015780 B1 015780 B1 (11) 015780

Евразийское
патентное
ведомство
(19)
(12)
(45)
Дата публикации и выдачи патента
Номер заявки
201000507
(22)
015780
(13)
B1
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
2011.12.30
(21)
(11)
Дата подачи заявки
(51) Int. Cl. A61K 31/137 (2006.01)
A61K 47/30 (2006.01)
A61K 47/26 (2006.01)
A61P 3/04 (2006.01)
A61K 47/48 (2006.01)
A61K 9/19 (2006.01)
2010.03.11
(54)
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ ДЛЯ
СНИЖЕНИЯ АППЕТИТА
B1
(72)
Изобретатель:
(74)
Представитель:
(57)
Изобретение предназначено для снижения аппетита с целью лечения алиментарного ожирения.
Указанный технический результат достигается применением фармацевтической композиции
пролонгированного действия для снижения аппетита, предназначенной для подкожного или
внутримышечного введения, которая выполнена в виде порошка наночастиц размером от 50 до
500 нм и содержит терепевтически эффективное количество сибутрамина в качестве биоактивного
компонента, полилактидкогликолида и/или полилактид в качестве биодеградируемого полимера и
маннитол в качестве осмотически активного агента при следующем соотношении ингредиентов,
мас.%: сибутрамин 0,001-50,0; маннитол 0,1-20,0; биодеградируемый полимер до 100,0.
Чепур Сергей Викторович, Быков
Владимир Николаевич, Тюнин
Михаил Александрович (RU)
Горячкина Т.Г. (RU)
B1
015780
(56) ЕР-B1-1355630
RU-A-2007115853
RU-C2-2178695
ЕР-A1-2074988
015780
(43) 2011.10.31
(96) 2010000019 (RU) 2010.03.11
(71)(73) Заявитель и патентовладелец:
ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ
ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ
"ЦЭМ" (ООО "ЦЭМ") (RU)
015780
Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, касается средства для снижения аппетита и может быть использовано при лечении алиментарного ожирения при индексе массы тела от 30 и
более или ожирения при индексе массы тела от 27 и более при наличии факторов риска, обусловливающих избыточную массу тела (неинсулинзависимый сахарный диабет, дислипопротеинемия).
Известны препараты, относящиеся к производным фенамина (фепранон, дексфенфлурамин), действующие на центральные адренорецепторы и вызывающие снижение аппетита. Однако параллельно эти
препараты оказывают влияние на периферические адренорецепторы, что может приводить к развитию
побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. Кроме того, при приеме данных препаратов нередко наблюдается слабость, головная боль, бессонница, эйфория, раздражительность, ухудшение
настроения, сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота, рвота, запоры или диарея. При длительном применении препаратов возможно развитие аллопеции, снижение потенции, а также появление лекарственной зависимости.
Известен препарат сибутрамин, относящийся к ингибиторам обратного захвата серотонина [Машковский М.Д. Лекарственные средства- М.: РИА ″Новая волна″, 2008. -1206 с]. Препарат обладает выраженной анорексигенной активностью. По сравнению с производными фенамина не оказывает выраженного влияния на сердечно-сосудистую систему. В результате приема сибутрамина на фоне снижения
массы тела отмечают увеличение концентрации липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и снижение
количества триглицеридов, общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и мочевой
кислоты в плазме крови, что позволяет назначать препарат пациентам с неинсулинзависимым сахарным
диабетом и дислипопротеидемией. Препарат выпускается в виде капсул по 10 и 15 мг. Назначают его в
составе комплексной поддерживающей терапии больным с избыточной массой тела при алиментарном
ожирении с индексом массы тела от 30 кг/м и более или с индексом массы тела от 27 кг/м и более, но при
наличии других факторов риска, обусловленных избыточной массой тела (сахарный диабет типа 2, дислипопротеидемия). Продолжительность приема препарата может составлять несколько месяцев (до 1
года). К существенным недостаткам сибутрамина относится то, что в случае его применения на протяжении длительного времени возникает необходимость его ежедневного приема, что может сопровождаться
снижением приверженности к лечению и приводит к нерегулярному приему и самовольному отказу,
обусловливающих низкую эффективность проводимой терапии. Указанные обстоятельства определяют
необходимость создания лекарственной формы сибутрамина с пролонгированным действием длительностью до 1 месяца.
Для решения такой задачи применяют композиции и способы, основанные на иммобилизации лекарственных препаратов на полимерных матрицах. При этом достигается пролонгированное высвобождение лекарства в течение промежутка времени от 1 суток до 6 месяцев и длительный терапевтический
эффект.
