Нажмите, чтобы полную версию!
реклама
БИЛИРУБИНОВЫЙ ОБМЕН. ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ Особенности обмена билирубина в перинатальном периоде. У плода и новорожденного метаболизм билирубина имеет особенности, которые при определенных условиях способствуют накоплению пигмента в крови и облегчают его проникновение в ткани. Этот возрастной период характеризуется повышенным образованием билирубина из эритроцитов с фетальным гемоглобином из-за меньшей продолжительности их жизни (70-80 дней) и из незрелых эритроцитов в костном мозге (нормобластов, ретикулоцитов и др.). Во внутриутробном периоде развития билирубин практически не подвергается конъюгации, что в настоящее время объясняют отсутствием в печени плода лигандина и Z-протеина, обеспечивающих захват билирубина гепатоцитами, и угнетением активности ферментов уридиндифосфодегидрогеназы и глюкуронилтрансферазы гормонами беременных. Основным органом, осуществляющим выведение билирубина из организма плода, является плацента. Концентрация билирубина в плазме плода низкая. Благодаря концентрирующей способности плаценты гемолитическая болезнь не сопровождается значительным повышением билирубина в плазме крови, даже при тяжелой отечно-анемичной форме заболевания. Для конъюгированного (прямого) билирубина плацента непроницаема в обоих направлениях, в связи с чем при фетальном гепатите у плода можно наблюдать желтушное прокрашивание околоплодных вод, оболочек последа и кожи. Неконъюгированный билирубин является постоянным компонентом мекония, даже у плодов с атрезией желчных ходов. Механизм поступления желчных пигментов в просвет кишечника плода недостаточно ясен. Видимо, следует согласиться с мнением, что у плода способностью образовывать глюкурониды обладает слизистая оболочка желудка и кишечника. После рождения в крови ребенка нарастает содержание билирубина в связи с транзиторной неспособностью печени новорожденных к конъюгации. В активизации ферментов глюкуронизации после родов определенную роль играют выпадение тормозящих влияний гормонов беременности и накопление в крови неконъюгированного билирубина. «Запуск» системы конъюгации билирубина (образование лигандина и Z-протеина, активизация ферментов уридиндифосфоглюкозодегидрогеназы, глюкуронилтрансферазы гепатоцита и билирубинглюкуронилтрансферазы желчных канальцев) происходит в норме за период от нескольких часов до нескольких дней после рождения. Однако активность конъюгирующей системы печени нарастает медленно и достигает уровня взрослых к концу 3-4-й недели жизни. Вместе с тем в первые 3 дня жизни у здоровых доношенных детей только из эритроцитов образуется 410 мкмоль/л, или 24 % билирубина. В действительности же в период максимума физиологической желтухи количество билирубина составляет 103-131 мкмоль/л. Это свидетельствует о выведении печенью новорожденного неконъюгированного билирубина. Исследования подтверждают наблюдение, что в кале новорожденных первых дней жизни содержится до 50 % изомеров билирубина IX-β IX-γ и IX-σ, которые в отличие от изомера IX-α растворимы в воде и, видимо, экскретируются печенью в желчь в неконъюгированном состоянии. Возможно, в первые дни жизни сохраняется и внепеченочная конъюгация билирубина (почки, слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта). В результате у здоровых новорожденных, независимо от массы тела при рождении, в течение 3-4 дней жизни исчезает физиологическая гипербилирубинемия. Из-за недостаточной активности фермента билирубинглюкуронилтрансферазы, участвующего в превращении билирубин-моноглюкуронида (МГБ) в билирубин-диглюкуронид (ДГБ), концентрация ДГБ в желчи новорожденных гораздо ниже, чем у взрослых, и преобладает МГБ. Экскреторная функция печени у новорожденных значительно снижена из-за анатомической незрелости экскреторной системы: желчные капилляры узки, и количество их уменьшено. Упомянутые особенности предрасполагают к развитию холестазов (например, «синдром сгущения желчи» при гемолитической болезни новорожденных). Экскреторная функция печени новорожденных достигает элиминирующей способности печени взрослых к концу 1-го месяца жизни. У новорожденных в связи с отсутствием гнилостных процессов в кишечнике стеркобилиноген не образуется, и билирубин выделяется в неизмененном виде. Накоплению неконъюгированного билирубина способствует также высокая активность фермента βглюкуронидазы в стенке кишечника новорожденных. Этот фермент отщепляет от прямого билирубина глюкуроновую кислоту, превращая его в неконъюгированный билирубин. Последний из кишечника частично вновь поступает в кровь. Нарушение билирубинового обмена при различных заболеваниях новорожденных связано с особенностями его в этом периоде. Повышенное образование билирубина может быть обусловлено бурным гемолизом сенсибилизированных или генетически неполноценных эритроцитов, их нестойкостью в условиях гипоксии, гипогликемии, при