016545 B1 016545 B1 (11) 016545

Евразийское
патентное
ведомство
(19)
(13)
B1
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45)
Дата публикации и выдачи патента
2012.05.30
Номер заявки
200970441
(22)
Дата подачи заявки
2007.10.29
(54)
(51) Int. Cl. A61K 38/01 (2006.01)
A61K 38/17 (2006.01)
A61K 33/06 (2006.01)
A61K 45/06 (2006.01)
A61P 3/10 (2006.01)
A23L 1/304 (2006.01)
A23L 1/305 (2006.01)
ПРИМЕНЕНИЕ КАЛЬЦИЙ-ПЕПТИДНОЙ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ
И/ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА II ТИПА
(72)
Изобретатель:
(74)
Представитель:
(57)
Изобретение относится к применению кальций-пептидной композиции, включающей по меньшей
мере одну соль кальция, по меньшей мере один казеинфосфопептид (СРР) и по меньшей мере один
гликомакропептид (ГМП), для изготовления средства для профилактики и/или лечения сахарного
диабета II типа. При приеме указанной композиции удается существенно снизить вероятность
возникновения сахарного диабета II типа (антидиабетогенное действие).
Зелль Марко, Боде Дирк, Савацки
Гюнтер (DE)
Дощечкина В.В., Рыбаков В.М.,
Липатова И.И., Новоселова С.В.,
Хмара М.В. (RU)
B1
(56) US-A1-2003008810
WO-A-02052954
DATABASE WPI Week 200320 2 December
2003 (2003-12-02), Thomson Scientific, London, GB;
Class 033, page 6, AN 2003-373067 XP002499190
XU J: "Hypoglycemic health-care polypeptide food"
& CN 1 395 870 A (XUJJ-I XU J) 12 February 2003
(2003-02-12) abstract
WO-A-0217734
WO-A-2004112766
VISSER JEROEN ET AL.: "Short-term dietary
adjustment with a. hydrolyzed casein-based diet
postpones diabetes development in the diabetesprone BB rat." METABOLISM CLINICAL AND
EXPERIMENTAL, vol. 52, no. 3, March 2003
(2003-03),. pages 333-337, XP008097437 ISSN:
0026-0495 abstract
ETZEL M R.: "Manufacture and Use of
Dairy Protein Fractions" JOURNAL OF NUTRITION
200404 US, vol. 134, no. 4, April 2004 (2004-04),
pages 996S-1002S, XP002499258 ISSN: 0022-3166
abstract
US-A-4442132
WO-A-2007009529
016545
(31) 102006052560.4
(32) 2006.11.06
(33) DE
(43) 2009.12.30
(86) PCT/EP2007/061611
(87) WO 2008/055801 2008.05.15
(71)(73) Заявитель и патентовладелец:
ХУМАНА МИЛЬХУНИОН ЭГ (DE)
B1
016545
(12)
(21)
016545
(11)
016545
Изобретение относится к применению кальций-пептидной композиции для предупреждения диабетических нарушений обмена веществ.
Предупреждение подобных нарушений обмена веществ, которые начинаются у человека уже в самом раннем детстве и могут иметь следствием возникновение заболевания сахарным диабетом, является
ныне одной из важнейших задач, так как это заболевание, причиной которого может быть еще неправильное питание, представляет собой типичную болезнь цивилизации, главным образом в странах Европы и в США, со все более увеличивающимся числом заболевших (в 2010 году только в Европе их будет
около 33 миллионов человек).
Кальций в последние годы все чаще был предметом дискуссии в научной литературе в связи с контролем веса у людей, страдающих ожирением. Для объяснения причины этого явления использовались
самые разные механизмы. С одной стороны, действие кальция объясняли гормоноподобным действием
(Zemel, M. В.; J. Am. Coll. Nutr. 21, стр. 146-151 (2002)). Этот принцип действия, в числе прочего, описывается в патенте США №6 384 087 или в европейском патенте ЕР №1343390.
При этом точно так же исходят из того, что кальций, благодаря образованию в кишечнике кальциевого мыла, предотвращает всасывание жиров, что имеет следствием снижение абсорбции жира в кишечнике (Jacobsen, R.; Lorenzen, J. K.; Toubro, S.; Krog-Mikkelsen, I.; Astrup, A.; Intern. J. Obesity 29, стр. 292301 (2005)).
Далее, в литературе еще имеются ссылки на то, что кальций всегда необходимо принимать с молочными продуктами, если целью является снижение массы тела. Однако известны также работы, которые показывают, что потребление молочных продуктов вовсе не обязательно приводит к успеху
(Gunther, С. W. et al.; Amer. J. Clin. Nutr. 81, стр. 751-756 (2005)).
