Протекторные свойства сорбентов, возможности применения
реклама
9.2. Протекторные свойства сорбентов, возможности применения в лимфологии Л.Н.Рачковская, Н.П.Бгатова, Ю.И.Бородин, В.И.Коненков Решение проблем сохранения и восстановления здоровья населения определяется адекватностью предпринимаемых и реализуемых мер, как на уровнях регионов, так и всей страны. Успешность реализации оздоровительных мероприятий определяется наличием комплексного, системного подхода и научно-методического сопровождения. Несмотря на достигнутые успехи, в современной медицине все еще сохраняются отрицательные тенденции в состоянии здоровья населения. Отмечается рост в среднем на 1012% по всем видам заболеваний (бронхо-легочная, сердечно-сосудистая, гастроэнтерологическая, инфекционная и другие патологии) [24,25]. Проблема усугубляется тем, что идет накопление во внутренней среде организма токсических продуктов, являющихся результатом нарушенного метаболизма на фоне болезни, стресса или неполной инактивации веществ-токсикантов, поступающих из внешней среды. Все это ставит перед необходимостью совершенствования методов диагностики, профилактики, лечения, восстановительных мер, а также разработок и внедрения комлексных стационар-замещающих и независимых от импорта современных технологий для защиты организма. НИИ Клинической и экспериментальной лимфологии СО РАМН с его клинической базой известен своими исследованиями, связанными с разработкой концепции лимфосанации и детоксикации с позиций современной лимфологии, базируюшейся на понимании важности протективной роли лимфатической системы, как интегративной системы, основной функцией которой является поддержание постоянства целого ряда компонентов внутренней среды организма – эндоэкологического пространства (согласно концепции академика Ю.И. Бородина) – микросреды, которая окружает клетку и обеспечивает пластические, энергетические и выделительные возможности последней. Функции лимфатической системы можно охарактеризовать, как защитные, протективные [45]. Научными работами Института показано, что сорбционные материалы являются партнерами-синергистами лимфатической системы как лимфопротекторы и лимфокорректоры (энтеросорбция, гемосорбция, аппликационная сорбция). Методы лимфосанации с применением сорбентов многообразны, они не составляют альтернативу патогенетической терапии, но могут применяться наряду с патогенетическим лечением как некая фоновая, оздоровительная медицина, направленная на стимуляцию собственных защитных сил организма. В ряде случаев методы эндоэкологической реабилитации с помощью лимфосанации приобретают характер патогенетической терапии. С этих позиций в экспериментальных лабораториях и клинике Института проведены фундаментальные и прикладные исследования в области хирургии, терапии, гинекологии с применением сорбционных материалов, разработана и внедряется в практической медицине программа эндоэкологической реабилитации [21]. Программа предусматривает широкое использование сорбентов - протекторов функций органов и систем организма, которые используются как средства фоновой терапии в оригинальных схемах лимфосанации, детоксикации и реабилитации. Использование фоновой терапии позволяет осуществлять через лимфатическую систему профилактику экологозависимых заболеваний путем связывания ксенобиотиков, аллергенов, токсических метаболитов, предотвращая всасывание и прерывая путь их циркуляции, корригировать патологию органов пищеварительной системы, нарушение отдельных видов обменов, уменьшить эндогенную интоксикацию. Неудивительно, что следующим этапом в развитие исследований с сорбционными материалами, направленных на разработку новых сорбционных препаратов, с их применением программ оздоровления и восстановления, связаны подходы с позиций психофизической целостности организма [20,22,75], позволившие разработать сорбционный материал с выраженными протекторными психотропными свойствами. В настоящей статье, в варианте краткого обзора, представлены сведения о сорбционных материалах (как синергистах защитных возможностей организма) для медицины, технологиях 1 их использования, об экспериментальных и клинических результатах, полученных в Институте и свидетельствующих об эффективности использования сорбентов (в основном энтеросорбентов) не только в целях лечения, но профилактики, восстановления. 