недостатке витамина Е и назначении больших доз витамина К. Накоплению пигмента способствуют дегидратация, гипотермия, поздняя перевязка пуповины за счет увеличения объема крови и гематокритного числа. Дополнительными поставщиками билирубина являются кровоизлияния в кожу, слизистые оболочки, внутренние органы вследствие гипоксии и механического повреждения мягких тканей в родах. Риск развития билирубиновой интоксикации у новорожденных с патологической гипербилирубинемией во многом зависит от билирубинсвязывающей способности альбумина. Наблюдения показывают, что большую опасность представляет не общая концентрация билирубина в плазме, а содержание билирубина, способного к диффузии, т. е. не связанного с альбумином. Билирубинсвязывающая способность плазмы значительно ниже в условиях патологических влияний: при гипоальбуминемии, гипоксемии, ацидозе, гипотермии, гиперосмолярности, при наличии инфекции, эндогенных (гормоны, неэстерифицированные жирные кислоты и др.) и экзогенных конкурентов за связь с альбумином (кортикостероидные препараты, антибиотики, сульфаниламиды и др.). Особенно низка альбуминсвязывающая способность плазмы у недоношенных детей. Развитие у них ядерной желтухи может возникнуть при концентрации билирубина, равной 153-171 мкмоль/л. Становление конъюгационной функции печени нарушается при гипоксии, обменных нарушениях, дегидратации, наслоении инфекционных заболеваний. Гипогликемия приводит к недостатку энергетических ресурсов и нарушению процессов глюконеогенеза, в связи с чем в печени образуется большое количество галактозы. Токсическое действие на ферментные системы печени оказывают витамин К и его аналоги, сульфаниламидные препараты, левомицетин и др. При назначении лекарственных препаратов, инактивирующихся в печени, имеет значение конкуренция их за связь с глюкуроновой кислотой. Своеобразие кишечного метаболизма желчных пигментов способствует возвращению неконъюгированного билирубина в кровь и увеличению или сохранению гипербилирубинемии. Транзиторная гипербилирубинемия, физиологическая желтуха новорожденных (icterus neonatorum). Развивается у всех новорожденных в первые дни жизни, тогда как желтушность кожных покровов лишь у 60-70%. Нормальной концентрацией билирубина в сыворотке пуповинной крови считают 26-34 мкмоль/л. Практически у всех новорожденных в первые дни жизни концентрация билирубина в сыворотке крови увеличивается со скоростью 1,7-2,6 мкмоль/л/ч, достигая на 3-5-й день в среднем 103107 мкмоль/л. Приблизительно у 1/3 доношенных новорожденных подъем концентрации билирубина меньший и у 1/3 - больший - доходит до 171 мкмоль/л. При транзиторной желтухе увеличение уровня билирубина идет за счет неконъюгированной его фракции - непрямого билирубина. Желтизна кожных покровов появляется при транзиторной желтухе новорожденных на 2-3-й день жизни, когда концентрация непрямого билирубина достигает у доношенных новорожденных 51-60 мкмоль/л, а у недоношенных – 85-103 мкмоль/л. Транзиторная желтуха реже встречается и менее выражена у детей, рано приложенных к груди, часто прикладываемых к груди, находящихся на искусственном вскармливании, имеющих гормональный криз, по сравнению с новорожденными, приложенными к груди на 2-е сутки, кормящимися строго по часам, находящимися на естественном вскармливании или не имевших гормонального криза. Она развивается чаще и более выражена у новорожденных с синдромами плацентарной трансфузии, ведущими к полицитемии, а также у недоношенных, у которых сопровождается более высокой гипербилирубинемией. Причем у недоношенных ядерная желтуха может возникнуть при гипербилирубинемии около 171 мкмоль/л. Транзиторная желтуха сравнительно реже развивается у детей с внутриутробно отошедшим меконием, т.е. родившихся в асфиксии. Патогенез транзиторной желтухи новорожденных связывают с рядом факторов: 1. Повышенным образованием билирубина (137-171 мкмоль/кг/сут у новорожденных в первые сутки жизни и 60 мкмоль/кг/сут. - у взрослых) вследствие: а) укороченной продолжительности жизни эритроцитов из-за преобладания эритроцитов с фетальным гемоглобином; б) выраженного неэффективного эритропоэза; в) повышенного образования билирубина в катаболическую фазу обмена из неэритроцитарных источников гема (миоглобин, печеночный цитохром и др.). 2. Пониженной функциональной способностью печени, проявляющейся в: а) сниженном захвате непрямого билирубина гепатоцитами; б) низкой способности к глюкуронированию билирубина из-за низкой активности глюкуронилтрансферазы и уридиндифосфоглюкозодегидрогеназы в основном по причине угнетения их гормонами матери; в) сниженной способности к экскреции билирубина из гепатоцита. 3. Повышенным поступлением непрямого билирубина из кишечника в кровь в связи с: а) высокой активностью β-глюкуронидазы в стенке кишечника; б) поступлением части крови от кишечника через венозный (аранциев) проток в нижнюю полую вену, минуя печень, т.