Клинико-биохимические соотношения при алкогольном

На правах рукописи
Забродина Елена Сергеевна
Клинико-биохимические соотношения при алкогольном
абстинентном синдроме, острых алкогольных психозах и на
этапе формирования терапевтической ремиссии
14.00.18 - психиатрия (медицинские науки)
03.00.04 - биохимия (медицинские науки)
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва 2007г.
2
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего
профессионального образования «Российский Университет Дружбы Народов
Федерального агентства по образованию»
Научные руководители:
доктор медицинских наук
Малин Дмитрий Иванович
доктор медицинских наук
Рослый Игорь Михайлович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
Гофман Александр Генрихович
Московский НИИ психиатрии Росздрава
доктор медицинских наук, профессор
Терентьев Александр Александрович
Российский государственный медицинский университет
Ведущее учреждение: Государственный научный центр социальной и
судебной
психиатрии
им.В.П.Сербского
Федерального
агентства
по
здравоохранению и социальному развитию
Защита состоится «__» ________ 2007г. в 14 часов на заседании
Диссертационного совета Д 208. 044.01 при Федеральном государственном
учреждении «Московский научно-исследовательский институт психиатрии
Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
(107076, г.Москва, ул. Потешная, д.3).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского научноисследовательского института психиатрии Росздрава по адресу (107076,
г.Москва, ул. Потешная, д.3)
Автореферат разослан «__» __________ 2007г.
Ученый секретарь
Диссертационного совета
кандидат медицинских наук
Т.В.Довженко
3
Общая характеристика работы
Актуальность исследования
Широкая
распространенность
алкоголизма
и
недостаточная
эффективность противоалкогольной терапии ставит одной из главных задач
изучение биологических механизмов развития алкогольной зависимости и
токсических эффектов алкоголя на внутренние органы и различные системы
организма больного (Анохина И.П., 2001).
В настоящее время хронический алкоголизм рассматривается как
заболевание, обусловленное множеством социальных, психологических и
биологических факторов. Из биологических факторов особое значение
придается влиянию алкоголя на обмен и рецепцию биогенных аминов
(дофамина, норадреналина, адреналина, серотонина), а также ацетилхолина
и ГАМК, соотношению секреции пролактина и тестостерона, состоянию
этанолокисляющей
системы
(прежде
всего
алкогольдегидрогеназы),
нейропептидам мозга, клеточной аденилатциклазной системе и ряду
генетических факторов (Морозов Г.В., 1981; Анохина И.П., 2001; Шабанов
П.Д., 2002).
В последние годы большое значение в развитии и течении
хронического
алкоголизма
уделяется
нарушениям
биохимических
показателей. Установлено, что формирование алкогольной зависимости
обусловлено нарушением функционирования различных биохимических
процессов, многие из которых можно рассматривать в качестве первичных
патогенетических факторов алкоголизма (Шабанов П.Д., 2002). Течение
алкогольной болезни сопровождается существенными изменениями многих
биохимических параметров: активности алкогольдегидрогеназы, аланиновой
и аспарагиновой трансаминаз, креатинкиназы, ряда других клеточных
ферментов, а также триглицеридов, холестерина, липопротеидов высокой
плотности мочевой кислоты и других показателей (Бокий И.В. с соавт., 1985;
1988; Панченко Л.Ф. с соавт. 1987; Чернобровкина Т.В., 1987; Бородкин
Ю.С. с соавт., 1988; Ерышев О.Ф. Рыбакова Т.Г., Шабанов П.Д. 2002; Jenkins
4
W. J. et al., 1982; Hartung J.H. et al., 1983; Wattson R. R. et al., 1985; Chan A.B.,
1990 и др.). Изменения биохимических показателей на различных этапах
течения алкоголизма подчинены жесткой патогенетической сущности
болезни, что, по мнению некоторых исследователей, дает возможность
применить их для прогноза эффективности проводимой терапии и
предикции рецидивов заболевания (Ерышев О.Ф. Рыбакова Т.Г., Шабанов
П.Д. 2002; Рослый И.М., Абрамов С.В., 2003, 2004, 2005).
Вместе
с
тем
поиск
биохимических
маркеров
хронического
алкоголизма, проведенный за последние 30 лет, позволяет сделать вывод о
том, что ни один биохимический тест, взятый в отдельности, не является
достаточно
заболевания.
надежным
До
для
диагностики
настоящего
времени
и
не
прогноза
течения
установлены
этого
надежные
биохимические предикторы рецидивов алкоголизма и оценки качества
проводимой терапии. Следует также отметить, что репрезентативных
сравнительных клинико-биохимических исследований на различных этапах
алкогольной болезни было проведено сравнительно мало, а полученные в
ходе их результаты часто носят противоречивый характер, что делает их
трудными для оценки (Рослый И.М., Шуляк Ю.А., 2004).
Цель исследования
Определить клинико-биохимические характеристики хронического
алкоголизма
при
острых
состояниях
и
на
этапе
формирования
терапевтической ремиссии с выявлением биохимических предикторов
оценки эффективности проводимой терапии и качества ремиссии.
Задачи исследования
1) Изучение клинико-биохимических показателей при алкогольном
абстинентном синдроме (ААС) в динамике его течения в зависимости от
тяжести клинических проявлений.
2) Сравнительное динамическое изучение клинико-биохимических
показателей при алкогольном делирии и остром алкогольном галлюцинозе.
3) Оценка клинико-биохимических показателей на начальном этапе
5
формирования терапевтической ремиссии.