1. Сорбенты как синергисты защитных барьеров организма Широкое применение химических соединений в производстве, быту сформировало ситуацию, которую можно назвать токсической по отношению к человеку, когда естественные защитные барьеры организма не справляются с токсигенным эффектом на биоструктуры с последующим нарушением гомеостаза. По данным морфофункциональных исследований, нарушаются структурно-функциональные взаимоотношения органов эндокринной системы (гипофиз, надпочечники), гипоталамуса и органов обезвреживания - печени, почек, легких, желудочно-кишечного тракта. В результате развивается дезадаптация и патологическое состояние. В период развития различных заболеваний возникает состояние, которое называют эндогенной интоксикацией (ЭИ) и которое рассматривается как синдром, характерный для многих патологий [2]. Перечень воздействующих на организм эндогенных токсинов весьма разнообразен. Эндотоксины оказывают негативное (прямое, опосредованное или смешанное) действие на эффекторные органы, клетки и субклеточные структуры, хотя природа предоставила человеку изначально механизмы защиты внутренней среды организма [36]. Одной из важных систем защиты организма, распознающей и инактивирующей бактерии, вирусы, грибы, простейшие и продукты их жизнедеятельности (токсины, ферменты), а также чужеродные высокомолекулярные белки, гликопротеиды и другие соединения различной природы, является иммунная система, представляющая собой органы центрального и периферического иммунитета: вилочковая железа, костный мозг, а также лимфоидные образования (селезенка лимфоузлы и др.), иммунокомпетентные клетки [58]. Как уже указывалось выше, не менее важной системой защиты организма является лимфатическая система, которая, как известно, является главным барьером во взаимодействии его внутренней среды с внешней [23]. Разработаны методы управления дренажнодетоксикационной и иммунной функциями лимфатической системы – это лимфостимуляция, лимфокоррекция, лимфопротекция. Анатомо-физиологическое обоснование развиваемых подходов базируется на научно-обоснованном представлении о структуре и функции лимфатического региона и сопряженных с ним систем. Выдвинутая в стенах Института концепция дренажно-детоксикационной функции лимфатического региона представила теоретическую основу для разработки ряда методов лимфосанации, в том числе эффективной схемы многоуровневой, многокомпонентной лимфодетоксикации [17]. Дренаж эндоэкологического пространства с его непрерывно изменяющимся биофизическим, биохимическим и антигенным содержимым требует столь же непрерывного и многоуровневого биофизического, биохимического, иммунного контроля. Такими контролирующими структурами выступают лимфоидные органы разных уровней (тканевые скопления лимфоидной ткани: солитарные и агрегированные, лимфатические узлы разных этапов). В этих лимфоидных образованиях осуществляется перманентная естественная лимфодетоксикация, реализуемая через процессы адсорбции, фильтрации, эндо- и экзоцитоза, биотрансформации веществ и иммунной обработки антигенного материала [19]. От эффективности естественной лимфодетоксикации зависит реализация процессов пато- и саногенеза, постоянно протекающих в организме. Очевидно, что возникновение, развитие, генерализация эндотоксикоза также связаны с уровнем лимфодетоксикации. Так как эндо(экзо)токсикоз сопровождает большинство заболеваний, как указано выше, не трудно понять, насколько важно исследование роли лимфатической системы в этих процессах. Известно, что одним из условий выздоровления и поддержания здоровья является своевременное выведение из организма накопившихся вредных продуктов, балластных веществ экзо- и эндогенной природы. Именно для этих целей и служат адсорбенты и технологии с их использованием: гемо-, лимфо-, плазмо-, ликворосорбция, энтеросорбция, вульнесорбция, 2 иммуносорбция, аппликационная сорбция [2, 91]. В целом накоплен большой клинический опыт эффективного применения сорбентов в различных областях медицины. Ученые приходят к выводу, что без применения методов адсорбции уже практически никакое заболевание нельзя лечить продолжительное время, т. к. без выведения токсических продуктов все методики лечения либо слабо эффективны, либо вообще неэффективны. Как показали экспериментальные и клинические исследования, сорбенты нашли широкое применение не только для лечения, но и предотвращения заболеваний. О сорбционных материалах (для сорбционных технологий, преимущественно для целей энтеросорбции, как наиболее простого и неинвазивного метода детоксикации) и изучению их свойств в рамках профилактической направленности целесообразно остановиться несколько подробнее. 