е. нарушением гепатоэнтерогенной циркуляции билирубина; в) стерильностью кишечника и слабой редукцией желчных пигментов. Имеются генетические и этнические особенности течения транзиторной желтухи новорожденных: в некоторых семьях, а также в азиатских странах (Китай, Корея, Япония и др.), у американских индейцев, греков максимальные цифры билирубина более высокие (вплоть до 239 мкмоль/л). Патологические желтухи, в отличие от физиологической, характеризуются следующими чертами (может быть одна или несколько черт): имеются при рождении или появляются в первые сутки либо на второй неделе жизни; сочетаются с признаками гемолиза (анемия, высокий ретикулоцитоз, в мазке крови ядерные эритроидные формы, избыток сфероцитов +++, ++++), бледностью, гепатоспленомегалией; длятся более 1 недели у доношенных и более 2 недель у недоношенных детей; протекают волнообразно (желтизна кожных покровов и слизистых оболочек нарастает по интенсивности после периода ее уменьшения или исчезновения); темп прироста (нарастания) неконъюгированного билирубина (непрямой билирубин) составляет более 9 мкмоль/л/ч (0,5 мг%/ч) или 137 мкмоль/л/сут (8 мг%/сут); уровень непрямого билирубина в сыворотке пуповинной крови - более 60 мкмоль/л (3,5 мг%) или 85 мкмоль/л (5 мг%) - в первые 12 часов жизни, 171 мкмоль/л (10 мг%) - на 2-е сутки жизни, максимальные величины непрямого билирубина в любые сутки жизни превышают 221 мкмоль/л (12,9 мг%); максимальный уровень билирубин-диглюкуронида (прямой билирубин) - более 25 мкмоль/л (1,5 мг%). Непрямая гипербилирубинемия. Существуют три разных механизма развития непрямой гипербилирубинемии: гиперпродукция билирубина, нарушение конъюгации билирубина и увеличение реабсорбции билирубина в кишечнике. Основной причиной гиперпродукции билирубина у новорожденных является усиленный гемолиз. Для гемолитических желтух характерно увеличение печени и селезенки в результате интенсивного гемолиза эритроцитов, возможно развитие геморрагического синдрома, но окраска мочи и кала при этом типе желтух остается неизмененной. У детей с гемолитическими желтухами наблюдается гиперрегенераторная анемия (в клиническом анализе крови отмечается уменьшение количества эритроцитов и концентрации гемоглобина, повышается количество ретикулоцитов), нередко снижается концентрация общего белка в сыворотке крови. Чаще всего причиной гемолиза в раннем неонатальном периоде является несовместимость крови матери и ребенка по эритроцитарным антигенам. В этом случае используют термин «гемолитическая болезнь новорожденного». Характерной особенностью желтухи при данном состоянии является ее возникновение в первые 24 ч жизни. Желтуха, связанная с гемолизом, может возникнуть также при остром течении ряда врожденных инфекций (цитомегалии, герпесе, краснухе, токсоплазмозе, сифилисе, листериозе) или быть признаком развития неонатального сепсиса. Более редко в неонатальном периоде выявляются семейные гемолитические анемии (микросфероцитарная анемия Минковского-Шоффара), эритроцитарные энзимопатии (дефект глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, пируваткиназы, гексокиназы) и гемоглобинопатии (дефекты структуры и синтеза глобина или гема), сопровождаемые желтухой. К другим (не гемолитическим) причинам гиперпродукции билирубина следует отнести выраженную неонатальную полицитемию (повышение показателя гематокрита в венозной крови более 70%), синдром заглоченной крови, массивные кровоизлияния (в том числе обширные кефалогематомы). Нарушение конъюгации билирубина. Этот механизм нарушения обмена билирубина у новорожденных детей регистрируется наиболее часто. Различные причины, приводящие к этому типу нарушений, нередко объединяют термином «конъюгационные желтухи». Для конъюгационных желтух типично возникновение желтухи у новорожденного в возрасте более 24 ч за счет повышения уровня непрямой фракции билирубина, отсутствие гепато- и спленомегалии, анемии и ретикулоцитоза, обычная окраска кала и мочи. К основным причинам нарушения конъюгации билирубина относят: 1) поступление в кровь ребенка (от матери во время родов или через грудное молоко или в результате непосредственного лечения ребенка) лекарственных препаратов, конкурирующих с билирубином за глюкуронилтрансферазу (окситоцина, оксациллина, цефалоспоринов и др.); 2) замедленное «созревание» фермента уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы у недоношенных и незрелых новорожденных (в том числе при врожденном гипотиреозе и при сахарном диабете у матери); 3) поступление при грудном вскармливании в кровь ребенка субстратов, конкурентно ингибирующих глюкуронилтрансферазу печени (желтуха от материнского молока). 