4) Описание основных биохимических синдромов при алкоголизме на
разных этапах течения заболевания.
5)
Установление
роли
биохимических
показателей
в
оценки
эффективности проводимой терапии, качества достигнутой терапевтической
ремиссии.
Научная новизна
Впервые проведено сравнительное изучение клинико-биохимических
показателей при различных психопатологических синдромах хронического
алкоголизма в острой стадии заболевания и на этапе формирования
терапевтической ремиссии, дана патогенетическая и прогностическая оценка
их значения. Представленные данные можно использовать для оценки
степени тяжести состояния больных, эффективности проводимой терапии и
качества
достигнутой
ремиссии.
Полученные
данные
дополняют
и
расширяют представления о том, что биохимические показатели крови
являются
отражением
метаболических
особенностей
патогенеза
алкоголизма.
В ходе исследования было выделено пять биохимических показателей
крови (общий белок, мочевина, АСТ, АЛТ и ГГТ), совокупность которых в
наибольшей степени отражает характер метаболических нарушений при
хроническом алкоголизме, тяжесть клинического состояния и эффективность
проводимых терапевтических мероприятий. Комплексное динамическое
наблюдение за основными лабораторными параметрами позволяет выявить
фазность в развитии биохимических нарушений при алкоголизме, установить
их глубину и оптимизировать подходы к терапии.
Практическая значимость результатов исследования
Результаты исследования могут быть положены в основу создания
обязательных нормативов для формирования принципов лабораторной
службы наркологического стационара, предусматривающих использование
строгого
набора
биохимических
тестов.
Это
позволит
обеспечить
6
индивидуальный подход не только к количественной, но и к качественной
оценке тяжести состояния больных, эффективности проводимой терапии и
качества достигнутой ремиссии при хроническом алкоголизме, что в свою
очередь повысит эффективность проводимых терапевтических мероприятий
и сократит время пребывания больных в наркологическом стационаре, а
также реабилитационный период заболевания.
Апробация результатов работы
Диссертация
была
апробирована
на
кафедре
психотерапии
и
наркологии ФПК медицинских работников РУДН, на проблемной комиссии
«Клинико-патогенетические проблемы психиатрии» Московского НИИ
психиатрии Росздрава.
Публикация результатов исследования
По теме диссертации опубликовано 4 научные работы.
Внедрение
Результаты исследования внедрены в практику работы
Наркологической клинической больницы №17 г. Москвы и на кафедре
психотерапии и наркологии ФПК медицинских работников РУДН.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 188 страницах машинописного текста
(основной текст – 155 стр.) и состоит из введения; глав, посвященных обзору
литературы, характеристике больных и методам исследования, результатам
исследования, заключения и выводов. Список литературы включает 139
отечественных и 72 зарубежных источников. Наиболее информативные
результаты отражены в 34 таблицах, 6 графиках, 10 рисунках.
Материал и методика исследования
Для выполнения задач исследования было обследовано 160 больных
мужского пола в возрасте от 25 до 60 лет (средний возраст - 38,4±3,51 лет) на
второй
стадии
хронического
алкоголизма.
Все
больные
проходили
обследование и лечение в отделении неотложной наркологической помощи
Наркологической клинической больницы №17 в период с 2004 по 2006 годы.
7
В соответствии с задачами исследования все больные разделены на
4 группы:
1 группа – 50 больных с ААС средней степени тяжести;
2 группа – 50 больных с ААС тяжелой степени;
3 группа – 50 больных с алкогольным делирием;
4 группа – 10 больных с острым алкогольным галлюцинозом.
Критерии включения
Для диагностики алкогольной зависимости 2 стадии, ААС и алкогольных
психозов использовались критерии МКБ-10 - F 10.24 (синдром активной
зависимости - употребление в настоящее время); F 10.30 (синдром
зависимости, ААС без осложнений), F 10.4 (алкогольный делирий), F 10.4
(острый алкогольный галлюциноз).
Критерии исключения
В исследование не включались больные алкоголизмом с другими
стадиями заболевания, а также больные с перенесенными в анамнезе
тяжелыми
черепно-мозговыми
токсикоманией
и
травмами,
наркоманией,
страдающие
текущими
сопутствующей
неврологическими
и
психическими заболеваниями (вторичный алкоголизм), а также больные
с острыми или хроническими соматическими заболеваниями (в стадии
обострения или декомпенсации).
Характеристика изучаемых групп больных представлена в таблице 1.
Таблица 1
Характеристика изучаемых групп больных
Группа
Средний
Длительность
больных
возраст
заболевания
(годы)
(годы)
Длительность
Толерантность
предшествующей (литров водки
алкоголизации
в сутки)
(дни)
1 группа - ААС
средней
степени (n=50)
37,6±1,54
11,5±1,11
9,3±1,12
0,66±0,07
8
2 группа - ААС
тяжелой
35,4 ±1,51
12,6±1,13
18,7±1,24
1,2±0,08
38,6±1,34
15,4±1,24
17,6±1,16
0,83±0,05
34,6±1,31
13,8±1,14
9,4±1,17
0,76±0,04
степени (n=50)
3 группа алкогольный
делирий (n=50)
4
группа
-
острый
алкогольный
галлюциноз
(n=10)
Методы исследования
Основными
методами
исследования
являлись
клинико-
психопатологический метод с динамическим наблюдением за состоянием
больных,
психометрический,
лабораторно-биохимический
и
клинико-
статистический. Для оценки выраженности проявлений ААС использовалась
шкала CIWA – A (Clinical Institute for Withdrawal Assesment - for
Alcohol) - оценочная шкала выраженности симптомов ААС, состоящая
из 17 пунктов. На основании выраженности симптомов ААС и степени
проявления
симпатоадреналовой
реактивности
выделялись
различные
варианты течения ААС по степени тяжести.
