
S
Таблица 5. Конечные точки к 180-му дню
Конечная точка
Эноксапари
н(%)
Смерть + инфаркт миокарда+
Фондапарину
кс(%)
13.1
12.1
+рефрактерная ишемия
Смерть + инфаркт
p
0
.055
11.2
10.3
0
.036
Смерть
6.3
5.6
0
.037
Инфаркт
6.3
6.0
0
.33
Инсульт
1.6
1.3
0
.029
Смерть+инфаркт+ инсульт*
12.3
11.1
0
.005
*Ретроспективнй анализ
Снижение смертности на 30-й день в группе фондапаринукса было прямо связано со
снижением частоты кровотечений. В группе эноксапарина к этому дню умерло на 57
человек больше, чем в группе вмешательства, и у 39 из них (68%) были кровотечения.
Характерно, что докладчики неоднократно подчеркивали важность кровотечения как
самостоятельного фактора неблагоприятного прогноза в отношении коронарных событий
и смерти при ОКС.
Спорный вопрос: Тромбоз катетера во время ангиопластики
Единственной клинической проблемой при применении фондапаринукса оказалось
некоторое увеличение частоты тромбозов катетеров при проведении чрескожных
вмешательств (ЧКВ). Частота других осложнений по группам представлена в таблице 6.
По словам д-ра Юсуфа, это могло объясняться существенно большим числом пациентов в
группе эноксапарина, получавших нефракционированный гепарин (НФГ) во время ЧКВ.
На основании этого предположения была выпущена поправка к протоколу, согласно
которой, во время ЧКВ пациентам необходимо вводить небольшие дозы НФГ.
В ходе проведения ретроспективного анализа действительно оказалось, что до изменения
протокола, у пациентов, подвергавшихся ЧКВ в испытуемой группе даже отмечалось
небольшое превышение по частоте ИМ/смерти, а после внедрения поправки к протоколу
преимущество по этому показателю стало за фондапаринуксом в этой категории
пациентов.11[1]
Таблица 6. Осложнения ЧКВ за первые 30 дней
Событие
Эноксапарин,
n=3089 (%)
Введение НФГ во время
53.8
Фондапаринукс,
p
n=3118 (%)
18.8
ЧКВ
----
Любое коронарное
8.6
9.6
событие
Закрытие сосуда
0.1
8
1.1
1.5
0.2
0
Сосудистые осложнения
8.1
3.3
в месте пункции
Псевдоаневризма
<<
0.0001
1.6
1.0
0.0
39
Большая гематома
4.4
1.6
<<
0.0001
Тромбоз катетера
0.5
1.3*
0.0
01
После внедрения рутинного назначения НФГ перед ЧКВ, из 330 пациентов подвергнутых
процедуре и получавших фондапаринукс, только у одного развился тромбоз катетера.
Метаболический синдром: «диагноз», вводящий в заблуждение
Совместная Европейская/Американская публикация указывает, что
необходимо его большее изучение. Пресс-релиз Американской
Диабетической Ассоциации
Две ведущие медицинские организации (объединения) из Европы и Соединенных
Штатов Америки призывают к более тщательному рассмотрению синдрома, который,
согласно распространенному мнению, предсказывает риск возникновения заболевания
сердца, задаваясь вопросом, действительно ли он определен должным образом и, вообще,
является ли он на самом деле синдромом.
В совместном заявлении Американская диабетической ассоциации и Европейской
ассоциации по изучению диабета, опубликованном в сентябрьских номерах журналов
Diabetes Care и Diabetology [1], говорится, что метаболический синдром, к которому стали
относиться как к предиктору сердечно-сосудистых заболеваний, недостаточно хорошо
определен, по разному применяется, и нуждается в дальнейших исследованиях, которые
помогли бы понять, следует ли лечить этот синдром, и если да, то как. Авторы полагают,
что не следует ставить диагноз этого «синдрома» или пытаться лечить его, как
самостоятельную болезнь, пока не ясна его научная основа.
«Мы не должны ставить диагноз метаболического синдрома. Это вводит больного в
заблуждение, создавая впечатление, что у него какое-то уникальное заболевание. То, что у
этих больных на самом деле есть, - это хорошо известные факторы риска сердечнососудистых заболеваний. Сочетание (комбинирование) факторов риска не ведет к более
значимому или высокому риску сердечно-сосудистых заболеваний, чем отдельные
компоненты», считает руководящий научный и медицинский сотрудник (Chief Scientific
and Medical Officer) Американской Диабетической Ассоциации R.Kahn.
Метаболический синдром часто определяется, как сочетание трех и более из
следующих факторов: большой окружности талии, высокого уровня триглицеридов,
повышенного артериального давления, низкого содержания холестерина липопротеинов
высокой плотности («хорошего холестерина»), высокого уровня глюкозы. Всемирная
Организация Здравоохранения предлагает другое определение, охватывающее всех, у кого
есть диабет или резистентность к инсулину и два из следующих факторов: высокое
отношение окружностей талии к и бедер, высокие триглицериды или низкий холестерин
липопротеинов высокой плотности, высокое артериальное давление и высокая скорость
экскреции альбумина с мочой. Существуют определения метаболического синдрома,
отличные от приведенных выше, предложенные другими организациями.
В результате, данные исследований, которые указывают на корреляцию между
сочетанием факторов риска и риском возникновения ИБС, очень противоречивы. Сам
факт существования противоречивых определений метаболического синдрома
подразумевает отсутствие ясной базы, на которую можно было бы опираться, решая, что
следует и что не следует включать,- считают авторы.
Авторы указывают, что каждое из перечисленных выше состояний [каждый из
компонентов метаболического синдрома] в отдельности – признанный фактор риска
сердечно-сосудистых заболеваний и сам по себе требует лечения (коррекции). «Но не
существует комбинации факторов риска, которая увеличивала бы сердечно-сосудистый
риск человека сверх суммы составных частей, или составляла бы отдельное заболевание,
заявил E.Ferrannini, президент Европейской Ассоциации по Изучению Диабета.
Чрезмерное внимание к «метаболическому синдрому» у больных с диабетом или
установленным сосудистым заболеванием может препятствовать проведению
необходимого при этих заболеваниях лечения. И аналогичным образом, лечение каждого
и всех метаболических факторов риска показано, и для принятия клинического решения о
нем не требуется какая-то условная их комбинация.
В своем заключении авторы пишут: «Метаболический синдром нуждается в гораздо
большем изучении, прежде чем его определение, как «синдрома», действительно будет
оправдано и соответствующим образом определена его практическая клиническая
значимость».
В статье рекомендуется при обнаружении у больного одного из факторов риска
врачам следует обследовать его с целью выявления и других сердечно-сосудистых
факторов риска; агрессивно лечить каждый отдельный фактор риска; избегать маркировки
больного термином «метаболический синдром» и не пытаться прописывать
специальное лечение от метаболического синдрома до тех пор, пока не будут получены
новые убедительные данные.
В рандомизированном плацебо контролированном испытании
фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов,
не причинил явного вреда больным острым инфарктом
миокарда.
Результаты испытания REVIVAL-2
Подготовил Н.А.Грацианский
Фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов (G-CSF) – гемопоэтический фактор,
используемый для мобилизации стволовых клеток в различных экспериментальных
условиях. Информация о попытках его применения для достижения регенерации мышцы
сердца, в том числе и после инфаркта миокарда, а также о возможных при этом
осложнениях ранее уже приводилась нанашем сайте. На конференции TCT Транскатетерная сердечнососудистая терапевтика (транскатетерное лечение
сердечнососудистых заболеваний) 2005 (Вашингтон, октябрь 2005) были представлены
результаты первого рандомизированного двойного слепого испытания этого метода [1, 2].
В испытание включены 114 больных острым инфарктом миокарда, у которых в
первые 12 часов после появления симптомов было выполнено чрескожное коронарное
вмешательство, приведшее к восстановлению кровотока по окклюзированной артерии.
Условием включения был размер инфаркта, превышающий 5% левого желудочка (по
данным однофотонной эмиссионной позитронной томографии).
Введение G-CSF (в дозе 10 мкг/кг/сут подкожно) или плацебо осуществлялось в
течение 5 дней. По истечении 6 месяцев больных подвергали обследованию с
использованием магнитнорезонансной и однофотонной эмиссионной позитронной
томографии, а также коронарной ангиографии.
Первичной конечной точкой испытания (т.е. основным параметром, для изучения
изменений которого оно планировалось) было уменьшение инфаркта миокарда, оцененное
как разница между его исходным размером и размером через 6 месяцев. Для измерения
зоны инфаркта использовалась однофотонная эмиссионная позитронная томография.