4) наследственно обусловленные дефекты синтеза фермента уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (синдромы Жильбера и Криглера-Найяра типов 1,2). Желтуха от материнского молока появляется или резко усиливается, когда ребенок начинает получать достаточное количество молока матери (с 3-7-х суток жизни). Выраженная гипербилирубинемия наблюдается у 0,5-2,5% здоровых доношенных детей, находящихся на грудном вскармливании. Ее развитие связывают с несколькими причинами: повышенным содержанием метаболитов прогестерона (5β-прегнан-3α,20β-диола), высокой активностью липопротеинлипазы в молозиве и грудном молоке и усиленной реабсорбцией свободного билирубина в кишечнике новорожденного ребенка. Максимальное повышение содержания билирубина в крови отмечается на 10-15-е сутки за счет увеличения содержания непрямой фракции. При этом концентрация общего билирубина не превышает 360 мкмоль/л; случаев ядерной желтухи не описано. Достоверным дифференциально-диагностическим признаком этого типа желтухи является снижение уровня общего билирубина на 85 мкмоль/л и более при прекращении кормления материнским молоком на 2-3 дня. Учитывая доброкачественный характер гипербилирубинемии, связанной с материнским молоком, после подтверждения диагноза грудное вскармливание может быть возобновлено. Если ребенок продолжает получать грудное молоко, желтуха сохраняется в течение 4-6 недель, затем начинает постепенно уменьшаться. Полная нормализация билирубина в крови наступает к 12-16-й неделе жизни. Синдром Криглера-Найяра - наследственное заболевание, характеризующееся отсутствием глюкуронилтрансферазы в печени (I тип) или очень низкой (около 5%) ее активностью (II тип). При I типе дефекта, наследующимся по аутосомно-рецессивному типу, желтуха появляется в возрасте 2-3 дней жизни, неуклонно нарастает к 5-8-му дню (уровень непрямого билирубина более 340 мкмоль/л), создавая опасность развития ядерной желтухи. Эффект от назначения фенобарбитала отсутствует, улучшение наступает на фоне длительной фототерапии. Родители больных детей нередко являются родственниками. При II типе этого синдрома, наследующимся обычно аутосомно-рецессивно (описаны семьи с аутосомно-доминантным наследованием), гипербилирубинемия не достигает столь высоких цифр (менее 340 мкмоль/л). Однако в неонатальном периоде возможно развитие ядерной желтухи. Отмечается положительный эффект при применении фенобарбитала. Синдром Жильбера - наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу и связанное с нарушением захвата билирубина синусоидальной мембраной гепатоцитов и нерезким снижением активности глюкуронилтрансферазы печени. Частота этого синдрома в популяции варьирует от 2 до 6%. Обычно желтуха у таких детей выражена умеренно (80-120 мкмоль/л), случаев ядерной желтухи не описано, общее состояние нарушается мало. Клинические проявления могут отмечаться со 2-3-х суток жизни или в любом возрасте до 10 лет, причем интенсивность желтухи может меняться каждые 3-5 недель. Диагноз подтверждается длительно сохраняющейся желтухой за счет неконъюгированной гипербилирубинемии. Желтуха, связанная с повышением в сыворотке крови концентрации неконъюгированного билирубина из-за увеличения реабсорбции билирубина в кишечнике, может наблюдаться при пилоростенозе и высокой кишечной непроходимости. Прямая гипербилирубинемия Нарастание интенсивности желтухи, ее зеленоватый оттенок наряду с увеличением размеров печени, появлением ахолии стула и темного цвета мочи свидетельствуют о нарушении экскреторной функции гепатобилиарной системы - неонатальном холестазе. Лабораторным подтверждением данного синдрома служит повышение содержания в крови прямой фракции билирубина более чем на 15-20% от уровня общего, увеличение концентрации холестерина, βлипопротеидов, желчных кислот, а также ферментов щелочной фосфатазы и γглутаминтрансферазы. Транзиторная прямая гипербилирубинемия в период новорожденности может быть обусловлена морфофункциональными особенностями печени и желчных протоков, характеризующимися высоким уровнем синтеза желчных кислот и незрелостью их печеночнокишечной циркуляции. Неонатальный холестаз может быть одним из проявлений заболеваний печени и желчных протоков, а также следствием совокупности неспецифических патологических факторов перинатального периода, т.е. иметь внепеченочное происхождение. В структуре внепеченочных причин формирования неонатального холестаза ведущее место занимают состояния, сопровождающиеся развитием гипоксии или ишемии гепатобилиарной системы, гипоперфузией желудочно-кишечного тракта, стойкой гипогликемией, метаболическим ацидозом и застойной сердечно-сосудистой недостаточностью. Нарушение экскреторной функции гепатобилиарной системы может быть обусловлено повышенным содержанием билирубина при гемолитической болезни новорожденных вследствие значительного изменения коллоидных свойств желчи, повышения ее вязкости, а в ряде случаев непосредственного токсического действия билирубина на мембраны гепатоцитов и митохондрии клеток. Важное место занимают системные и локализованные бактериальные инфекции, запускающие синтез и экскрецию сложного каскада медиаторов