Упомянутый выше контроль массы тела путем приема кальция также является предметом дискуссии в медицинских кругах в рамках обсуждения так называемого метаболического синдрома. При этом
важная роль, в числе прочего, отводится регулированию кровяного давления. Одним из последствий метаболического синдрома и является заболевание сахарным диабетом II типа. Разные группы исследователей занимались изучением вопроса, может ли регулярный прием кальция приводить к снижению повышенного кровяного давления. Имеется целый ряд исследований (McCarron, D. A.; Reusser, M. E.; J.
Amer. Coll. Nutr. 18, стр. 398-405 (1999); Bosticck, R. M. et al.; Arch. Farm. Med., 9, стр. 31-39 (2000); Jorde,
R.; Bonaa, K. H.; Am. J. Clin. Nutr. 71, стр. 1530-1535 (2000); Mu, J. J. et al.; J. Hum. Hypertension 19, стр.
479-483 (2005)), которые подтверждают это воздействие кальция на кровяное давление.
В патентной заявке ФРГ № DE 102005033630.2 описывается кальций-пептидный компонент и его
использование в качестве средства, в том числе, для регулирования массы тела, а также кровяного давления.
По перечисленным выше причинам предупреждение сахарного диабета, вызываемого нарушениями
обмена веществ (диабета II типа), является проблемой политики с точки зрения здравоохранения, которая представляет собой все больший интерес как для фармацевтической, так и для пищевой промышленности.
Поэтому задачей настоящего изобретения является разработка продукта, который может использоваться для профилактики сахарного диабета II типа.
Совершенно неожиданно и абсолютно непредсказуемо для специалистов оказалось, что описанный
в патентной заявке ФРГ № DE 102005033630.2 кальций-пептидный компонент, разработанный в качестве
средства для регулирования массы тела и кровяного давления, согласно изобретению способен существенно замедлять возникновение сахарного диабета, вызываемого нарушениями обмена веществ (диабета
II типа), или что при использовании кальций-пептидной композиции согласно изобретению может быть
достигнуто весьма заметное улучшение клинической картины заболевания сахарным диабетом II типа.
Поэтому предметом настоящего изобретения является применение кальций-пептидной композиции,
включающей по меньшей мере одну соль кальция, по меньшей мере один казеинфосфопептид (СРР) и по
меньшей мере один гликомакропептид (ГМП), для изготовления средства для профилактики и/или лечения сахарного диабета II типа. При приеме указанной композиции удается существенно снизить вероятность возникновения сахарного диабета II типа (антидиабетогенное действие).
Изобретение отличается тем, что кальций-пептидная композиция, содержащая по меньшей мере
одну соль кальция и казеинфосфопептид (СРР) и/или гликомакропептид (ГМП), поставляют в организм
кальций и пептид(ы) в соответствующей форме, подходящей для профилактики и/или лечения сахарного
диабета. Более подробное описание кальций-пептидного компонента может быть взято из патентной заявки ФРГ № DE 102005033630.2, полное раскрытие содержания которой включено в данную заявку посредством отсылки на нее.
Казеины как протеины природного происхождения представляют собой составную часть молочных
продуктов, которые примерно на 20% состоят из сывороточных белков и примерно на 80% - из казеинов.
Содержащийся в молоке кальций как раз и связывается казеинами.
Казеины обладают способностью связывать большие количества кальция. Благодаря этому кальций
равномерно распределяется в жидкости, а не осаждается на дне сосуда в виде гущи. Недостаток казеинов
заключается в том, что они при кислом значении рН выпадают в осадок, так что связанный казеином
-1-
016545
кальций для кислых продуктов не подходит.
Разные научно-исследовательские группы на протяжении последних лет занимались более подробным изучением связывания кальция казеином, и при этом был открыт механизм действия кальцийсвязывающих пептидов. Обнаружилось, что определенные участки казеинов особенно хорошо связывают
кальций и что эти участки имеют фосфатные группы, связанные с белком. В процессе гидролиза казеина,
в числе прочего, образуются казеинфосфопептиды (СРР), которые особенно эффективно связывают
кальций. С химической точки зрения, СРР представляют собой группу пептидов, являющихся производными казеинов или фрагментов последних и содержащих по меньшей мере одну фосфатную группу.
Благодаря использованию казеинфосфопептидов в настоящее время удается получать в значительной
степени прозрачные растворы кальция, в которых связанный с СРР кальций не выпадает в осадок примерно до значения рН 3. Такие казеинфосфопептиды ныне уже предлагаются на коммерческой основе
(см., например, СРР DMV).