Вторичными конечными точками были изменения фракции выброса левого желудочка (по
данным магнитного резонанса) и возникновение рестеноза (последний определяли как
50% сужение просвета коронарной артерии, в участке, подвергнутом чрескожному
вмешательству).
Авторы ожидали, что различие между группами G-CSF и плацебо по степени
уменьшения размеров инфаркта составит 6%, согласно их расчетам для обеспечения
статистически достоверного результата в таком случае необходимо провести парные
сцинтиграфические исследования у 90 больных. В действительности в группу, в которой
использовался G-CSF, рандомизировано 56, в группу плацебо (его подкожное введение
также осуществлялось в течение 5 дней) – 58 больных.
При выписке практически все больные получали ингибиторы ангиотензин
превращающего фермента, бета-блокаторы, и статины. Побочные эффекты отмечены у 15
больных группы G-CSF (27%) и 6 - группы плацебо (10%). Наибольшим было различие в
частоте «умеренной боли в костях», которая отмечена у 7 и 1 больного соответственно в
группах G-CSF и плацебо.
Ни один из методов не выявил различий в уменьшении размеров инфаркта миокарда
между группами больных, получавших G-CSF и плацебо (рис.1). Одинаковыми были
изменения фракции выброса левого желудочка (рис.2). Но не было разницы и в частоте
возникновения рестенозов (рис.3).
REVIVAL-2. Размер инфаркта миокарда
(первичная конечная точка)
30
G-CSF
Плацебо
% левого желудочка
19,1
20
19,1
14,1
15
12,9
10
5
p=0.68
0
Исходный
Уменьшение размера инфаркта
за 6 месяцев (%)
20
25
18
16
14
12
10
p=0.45
8
6,2
6
4,9
4
2
0
6 месяцев
Zohlnhofer D., www.tct2005.com
80
70
60
%%
50
48,9
51,8
48,2
51,2
40
p=0.74
30
p=0.54
20
10
0
Исходная
Zohlnhofer D., www.tct2005.com
Через 6 мес
Увеличение фракции выброса (%)
REVIVAL-2. Фракция выброса
20
Плацебо
G-CSF
18
16
14
12
10
8
6
p=0.98
4
2,8
2
0
2,8
REVIVAL-2. Частота рестенозов
и клинические результаты
G-CSF
100
90
90
80
80
70
70
60
60
48,9
48,2
50
%%
Частота рестенозов (%)
Плацебо
100
50
40
40
30
30
p=0.94
28
31
20
20
p=0.64
10
10
0
0
Все стенты
1,8 1,7
Смерть/ИМ
Реваскуляризация
"целевого" сосуда
Zohlnhofer D., www.tct2005.com
Заключения. Терапия фактором, стимулирующим образование колоний
гранулоцитов не улучшает восстановление левого желудочка у больных инфарктом
миокарда, подвергнутых мехаческой реперфузии. Согласно информации сайта theheart.org
D.Zohlnhöfer заявила, что она и ее сотрудники больше не будут изучать этот подход к
лечению инфаркта миокарда [2].
Таблицы из научного заявления «Диагностика и лечение
метаболического синдрома»
Американской Ассоциации Сердца и Национального
Института Сердца Легких и Крови
Американская Ассоциации Сердца и Национальный Институт Сердца Легких
и Крови выпустили совместное научное заявление (Scientific Statement)
«Диагностика и лечение метаболического синдрома». В кратком виде
заявление опубликовано в журнале Circulation(пока только в электронной
форме)12[1]. Полный вариант расположен на Интернет-сайтах Circulation и
AHA. Мы приводим перевод таблиц из этого документа, хорошо
отражающих его содержание. Перевод выполнен Л.М.Доборджгинидзе
Таблица 1.
Диагностические критерии метаболического синдрома
Критерии (наличие любых
трех
из 5 критериев достаточно
для диагноза метаболического
Отрезные точки
синдрома
Увеличенная окружность
талии*†
Повышенные
триглицериды
Уменьшенный ХС ЛВП:
Повышенное
артериальное давление
Повышенная глюкоза
плазмы натощак
≥ 102 см у мужчин, ≥ 88 см у женщин.
 1,7 ммоль/л (150 мг/дл), либо
медикаментозная терапия направленная на
снижение повышенного уровня триглицеридов.‡
< 0,9 ммоль/л (40 мг/дл) у мужчин,
< 1,1 ммоль/л (50 мг/дл) у женщин,
либо медикаментозная терапия в связи со
сниженным уровнем ХС ЛВП.‡
Систолическое АД 130 мм. рт. ст. или
диастолическое АД 85 мм. рт. ст или
медикаментозная лечение гипертонии [прием
антигипертензивных препаратов]
6,1 ммоль/л (110 мг/дл), или прием
препаратов (лечение лекарствами) для снижения
уровня глюкозы в крови.
* При измерении окружности талии первым делом нужно найти верхушку
(наивысшую точку) правой подвздошной кости. Измерительная лента («сантиметр»)
должна располагаться вокруг живота горизонтально на уровне гребня
подвздошной кости. Следует убедиться, что она располагается параллельно к
полу, прилегает плотно, но не сдавливает кожу. Измерение следует проводить в
конце обычного выдоха.
 - В оригинале эти величины выражены в дюймах (≥40 и ≥35), они являются
«круглыми» и соответственно удобными для использования.
‡ Фибраты и никотиновая кислота – наиболее часто применяемые
препараты при повышенном значении триглицеридов и сниженном уровне ХС
ЛВП. Прием каждого из этих фармакологических агентов предполагает наличие
повышенного уровня триглицеридов и низкой концентрации ХС ЛВП. Больные,
принимающие эти препараты, рассматриваются как лица с высоким уровнем
триглицеридов и низким - ХС ЛВП.
† У некоторых взрослых американцев не-Азиатского происхождения (белые,
афроамериканцы, латиноамериканцы) с погранично увеличенной окружностью
талии (94-102 см у мужчин и 80-88 у женщин) может быть сильным вклад
наследственности в возникновение резистентности к инсулину. У них изменение
образа жизни может быть настолько же полезным, как и у тех, у кого окружность
талии превышает пороговые величиныширокая талия. У американцев азиатского
происхождения в качестве отрезных точек представляется целесообразным
использовать меньшие значения окружности талии: ≤90 см у мужчин и ≤80 см у
женщин.
Таблица 2.
Влияние на модифицируемые факторы риска
для долговременной профилактики сердечно-сосудистых
заболеваний,
обусловленных атеросклерозом или профилактики/лечения
сахарного диабета 2 типа
Абдоминальное
ожирение (абдоминальный
тип распределения подкожной
жировой клетчатки).
Цель: снизить вес тела на
7-10% в течение первого года
терапии. Следует продолжить
снижение веса тела, чтобы в
конечном счете добиться его
достижения желаемой
(целевой) величины (индекс
массы тела < 25 кг/метр2).
ultimately
Низкая физическая
активность
Цель: регулярная
физическая активность
умеренной интенсивности
продолжительностью по
крайней мере 30 минут
непрерывно или с перерывами
(предпочтительнее 60 минут) в
день с частотой 5 дней в
неделю, но лучше ежедневно.
Атерогенная диета
Цель: снизить
потребление насыщенного
Постоянно поощрять соблюдение
необходимого баланса между физической
активностью и поступлением калорий для
снижения/поддержание веса тела, включая, когда
показано формальные поведенческие программы
для достижения окружности талии <102 см у
мужчин и <88 см у женщин. Первоначально
следует поставить целью медленное снижение
вес тела приблизительно на 7-10% от исходного
значения.
Даже небольшая потеря веса
ассоциируется со значительным благоприятным
действием на состояние здоровья.
У больных с установленным сердечнососудистым заболеванием прежде, чем давать
рекомендации, следует оценить риск с помощью
детального анализа физической активности в
прошлом и/или нагрузочного теста.
Следует поощрять аэробную физическую
активность средней интенсивности общей
длительностью 30-60 минут (например, быстрая
ходьба), предпочтительно ежедневно,
дополненную увеличением повседневной
обычной физической активности (использование
педометра для подсчета шагов, прогулка во
время обеденного перерыва на работе, работа в
саду, домашняя работа). Можно увеличить
суммарное время, потраченное на физическую
активность, если заниматься физической
активностью по несколько раз в день.