Изучение анамнестических данных, включая и предшествующие
особенности течения заболевания, проводилось с помощью анамнестической
карты. Оценка качества ремиссии проводилась на основании шкалы оценки
качества ремиссий у больных алкоголизмом (Гофман А.Г. и др., 1997;
2003).
Биохимическое исследование крови включало изучение следующих
параметров: концентрацию глюкозы, общего белка, альбумина, мочевины,
креатинина, билирубина, аланиновой и аспарагиновой трансаминаз (АЛТ и
АСТ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), холестерина. Все показатели
9
оценивались в динамике на 1-й, 4-й, 10-й, 20-й день терапии. Кроме того, в
динамике оценивали показатели клинического анализа крови, анализ мочи.
Оценка
параметров
динамики
в
абстинентные
острый
клинических
период
психозы)
симптомов
заболевания
проводилась
на
и
биохимических
(абстинентный
фоне
синдром,
общеукрепляющей,
дезинтоксикационной и седативной терапии, которая назначалась с первых
дней поступления больных в стационар. Лечение алкогольных психозов
проводилась по принципам интенсивной терапии. Инфузионная терапия
проводилась под контролем параметров водно-электролитного баланса,
кислотно-щелочного состояния крови, диуреза и гемодинамики.
Статистическая обработка полученных результатов проводилась в
соответствии с принятыми в медицинских исследованиях методами. Для
оценки различий между средними величинами использовался метод tСтьюдента, для сравнительной оценки частоты встречаемости качественных
признаков - критерий «Хи-квадрата» и точный критерий Фишера (Урбах
В.Ю., 1975).
Результаты исследования
В результате проведенного исследования было установлено, что
степень
выраженности
биохимических
изменений,
отражающих
происходящие в организме больных метаболические сдвиги, находится в
прямой
зависимости
соответствующей
им
от
тяжести
степени
абстинентных
выраженности
проявлений
и
симпатоадреналовой
гиперактивности. Тяжесть клинических проявлений синдрома отмены при
алкоголизме, оцениваемая по шкале CIWA-A, нарастает в следующем ряду:
алкогольный абстинентный синдром > острый алкогольный галлюциноз >
алкогольный делирий.
10
Таблица 2
Критерии разделения течения алкогольного абстинентного синдрома
по степени тяжести
Степень тяжести
Легкая степень
Средняя степень
Тяжелая степень
Клинические проявления
Симптомы появляются в первые 24 ч после
уменьшения или полного прекращения приема
алкоголя. Показатели шкалы CIWA-A выражены
минимально. Симпатоадреналовая
гиперактивность проявляется в увеличении ЧСС
до 100 уд. в мин.; АД диастолическое не менее 100
мм. рт.ст., нормальная температура тела.
Симптомы появляются спустя сутки и более после
отмены этанола и достигают максимума ко 2-3
дню. Показатели шкалы CIWA-A выражены
умеренно. Симпатоадреналовая гиперактивность
проявляется в увеличении ЧСС до 100-120 уд.в
мин; АД диастолическое 100-110 мм. рт.ст.,
возможен субфебрилитет.
Симптомы появляются спустя 2-е суток и более
после отмены этанола и достигают максимума ко
2-4 дню. Показатели шкалы CIWA-A максимально
выражены, возможны дезориентация, зрительные
галлюцинации, ажитация, судороги. ЧСС до 120
уд. в мин. и более, повышение температуры тела
до 38оС и выше; АД диастолическое более 110
мм.рт.ст.
У больных 1 группы (62% случаев) преобладал классический
нейровегетативный вариант ААС. Он характеризовался наличием типичной
для неосложненных форм ААС астеновегетативной симптоматикой. При
церебральном
варианте
(10%
случаев)
имело
место
сочетание
нейровегетативных расстройств с центральными мозговыми проявлениями
(жалобами на головную боль, головокружение, тошноту, рвоту, отмечались
патологические неврологические знаки). При висцеральном варианте (14%
случаев) на фоне ведущей астеновегетативной симптоматики наблюдались
разнообразные соматические расстройства (боли в животе, тошнота, рвота,
одышка,
сердечные
аритмии,
явления
стенокардии).
Вариант
с
11
преобладанием психопатологических проявлений, имевший место также у
14%
больных,
характеризовался
выраженностью
в
структуре
ААС
психопатологических расстройств – главным образом депрессии, тревоги
или дисфории.
Динамика абстинентных расстройств у больных 1 группы с
алкогольным абстинентным синдромом средней тяжести характеризовалась
снижением к 4 дню терапии общего балла суммарной выраженности
симптоматики по шкале CIWA-А с 22,24±1,01 до 5,59± 0,4баллов (Р<0,001).
Как видно из представленных в таблице 3 данных, у больных ААС
средней тяжести при поступлении наблюдалось значительное по сравнению
с нормой повышение активности тканевых ферментов - АСТ, АЛТ и ГГТ на
1-й день терапии. Отмечался «сердечный» тип отношения АСТ/АЛТ,
составляющий 1,6±0,06. При этом изменение активности тканевых
ферментов при ААС мы рассматриваем не как поражение внутренних
органов
(цитолитическая
ферментемия),
а
как
признак
серьезных
метаболических нарушений (адаптивная ферментемия).