Гликомакропептид (ГМП) высвобождается из казеинов при производстве сыров под действием сычужного фермента и после отделения сырного сгустка остается в так называемой сывороточной фракции.
С химической точки зрения гликомакропептид, как гидрофильная часть каппа-казеина, представляет собой фрагмент каппа-казеина с аминокислотной последовательностью 106-169. Поэтому его еще называют казеингликомакропептидом или просто казеинмакропептидом. Гликомакропептид встречается в 11
различных генетических вариантах, причем его наиболее частыми генетическими вариантами являются
разновидности А и В. Кроме того, гликомакропептиды могут также содержать углеводные цепи, связанные гликозидными связями. Как правило, примерно 30-50% гликомакропептида содержат гликозидно
связанные углеводные цепи. Гликомакропептид не содержит ароматических аминокислот, и, кроме того,
как правило, содержит также фосфатную группу, которая может связывать кальций (в ГМП человека и
коровы один из сериновых остатков, как правило, фосфорилирован, причем эта фосфатная группа может
также быть отщеплена).
Путем смешивания казеинфосфопептида с гликомакропептидом получают существенно более стойкие растворы кальция, которые, вдобавок ко всему, еще и лучше усваиваются физиологически.
Совершенно неожиданно было обнаружено, что кальций-пептидная композиция согласно изобретению в опытах на животных обнаружила свойство к снижению частоты заболевания сахарным диабетом.
У крыс так называемой ZDF-линии (ZDF = сахарно-диабетическое ожирение), склонных к генетически
обусловленному заболеванию сахарным диабетом, удалось доказать защитный эффект, которым обладает кальций-пептидная композиция.
Исследовалось четыре группы по 16 крыс ZDF-линии в каждой. Для этого крысы получали, начиная
со 2-й и по 6-ю неделю жизни, бедную кальцием диабетогенную диету. Начиная с 6-й недели жизни, отдельные группы животных получали (ежедневно, в продолжение 26 суток; данные приведены из расчета
количества твердых кормов): 1) корма безо всяких добавок (контрольная группа); 2) добавку кальция с
гликомакропептидом (3,6% Са и 3,8 ГМП); 3) добавку кальция с казеинфосфопептидом (3,6% Са и 2,0%
СРР); 4) добавку кальция с гликомакропептидом и казеинфосфопептидом (3,6% Са, 3,8 ГМП и 2,0 СРР).
Эти дозы соответствуют указанным в приведенной ниже таблице суточным дозам для человека. На протяжении всего периода исследования у 9 из 16 крыс из контрольной группы (группа 1) развился сахарный диабет, в то время как в группах 2 и 3 заболевание проявилось только у трех из 16 животных, а в
группе 4 только у одного из 16 животных был обнаружен сахарный диабет. Таким образом, все разновидности кальций-пептидной композиции обнаружили антидиабетогенный эффект.
Таблица 1. Исследование антидиабетогенного эффекта на крысах ZDF-линии, в процессе которого крысы, начиная с 6-й недели жизни, в продолжение 26 суток ежедневно получали пищевую добавку
-2-
016545
Такое же действие было установлено и у людей (в ходе клинических исследований, проводившихся
в продолжение 6 месяцев на 60 пациентах), имеющих склонность к выраженному метаболическому синдрому.
Поэтому изобретение касается применения кальций-пептидной композиции согласно изобретению
в качестве (лекарственного) средства для производства средства для профилактики возникновения сахарного диабета.
Интересно, что указанный эффект воздействия кальций-пептидной композиции согласно изобретению может быть достигнут и тогда, когда кальций применяли в комбинации с одним из обоих упомянутых пептидов (гликомакропептид или казеинфосфопептиды). Однако в случае комбинированного применения кальция с обоими пептидами действие более выраженное. Ни для одной из упомянутых выше
комбинаций, обозначаемых здесь как кальций-пептидная композиция, такое их действие ранее нигде не
описывалось.
Одно из новейших научных исследований (Heit, J. J.; Apelqvist, A. A.; Gu, X.; Winslow, M. M.; Neilson, J. R.; Crabtree, G. R.; Kim, S. K.; Nature, 443, стр. 345-349 (2006)) показывает, что кальциневрин имеет
решающее значение для состояния инсулинпроизводящих бета-клеток поджелудочной железы. Кальциневрин - это протеин, регулирующий активность десяти генов, которые принято связывать с картиной
болезни у диабетиков. При блокировании поступления кальциневрина не происходит адаптация количества бета-клеток, имеющих столь важное значение для контроля уровня сахара в крови в процессе роста.