Следует поощрять тренировку
(выполнение упражнений) на преодоление
сопротивления [т.е. изометрические] 2 дня в
неделю. Для больных с высоким риском (недавно
перенесенный острый коронарный синдром,
реваскуляризация, недостаточность
кровообращения) показаны программы
физической активности под наблюдением
медицинских работников.
Рекомендации: насыщенный жир <7%
общей калорийности; уменьшить транс жир;
холестерин пищи <200 мг/день; общее
жира, транс жиров [жирных
кислот], холестерина.
количество жира – 25-35% общей калорийности.
Большая часть жира, поступающего с пищей,
должна быть ненасыщенной. Следует ограничить
потребление простых сахаров [углеводов].
Таблица 3.
Терапия метаболических факторов риска для предупреждения
атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний или
лечения диабета типа 2.
Атерогенная
дислипидемия.
Первичная цель:
холестерин липопротеинов
низкой плотности ХС ЛНП.
Следует снизить
уровень ХС ЛНП до целевых
значений, предложенных ATP
III13[2]
Вторичная цель: не-ЛВП
холестерин.
Если триглицериды ≥2.3
ммоль/л, следует снизить неЛВП холестерин до целевых
уровней ATP III ( после
достижения целевых
значений ЛНП; см
терапевтические
рекомендации).
Третичная цель: ХС
липопротеинов высокой
плотности (ЛВП).
Если после достижения
целевых значений не-ЛВП
холестерина концентрация в
крови ХС ЛВП <40 ммоль/л у
мужчин и <50 ммоль/л у
женщин, следует добиваться
повышения ХС ЛВП в
максимально возможной при
Для повышенного ХС ЛНП. При высоком
значении ХС ЛНП приоритетным (по отношению к
другим липидным параметрам) является снижение
ХС ЛНП. Следует достичь целевых значений ХС
ЛНП, соответствующих оценке риска у пациента.
Целевые уровни ХС ЛНП в зависимости от
степени риска:
Высокий риск**: <2.6 ммоль/л
(альтернативная, опциональная, цель
для пациентов высокого риска <1.81
ммоль/л †);
Умеренно высокий риск ‡: <3.36
ммоль/л (альтернативная,
опциональная, цель <2.6 ммоль/л);
Умеренный [средний] риск §: <3.36
ммоль/л;
Низкий риск ║: <4,14 ммоль/л;
Если триглицериды ≥2.3 ммоль/л, целевой
уровень для не-ЛВП холестерина для каждой
категории риска примерно на 0.78 ммоль/л
превышает целевое значение для ХС ЛНП.
Если триглицериды ≥2.3 ммоль/л после
достижения целевого уровня ХС ЛНП, следует
рассмотреть возможность использования
дополнительной терапии для достижения
целевого значения не-ЛВП холестерина.
Для низкого ХС ЛВП. Если после
достижения целевых значений не-ЛВП
холестерина уровень ХС ЛВП остается низким,
для повышения уровня ХС ЛВП в зависимости от
категории риска пациента следует или
интенсифицировать модификацию образа жизни
или использовать медикаментозную терапию.
стандартной терапии
атерогенной дислипидемии
степени.
Повышенное
артериальное давление.
Следует снизить АД по
крайней мере до значения
<140/90 мм рт. ст. (или
<130/80 мм рт. ст. при
наличии диабета).
Следует снижать АД,
изменяя образ жизни (до
уровня, который может быть
достигнут с помощью
модификации образа жизни).
Повышенный уровень
глюкозы.
При нарушении
гликемии натощак цель –
отстрочить его
прогрессирование в
сахарный диабет.
У больных с сахарным
диабетом целевой уровень
гликированного гемоглобина
HbА1С <7.0%.
Протромботический
статус
Уменьшить
выраженность
тромботических и
фибринолитических
факторов риска.
Провоспалительное
состояние
Для АД ≥120/80 мм рт. ст. Начать (или
продолжить) модификацию образа жизни,
добиваясь контролирования вес, увеличения
физической активности, умеренности в
потреблении алкоголя и ограничения поваренной
соли, с упором на увеличение потребления свежих
фруктов, овощей и молочных продуктов с низким
содержанием жира у всех людей с
метаболическим синдромом.
Для АД ≥140/90 мм рт. ст. (или ≥130/80 мм
рт. ст. при наличии сахарного диабета), добавить
медикаментозную терапию, необходимую для
достижения целевого уровня АД.
Для повышенной (нарушенной) гликемии
натощак. Следует поощрять снижение массы тела
и увеличение физической активности.
Для диабета 2 типа. Модификация образа
жизни и, при необходимости, фармакотерапия
должны быть использованы с целью достижения
близкого к норме значения гликированного
гемоглобина HbA1c (<7%). Следует
модифицировать (устранять) и другие факторы
риска и особенности поведения, такие как
абдоминальное ожирение, низкая физическая
активность, повышенное АД, ненормальности
уровней липидов.
Для больных с высоким риском. Начать и
продолжать терапию низкими дозами аспирина.
При наличии противопоказаний к аспирину у
больных с атеросклеротическими сердечнососудистыми заболеваниями, рассмотреть
возможность применения клопидогреля.
Для больных с умеренно-высоким риском.
Рассмотреть возможность профилактического
применения низких доз аспирина.
Рекомендации: никакой специальной
(специфической) терапии помимо изменения
образа жизни
* Риск – риск – «твердых» исходов коронарной болезни сердца (инфаркт
миокарда или коронарная смерть).
** К группе высокого риска относятся: больные с установленным диагнозом
атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, сахарным диабетом, или
с вероятностью (риском) инфаркта миокарда или коронарной смерти в течение
ближайших 10 лет, превышающим 20%. Для заболеваний мозговых сосудов
(цереброваскулярных) – состояния высокого риска – включают преходящие
ишемические атаки (преходящие нарушения мозгового кровобращения) и стенозы
сонных артерий 50%.
†К группе очень высокого риска относятся больные, у которых вероятно
возникновение основного коронарного события в течение ближайших 5 лет.
Диагноз зависит от клинической оценки. К факторам, которые обусловливают
очень высокий риск, относятся: недавно перенесенный острый коронарный
синдром, установленный диагноз коронарной болезни сердца в сочетании с
множественными факторами риска (особенно диабетом), выраженные и плохо
контролируемые факторы риска (особенно продолжающееся курение), и
метаболический синдром.
 В оригинале цифра «круглая» - 30 мг/дл
‡Moderately high-risk patients have 10-year risk for CHD of 10%–20%. Factors
favoring therapeutic option of non-HDL-C <100 mg/dL are those that can elevate
patients to upper range of moderately high risk: multiple major risk factors, severe and
poorly controlled risk factors (especially continued cigarette smoking), metabolic
syndrome, and documented advanced subclinical atherosclerotic disease (eg, coronary
calcium or carotid intimal-medial thickness >75th percentile for age and sex).
Умеренно высокий риск. У этой категории больных риск возникновения
коронарных событий в течение 10 лет составляет 10-20%. Факторы, при наличии
которых целесообразно использование целевого уровня не-ЛВП холестерина <2.6
ммоль/л, это те, которые повышают риск пациента до верхних уровней умеренно
высокого риска. Это наличие нескольких основных факторов риска, резко
выраженные и плохо контролируемые факторы риска (особенно продолжающееся
курение сигарет), метаболический синдром, документированное далеко зашедшее
(advanced) субклиническое атеросклеротическое заболевание (кальций в
коронарных артериях, или толщина интимы-медии сонных артерий,
превышающая значение 75-го перцентиля распределения для данного возраста и
пола).
§ У больных с умеренно высоким риском имеются ≥2 (два и более) основных
факторов риска и риск возникновения коронарных событий в течение ближайших
10 лет <10%.
║Lower-risk patients have 0–1 major risk factor and 10-year risk <10%.
У лиц с низким риском либо нет основных факторов риска, либо есть только
один основной фактор риска, вероятность возникновения коронарных событий за
10 лет <10%.
Предположение о целесообразности применения статинов
у больных с диастолической сердечной недостаточности
основано на «предварительном сообщении» результатов
небольшого нерандомизированного исследования 14[*]
В журнале Circulation опубликованы результаты небольшого исследования, данные
которого позволили высказать предположение, что потенциальной областью применения
статинов является сердечная недостаточность с нормальной фракцией выброса левого
желудочка (ФВЛЖ) [1]. Это состояние, симптоматику и расстройства гемодинамики при
котором связывают с так называемой диастолической дисфункцией сердца (см. ниже
Приложение).