Динамика ферментов на момент поступления указывает на усиление
катаболизма с активацией митохондрий и образование шавелевоуксусной
кислоты
из
аспарагиновой
(АСТ=110,86±11,6МЕ/л)
при
за
достаточно
счет
трансаминирования
скомпенсированном
уровне
глюконеогенеза (ГАШ) (АЛТ=68,5±12,4 МЕ/л) и интенсивном уровне
тканевого снабжения аминокислотами (ГГТ=204,4±45,7 МЕ/л). Благодаря
высокой активности ГНГ и достаточному фонду аминокислот уровень
глюкозы находится в пределах нормы. Уровень общего белка и альбумина в
среднем по группе остается достаточно высоким соответственно 69,3 и 43,14
г/л.
Положительная динамика клинических показателей с редукцией
симптомов ААС на 4-й день терапии совпадает с положительными
изменениями в биохимических параметрах. Отмечается статистически
недостоверное повышение уровня общего белка с 69,3±8,2г/л до 74,2±9,2г/л
12
на фоне значимого (Р<0,001) снижения активности АЛТ, АСТ, и ГГТ и
понижения коэффициента де Ритиса с 1,6±0,06 до 1,3±0,04 (Р <0,05).
Больные 2 группы в зависимости от клинических вариантов ААС
распределились следующем образом: нейровегетативный вариант - 40%
случаев, церебральный вариант – 24% случаев, висцеральный вариант – 20%
случаев и вариант с преобладанием психопатологических проявлений – 16 %
случаев. Как видно из представленных данных, у больных второй группы по
сравнению с первой группой преобладали осложненные формы ААС.
К 4 дню лечения в процессе проведения дезинтоксикационной и
общеукрепляющей терапии наблюдалось снижение общего балла суммарной
выраженности симптоматики по шкале CIWA с 39,33±3,7 до 5,84±0,5 баллов
(р<0,001).
При
этом
изменения
биохимических
показателей
имели
аналогичную направленность, что и у больных первой группы. Однако,
выраженность патологических сдвигов в таких лабораторных параметрах,
как концентрация глюкозы, альбумина, мочевины, билирубина, АСТ, АЛТ,
ГГТ была значимо выше (Р<0,05; Р<0,001) как при поступлении, так и на 4
день терапии (таблица 3).
Характерной особенностью тяжело протекающего ААС являлось
формирование
различных
диссоциаций
между
метаболическими
и
функционально родственными показателями.
При ААС тяжелой степени, по сравнению с больными ААС средней
тяжести, обращает на себя внимание более выраженная белок-альбуминовая
диссоциация (БАД) со средними по группе значениями общего белка и
альбумина соответственно (62,2±8,1г/л и 63,2±8,2г/л) и (30,8±2,2г/л и
37,6±4,2г/л) на 1-е и 4-е сутки терапии. Эти значения далеки от жестко
константного (60%) соотношения. При этом тяжесть состояния сопоставима
в первую очередь с высокой активностью АСТ, значения которой
существенно превышают аналогичные значения у больных ААС средней
тяжести, соответственно 235,3±29,6МЕ/л и 110.86±11,6 МЕ/л (Р<0,001).
13
Активность АСТ на 4-й день снижалась с 235,3±29,6 МЕ/л до
125,4±14,2 МЕ/л (Р< 0,001) на фоне менее значительного снижения
активности АЛТ с 78,5 ±18,9 МЕ/л до 69,3±12,5 МЕ/л (Р> 0,05). Стабильно
высокий уровень АЛТ сочетался с постоянно высоким уровнем глюкозы
(8,2±0,14 ммоль/л и 7,5±0,8 ммоль/л) соответственно на 1-й и 4-й день
терапии, что можно расценивать как «отключение» глюкозо-аланинового
шунта. В динамике активность ГГТ снижалась с 537,4±67,8 МЕ/л до
330,6±42,1 МЕ/л (Р<0,001), что по нашему мнению может отражать синдром
«заимствования» аминокислот из тканей для восполнения искусственно
созданного дефицита.
Мочевино-креатининовая
диссоциация
характеризовалась
следующими особенностями: уровень креатинина на 1-й и 4- день
соответственно составлял 60,2±6,5 мкмоль/л и 71,4±9,3 мкмоль/л, что на
несколько порядков выше уровня мочевины соответственно 6,0±0,4 и
4,1±0,34 ммоль/л. Это по нашему мнению может быть связано с тем, что
креатинин является метаболическим регулятором биоэнергетики и способен
«вытаскивать» макроэргический фосфат из митохондрий.
Катаболический
тип
метаболизма
характеризовался
высокими
значениями коэффициента де Ритиса при поступлении 3,01±0,4 и его
снижением до 1,8±0,2 на 4-й день терапии (Р<0,001).
Повышенный
определяться
уровень
гемолизом
билирубина
дефектных
(57,2±13,7мкмоль/л)
эритроцитов.
Снижение
может
числа
эритроцитов (среднее значение эритроцитов 3,5 ±0,24 млн. в мл. и
гемоглобина 123,1±12,8г/л) сочетался с повышенным уровнем общего
билирубина.