2. Медицинские сорбенты для детоксикации Интерес к использованию сорбентов в медицинских целях резко возрос с 80 –х годов прошлого века. Этому предшествовали исследования греческих ученых, показавших, что с помощью активированных углей можно эффективно выводить из организма, путем очищения крови, токсические продукты, которые образуются в организме в результате заболеваний. Полученные результаты дали мощный толчок к развитию новых методик лечения и разработке новых типов сорбентов. Работы по этим направлениям интенсивно велись в бывшем СССР и за рубежом. В основном разрабатывались угольные сорбенты (Москва, Ленинград, Пермь, Киев), кремнийорганические (Киев), несколько позднее углеродминеральные (Новосибирск). В Европе был создан целый ряд препаратов. Основная направленность иностранных разработок сводились к созданию эффективных покрытий для угольных сорбентов (альбумин или различного рода пленки с определенным размером пор), чтобы устранить процессы запыленности и травмирования форменных элементов. Но при этом резко падала сорбционная активность, т. е. возможность этих углей поглощать токсины. В результате инкапсулирования сорбентов процесс сорбции становится вторичным по отношению к процессу диффузии через полупроницаемую мембрану. За последние 10 лет производство сорбентов, их ассортимент значительно уменьшились из- за финансовых трудностей в России, но тем не менее российский рынок медицинских сорбентов (в основном энтеросорбентов, данные из интернета за 2003 г), по оценкам ЦМИ «Фармэксперт», составлял не менее 16 млн. долл. и имеет тенденцию роста. В медицинской практике для целей детоксикации биологических жидкостей широкое распространение получили углеродные, неорганические, в том числе и ионообменные сорбенты, углеродминеральные сорбенты, полимерные. Сорбенты классифицируют по форме, химической природе материала, по текстуре, по виду взаимодействия с сорбатом. Текстура связана с компоновкой первичных частиц материала и образованием при этом пор калиброванного размера. Каждый сорбент характеризуется размером пор, объемом пор, удельной поверхностью, где и происходит адсорбция - концентрирование вещества адсорбата (токсина) в пористом пространстве и на внешней геометрической поверхности сорбента. [33,48,61,74]. В процессах адсорбции пространство сообщающихся пор имеет решающую роль в процессах массопереноса. Пористые сорбенты могут иметь микропоры, мезопоры и макропоры. По общепринятой классификации микропоры имеют радиус менее 15 Å (1,5 нм), соизмеримый с размерами адсорбируемых молекул, поверхность их достигает до 1000 м2/г [22,74,91]. Энергия адсорбции в микропорах значительно выше, чем при адсорбции в мезо- и макропорах, это обусловливает высокую сорбционную активность в области небольших концентраций извлекаемого вещества. Мезопоры (переходные поры) имеют эффективные радиусы от 15 до 1000 Å (1,5-100 нм), поверхность таких сорбентов может достигать больших величин, порядка 200-400 м2/г. Мезопоры заполняются при больших концентрациях извлекаемого вещества. Макропоры имеют средние радиусы свыше 1000 Å (100 нм) и удельную поверхность до 2 м2/г. Малая величина поверхности говорит о том, что макропоры не играют заметной роли в 3 величине адсорбции, в этом случае они являются только транспортными порами для молекул небольших размеров, по которым адсорбируемые вещества проникают вглубь зерна сорбента. Однако, в случае крупных объектов, например, типа стафилококка (с диаметром от 0,6 до 1 мкм) именно в них и происходит адсорбция [74]. Объем пор обычно применяющихся в медицине сорбентов изменяется от 0,2 до 1,5 см3/г. Для целей гемосорбции обычно используют сорбенты с размером гранул 0,4-1мм, для энтеросорбции - от 0,1 до 1 мм (таблица 1). Важным фактором в выборе сорбционных материалов является размерное соответствие пор определенного калибра молекулам заданного размера и формы. В работе Н.Т. Картеля [39] представлена диаграмма соответствия размеров пор, участвующих в адсорбции, молекулярной массе сорбируемых объектов. Автором показано, что между кинетическим диаметром и молекулярной массой вещества существует линейная зависимость. Этой зависимости подчиняются не только соединения с низкой и среднемолекулярной массой, но и вещества с массой в несколько миллионов а.е.м. (атомных единиц массы), а также более крупные структуры, например, микроорганизмы и клетки крови. В соответствии с диаграммой сорбенты с преобладающим размером пор должны существенно различаться по спектру сорбционного действия. Выбор сорбента с той или иной пористой структурой уже позволяет влиять на избирательность сорбции тех или иных токсинов и предопределять их терапевтический эффект. Так, например, при острых отравлениях эффективны микропористые сорбенты, тогда как терапия эндотоксикозов, аутоиммунных заболеваний должна быть ориентирована на сорбенты с мезо-, макропористой структурой. Наряду с текстурой сорбентов большую роль для сорбции имеет и химическая природа поверхности [22, 74, 91]. Например, классические активные угли представляют собой слабые анионообменники, способные