Считается, что больные с изолированной диастолической сердечной
недостаточностью требуют специального лечения, отличного от лечения больных со
сниженной фракцией выброса [2]. Однако определить, каким именно должно быть это
специфическое лечение, еще не удалось. Пока конкретно этому вопросу было посвящено
одно крупное рандомизированное контролированное испытание CHARM-preserved, в
котором применение блокатора рецепторов к ангиотензину кандесартана у больных с
ФВЛЖ, превышавшей 40%, практически ничего не добавило к эффекту обычного
(принятому в то время – current) лечения [3].
H.Fukuta и соавт. наблюдали 137 больных с признаками сердечной недостаточности
и ФВЛЖ ≥0.50 [1]. Из этих больных 68 не получали статины, и 69 – получали разные
препараты статинов (46 аторвастатин 22±18 мг/сут, 14 симвастатин 37±26 мг/сут, 7
правастатин 30±26 мг/сут и 1 флувастатин 80 мг/сут).
Данные отдаленного наблюдения получены у 132 из 137 больных. Средняя
длительность наблюдения составила 21±12 мес. За это время было 20 случаев смерти и 43
госпитализации из-за сердечнососудистых причин.
Проведенный анализ показал, что лечение ингибиторами ангиотензин
превращающего фермента, блокаторами рецепторов к ангиотензину, бета-блокаторами,
или антагонистами кальция не было связано с вероятностью выжить. В то же время среди
принимавших статины доля выживших была гораздо большей, чем среди не принимавших
эти средства (риск смерти у принимавших статины относительно не принимавших – 0.22,
р=0.006).
Любопытно, что уровни липидов до и во время лечения статинами были известны
только у 21 больного из получавших статины, а исходные уровни ХСЛНП – у 47 больных,
статины не получавших. Из этих 47 больных только у 6 исходный ХСЛНП превышал 130
мг/дл. У всех больных, получавших статины, были те или иные показания к их
применению.
Группы различались по такому важному прогностическому показателю как уровень
мозгового натриуретического пептида, который был достоверно и существенно более
высоким у не получавших по сравнению с получавшими статины (соответственно
286±353 и 180±211 нг/мл, р=0.034). Кроме того, больные, получавшие статины, хотя и
недостоверно, но все же реже одновременно лечились ингибиторами
ангиотензинпревращающего фермента или блокаторами рецепторов к ангиотензину
(соответственно 48 и 62%), бета-блокаторами (42 и 57%) и диуретиками (43 и 57%).
Сами авторы, осознавая явные ограничения исследования, признают его результаты
только предварительными. Они перечисляют факторы, которые существенно снижают
ценность результата и делают его только основанием для высказывания предположения о
возможности какого-то положительного действия статинов при сердечной
недостаточности с нормальной фракцией выброса. Во первых, терапия статинами не была
применена в случайном порядке. Несмотря на введенные при анализе поправки на
различия в исходных клинических характеристиках и на другие предикторы смертельного
исхода преимущество лечения статинами может отражать другие неучтенные факторы,
обусловившие лучшую выживаемость. Во вторых, число как больных (всего 137), так и
событий было малым. Поэтому у испытания могло не хватить мощности, чтобы выявить
положительное действие на выживаемость других вмешательств или факторов, кроме
статинов. И в третьих, – уровни липидов как исходные, так и во время лечения были
известны не у всех больных. Авторы не располагали никакими данными о том, насколько
больные соблюдали рекомендации и действительно ли они принимали статины.
Публикация H.Fukuta и соавт. полностью соответствуют результатам многих других
исследований, заключавшихся в более или менее длительном наблюдении за группами
довольно «тяжелых» больных (непосредственно после инфаркта миокарда, острого
коронарного синдрома без подъемов сегмента ST, с систолической сердечной
недостаточностью) по каким то причинам принимавших и не принимавших статины. Факт
назначения статина у таких больных – во многом отражение того, что врач оценивает
прогноз как более или менее благоприятный, оправдывающий длительное
профилактическое лечение. Это и обусловливает положительные результаты
неконтролированных нерандомизированных исследований. В любом случае, в таких
исследованиях “больные на статинах представляют собой отличающуюся популяцию
больных с менее тяжелым заболеванием и большей частотой использования других,
благоприятно влияющих методов терапии15[†]. (Statin patients tended to represent a different
patient population however, with less severe disease and higher use of other beneficial therapies)
[4].
Тем не менее, полученные H.Fukuta и соавт. данные, вероятно, указывают на
целесообразность выполнения крупных рандомизированных испытаний эффективности
статинов не только у больных с систолической дисфункцией сердца, но и у больных с
«диастолической сердечной недостаточностью».
Еще одна демонстрация достоинств интенсивного снижения
уровня холестерина липопротеинов низкой плотности
при коронарной болезни сердца.
Исследование IDEAL - сравнение результатов применения
высокой дозы аторвастатина
и обычной – симвастатина в целях вторичной профилактики
после инфаркта миокарда. 16[*]
«… мы начинаем видеть дно того, что может быть
в действительности достигнуто современной терапией».
T.Pedersen17[†]
На очередной научной сессии Американской Ассоциации сердца доложены
результаты испытания IDEAL (Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid
Lowering – Нарастающее уменьшение конечных точек агрессивным снижением липидов)
[1]. В нем очередной раз (после PROVE-it, A to Z и TNT [2-4]) сопоставлены результаты
снижения уровней ХСЛНП до уровня, близкого к действующим руководствах, и до
уровня, близкого к «альтернативному», предложенному в рекомендациях экспертов
Национальной образовательной программы по холестерину США в 2004 году [5].
Публикация данных IDEAL уже появилась в журнале Американской Медицинской
Ассоциации [6]. Далее приводится перевод резюме этой публикации.
«Контекст. Имеющиеся данные позволяют предполагать, что более интенсивное,
чем обычно применяющееся в клинической практике, снижение холестерина
липопротеинов низкой плотности (ХСЛНП), будет еще более полезным при стабильной
коронарной болезни сердца.
Цель. Сравнить влияние двух стратегий снижения уровней липидов на риск
сердечнососудистых заболеваний у больных, перенесших инфаркт миокарда.
План, проведение (осуществление) и участники. Проспективное
рандомизированное открытое, с ослепленной оценкой конечных результатов испытание
IDEAL осуществлялось в 190 амбулаторных кардиологических учреждениях в Северной
Европы между мартом 1999 и мартом 2005 года. Медиана наблюдения равна 4.8 годам.
Включено 8888 больных в возрасте 80 лет и моложе, ранее перенесших инфаркт
миокарда [табл.1].
Вмешательства. Больные были в случайном порядке распределены к получению
высокой дозы аторвастатина (80 мг/сут, n=4439) или обычной дозы симвастатина (20
мг/сут, n=4449).
Основная оценка исхода (результата испытания). Возникновение основного
коронарного события, определенного как коронарная смерть, подтвержденный
нефатальный острый инфаркт миокарда, или остановка сердца с последующим
оживлением.
Результаты [табл.2-4, рис. 1,2.]. Во время лечения средние уровни ХС ЛНП были
104 (СО, 0.3) мг/дл в группе симвастатина и 81 (СО, 0.3) мг/дл в группе аторвастатина.
Основное коронарное событие произошло у 463 больных (10.4%) группы симвастатина и
у 411 больных (9.3%) группы аторвастатина (отношение рисков - ОР 0.89; 95% ДИ, 0.781.01; p=.07). Нефатальный острый инфаркт миокарда развился у 321 (7.2%) и 267 (6.0%)
больных в 2 группах (ОР 0.83; 95% ДИ, 0.71-0.98; p = 0.02), но разницы по двум другим
компонентам первичной точки не выявлено было.
Основные сердечнососудистые произошли у соответственно у 608 и 533 [больных]
(ОР, 0.87; 95% ДИ, 0.77-0.98; p=0.02). Возникновение любого коронарного события
отмечено у 1059 больных группы симвастатина и 898 – аторвастатина. (ОР, 0.84; 95%
ДИ, 0.76-0.91; p0.001). Было соответственно 156 (3.5%) и 143 (3.2%) случая
несердечнососудистой смерти (ОР, 0.92; 95% ДИ, 0.73-1.15; p=0.47). Всего случаев
смерти от любой причины в группе симвастатина было 374 (8.4%), в группе
аторвастатина - 366 (8.2%) (ОР, 0.98; 95% ДИ, 0.85-1.13; p=0.81). Среди больных группы
аторвастатина была более высокой частота прекращений приема лекарства из-за
несерьезных нежелательных (побочных) эффектов. Повышение трансаминазы,
повлекшее прекращение участия в исследовании, отмечено соответственно у 43 (1.0%) и
5 (0.1%) больных (P0.001). Серьезные миопатии и рабдомиолиз были редкими в обеих
группах [табл.4].