воспаления купферовскими клетками, а также гепатоцитами и эндотелиальными клетками синусоидов, что оказывает непосредственное влияние на образование и экскрецию желчи. Лечебные мероприятия, проводимые новорожденным в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии, включают потенциально гепатотоксичные лекарства, полное парентеральное питание, которые также способствуют нарушению функционального состояния гепатобилиарной системы. Развитие холестаза чаще отмечается у недоношенных новорожденных при одновременном действии нескольких патологических и ятрогенных факторов на функцию печени и состояние желчных протоков. В основе патологии лежат различной степени выраженности деструктивные изменения желчевыводящих протоков, нарушение проницаемости мембран гепатоцитов и межклеточных соединений, являющиеся в большинстве случаев обратимыми при проведении своевременной терапии. Характерной особенностью неонатального холестаза, обусловленного внепеченочными причинами, является его зависимость от тяжести и длительности патологических состояний перинатального периода и действия ятрогенных факторов. По мере улучшения общего состояния ребенка и разрешения основного заболевания в большинстве случаев отмечается обратное развитие холестаза. Однако остаточные его явления могут сохраняться в течение длительного времени - до 6-8 месяца жизни. Диагноз неонатального холестаза является правомочным только при исключении патологии гепатобилиарной системы. Заболевания гепатобилиарной системы могут быть обусловлены преимущественным поражением гепатоцитов, а также внутри- и внепеченочных желчных протоков. Основными причинами при первичном вовлечении в патологический процесс гепатоцитов являются инфекционные и токсические поражения печени, реже встречаются метаболические и эндокринные нарушения. Основные проявления преимущественного поражения гепатоцитов инфекционного, токсического и метаболического генеза: раннее появление желтухи и волнообразный характер желтушного синдрома; увеличение печени и селезенки; раннее появление геморрагического синдрома; непостоянная ахолия стула; темно-желтый цвет мочи; биохимический синдром холестаза (повышение уровня прямого билирубина, холестерина, β-липопротеидов, желчных кислот, активности щелочной фосфатазы и γглутаминтрасферазы в крови); повышение активности аланин- и аспартатаминотрансаминаз при их отношении ≥1; нарушение синтетической функции печени снижение содержания альбумина, фибриногена, протромбинового индекса в крови); визуализация желчного пузыря при ультразвуковом исследовании. Инфекционные заболевания. Этиологическими факторами инфекционного гепатита являются вирусы (цитомегалии, краснухи, герпеса, Коксаки, гепатита В, С, редко А), бактерии (возбудители листериоза, сифилиса, туберкулеза), паразиты (токсоплазмы, микоплазмы). При развитии сепсиса причиной неонатального гепатита могут быть также неспецифические бактерии. Инфицирование может произойти до родов, в родах и после них. В большинстве случаев неонатальный гепатит, вызванный вышеуказанными возбудителями, рассматривается как одно из проявлений генерализованной инфекции. Обнаружение признаков инфекционного процесса (нарушение общего состояния, плохой аппетит, низкая прибавка массы, вздутие живота, вялость, геморрагический синдром, субфебрилитет, анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз, нейтрофилез со сдвигом в лейкоцитарной формуле до миелоцитов, увеличение СОЭ) и характерного для данной инфекции симптомокомплекса является необходимым условием для диагностики гепатита. Кроме того, в диагностике неонатального гепатита определенное значение придается результатам пункционной биопсии печени. Большинство возбудителей вызывают характерные изменения, например, гигантские клетки с цитомегаловирусными включениями - клетки «совиный глаз» при цитомегаловирусной инфекции. Общими признаками служат гигантоклеточная трансформация гепатоцитов, дезорганизация архитектоники долек, внутриклеточный холестаз. Иммунологические исследования, выявляющие наличие антител к вышеперечисленным возбудителям, а также тестирование генома методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) или высевание микроорганизма культуральным методом подтверждают диагноз. Токсическое поражение печени. Токсическое поражение печени в периоде новорожденности выявляется достаточно редко. Тем не менее следует помнить, что поражение печени может быть вызвано широким спектром лекарственных препаратов, первостепенное значение среди которых имеет ряд антибиотиков (эритромицин, клавулановая кислота, ампициллин, левомицетин, гентамицин, цефалоспорины 1-го поколения, тиенам), нитрофураны (фурагин, 5-НОК), сульфаниламидные препараты, мочегонные (лазикс), нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин), антиконвульсанты и нейролептики. Клинико-лабораторные признаки гепатита появляются на фоне приема потенциально