14
Таблица 3
Сравнительная характеристика биохимических показателей у больных
с ААС средней степени тяжести (1 группа) и АСС тяжелой степени
(2 группа) на 1-й и 4-й день терапии
Биохимические
показатели
Глюкоза, ммоль/л
N=3,5-5,0 ммоль/л
Общий белок, г/л
N=65-85г/л
Альбумин, г/л
N=35-50г/л
Мочевина, ммоль/л
N=2,9-7,5ммоль/л
Креатинин,
мкмоль/л
N=62-115 мкмоль/л
Общий билирубин,
мкмоль/л
N=5,1-17 мкмоль/л
АСТ, МЕ/л
N=5-40 МЕ/л
АЛТ, МЕ/л
N=4-35 МЕ/л
АСТ/АЛТ
N=1,5
ГГТ, МЕ/л
N=0-30 МЕ/л
Холестерин ммоль/л
N=3,55,0ммоль/л
1 день
терапии
4 день
терапии
Синдромы
1
группа
М±m
2
группа
М±m
1
группа
М±m
2
группа
М±m
5,18±0,6
8,2±0,14*
4,8±0,9
7,5±0,8
Гипергликемия
69,3±8,2
62,2±8,1
74,2±9.2
63,2±8,2
43.14±3,2
30,8±2,2*
44,1±4,1
37,6±4,2
Белокальбуминовая
диссоциация
4,26±0,5
6,0±0,4
6,9±0,62
4,1±0,34
73,5±8,6
60,2±6,5
75,6±9.1
71,4±9,3
27,2±5.1
57,2±13,7*
17,4±4,6
35,9±8,5
Токсический
гемолиз
110.86±11.6
235,3±29,6**
48,6±11.4
125,4±14,2
**
«Тушение»
митохондрий
68,5± 12,4
78,5±18,9
36,8±4,3
69,3±12,5*
Показатель ГАШ
1,6±0,06
3,01±0,4**
204,4±45,7
537,4±67,8**
4,11±0.5
3,18±0,4
1,3±0,04
110,3±12,8
5,14±0,6
Мочевинокреатининовая
диссоциация
Катаболический
или
1,8±0,2*
анаболический тип
метаболизма
Транспорт АМК из
330,6±42,1**
тканей
Мебрано4,14±0,5
клеточный
потенциал
* - разница в показателях между группами (Р<0,05);
**- (Р<0,001)
Гипохолестеринемия (средние значения по группе 3,18±0,14 ммоль/л)
встречалась в большинстве случаев. В динамике отмечалось увеличение
холестерина (4,14±0,5 ммоль/л) на 4 сутки терапии. Это происходило
параллельно с увеличением числа клеточных элементов.
15
В зависимости от клинических проявлений больные алкогольным
делирием распределялись следующим образом: у 30 пациентов (60% случаев)
отмечался классический вариант алкогольного делирия, у 13 больных (18%
случаев) профессиональный и у 7 больных (12% случаев мусситирующий
делирий. У 49 больных (98% случаев) алкогольный делирий был полностью
купирован. При этом в среднем по группе в процессе терапии к 4 дню
лечения отмечалось снижение выраженности симптоматики по шкале CIWA
с 46,44±3,0 до 22,98± 2,05 баллов (Р<0,05). У 1 больного с мусситирующим
делирием (2 % случаев) несмотря на проведение интенсивной терапии и
реанимациронных мероприятий произошел летальный исход.
Анализ биохимических параметров (таблица 4) показал, что у больных
алкогольным делирием исходно отмечалось более низкое содержание
глюкозы, общего белка плазмы крови и мочевины, а также относительно
низкие значения АСТ, АЛТ, и ГГТ по сравнению с группой больных с тяжело
протекающим алкогольном абстинентном синдромом. Активность ГГТ при
алкогольном делирии была в 2 раза ниже, чем при алкогольном
абстинентном синдроме средней тяжести и в 5 раз ниже, чем при тяжелом
абстинентном синдроме.
В динамике уровня глюкозы определялась гипогликемия даже при
достаточно высокой активности АЛТ 33,5±3,6МЕ/л и 96,4±7,1МЕ/л,
соответственно на 1-й и 4-й день терапии. В то же время развитие
гипогликемии на 1-е и 4-е сутки (3,5±0,6 ммоль/л и 3,9±0,8ммоль/л)
сочеталось
со
снижением
уровня
белка
(59.3±3,2г/л
и
54,2±3,4г/л
соответственно) и выраженной БАД (белок/альбумин = 17,9% и 15,9%
соответственно). К 4 дню терапии активность АСТ и АЛТ нарастала, а ГГТ
падала, что проявлялось снижением общего белка плазмы крови и мочевины
и указывало на слабость компенсаторных механизмов.