Заключение. В этом исследовании у больных, перенесших инфаркт миокарда,
интенсивное снижение ХСЛНП не привело к достоверному уменьшению первичных
исходов, к которым относили основные коронарные события, но уменьшило риск других
составных вторичных конечных точек и нефатального острого инфаркта миокарда. Не
было различий в сердечнососудистой смертности или смертности от всех причин.
Больные инфарктом миокарда могут получить пользу от интенсивного снижения
ХСЛНП без повышения несердечнососудистой смертности и других серьезных
нежелательных реакций».
Таблица 1.
Исходные характеристики участников* [6]
Аторвастат
Характеристика
Возраст, средний (SD), y
Мужчины
АД, mean (SD), мм рт ст
Систолическое
Диастолическое
Индекс массы тела, средний (SD)†
Сердечнососудистый анамнез
1 ИМ
2 мес после последнего ИМ
Коронарная ангиопластика (только)
Симвастатин
(n = 4449)
61.6 (9.5)
3597 (80.8)
ин
(n = 4439)
61.8 (9.5)
3590 (80.9)
137.0 (19.9)
80.6 (10.2)
27.3 (3.8)
136.7 (20.2)
80.1 (10.3)
27.3 (3.9)
756 (17.0)
506 (11.4)
877 (19.7)
738 (16.6)
493 (11.1)
885 (19.9)
Операция КШ (только)
747 (16.8)
732 (16.5)
Ангиопластика и КШ
163 (3.7)
127 (2.9)
Церебрососудистая бользнь
376 (8.5)
353 (8.0)
Периферическая сосудистая болезнь
195 (4.4)
182 (4.1)
Застойная сердечная недостаточность
244 (5.5)
293 (6.6)
Мерцание или трепетание предсердий
336 (7.6)
347 (7.8)
Факторы риска
Курение в настоящее время
943 (21.2)
892 (20.1)
Курение в прошлом
2614 (58.8)
2577 (58.1)
Системная гипертония
1469 (33.0)
1461 (32.9)
Диабет в прошлом
537 (12.1)
532 (12.0)
Терапия статинами до рандомизации
Симвастатин
2230 (50.1)
2233 (50.3)
Аторвастатин
512 (11.5)
499 (11.2)
Правастатин
431 (9.7)
419 (9.4)
Другие статины
202 (4.5)
187 (4.2)
Сопутствующая терапия
Аспирин
3536 (79.5)
3494 (78.7)
Варфарин или дикумарол
559 (12.6)
558 (12.6)
Бета-блокаторы
3281 (73.7)
3377 (76.1)
Антагонисты кальция
840 (18.9)
882 (19.9)
Ингибиторы АПФ
1367 (30.7)
1296 (29.2)
Блокаторы ангиотензина II
270 (6.1)
263 (5.9)
Примечания: АПФ, ангиотензин-превращающий фермент; КШ, коронарное
шунтированиеt; ИМ, инфаркт миокарда.
Таблица 2.
Уровни липидов и липопротеинов * [6]
Концентрация, средняя (с.о)
Липиды
Исход- 12
1
2
3
4
и липопротеины
ная
нед год года года года
Число больных
Симвастатин 4438 4373 4290 4168 4033 3930
Аторвастатин 4425 4335 4200 4099 3984 3861
ХС ЛНП, мг/дл
121.4 104.7 102.0 103.6 106.4 103.8
Симвастатин
(0.5) (0.4) (0.4) (0.4) (0.4) (0.4)
121.6 77.7 79.1 82.1 85.8 83.6
Аторвастатин
(0.5) (0.4) (0.4) (0.4) (0.4) (0.4)
Общий холестерин,
мг/дл
195.9 179.3 175.9 176.9 180.2 180.4
Симвастатин
(0.6) (0.5) (0.5) (0.5) (0.5) (0.5)
196.8 145.5 147.4 150.3 154.4 154.7
Аторвастатин
(0.6) (0.5) (0.5) (0.5) (0.5) (0.6)
ХС ЛВП, мг/дл
46.1 47.3 47.1 47.2 47.6 50.2
Симвастатин
(0.2) (0.2) (0.2) (0.2) (0.2) (0.2)
46.0 45.4 45.7 46.0 46.4 48.6
Аторвастатин
(0.2) (0.2) (0.2) (0.2) (0.2) (0.2)
Триглицериды, мг/дл
Абсолютный
5 эффект через 1 год,
лет средний (95% ДИ)
775
759
99.8
(0.9)
80.0
(1.0)
−22.9
(−23.9 до −21.8)
176.8
(1.0)
153.4
(1.3)
−28.7
(−29.9 до −27.4)
50.6
(0.5)
50.1
(0.5)
−1.3
(−1.6 до −1.0)
Симвастатин
Аторвастатин
146.6
(1.1)
151.1
(1.2)
141.8
(1.3)
115.5
(0.9)
139.5
(1.3)
116.3
(1.0)
136.4
(1.3)
114.1
(1.1)
136.4
(1.4)
114.8
(1.2)
136.9
(1.3)
115.6
(1.1)
137.2
(2.7)
118.5
(2.7)
−25.8
(−28.3 до −23.3)
1.42 1.44 1.47 1.49 1.50
(0.01) (0.01) (0.01) (0.01) (0.01)
1.35 1.38 1.41 1.43 1.44
(0.01) (0.01) (0.01) (0.01) (0.01)
1.52
(0.01)
1.48
(0.01)
−0.06
(−0.07 до −0.06)
1.05 1.07 1.03 1.06 1.09
(0.01) (0.01) (0.01) (0.01) (0.01)
0.80 0.84 0.82 0.86 0.90
(0.01) (0.01) (0.01) (0.01) (0.01)
1.08
(0.01)
0.91
(0.01)
−0.23
(−0.24 до −0.22)
Аполипопротеин A1,
г/л
1.39
(0.01)
1.39
Аторвастатин
(0.01)
Аполипопротеин B,
г/л
1.19
Симвастатин
(0.01)
1.19
Аторвастатин
(0.01)
Симвастатин
Сокращения: ДИ, доверительный интервал; ХС ЛВП, холестерин липопротеинов высокой
плотности; ХС ЛНП, холестерин липопротеинов низкой плотности.
Для перевода ХС ЛВП, ХС ЛНП и общего холестерина в ммоль/л умножить 0.0259. Для перевода
триглицеридов в ммоль/л 0.01113.
*Средние значения абсолютного эффекта и 95% доверительные интервалы получены методом
ковариантного анализа исходных величин и величин на лечении. значения P values для
абсолютного эффекта 0.001 для всех сравнений между группами.
Рис. 1
IDEAL. Сердечно-сосудистые заболевания
Кумулятивный
риск, %
Основные коронарные события
Симва
Аторва
Симва
Аторва
ОР 0.89 95%ДИ 0.78-1.01; р=0.07
Годы
Любое проявление
сердечно-сосудистого заболевания
Симва
Аторва
ОР 0.84 95%ДИ 0.76-0.91; р0.001
Годы
ОР 0.87 95%ДИ 0.78-0.98; р=0.02
Годы
Любое проявление
коронарной болезни сердца
Кумулятивный
риск, %
Основные
сердечно-сосудистые события
Симва
Аторва
ОР 0.84 95%ДИ 0.78-0.91; р0.001
Годы после рандомизации
Pedersen TR et al, JAMA 2005; 294: 2437-2445
Определения.
Основное коронарное событие (первичная конечная точка) – коронарная смерть
(смерть от КБС), госпитализация из-за нефатального острого инфаркта миокарда,
остановка сердца с оживлением.
Основное сердечно-сосудистое событие – любое первичное событие плюс инсульт.
Любое коронарное событие (любое проявление КБС) - любое первичное событие плюс
любая процедура коронарной реваскуляризации, или госпитализация из-за нестабильной
стенокардии.
Любое сердечно-сосудистое событие - любое проявление сердечно-сосудистого
заболевания) – любое из предыдущего плюс госпитализация из-за застойной сердечной
недостаточности, и периферическая артериальная болезнь, определенная как новый
клинический диагноз или госпитализация по поводу этого заболевания.