гепатотоксичных лекарств и могут сохраняться в течение длительного периода, спустя 3-6 месяцев после их отмены. Метаболические нарушения. Характерной особенностью большинства заболеваний, обусловленных метаболическими нарушениями, являются изменения со стороны ряда органов. Внепеченочные признаки болезни часто предшествуют клинико-лабораторным проявлениям холестаза. Выявляются различной степени выраженности изменения ЦНС, почек и глаз. Отмечаются выраженные срыгивания и рвота, плохая прибавка массы тела, частый жидкий стул, раздражительность, клинические эквиваленты гипогликемии и ряд других признаков. При неонатальном гемохроматозе и митохондриальной недостаточности наблюдается клиническая симптоматика полиорганного поражения. При галактоземии и фруктоземии существует связь между началом энтерального питания или введением в рацион продуктов, содержащих фруктозу или сахарозу, и появлением первых симптомов болезни. Характерным признаком тирозинемии 1го типа является «капустный запах». Особенностью пероксисомальных нарушений, болезни Байлера, а также нарушений синтеза желчных кислот является низкий уровень фермента γ-глутаминтрансферазы и холестерина сыворотки крови наряду с повышением показателей других маркеров холестаза (щелочной фосфатазы, прямого билирубина, β-липопротеидов). При метаболических нарушениях, так же как и при инфекционных болезнях, существует характерный для каждого заболевания симптомокомплекс, играющий ведущую роль в диагностике. Результаты биопсии печени, а также специфические исследования, выявляющие соответствующие дефекты, подтверждают диагноз. Учитывая высокую эффективность диетотерапии при галактоземии, фруктоземии и в меньшей степени при тирозинемии, обследование на эти болезни следует проводить всем новорожденным с синдромом холестаза. Синдромы Дубина-Джонсона и Ротора у новорожденных распознаются редко. Оба наследуются по аутосомно-рецессивному типу и сопровождаются умеренным повышением уровня прямого билирубина в крови, некоторым увеличением размеров печени и заметным увеличением экскреции с мочой копропорфиринов. Эти синдромы еще называют наследственными гепатоцеллюлярными холестазами, при них отмечается недостаточное выделение диглюкуронида билирубина (прямого билирубина) из гепатоцитов (из-за снижения проницаемости мембраны гепатоцитов, подавления активности мембраносвязанных ферментов) при ненарушенной их конъюгационной функции. При биопсии печени при синдроме Дубина-Джонсона находят коричнево-черные гранулы липофусцина у билиарного полюса гепатоцитов, природа которых до конца не выяснена. Кожного зуда нет, так как экскреция желчных солей нормальная. При синдроме Ротора накоплений пигмента в печени не находят. Основные проявления преимущественного поражения желчевыводящих протоков: желтушное окрашивание кожи с зеленоватым оттенком; увеличение и уплотнение печени, реже - селезенки; темный цвет мочи, обесцвеченный стул; высокий уровень прямого билирубина в крови, повышение активности γ-глутаминтрансферазы, содержания холестерина и других маркеров холестаза; отсроченное, умеренное повышение активности аланин- и аспартатаминотрансаминаз при их отношении ≤1; нормальные показатели синтетической функции печени (уровень альбумина, фибриногена, протромбиновый индекс в крови); удовлетворительное общее состояние в периоде новорожденности и в первые месяцы жизни. В зависимости от уровня поражения принято выделять внутри- и внепеченочный холестаз. Отличительной особенностью внутрипеченочного холестаза являются непостоянный характер ахолии стула и визуализация желчного пузыря при ультразвуковом исследовании, тогда как типичным признаком внепеченочного холестаза служат постоянная ахолия и отсутствие визуализации желчного пузыря при эхолокации. Внутрипеченочный холестаз отмечается при синдроме Алажиля, несиндромальной форме гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков, перинатальном склерозирующем холангите, муковисцидозе. Кроме того, аномалии желчных путей могут сочетаться с другими пороками развития при трисомии хромосомы 13, 18, 21. Наиболее частой причиной внутрипеченочного холестаза является синдром Алажиля, занимающий второе место (после атрезии желчных протоков) среди причин неонатального холестаза. Особенностью данного синдрома является сочетание неонатального холестаза с аномалиями или пороками других органов и особенностями фенотипа. Наиболее характерны следующие признаки: внутриутробная гипотрофия; внутрипеченочный холестаз; периферический стеноз или гипоплазия легочной артерии; задний эмбриотоксон; расщепление тел позвонков в виде «летящей бабочки»; особенности строения лицевого черепа (широкий выступающий лоб, гипоплазия средней трети лица, глубоко посаженные глаза, гипертелоризм, длинный прямой нос с утолщением на кончике, выступающий подбородок). Поражение внепеченочных желчных протоков лежит в основе их атрезии, реже наблюдается