Известна композиция, применяемая в виде имплантата с контролируемым высвобождением [RU
2007115853 А, 10.11.2008], которая содержит биоразлагаемый биосовместимый термопластичный полимер, биологический агент, биосовместимую органическую жидкость, пригодную для доставки в глаз. В
качестве биологического агента предлагается использовать, в том числе, лекарственное средство, снижающее аппетит. К недостаткам указанного изобретения можно отнести ограниченную область его применения (нанесение на конъюктиву). Это, в частности, связано с тем, что органические жидкости (например, этилацетат, N-метилпирролидон, тетрагидрофуран и др.), применяемые в данной композиции в
количестве до 80 мас.%, обладают как местным раздражающим эффектом, так и общетоксическим действием, что исключает возможность ее парентерального введения.
Известны композиции, которые содержат активный компонент и биодеградируемый полимер и выполнены в виде микрочастиц размером от 1 до 500 мкм (предпочтительно 25-180 мкм) [RU 2178695 С2,
27.01.2002; RU 2198678 С2, 20.02.2003]. В качестве активного компонента указанные композиции содержат рисперидон или пептиды, а в качестве биодеградируемого полимера - вещества из группы, включающей полигликолевую кислоту, полимолочную кислоту, сополимеры этих кислот, полиалифатические
карбоновые кислоты, сополиоксалаты, поликапролактон, полидиоксонон, полиортокарбонаты, полиацетали, полиортоэфиры, полиангидриды, альбумин, казеин и другие. При введении такой композиции в
организм обеспечивается равномерное высвобождение активного компонента в течение длительного периода времени (более 3 месяцев). Однако, при этом предусматривается включение в состав рассматриваемых композиций фармакологически активных веществ только определенных классов (нейролептики и
пептиды). К недостаткам подобных композиций относится и то, что достаточно большой размер их микрочастиц (до 500 мкм, предпочтительно 30-100 мкм) существенно ограничивает активную поверхность
абсорбции композиции и увеличивает время достижения необходимой концентрации лекарственного
средства в крови. Кроме того, при попадании в микрососуды при внутривенном и внутримышечном введении микрочастицы такого размера могут вызвать их эмболию и тромбоз.
Известны также композиции пролонгированного действия, содержащие в качестве активного компонента более широкий спектр фармакологически активных веществ, в том числе сибутрамин [ЕР
1355630 В1, 25.11.2009]. Композиция с сибутрамином наиболее близка по составу к заявленному изобретению, в состав композиции помимо фармакологически активного компонента (сибутрамин) входит био-1-
015780
деградируемый полимер, в качестве которого используют полилактидкогликолиды, полилактиды, полигликолиды, полиангидриды и их сополимеры, полиамиды, полиортоэфиры, полииминокарбонбаты, полиуретаны, ацилзамещенные производные целлюлозы, поликапролактон, поликарбонаты, полиаминокислоты, полиакрилаты, полицианокрилаты и др.
При этом такие существенные признаки известной композиции как качественный и количественный состав, а также размер получаемых частиц строго не регламентированы, хотя именно они в совокупности определяют ее специфическую активность и продолжительность действия активного компонента.
Не регламентированы и временные параметры развития лечебного эффекта, что не позволяет прогнозировать ход терапии, проводимой с применением композиции-прототипа определенного состава.
Вместе с тем, проявление лечебного эффекта композиции должно быть продолжительным, чтобы при
развитии побочных эффектов была возможность своевременной отмены препарата.
Указанные существенные недостатки, присущие известной композиции, делают невозможным ее
практическое применение при лечении ожирения.
Технической задачей заявляемого изобретения является создание фармацев-тической композиции
на основе сибутрамина, характеризующейся высокой эффективностью как средства снижения аппетита
при лечении ожирения, не уступающей официнальному лекарственному средству (сибутрамину), и обеспечивающей терапевтическое действие в течение от 4 до 8 недель после однократного внутримышечного
или подкожного введения.
Технический результат достигается тем, что заявляемая фармацевтическая композиция помимо
биоактивного компонента (терапевтически эффективное количество сибутрамина) и биодеградируемого
полимера содержит осмотически активный агент в виде маннитола при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
В качестве биодеградируемого полимера заявляемая фармацевтическая композиция содержит полилактидкогликолид и/или полилактид.
Для увеличения скорости высвобождения биоактивного компонента в состав заявляемой фармацевтической композиции дополнительно введен маннитол в количестве 0,1-20,0 мас.%.
Заявляемая фармацевтическая композиция представляет собой лиофилизированный порошок наночастиц размером 50-500 нм. За счет суммарной активной поверхности наночастиц такого размера обеспечиваются оптимальные параметры высвобождения сибутрамина из заявляемой композиции, достижение его терапевтической концентрации в тканях организма и действие в течение длительного периода
времени (от 4 до 8 недель).
Способ приготовления заявляемой фармацевтической композиции включает поэтапное растворение
сибутрамина, биодеградируемого полимера и осмотически активного компонента в органическом растворителе, проведение соконденсации сибутрамина с биодеградируемым полимером при покапельном
добавлении их раствора в органическом растворителе в водный раствор, который может содержать поверхностно-активное вещество, выпаривание органического растворителя из полученной смеси под вакуумом, отделение наночастиц заявляемой фармацевтической композиции путем центрифугирования и
их лиофильную сушку. В результате выполнения данного алгоритма действий получают фармацевтическую композицию в виде лиофилизированного порошка наночастиц размером от 50 до 500 нм. Полученную таким образом композицию упаковывают во флаконы и стерилизуют.