Рис. 2
Нефатальный ИМ, инсульт, коронарная реваскуляризация,
периферическая артериальная болезнь
Кумулятивный
риск, %
Нефатальный инфаркт миокарда
Инсульт
ОР 0.87 95%ДИ 0.70-1.08; р=0.20
Симва
Аторва
Симва
Аторва
ОР 0.83 95%ДИ 0.71-0.98; р=0.02
Годы
Годы
Кумулятивный
риск, %
Реваскуляризация
Симва
Периферическая артериальная
болезнь
ОР 0.76 95%ДИ 0.61-0.96; р=0.02
Аторва
Симва
Аторва
ОР 0.77 95%ДИ 0.69-0.86; р0.001
Годы
Годы после рандомизации
Pedersen TR et al, JAMA 2005; 294: 2437-2445
Таблица 3.
Частота возникновения и отношения рисков первичных и вторичных оценок
эффективности [6]
Симвастатин, Аторвастатин, Отношение
Исходы (оценки исходов)
число (%)
число (%)
рисков
р
(n = 4449)
(n = 4439)
(95% ДИ)
Основное коронарное событие
463 (10.4)
411 (9.3)
0.89 (0.78-1.01) 0.07
(первичное исход)
Смерть от КБС
178 (4.0)
175 (3.9)
0.99 (0.80-1.22) 0.90
Нефатальный
321 (7.2)
267 (6.0)
0.83 (0.71-0.98) 0.02
инфаркт миокарда
Остановка сердца
7 (0.2)
10 (0.2)
с оживлением
Любое коронарное событие
1059 (23.8)
898 (20.2) 0.84 (0.76-0.91) .001
Коронарная реваскуляризация 743 (16.7)
579 (13.0) 0.77 (0.69-0.86) .001
Госпитализация из-за
235 (5.3)
196 (4.4)
0.83 (0.69-1.01) 0.06
нестабильной стенокардии
Фатальный или нефатальный
174 (3.9)
151 (3.4)
0.87 (0.70-1.08) 0.20
инсульт
Основное сердечно-сосудистое
608 (13.7)
533 (12.0) 0.87 (0.78-0.98) 0.02
событие*
Госпитализация из за сердечной
123 (2.8)
99 (2.2)
0.81 (0.62-1.05) 0.11
недостаточности, не закончившаяся
смертью
Периферическая артериальная
болезнь†
Любое сердечно-сосудистое
событие
Смертность от всех причин
Сердечно-сосудистая
Не сердечно-сосудистая
Злокачественные заболевания
Самоубийства/насилие/смерть
при несчастных случаях
Другие
Неклассифицированная
167 (3.8)
127 (2.9)
0.76 (0.61-0.96) 0.02
1370 (30.8)
1176 (26.5)
0.84 (0.78-0.91) .001
374 (8.4)
218 (4.9)
156 (3.5)
112 (2.5)
366 (8.2)
223 (5.0)
143 (3.2)
99 (2.2)
9 (0.2)
5 (0.1)
30 (0.7)
5 (0.1)
32 (0.7)
7 (0.2)
0.98 (0.85-1.13)
1.03 (0.85-1.24)
0.92 (0.73-1.15)
0.89 (0.68-1.16)
0.81
0.78
0.47
0.38
...
...
...
...
...
...
Сокращения: КБС, корнарная болезнь сердца; ДИ, доверительный интервал. Многоточие означает,
что анализ не выполнялся из-за малого числа событий
*Основные коронарные события и инсульты.
†Любая впервые диагностированная периферическая артериальная болезнь или та, которая
привела к госпитализации.
Таблица 4.
Частота нежелательных явлений (событий) и повышений уровней печеночных
ферментов [6]
Симвастатин, Аторвастатин,
число (%)
число (%)
р*
(n = 4449)
(n = 4439)
Любое нежелательное (побочное) явление
4202 (94.4)
4204 (94.7)
0.62
(событие)
Любое серьезное побочное событие
2108 (47.4)
2064 (46.5)
0.42
Любое нежелательное (побочное) явление
(событие) приведшее к окончательному
186 (4.2)
426 (9.6)
0.001
прекращению приема испытуемого лекарства
Нежелательные (побочные) явления (события)
приведшие к окончательному прекращению
приема испытуемого лекарства, возникавшие с
частотой ≥0.5% в любой из групп лечения
Миалгия
51 (1.1)
97 (2.2)
0.001
Диаррея
9 (0.2)
38 (0.9)
0.001
Боль в животе
10 (0.2)
37 (0.8)
0.001
Тошнота
6 (0.1)
22 (0.5)
0.004
Миопатия по сообщениям (по мнению)
11 (0.25)
6 (0.14)
0.33
исследователей
Рабдомиолиз по сообщениям (по мнению)
исследователей (подгруппа кодируемой
3 (0.07)
2 (0.05)
0.99
миопатии)
АСТ 3  ВГН
при 2 последовательных измерениях
АЛТ 3  ВГН
при 2 последовательных измерениях
Миопатия, определенная как КФК 10  ВГН
2 (0.04)
18 (0.41)
0.001
5 (0.11)
43 (0.97)
0.001
0
0
при 2 последовательных измерениях
с мышечными симптомами
Сокращения: АЛТ, аланиновая аминотрансфераза; АСТ, аспартат аминотрансфераза; КФК,
креатинфосфокиназа; ВГН – верхняя граница нормы,
*Значения P рассчитаны двусторонним тестом 2.
Некоторые важные факты и положения статьи.
Оплата испытуемого препарата больными. Особенностью IDEAL было то, что в
некоторых странах включенные в испытание больные частично сами оплачивали
лекарство, к приему которого они были рандомизированы. Однако стоимость лечения,
независимо от того, был ли это аторвастатин или симвастатин, для больных обеих групп
была одинаковой.
Дозы препаратов. Через 24 недели 900 (21%) группы симвастатина увеличили дозу
до 40 мг/сут. В конце испытания 1034 (23%) получали (им был выписан) симвастатин в
дозе 40 мг/сут
из тех, кто был распределен к аторвастатину в дозе 80 мг/сут у 250 (6%) доза была
уменьшена до 40 мг/сут через 24 недели/. и у 587 финальная доза конце испытания была
40 мг.
Приверженность к лечению. Общая приверженность к лечению рассчитывалась
доля (в процентах) времени, когда участник действительно принимал исследуемое
лекарство от общей длительности наблюдения за ним. Общая приверженность к лечению
составила 89% в группе аторвастатина и 95% - в группе симвастатина (обе цифры очень
высоки, но вторая признается просто исключительной.
К концу испытания не принимали испытуемое исследуемое лекарство 14% больных
группы аторвастатина и 7% - группы симвастатина.
Большинство больных, прекративших принимать исследуемое лекарство,
переключились на другой статин. В группе симвастатина 360 больных в то или иное время
принимали другой статин и у 123 (2.8%) это был аторвастатин. В группе аторвастатина
645 принимали другой статин и у 364 (8.2%) это был симвастатин.
К изменениям уровней липидов. Большинство больных, распределенных к приему
симвастатина, к моменту рандомизации уже принимали этот препарат в дозе 20 мг/сут,
или другой статин в эквивалентной доз. Изменения уровней липидов в этой группе в
целом были небольшими. У больных же групп симвастатина и аторвастатина, ранее не
получавших статины, снижение ХСЛНП через 12 недель составило соответственно 33 и
49%.
Во время лечения, средний ХСЛНП был 104 мг/л (2.69 ммоль/л) в группе
симвастатина и 81 мг/л (2.1 ммоль/л) – в группе аторвастатина
ХСЛВП был не намного, но достоверно выше в группе симвастатина (таблица 2).
Некоторые, не упомянутые ранее конечные точки. Коронарная и
сердечнососудистая смертности было одиниковами в обеих группах. Случаев коронарной
смерти было 178 (4.0%) в группе симвастатина и 175 (3.9%) в группе аторвастатина (ОР
0.99, р=0.9). Умерло от сердечнососудистых причин соответственно 218 (4.9%) и 223
(5.0%) больных (ОР 1.03, р=0.78) (табл. 3).
Из раздела обсуждение публикации [6].
Общая оценка. Различие по заранее определенной первичной конечной точке не
достигло статистической достоверности (р=0.07). Но были достоверные снижения
нефатальных инфарктов миокарда, и вторичных составных конечных точек «любое
коронарное событие плюс основные или любые сердечно-сосудистые события». … «Хотя
уменьшения были более скромными, чем ожидалось, … эти результаты указывают на то,
что более интенсивное, чем обычно18[‡], снижение ХСЛНП в течение 5 лет у 1000
больных, ранее перенесших инфаркт миокарда, приведет к предупреждению 68 первых
сердечно-сосудистых событий».
Сравнение с другими испытаниями агрессивной гиполипидемической терапии.