при кистах, желчных камнях и желчных пробках общего желчного протока. Наиболее частой причиной внепеченочного холестаза и неонатального холестаза в целом является атрезия внепеченочных желчных протоков. Патология преимущественно встречается у девочек, ее характерными признаками служат: появление желтухи на 2-3-й сутки жизни, в 60% отмечается светлый промежуток уменьшение интенсивности желтухи ко 2-й неделе жизни с последующим нарастанием к концу месяца; отсутствие гепатомегалии при рождении с постепенным увеличением размеров печени в дальнейшем и изменением ее консистенции; появлению ахолии стула может предшествовать отхождение мекония; повышение биохимических маркеров холестаза, в том числе активности γ-глутаминтрансферазы в крови; отсроченное, умеренное повышение активности аланин- и аспартатаминотрансаминаз в крови; отсутствие визуализации желчного пузыря при ультразвуковом исследовании или его визуализация в виде тяжа; рождение доношенного ребенка с антропометрическими показателями, соответствующими физиологической норме; удовлетворительное состояние при рождении и отсутствие признаков внепеченочной перинатальной патологии. Дополнительное диагностическое значение имеет гепатобилиарная сцинтиграфия с бромизидом, при проведении которой радиоизотопное вещество удовлетворительно накапливается в печени и не поступает в кишечник. Желчные пробки и желчные камни общего желчного протока, нарушающие его проходимость, в периоде новорожденности встречаются значительно реже. Как правило, признаки холестаза появляются внезапно на фоне тяжелой внепеченочной перинатальной патологии. Наиболее информативным при этом методом диагностики является ультразвуковое исследование. Выявление полостного образования в области общего желчного протока указывает на кисту. Обнаружение эхоплотных включений в проекции общего желчного протока часто в сочетании с расширением предлежащего участка свидетельствует о желчных пробках или желчных камнях. Таким образом, гипербилирубинемия в неонатальном периоде может быть одним из ранних признаков тяжелой врожденной или перинатальной патологии, неблагоприятно влияющей на жизнь и здоровье ребенка в последующие возрастные периоды. Тщательное клиническое наблюдение за новорожденными с желтухой, правильный выбор дополнительных лабораторных и инструментальных методов способствуют своевременной диагностике, эффективной профилактике и лечению многих заболеваний. Терапия. Наиболее эффективным методом лечения тяжелых форм гемолитической болезни новорожденных является заменное переливание крови. Цель заменного переливания крови вывести из организма токсичный билирубин и одновременно удалить антитела. Показаниями к заменному переливанию крови служат раннее появление и быстрое нарастание желтухи, увеличение паренхиматозных органов, содержание свободного билирубина в пуповинной крови выше 51 мкмоль/л, снижение количества гемоглобина (до 160 г/л), высокий ретикулоцитоз, нормо- и эритробластемия. Прямым показанием к заменному переливанию служит почасовой прирост билирубина - 5,1 мкмоль/л и более. В практической деятельности пользуются диаграммой Полачека. Критическим к концу 1-х суток считают содержание билирубина 170 мкмоль/л, к концу 2-х - 255 мкмоль/л и 306-340 мкмоль/л на 3-й день жизни. Можно также использовать количественную характеристику степени связывания билирубина с белком методом фильтрации сыворотки на сефадекс-геле. Заменное переливание крови производят в стерильных условиях. Перед операцией аспирируют содержимое из желудка и делают очистительную клизму. Ребенка пеленают в стерильное белье таким образом, чтобы была открыта передняя брюшная стенка, и укладывают на грелки. Ребенка можно помещать в закрытый кувез, при этом отпадает необходимость в грелках и отдельной системе для подачи кислорода. Катетер, через который вводят и выводят кровь, проводят через боковое отверстие кувеза. Переднюю брюшную стенку, околопупочную область, остаток пуповины обрабатывают последовательно спиртом и раствором йода, затем опять спиртом и накрывают стерильной пеленкой, оставляя открытым операционное поле. Скобку Роговина срезают стерильными ножницами, в вену на глубину 8-10 см вводят стерильный катетер. Если он установлен правильно, то из него начинает вытекать кровь. Если кровь не идет, то осторожно, без усилий продвигают катетер вперед или, наоборот, несколько оттягивают назад. Целесообразно также попробовать ввести 2-4 мл 0,25 % раствора новокаина с 2-4 мл 10 % раствора глюкозы. Первые порции крови собирают в пробирку для определения группы и проведения пробы на совместимость и исследования билирубина. Через 5-10 мин дробными порциями по 10 мл медленно выводят кровь ребенка и вводят кровь донора в том же объеме. После каждых 100 мл замененной крови назначают 1-2 мл 10 % раствора кальция глюконата с 5-10 мл 10 % раствора глюкозы. Натрия гидрокарбонат используют по показаниям. Заменив