В дополнение к этому, еще и уменьшается количество инсулина, производимого имеющимися бетаклетками. Однако указания на то, что кальций или, вернее, "форма", в которой он поступает в организм,
является решающим фактором при лечении и/или профилактике сахарного диабета, в этом исследовании
отсутствуют.
Массовое соотношение между по меньшей мере одной солью кальция (в пересчете на кальций) по
меньшей мере одним казеинфосфопептидом и по меньшей мере одним гликомакропептидом составляет
предпочтительно 1-5 : 0,5-2,5 : 1,5-7,5. Если же используется только комбинация соли кальция с казеинфосфопептидом, то массовое соотношение по меньшей мере одной соли кальция и казеинфосфопептида,
предпочтительно составляет 1-5 : 0,5-2,5 соответственно. При использовании комбинации по меньшей
мере одной соли кальция и гликомакропептида их массовое соотношение составляет предпочтительно
1-5:1,5-7,5. Еще более предпочтительно массовое соотношение должно составлять Са : СРР : ГМП = 2-3 :
0,75-1,25 : 2-4. В самом предпочтительном случае оно составляет 2,5 : 1 : 3.
В варианте исполнения согласно изобретению вполне осуществима добавка минеральных веществ
и/или микроэлементов в кальций-пептидную композицию. Без ограничения сущности изобретения в качестве возможных минеральных веществ или микроэлементов могут применяться: магний, цинк, железо,
медь, молибден, селен, фтор, марганец, хром, йод, калий, натрий, хлориды, карбонаты, фосфаты. Чтобы
избежать проблем отложения кальция в кровеносных сосудах, в кальций-пептидную композицию согласно изобретению может быть дополнительно добавлен, к примеру, магний. При этом добавлять можно любые соли магния, разрешенные к использованию законодательством, регулирующим производство
и продажу продовольственных товаров. В качестве суточной дозы рекомендуется максимально 250 мг в
пересчете на магний, что соответствует рекомендованной суточной дозе для взрослого человека (RDA =
рекомендованная суточная доза).
В кальций-пептидную композицию согласно изобретению предпочтительно добавляют также витамины. Без ограничения сущности изобретения здесь могут быть названы некоторые возможные витаминные добавки: витамины А, В1, В2, В6, B12, С, D, Е и K, ниацин (В3), пантотеновая кислота (В5), биотин
(В7) и фолиевая кислота (В9). Особое преимущество имеет добавка витамина D, который, в числе прочих,
отвечает за всасывание кальция в тонком кишечнике.
Еще одним предпочтительным вариантом применения кальций-пептидной композиции согласно
изобретению является добавка в нее растворимых балластных веществ. Без ограничения сущности изобретения могут быть добавлены, например, следующие балластные вещества: олигофруктоза, инулин,
фитостерины, галактоолигосахариды, полидекстроза, целлюлоза, пектин, крахмалопродукты, ксилоолигосахариды, гуаровая смола и/или бета-глюканы. Наиболее предпочтительно добавляют олигофрукгозу
и/или фитостерины.
В качестве солей кальция подходят все разрешенные к использованию законодательством, регулирующим производство и продажу продовольственных товаров, и/или допущенные для применения в
фармацевтической промышленности кальцийсодержащие соли. Без ограничения сущности изобретения
здесь могут быть названы некоторые из них: карбонат кальция, хлорид кальция, цитрат кальция, глюконат кальция, глицерофосфат кальция, лактат кальция, ортофосфат кальция, оксид кальция и/или гидроксид кальция.
Кальций-пептидная композиция согласно изобретению может использоваться как добавка к продуктам питания, а также как пищевая добавка или фармацевтический препарат.
В общем случае, кальций-пептидная композиция может использоваться для приготовления средств
или продуктов в жидком, твердом, порошкообразном, прессованном или любом другом виде. От агрегатного состояния продукта зависит также форма его применения. Предпочтительно его принимают пе-3-
016545
рорально. Точно так же возможным является его интрагастральное (непосредственно в желудок), назогастральное (зондом через нос в желудок), парентеральное (напрямую в организм, минуя желудочнокишечный тракт) или же внутривенное (непосредственно в вену) введение.
Таким образом могут быть изготовлены продукты, предназначенные для диетического питания.
Возможно также получение продуктов, относящихся к фармацевтическим средствам или препаратам для
самолечения.
Кальций-пептидная композиция согласно изобретению может применяться в самых разных формах.