В PROVE-it различие по ХСЛНП между группами правастатина (40 мг/сут) и
аторвастатина (80 мг/сут) составило 33 мг/дл (0.86 ммоль/л). Это сопровождалось
достоверным относительным снижением риска первичной конечной точки (смерть,
инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, коронарная реваскуляризация и инсульт)
на 16%. PROVE-it выполнялось на больных острыми коронарными сидромами в
сравнительно ранние сроки. В IDEAL же только 11% больных были включены менее чем
через 2 месяца после инфаркта миокарда.
В ТНТ первичная конечная точка включала инсульт. Расчет такой конечной точки
доя IDEAL показал, что в ТНТ различие в пользу агрессивной липид снижающей терапии
было большим (22% и 13% соответственно в ТНТ и IDEAL). Однако сравнение по более
широкой конечной точке «любое сердечно-сосудистое событие» дало более близкий
результат (соответственно 19 и 16%).
Смертность. IDEAL не имело достаточной статистической мощности для выявления
достоверной разницы по смертности от всех причин. Основная причина этому –
уменьшение доли коронарной смерти в структуре общей смертности. Интересно
сопоставление с 4S, в котором применение симвастатина (он сравнивался с плацебо)
привело к выраженному снижению смертности от всех причин. В группе плацебо 4S 74%
случаев смерти были коронарными, тогда как в IDEAL в группе симвастатина
коронарными были 48% случаев смерти. А в 4S доля коронарной смерти в группе
симвастатина (бывшего изучаемым активным вмешательством) составила 61% от общей
смертности. Уменьшение коронарной смертности очевидно отражает улучшение
профилактики и лечения в последние 10 лет. Соответственно продемонстрировать
дальнейшее улучшение выживаемости становится все сложнее. Согласно информации
Интернет сайта Американской Ассоциации Сердца первый автор публикации и докладчик
результатов IDEAL T.Pedersen отметил: “ результаты возможно показывают, что мы
достигли предела в достижении уменьшения смертности статинами”.
Безопасность. В IDEAL в группе симвастатина, т.е. в группе менее активной липид
снижающей терапии, было больше случаев несердечнососудистой смерти (недостоверно).
В ТНТ наоборот, таких случаев было недостоверно больше в группе больных,
рандомизированных к 80 мг/сут аторвастатина (т.е. в группе более активной
липидснижающей терапии), по сравнению с рандомизированными к аторвастатину в дозе
10 мг/сут. Это позволяет считать обнаруженные различия случайными19[§].
Доля больных, у которых отмечены повышения уровней печеночных ферментов при
применении 80 мг/сут аторвастатина, была небольшой и соответствует результатам
других испытаний той же дозы препарата (табл. 4). При применении симвастатина доля
таких больных была еще меньшей, и, вообще, исключительно низкой. Это объясняют тем,
что половина больных этой группы уже получали симвастатин к моменту рандомизации и
были заведомо «толерантными к симвастатину».
Возможные причины того, что не была достигнута статистическая значимость
в отношении первичной конечной точки.
1. Различие между группами в уровнях ХСЛНП – оно оказалось меньшим, чем ожидалось.
Снижение уровня ХС ЛНП аторвастатином в дозе 80 мг/сут на 49% у больных, ранее не
принимавших статины, оказалось меньшим, чем ожидалось. Кроме того, хотя
приверженность к лечению и была очень хорошей, все же в группе аторвастатина она
была меньшей, чем в группе симвастатина.
2. Недостаточно длительный период лечения - наблюдения (медиана 4.8 года), тогда как
протокол предполагал длительность лечения, медиана которого составила бы 5.5 лет.
3. Действие симвастатина на ХСЛВП. Оно могло уменьшить эффект достигнутого
различия по ХСЛНП. Хотя до сих пор не было продемонстрировано, что влияние статинов
на уровень ХСЛВП каким-то образом сказывается на исходах лечения.
Заключение публикации
Результаты показывают, что больные с инфарктом миокарда могут получить пользу
от интенсивного снижения ХСЛНП без увеличения несердечно-сосудистой смертности
или других серьезных нежелательных (побочных) явлений.
Сравнение безопасности и эффективности эноксапарина и
нефракционированного гепарина
у больных, подвергаемых «плановым» чрескожным коронарным
вмешательствам.
Результаты испытания «STEEPLE». 20[*]
Низкомолекулярные гепарины (НМГ) и, в частности, эноксапарин широко
применяются в лечении больных с острым коронарным синдромом без подъемов сегмента
ST (ОКСБПST). Признается, что у больных ОКСБПST, получающих эноксапарин
подкожно, он может использоваться и при чрескожных коронарных вмешательствах
(ЧКВ) [1-3]. Возможность применения НМГ вместо НФГ при «плановых» ЧКВ у
стабильных больных коронарной болезнью сердца (КБС) ранее не изучалась. На конгрессе
Европейского Общества Кардиологов 2005 года в Стокгольме представлены результаты
исследования STEEPLE21[†], в котором впервые было проведено сравнение эффективности
и безопасности НФГ и НМГ (вводимого внутривенно эноксапарина) у пациентов со
стабильной КБС, подвергаемых плановому ЧКВ. Приводимоее ниже описание STEEPLE
составлено на основании информации Интернет-сайтов escardio.org, medscape.com и
theheart.org [4-6].
Схема рандомизации и исследуемые вмешательства представлены на рис. 1. НФГ
вводили под контролем активированного времени свертывания крови (АВС) в дозах 50-70
МЕ (целевое АВС =200-300 с) при использовании ингибиторов гликопротеинов (ГП)
IIb/IIIa, или в дозе 70-100 МЕ (целевое АВС= 300-350 с) без блокаторов ГПIIb/IIIa).
Рис. 1.
STEEPLE. Группы больных,
сравниваемые гепарины и их дозы
Больные подвергаемые не срочному [плановому]
чрескожному коронарному вмешательству
Рандомизация, со стратифицикацией
по планируемому использованию
ингибиторов ГП IIb/IIIa
Эноксапарин
0.50 мг/кг в/в
Эноксапарин
0.75 мг/кг в/в
n=1046
(n=1206)
НФГ в/в
70-100 ЕД/к
или 50-70 ЕД/кг*
(n=1212)
* с ингибиторами
гликопротеинов IIb/IIIa
www.escardio.org
Первичная конечная точка STEEPLE - не связанные с операциями коронарного
шунтирования (КШ) большие и малые кровотечения в течение 48 часов от индексного
ЧКВ. Одной из вторичных конечных точек исследования была доля больных (в
процентах) с достигнутыми целевыми уровнями антикоагуляции (по анти Ха активности
для эноксапарина и АВС для НФГ) в начале и при окончании процедуры. Остальные
вторичные конечные точки были составными: не связанное с КШ кровотечение в течение
48 часов, смерть, нефатальный инфаркт миокарда, или экстренная реваскуляризация к 30
суткам; смерть или нефатальный инфаркт миокарда к 30 суткам; смерть, нефатальный
инфаркт миокарда, или экстренная реваскуляризация (ишемические события) к 30 суткам.
Всего в три группы рандомизировано 3528 больных в соотношении 1:1:1. По
основным клиническим, демографическим показателям, а также характеристикам,
непосредственно касающимся инвазивного вмешательства, включая использование
ингибиторов ГП IIb/IIIa, группы не различались между собой (табл. 1 и 2). Ингибиторы
ГП IIb/IIIa были применены у 40% больных. Более чем у каждого пятого больного ударная
(нагрузочная) доза клопидогреля превышала 300 мг.
Таблица 1.
Характеристика больных [5].
Клинические показатели
Мужчины (%)
Курение (%)
Сахарный диабет (%)
Артериальная гипертензия (%)
Гиперлипидемия (%)
Нестабильная стенокардия (%)
КШ (%)
ЧКВ (%)
Инсульт (%)
Показатели, касающиеся ЧКВ.