половину расчетного объема крови, можно сделать 30-минутный перерыв. Билирубин, поступающий за это время из тканей в кровь, будет более эффективно удален на 2-м этапе операции. При тромбировании катетера его удаляют и заменяют новым. В конце операции в вену пуповины вводят разовую дозу антибиотика. Пупочное кольцо обрабатывают спиртом, 5 % раствором калия перманганата и накладывают стерильную давящую повязку. Заменное переливание производят со скоростью, не превышающей 3 мл/мин. Продолжительность операции составляет примерно 3 ч. Осложнения редки и в основном связаны с нарушением техники переливания, использованием холодной и «старой» крови (срок хранения более 3 дней), форсированным введением и выведением крови, воздушной эмболией, нарушением стерильности. Для более эффективного удаления билирубина и антител заменное переливание крови производят из расчета 170-200 мл/кг массы тела. При резус-конфликте в классическом варианте используют резус-отрицательную кровь, совпадающую по группе с кровью ребенка. Может быть использована и резус-положительная кровь. Заменное переливание резус-положительной крови производят в больших объемах и более медленно. При гемолитической болезни в результате конфликта по системе AB0 переливают эритроцитную массу 0(I) группы в сочетании с плазмой группы крови ребенка или IV группы в соотношении 2:1. При группах крови матери и ребенка, не сочетающихся ни по резус-, ни по АВ0факторам, переливают резус-отрицательную эритроцитную массу 0(I) группы в сочетании с плазмой группы ребенка. После операции заменного переливания крови с целью коррекции обменных нарушений, улучшения реологических свойств крови и микроциркуляции, предупреждения билирубиновой интоксикации назначают инфузионную терапию в сочетании с фототерапией. Используют плазму или раствор альбумина, 10 % раствор глюкозы, гемодез, витамины группы В и аскорбиновую кислоту, внутримышечно - витамин Е. При низком почасовом диурезе (менее 0,5 мл/ч) оправдано использование диуретических препаратов. Показанием к повторному заменному переливанию являются нарастание свободного билирубина более 5,1 мкмоль/л, снижение гемоглобина. Интенсивная терапия конъюгационных гипербилирубинемий направлена на повышение альбуминсвязывающей способности плазмы, улучшение дезинтоксикационной функции печени, коррекцию обменных нарушений и выведение из организма билирубина. Всем детям с первых часов жизни с целью улучшения конъюгационной и экскреторной функции печени назначают фенобарбитал по 10 мг/кг массы тела в сутки в 2 приема. Детям из группы повышенного риска с конца 1-х - начала 2-х суток показано одномоментное внутривенное введение плазмы (альбумина) с 10 % раствором глюкозы из расчета 10 мл/кг массы тела. При появлении и нарастании желтухи назначают капельное внутривенное введение жидкости в объеме 30-40 мл/кг без учета кормлений детям с массой тела до 1500 г и 40-50 мл/кг при массе тела более 1500 г. Целесообразно использовать плазму или альбумин (10 мл/кг), гемодез (10-15 мл/кг), 10 % раствор глюкозы. Скорость введения жидкости – 1-2 капли на 1 кг массы тела в минуту. В дальнейшем, в зависимости от концентрации билирубина, капельные и одномоментные введения жидкости можно чередовать. Инфузионную терапию проводят в комплексе с фототерапией. Для проведения фототерапии используют специальные лампы с длиной волны 440-460 нм. Фототерапию желательно проводить в кувезах, чтобы обеспечить оптимальный для данного ребенка режим температуры и влажности окружающей среды. На глаза надевают специальные светозащитные очки, половые органы закрываются светонепроницаемой бумагой. Если консервативное лечение неэффективно и почасовой прирост билирубина превышает 5,1 мкмоль/л или появляются симптомы интоксикации, то показано заменное переливание крови, которое выполняется по вышеописанной методике. При лечении желтух с выраженным холестазом (внутрипеченочная гипоплазия желчных ходов, семейный идиопатический холестаз и др.) применяют желчегонные средства и фенобарбитал, увеличивающий секрецию желчи и уменьшающий закупорку печеночных канальцев. Внутриутробные гепатиты, обусловленные вирусами (герпеса, цитомегалии), токсоплазмой, листерией и другими возбудителями, требуют специфического лечения в зависимости от этиологии. При сепсисе симптомы токсического повреждения печени исчезают под влиянием антибактериальной терапии. 1. 2. 3. 4. Литература: Володин Н.Н., Дегтярева А.В., Дегтярев Д.Н. Основные причины желтух у новорожденных детей и принципы дифференциальной диагностики. / Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2004. - № 5 – С.18-24. Неонатология (руководство для врачей) / Под ред. В.В. Гаврюшова, К.А. Сотниковой. – Л.: Медицина, 1985 . - С. 218-230. Шабалов Н.П. Неонатология, том I. - С.-Пб.: Специальная литература, 1997. - С. 113-116. Шабалов Н.П. Неонатология, том I. - М.: МЕДпресс-информ, 2004 . - С. 140-143.