16
Таблица 4
Сравнительная характеристика биохимических показателей у больных
с алкогольным делирием (1 группа) и острым алкогольным
галлюцинозом (2 группа) на 1-й и 4-й день терапии
1 день
терапии
Биохимические
показатели
Глюкоза, ммоль/л
N=3,5-5,0 ммоль/л
Общий белок, г/л
N=65-85г/л
Альбумин, г/л
N=35-50г/л
Мочевина, ммоль/л
N=2,9-7,5ммоль/л
Креатинин,
мкмоль/л
N=62-115 мкмоль/л
Общий билирубин,
мкмоль/л
N=5,1-17 мкмоль/л
АСТ, МЕ/л
N=5-40 МЕ/л
АЛТ, МЕ/л
N=4-35 МЕ/л
АСТ/АЛТ
N=1,5
ГГТ, МЕ/л
N=0-30 МЕ/л
Холестерин ммоль/л
N=3,5-5,0ммоль/л
4 день
терапии
Синдромы
1
группа
М±m
2
группа
М±m
1
группа
М±m
2
группа
М±m
3,5±0,6
4,9±0,3
3,9±0,8
6,5±0,6*
59.3±3,2
67,8±3,2
54,2±3,4
73,9±4,1*
33.14±4.3
39.4±4.1
34,1±4,6
54,1±4,6*
2.26±1,2
7,6±3,2
2,1±1,1
4,3±2,1*
73.5±6,3
72.5±6,3
74,6±6,4
75,6±5,4
65,6±8,4
27,6±2,4*
44,8±8,1
17,8±2,1*
Токсический
гемолиз
144,6±7,3
191,5±12,3**
289,5±16,4
142,3±10,4**
«Тушение»
митохондрий
33,5±3,6
95,3±5,6**
96,4±7,1
89,4±3,1
4,1±0,3
2,01±0,11**
3,19±0,21
111,3±16,2
431,3±36,2**
53,8±4,1
3,5±2,4
4,5±0,28
4,8±2,1
Гипогликемия или
гипергликемия
Белокальбуминовая
диссоциация
Мочевинокреатининовая
диссоциация
Показатель ГАШ
Катаболический
или
1,59±0,23**
анаболический тип
метаболизма
Транспорт АМК из
389,8±41,1**
тканей
Мебрано5,8±0,41
клеточный
потенциал
* - разница в показателях между группами (Р<0,05)
**- (Р<0,001)
Уровень АЛТ (33,5±3,6МЕ/л) на первые сутки госпитализации был
абсолютно
нормальным,
что
еще
раз
опровергает
традиционные
представления об АЛТ как о «печеночном» ферменте, а его повышение - о
признаке поражения печени.
17
В динамике снижение уровня мочевины (2,1±1,1ммоль/л) совпадает с
повышением активности АЛТ. Подъем активности АЛТ до 96,4±7,1 МЕ/л
отмечался при клиническом улучшении состояния пациентов.
Активность АСТ на 1-е сутки терапии составляла 144,6±7,3 МЕ/л и
превышала примерно в 3-4 раза значения допустимой нормы. В дальнейшем
происходил подъем активности фермента до 289,5±16,4 МЕ/л (Р<0,001).
Коэффициент де Ритиса (АСТ/АЛТ) в динамике обнаруживал ряд
переключений с «сердечного» на «печеночный» его вариант.
В
динамике
активности
делириозного
состояния
ГГТ, которые аналогичны
наблюдались
колебания
изменению активности
АЛТ.
Метаболический смысл таких колебаний можно объяснить необходимостью
возврата задолжности аминокислот в ткани после интенсификации ГНГ, что
подтверждается подъемом активности ГГТ после пика АЛТ и волны
гипергликемии.
У всех обследованных больных в динамике отмечались резкие
колебания уровня мочевины, выходящие за пределы как нижней, так и
верхней границы нормы. При этом в большинстве случаев наблюдался
стабильный уровень креатинина.
Гипохолестеринемия встречалась в 86% случаев. Одновременное
снижение холестерина (3,5±2,4ммоль/л) и глюкозы (3,5±0,6ммоль/л) на фазе
развернутого психотического состояния является крайним вариантом
катаболической напряженности (коэффициент де Ритиса 4,1±0,3), или
признаком сверхинтенсивного термогенеза (ТГ).
Умеренно выраженный анемический
синдром
(эритроциты
3,9±0,32млн. в мл, гемоглобин 113,1± 9,25г/л) сочетался с повышенным
уровнем общего билирубина (65,6±8,4мкмоль/л).
Таким образом, метаболические сдвиги при остром алкогольном
делирии подчинены жесткой координированности. Наличие жесткой
координации основных биохимических параметров (общий белок, альбумин,
мочевина, глюкоза, холестерин) является положительным прогностическим
18
признаком благоприятного выхода из делириозного состояния. У многих
больных такие метаболические изменения завершаются в течение недели и
клинически проявляются купированием алкогольного делирия. Отклонения
же в такой координации между метаболическими потоками, но не между
уровнями активности ферментов, наоборот, являются неблагоприятным
прогностическим фактором.
При остром алкогольном галлюцинозе наблюдалось незначительное
снижением уровня глюкозы 4,9±0,3 ммоль/л с тенденцией к снижению
уровня белка к нижней границе нормы 67,8±3,2 г/л. Но мощное
заимствование белков из тканей при активной напряженности ГГТ
(431,3±36,2 МЕ/л) отражалось на метаболизме в целом. А именно к 4-му дню
терапии происходило повышение уровня глюкозы до 6,5±0,6ммоль/л при
повышении уровня белка до 73,9±4,1 г/л и уменьшении выраженности БАД.
Высокие значения мочевины (7,6±3,2 ммоль/л) можно рассматривать как след
алкогольного катаболизма.
Динамика ферментов на момент поступления указывает на усиленный
ТГ (АСТ=191,5±12,3 МЕ/л) при достаточно скомпенсированном уровне ГНГ
(АЛТ=95,3±5,6 МЕ/л) и при интенсивном уровне тканевого снабжения
аминокислотами (ГГТ=431,3±36,2 МЕ/л). Именно напряженная активность
ГГТ непосредственно влияет и обуславливает благоприятный прогноз
развития психоза.
Отношение АСТ/АЛТ указывает на катаболический вариант (2,01±0,11)
с дальнейшей тенденцией к переходу на анаболический вариант (1,59±0,23).