Эноксапарин
0,5 мг/кг
Эноксапарин
0,75 мг/кг
НФГ
75
19
30
69
77
13
14
35
5
76
19
29
71
79
15
13
37
5
74
18
31
74
80
13
15
39
5
Многососудистое ЧКВ
Стенты
Покрытые стенты
Использование устройства для прекращения
кровотечения (Closure device)
18
94
59
40
15
93
56
39
17
94
56
40
Таблица 2
Антитромбоцитарные агенты при ЧКВ
Лечебное вмешательство
Эноксапарин 0.5 Эноксапарин 0.75 НФГ
Хроническое лечение (%)
Тиенопиридины
Аспирин
48
83
44
86
48
86
Клопидогрель ударная доза >300 мг (%)
Планируемое применение ингибитора ГП
IIb/IIIa (%)
Реальное использование запланированного
применения ингибитора ГП IIb/IIIa (%)
Общее действительное использование
ингибитора ГП IIb/IIIa (%)
23
23
22
35
35
35
32
33
34
41
41
40
После набора более 3000 пациентов по рекомендации комитета по безопасности и
мониторингу было прекращено включение больных в группу рандомизируемых к
эноксапарину в дозе 0.5 мг/кг в связи с достоверным различием (p=0.02) по смертности от
всех причин между тремя группами пациентов (“global difference in all-cause mortality
between the three treatment groups” [5, 6]. В эту группу уже было включено более 1000
больных и авторы сообщения результатов STEEPLE считают, что преждевременное
прекращение включения в неё не повлияло на статистическую «мощность» (power)
исследования.
Результаты STEEPLE представлены на рис. 1, 2 и 3.
По сравнению с группой рандомизированных к НФГ общее число больших и малых
кровотечений в течение 48 часов от проведения процедуры (первичная конечная точка)
было достоверно ниже только у больных, рандомизированных к эноксапарину в дозе 0.5
мг/кг (р=0.014) (рис 1). Риск больших (крупных) кровотечений в группе
рандомизированных к НФГ был на 57% выше их риска в двух других группах (рис.1).
Рис. 1
STEEPLE. Кровотечения*
Первичная конечная точка
Эноксапарин 0.5 мг (n = 1046)
Эноксапарин 0.75 мг (n = 1206)
НФГ (n = 1212)
p = 0.014
p = 0.052
10
8.7
9
p = 0.315
Больные (%)
8
p = 0.530
6.6
7
6.0
p = 0.005
6
4.9
p = 0.007
5
4
-57%
3
2
1.2
5.4
5.9
2.8
1.2
1
0
Крупные
Мелкие
или крупные
Мелкие
Примечания. Анализ «по намерению лечить». *- не связанные с операциями коронарного шунтирования
www.escardio.org
В одном из изложений доклада J.Montalescot отмечено, что большие и малые
геморрагические осложнения были более частыми среди больных, получавших НФГ без
сопутствующего использования ингибиторов ГПIIb/IIIa [5]. С другой стороны,
применение этих препаратов оказалось независимым предиктором возникновения
первичной конечной точки (т.е. большого или малого кровотечения) (рис. 3). При
дополнительно проведенном анализе данных всех пациентов, у которых применялись
ингибиторы ГПIIb/IIIa, число геморрагических осложнений оказалось одинаковым во всех
трех группах [5].
Рис. 3
STEEPLE. Многофакторный анализ –
предикторы первичной конечной точки
Отношения рисков (95% ДИ)
Эноксапарин 0.5*
vs. НФГ
р=0.014
Эноксапарин
0.75 vs. НФГ
р=0.106
Женщины*
vs. мужчины
р0.001
Возраст ≥75*
vs. 75 лет
р0.001
Ингибиторы* vs.
без ингибиторов
ГП IIb/IIIa
р0.001
*- независимые
предикторы
0
1
2
3
4
Montalescot J. www.escardio.org
Доля больных с достигнутым целевым уровнем антикоагуляции (по данным
определения АВС для НФГ и анти Ха активности для эноксапарина) в начале и конце
вмешательства был значительно ниже в группе НФГ в сравнении с группами
эноксапарина 0.5 и 0.75 мг/кг (соответственно 19.7, 78.8 и 91.7%).
Различие между группами с низкой, высокой дозой эноксапарина и НФГ по
комбинированной конечной точке (включавшей смерть от любой причины, инфаркт
миокарда, экстренную реваскуляризацию к 30 суткам и большое кровотечение к 48 час)
(соответственно 7.2, 7.9 и 8.4%) не было достоверным (p = NS).
Рассмотрение других клинических конечных точек испытания также не выявило
преимуществ эноксапарина. Так частота ишемических событий (смерть от любой
причины, инфаркт миокарда, экстренная реваскуляризация) была наибольшей в группе
рандомизированных к эноксапарину в дозе 0.75 мг/дл и одинаковой в двух других группах
(НФГ и эноксапарин 0.5 мг/кг) (рис. 2).
Рис. 2
STEEPLE. Смерти и ишемические конечные точки
за 30 дней
Эноксапарин 0.5
Смерти
Эноксапарин 0.75
НФГ
Смерти, нефатальные ИМ
и срочные реваскуляризации
www.escardio.org
Смертность от всех причин, небольшая по абсолютной величине, была, однако,
максимальной в группе больных, рандомизированных к эноксапарину в дозе 0.5 мг/кг
(рис.2). Согласно имеющейся информации анализ причин смерти не выявил «связи между
использованием эноксапарина и ишемическими событиями или фатальными большими
кровотечениями» [4, 5].
Представленные результаты дали авторам их доклада сделать следующее
заключение [5]. 1. В сравнении с применением НФГ внутривенное введение эноксапарина
у больных, подвергаемых плановому ЧКВ, ассоциируется с меньшей частотой
кровотечений при такой же эффективности. 2. Выявленные клинические достоинства
эноксапарина сочетаются с большей (по сравнению с НФГ) простотой применения
(однократное в/в введение перед процедурой, использование одинаковой дозы при
сочетании с ингибиторами ГПIIb/IIIa или без него, отсутствие необходимости
мониторинга показателей коагуляции, возможность извлекать интродьюсер
непосредственно после процедуры). 3. Обе дозы вводимого внутривенно эноксапарина
предлагают привлекательную альтернативу основанной на определении АВСК
обременительной (cumbersome) и ненадежной (uncertain) антикоагуляции с помощью
НФГ22[‡].
Комментарий. Следует сделать замечание, обычное для обсуждения первого
устного сообщения данных практически важного испытания: - окончательное суждение о
практическом приложении полученного основного результата можно будет сделать
только после появления полной публикации.
В имеющейся информации нельзя найти ответы на многие вопросы. В частности, не
ясно, в какой момент времени осуществлялось внутривенное введение НМГ. Не уточнено
за счёт каких значений - более низких или более высоких - не был целевым уровень
антикоагуляции у больных, рандомизированных к НФГ. Интересно, что такое частое
несоответствие реальных показателей целевым не сказалось на частоте ишемических
событий. В доступной пока информации не уточнено, каким был диапазон целевых
значений анти Ха активности и на основании каких данных он выбирался конкретно для
процедур ЧКВ. Нуждается в детализации указание на одинаковую частоту кровотечений у
больных, одновременно получающих ингибиторы ГП IIb/IIIa. Пока это указание можно
трактовать и таким образом, что у значительной части больных очевидно наиболее
высокого риска (именно у таких предположительно применяют ингибиторы ГП IIb/IIIa)
никаких преимуществ эноксапарина выявлено не было.
Сомнительно объединение в одной конечной точке ишемических событий за 30 сут
и кровотечений в первые 48 час. В отличие от OASIS-5 в STEEPLE очевидно не было
параллелизма в частоте ишемических событий в более или менее отдаленном периоде (30
дней) и крупными кровотечениями сразу (в первые 48 час) после процедуры. Сумма
ишемических событий за 30 дней была наименьшей в группе НФГ (рис. 2), где число
кровотечений за 48 час было наибольшим. Возможно, кровотечения у стабильных
больных имеют меньшее клиническое значение, чем у больных с ОКСБПST. Но детальная
характеристика тяжести кровотечений в STEEPLE (потребность в переливании крови,
снижение гемоглобина и т.д.) пока не дана.
Необходима более подробная информация о причинах смерти больных. Замечание,
что более высокая смертность в группе эноксапарина 0.5 мг/кг не была обусловлена
эноксапарином, ишемическими событиями или крупными фатальными кровотечениями
должно быть подкреплено фактическими данными.
Заключение. Заключение о значимости результатов STEEPLE сможет быть сделано
только на основании их полной «официальной» публикации. Данные, представленные в
докладе J.Montalescot, безусловно, интересны, и указывают на возможную перспективу
упрощения антитромботического сопровождения «плановых» ЧКВ. Однако пока они
никак не способны поколебать только что декларированную рекомендацию Американских
Коллегии кардиологов (ACC), Ассоциации Сердца (AHA) и Общества по
Сердечнососудистой Ангиографии и Вмешательствам (SCAI) класса I: «У больных,
подвергаемых ЧКВ, должен быть применен нефракционированный гепарин»23[§] [3].