Применяют заявляемую фармацевтическую композицию после предварительного суспензирования
1-5% водным раствором полисорбата-80. Вводят заявляемую фармацевтическую композицию внутримышечно или подкожно 1 раз в 4-8 недель.
Композиция реализуется следующим образом (примеры 1-3).
Композиция содержит сибутрамин, в качестве биодеградируемого полимера - полилактид-когликолид (соотношение мономеров лактид/гликолид 85 : 15), а также маннитол.
Пример 1.
Исследовали влияние заявляемой композиции на аппетит. Эксперименты проводили на белых крысах-самцах линии ″Wistar″ весом 250-260 г. Регистрировали динамику количества потребляемой пищи,
массы тела и общего состояния животных. Животные были разделены на 4 экспериментальные группы,
из которых одна группа была интактной, одна контрольная и две опытные. В контрольной группе животным вводили биодеградируемый полимер в дозе, эквивалентной содержанию его в заявляемой композиции, включающей сибутрамин в дозе 450 мг/кг. Животным первой опытной группы вводили сибутрамин
внутрижелудочно (с помощью зонда) ежедневно 2 раза в день в дозе 20 мг/кг. Животным второй опытной группы подкожно однократно вводили заявляемую композицию, содержавшую сибутрамин в дозе
450 мг/кг.
Регистрацию показателей проводили через 1, 2, 3, 4, 6 и 8 недель после начала введения препаратов.
-2-
015780
В ходе экспериментов установлено, что сибутрамин при внутрижелу-дочном введении приводит к
снижению количества потребляемой пищи и массы тела по сравнению с животными контрольной и интактной групп и начинается указанный процесс уже на первой неделе после введения препарата (табл. 1
и 2). В случае однократного подкожного введения сибутрамина в составе заявляемой фармацевтической
композиции наблюдали схожие изменения в динамике контролируемых показателей, причем проявлялись они со 2 недели после введения заявляемой фармацевтической композиции.
Пример 2.
Изучение эффективности заявляемой фармацевтической композиции как средства снижения аппетита при лечении алиментарного ожирения проводили в эксперименте на белых нелинейных крысахсамцах весом 180-220 г. Крыс в течение 1 месяца кормили рационом с высоким содержанием жира, с
последующим переводом на нормальный рацион. В ходе эксперимента были сформированы 4 экспериментальные группы по 10 животных в каждой. Одна группа являлась интактной, в нее входили животные, получавшие нормальный рацион в течение всего периода наблюдения. В остальные группы были
отобраны животные с ожирением (контрольная и две опытные группы). Животным контрольной группы
вводили биодеградируемый полимер в дозе, эквивалентной содержанию его в заявляемой композиции,
включающей сибутрамин в дозе 450 мг/кг. Животным первой опытной группы вводили сибутрамин
внутрижелудочно (с помощью зонда) ежедневно 2 раза в день в дозе 20 мг/кг. Животным второй опытной группы подкожно однократно вводили заявляемую фармацевтическую композицию, содержащую
сибутрамин в дозе 450 мг/кг.
Через 4 и 8 недель после введения препаратов регистрировали массу тела подопытных животных и
количество потребляемой ими пищи. Через 8 недель определяли вес брыжеечного жира. Результаты эксперимента представлены в табл. 3, 4 и 5.
Показано, что введение сибутрамина крысам опытных групп независимо от того, в какой лекарственной форме он вводился, вызывало достоверное снижение общей массы тела и количества потребляемой пищи через 4 и 8 недель после начала терапии, а также уменьшение веса брыжеечного жира через 8
недель. Официнальное средство сибутрамин вводили внутрижелудочно ежедневно 2 раза в день, а заявляемую фармацевтическую композицию - однократно подкожно в начале эксперимента.
Таким образом, экспериментально установлено, что заявляемая фармацевтическая композиция,
включающая в качестве активного компонента сибутрамин, характеризуется высокой эффективностью,
не уступающей официнальному лекарственному средству, и обеспечивает пролонгированное терапевтическое действие продолжительностью от 4 до 8 недель после однократного внутримышечного или подкожного введения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Фармацевтическая композиция пролонгированного действия для снижения аппетита, предназначенная для подкожного или внутримышечного введения, содержащая биоактивный компонент в виде
терапевтически эффективного количества сибутрамина и биодеградируемый полимер в виде полилактидкогликолида и/или полилактида, отличающаяся тем, что выполнена в виде порошка наночастиц размером от 50 до 500 нм и дополнительно содержит осмотически активный агент в виде маннитола при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
-3-