На катаболическую напряженность указывает и снижение уровня
глюкозы
(4,9±0,3
ммоль/л)
при
одновременном
снижении
уровня
холестерина ниже 5.0 ммоль/л (4,5±0,28ммоль/л). В динамике течения
острого алкогольного галлюциноза уровень холестерина повышается до
5,8±0,41ммоль/л (Р<0,1).
Отмечается тенденция к понижению количества эритроцитов (4,2± 0,32
млн. в мл). Форма эритроцитов дефективна в виде сфероцитов. Утилизация
19
их селезенкой отражается на уровне общего билирубина, который повышен
до 27,6±2,4мкмоль/л.
В целом характер биохимических сдвигов при остром алкогольном
галлюцинозе
соответствовал
сдвигам,
имевшим
место
при
тяжело
протекающем ААС.
Динамика биохимических параметров у больных ААС и алкогольными
психозами в постабстинентном периоде представлена на графиках 1-4.
Как
видно
из
представленных
данных,
к
20-му
дню
противоалкогольной терапии у всех выделенных групп больных отмечалось
нарастание концентрации общего белка и альбумина в плазме крови,
значимое (Р<0,05) снижение концентрации мочевины и билирубина.
Активность АСТ, АЛТ и ГГТ в плазме крови также значимо (Р<0,05;
Р<0,001) снижалась и приближалась к границам среднестатистической
нормы. Одновременно наблюдалось снижение коэффициента де Ритиса.
Специальное исследование биохимических параметров, проведенное у
больных с наличием патологического влечения к алкоголю ПВА, которое мы
рассматриваем как фактор рецидива заболевания, и без него на начальном
этапе формирования терапевтической ремиссии показало, что у больных
первой группы активность АЛТ, АСТ и ГГТ на 10-й и 20-й день терапии
была значительно выше (р<0,05; Р<0,001), чем у больных второй группы
(таблица 5). Это позволяет считать более высокую активность ферментов
плазмы крови признаком, указывающим на неполноту терапевтического
эффекта с высоким риском возникновения рецидива заболевания, что
клинически сопровождается аффективными нарушениями (депрессией,
тревогой или дисфорией) и патологическим влечением к алкоголю.
20
График1
Модель изменения биохимических показателей у
больных ААС средней степени выраженности
250
белок(г/л)
200
мочевина
(ммоль/л)
АСТ (МЕ/л)
150
100
50
АЛТ ( МЕ/л)
0
ГГТ (МЕ/л)
1 день 4 день 10 день 20 день
График 2
Модель изменения биохимических показателей у
больных ААС тяжелой степени выраженности
белок г/л)
600
500
мочевина
(ммоль/л)
АСТ ( МЕ/л)
400
300
200
АЛТ ( МЕ/л)
100
0
1 день 4 день 10 день 20 день
ГГТ ( МЕ/л)
21
График 3
Модель изменения биохимических показателей у
больных с алкогольным делирием
300
белок г/л
250
мочевина (
ммоль/л)
АСТ ( МЕ/л)
200
150
100
АЛТ ( МЕ/л)
50
0
1 день 4 день 10 день 20 день
ГГТ ( МЕ/л)
График 4
Модель изменения биохимических показателей у
больных с острым алкогольным галлюцинозом
белок г/л
500
400
мочевина (
ммоль/л)
АСТ ( МЕ/л)
300
200
100
0
АЛТ ( МЕ/л)
1 день 4 день
10
день
20
день
ГГТ ( МЕ/л)
22
Таблица 5
Сравнительная характеристика биохимических показателей
у больных алкоголизмом с наличием (1 группа, n=120) и отсутствием (2
группа, n=39) патологического влечения к алкоголю (ПВА)
Биохимические
показатели
10 день
терапии
1 группа
2 группа
М±m
М±m
20 день
терапии
1 группа
2 группа
М±m
М±m
Глюкоза, ммоль/л
N=3,5-5,0 ммоль/л
4,9±0,6
5,1±0,8
4,7±0,5
5,0±0,4
Общий белок, г/л
N=65-85г/л
61,9±3,2
74,2±3,4
70,9±5,4
79,2±4,4
Альбумин, г/л
N=35-50г/л
35,4±3.3
44,1±4,6
45.4±3.6
48,1±4,6
Мочевина, ммоль/л
N=2,9-7,5ммоль/л
4.26±2,2
4,1±1,1
3.6±1,1
3,7±1,3
Креатинин,
мкмоль/л
N=62-115 мкмоль/л
73.5±6,3
73,6±6,4
73.4±5,2
73,6±6,4
Общий билирубин,
мкмоль/л
N=5,1-17 мкмоль/л
20,6±2,4
16,8±1,1
18,4±7,6
14,2±5,1
АСТ, МЕ/л
N=5-40 МЕ/л
74,6±6,3
49,5±5,4*
44,6±3,8
32,5±2,2*
АЛТ, МЕ/л
N=4-35 МЕ/л
48,5±4,6
37,4±3,1
33,1±2,6
21,4±1,6*
АСТ/АЛТ
N=1,5
1,5±0,16
1,3±0,12
1,3±0,12
1,5±0,13
ГГТ, МЕ/л
N=0-30 МЕ/л
81,3±6,2
53,8±4,1**
38,3±3,1
24,8±2,1*
Холестерин ммоль/л
N=3,5-5,0ммоль/л
4,5±1,4
4,8±1,1
4,4±1,2
4,6±1,1
*- разница в показателях между группами (Р<0,05);
**- (Р<0,001)
23
ВЫВОДЫ
1. Острые состояния у больных алкоголизмом - алкогольный
абстинентный синдром и острые алкогольные психозы - сопровождаются
значительными изменениями биохимических параметров, отражающими
происходящие в организме больных метаболическими нарушениями.