Без ограничения сущности изобретения комплекс согласно изобретению пригоден, в частности, для применения в качестве подсластителя, в порошкообразной, таблетированной или прессованной форме, в
виде батончика, желе или эмульсии.
Типичными примерами использования является применение во фруктовых соках, творожнойогуртовых смесях, напитках из молочной сыворотки, десертах, сливочном мороженом, фруктовых батончиках, таблетках, капсулах, спреях или порошках в упаковке, содержащей однократную дозу.
Полное раскрытие сущности всех упоминаемых выше и далее по тексту заявок, патентов и публикаций включено в настоящую заявку в виде отсылки.
И без дальнейших обоснований можно исходить из того, что специалист может использовать приведенное выше описание в самом широком смысле. Поэтому предпочтительные варианты исполнения и
примеры должны восприниматься всего лишь как описательное, и уж ни в коем случае не как ограничительное раскрытие сущности изобретения.
Пример 1. Предусмотренная для применения согласно изобретению кальций-пептидная композиция
может иметь состав, указанный в приведенной ниже таблице 2 (в качестве примера указана рекомендованная суточная доза для человека).
Таблица 2. Возможный состав кальций-пептидной композиции
* Казеинфосфопептид и/или гликомакропептид могут присутствовать как по отдельности, так и в
сочетании.
Предусмотренная для применения согласно изобретению кальций-пептидная композиция может
добавляться в виде порошкообразной смеси в индивидуальные упаковки, например йогурта или фруктовых соков.
Пример 2. Из следующих рецептурных компонентов (указаны массовые соотношения) составляют
предусмотренный для применения согласно изобретению компримат, в состав которого входит кальцийпептидная композиция:
Пример 3. Рецептура кальций-пептидной композиции в качестве составной части пищевой добавки
для детей в возрасте от 6 лет (приведены аналитические значения) в расчете на одну суточную дозу (которая может также приниматься по частям): см. табл. 3.
Форма применения может, к примеру, быть следующая: порошок (смесь), таблетки (компримат),
концентрат (жидкий, в водном растворе), капсулы (с оболочкой из желатина), порционные пакеты (порошок, по 1/3 суточной дозы), и т.п.
Пример 4. Рецептура кальций-пептидной композиции в качестве составной части пищевой добавки
для взрослых (приведены аналитические значения) в расчете на одну суточную дозу (которая может также приниматься по частям): см. табл. 3.
Форма применения может, к примеру, быть следующая: порошок (смесь), таблетки (компримат),
-4-
016545
концентрат (жидкий, в водном растворе), капсулы (с оболочкой из желатина), порционные пакеты (порошок, по 1/3 суточной дозы), и т.п.
Пример 5. Рецептура пребиотического кальций-пептидной композиции в качестве составной части
пищевой добавки для взрослых (приведены аналитические значения) в расчете на одну суточную дозу
(которая может также приниматься по частям): см. табл.3.
Форма применения может, к примеру, быть следующая: порошок (смесь), таблетки (компримат),
концентрат (жидкий, в водном растворе), капсулы (с оболочкой из желатина), порционные пакеты (порошок, по 1/3 суточной дозы), и т.п.
Таблица 3. Рецептуры кальций-пептидной композиции в соответствии с примерами 3, 4 и 5
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Применение кальций-пептидной композиции, включающей по меньшей мере одну соль кальция,
по меньшей мере один казеинфосфопептид (СРР) и по меньшей мере один гликомакропептид (ГМП), для
изготовления средства для профилактики и/или лечения сахарного диабета II типа.
2. Применение кальций-пептидной композиции по п.1, отличающееся тем, что массовое соотношение между солью кальция, казеинфосфопептидом и гликомакропептидом составляет 1-5 : 0,5-2,5 : 1,5-7,5.
-5-
016545
3. Применение кальций-пептидной композиции по п.1 или 2, отличающееся тем, что в нее добавляют минеральные вещества, микроэлементы и/или витамины.
4. Применение кальций-пептидной композиции по пп.1-3, отличающееся тем, что в нее добавляют
растворимые балластные вещества, в частности олигофруктоза, фитостерины и/или галактоолигосахариды.
5. Применение кальций-пептидной композиции по пп.1-4, отличающееся тем, что в качестве соли
кальция используют карбонат кальция, хлорид кальция, цитрат кальция, глюконат кальция, глицерофосфат кальция, лактат кальция, ортофосфат кальция, оксид кальция и/или гидроксид кальция.
6. Применение кальций-пептидной композиции по одному из пп.1-5 в качестве добавки к продуктам питания, пищевой добавки или фармацевтического препарата.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
-6-