Выраженность метаболических нарушений и соответствующие им изменения
биохимических показателей зависят от тяжести абстинентных расстройств и
степени проявления симпатоадреналовой гиперактивности.
2. Течение алкогольного абстинентного синдрома (ААС) и острого
алкогольного галлюциноза сопровождается нарастанием гиперферментемии
с
повышением
активности
аспартаттрансаминазы
(АСТ),
аланинтрансаминазы (АЛТ) и гамма – глютамилтрансферазы (ГГТ), которое
носит не цитолитический, а адаптивный характер, а также тенденцией к
снижению общего белка и альбумина плазмы крови с развитием белковоальбуминовой диссоциации (БАД). Высокий уровень коэффициента де
Ритиса отражает катаболический тип метаболизма.
3. При алкогольном делирии, в отличие от больных с ААС и острым
алкогольным
галлюцинозом,
исходно
отмечается
более
выраженная
гипогликемия и гипопротеинемия с крайне низким процентом БАД и более
высокое значение коэффициента де Ритиса при низкой активности АСТ, АЛТ
и ГГТ. На высоте развития алкогольного делирия активность АСТ и АЛТ
нарастает, а ГГТ падает; одновременно наблюдается снижение общего белка
плазмы крови и мочевины, что говорит о слабости компенсаторных
механизмов с возможностью декомпенсации и ухудшением состояния
больных.
4. Развитие тяжелых форм алкогольного делирия (профессионального и
мусситирующего) сопровождается прогрессирующим снижением уровня
глюкозы и общего белка с наибольшей выраженностью БАД при
незначительном повышении активности ферментов. Редукция симптоматики
24
алкогольного делирия коррелирует с ростом уровня глюкозы, общего белка и
приближения БАД к 60%.
5.
Оценка
динамика
биохимических
параметров
у
больных
алкоголизмом позволяет прогнозировать тяжесть состояния больных,
эффективность проводимой терапии и качество достигнутой ремиссии.
Редукция абстинентных проявлений сопровождается восстановлением
биохимических показателей плазмы крови с нарастанием концентрации
общего белка и альбумина, снижением концентрации мочевины и
билирубина, нормализацией активности АСТ, АЛТ и ГГТ, снижением
коэффициента де Ритиса. При этом повышенная активность тканевых
ферментов на этапе становления ремиссии указывает на неполноту
терапевтического эффекта с высоким риском рецидива заболевания и
клинически сопровождается аффективными нарушениями и патологическим
влечением к алкоголю.
Практические рекомендации
В результате проведенного исследования были выявлены клиникобиохимические синдромы, определяющие тяжесть острых состояний при
алкоголизме и прогноз их дальнейшей динамики: исходно низкий уровень
общего белка и варианты тяжелой БАД; длительная регистрация низких
значений уровней мочевины; инертность уровня креатинина; максимальные
значения АСТ при минимальных АЛТ, сохраняющиеся в динамике; низкий
(нормальный) уровень ГГТ; лабильность уровня глюкозы – гипо - или
гипергликемия; низкий уровень эритроцитов и тромбоцитов; подъем уровня
билирубина. Формирование всех этих состояний определяется степенью
развития белковой дистрофии.
Повышенная активность тканевых ферментов на этапе становления
терапевтической
ремиссии
сопровождается,
помимо
сохраняющегося
патологического влечения к алкоголю, аффективными нарушениями в виде
депрессии, дисфории, периодически возникающей тревоги, нарушениями сна
25
и указывает на неполноту терапевтического эффекта с высоким риском
рецидива алкоголизма.
Полученные данные позволят практикующим врачам- психиатрам,
психиатрам-наркологам улучшить и оптимизировать стационарную и
амбулаторную
исследования
терапию.
и
их
Учитывая
важное
научную
теоретическое
новизну
значение,
результатов
обоснованным
представляется их использование в качестве теоретического и практического
материала по подготовке и повышению квалификации врачей-психиатров,
психиатров-наркологов.
Список работ опубликованных по теме диссертации
1.
Рослый И.М., Абрамов С.В., Агаронов В.Р., Рожкова (Забродина) Е.С,
Шуляк
Ю.А.
Биохимия
и
алкоголизм
(IV):
типовые
клинико-
биохимические синдромы при хронической алкогольной интоксикации //
Вопросы наркологии. - 2004; №5, С.46-56.
2.
Рослый И.М., Абрамов С.В., Шипико Т.А., Рожкова (Забродина) Е.С.,
Шуляк Ю.А. Биохимия и алкоголизм (V): развитие белковой дистрофии
и патогенез алкоголизма // Вопросы наркологии. - 2004; №6, С.59-66.
3.
Забродина
Е.С.,
Рослый
И.М,
Водолажская
М.Г.
Алкогольный
абстинентный синдром в лабораторных показателях // Фундаментальные
исследования в биологии и медицине: Сборник научных трудов. - Вып.3.
- Ставрополь: Изд-во СевКавГТУ, 2007. - С.150-153.
4.
Забродина
Е.С.,
Рослый
И.М,
Водолажская
М.Г.
Иерархия
метаболических показателей в биохимическом анализе алкоголиков //
Фундаментальные исследования в биологии и медицине: Сборник
научных трудов. - Вып.3. - Ставрополь: Изд-во СевКавГТУ, 2007. С.153-156.