подкислять или подщелачивать биологическую жидкость путем перераспределения концентрации ионов Cl- и ОН-, это свойство сорбентов может быть использовано при коррекции кислотно-основного статуса организма при ацидозе, алкалозе. Окисленные угли приобретают свойства катионообменников. Наличие функциональных групп (протоногенных групп карбоксильного и фенольного типа) на поверхности облегчает коррекцию биологически важных катионов - Na+, K+, Mg2+ и других, что может быть важным при заболеваниях, связанных с гипо- или гиперконцентрациями по этим катионам [80]. Химия поверхности определяет и протекание донорно-акцепторных взаимодействий, что существенно влияет на спектр поглощаемых молекул, а, следовательно, и на биохимические показатели (липидный, белковый статус и др.). Наличие на поверхности сорбентов различных функциональных групп облегчает химическую прививку различных специфических лигандов, благодаря чему можно получать на базе обычных сорбентов специфические сорбенты (иммуносорбенты) [6], которые позволяют проводить иммунокоррекцию при лечении некоторых патологических состояний иммунного характера. Научные исследования по энтеросорбентам в сравнительном ракурсе немногочисленны [33]. Следует отметить, что исследование процессов сорбции в модельных условиях дает приблизительное представление о протекающих процессах при контакте биологических жидкостей с сорбентом. Известно, что функции сорбента в организме с успехом выполняют белки и, прежде всего, альбумин. Поэтому одним из требований к разрабатываемым сорбционным материалам является индиферрентность их по отношению к белкам. Вообще к сорбентам, применяемым в медицине, предъявляются высокие требования. Сорбенты должны обладать высокой прочностью, химической стойкостью, стандартизованностью, гемосовместимостью, сорбционной активностью, не обладать токсичностью. Большинство применяемых сорбентов в той или иной мере соответствуют этим требованиям. Сорбентные материалы при контакте с биологической средой, наряду с их действием как сорбентов, могут вызывать, катализировать запуск каскада реакций, направленных, в том числе и на защиту системы. На поверхности сорбентов могут протекать ионообменные процессы, донорно-акцепторные взаимодействия, каталитические и биоспецифические превращения (Картель Н.Т., 1995). Клинические аспекты применения гемосорбентов приведены в ряде работ [1,49,62,74, 91]. 4 Какие бы ни использовались показатели эффективности сорбентов, самым первым уровнем оценки гемосорбционных материалов является гемосовместимость, тромборезистентность. При аппликационной сорбции происходит прямой контакт сорбента (в виде гранул, углеродного волокна и др.) с поверхностью раны. Сорбция раневого содержимого способствует нормализации биологических показателей всего организма в ответ на повреждение. Практически все сорбенты адсорбируют на своей поверхности бактериальные клетки. Но капиллярные свойства большинства углеродных сорбционных материалов недостаточны для дренирования раны. Дренажные свойства волокнистых сорбентов хорошо проявляются на поверхностных ранах, но в глубоких ранах лучше показали себя гранулированные сорбенты при лечении поверхностных и полостных ран [50,51,74]. Далее приведена краткая информация по типам сорбентов. 2.1. Активные угли Традиционно используемые сорбенты для целей детоксикации биологических жидкостей активированные угли получают с использованием материалов, богатых углеродом: каменный уголь, торф, скорлупа орехов, нефтяные продукты, а в последние десятилетия синтетические материалы – на основе карбонизованных полимеров (СКН, СУГС, ФАС). Особенности структуры пористых углеродных материалов связаны с типом связей углеродных атомов. [33, 74, 82,83]. Анализ литературы по известным угольным энтеросорбентам показывает, что наибольшей активностью обладают сорбенты СКН, СКС, КАУ. По активности сорбенты располагаются в ряд: СКН-1К > СКС> CKН-2М > СКТ-6А > КАУ-1 >> ИГИ = Hemodetoxifier = Adsorba. Последние представляют собой активные угли, покрытые полимерными пленками для уменьшения «пыления» [33]. По сравнительным данным, полученным в работах разных периодов, наиболее приемлемыми сорбентами для гемосорбции являются СКН, КАУ, СУГС, СУМС-1, ФАС, ВНИИТУ, многие изученные активные угли значительно травмируют тромбоциты (табл.1,2). В последнее время вновь появляется интерес к разработке медицинских сорбентов покрытого типа (М.Р. Муйдинов, 2002). В качестве покрытия исследуются перфторполимеры. Мезо-, макропористость во многих случаях задается свойствами исходного материала, условиями его обработки (измельчение, фракционирование, использование исходных полимеров с разной пространственной структурой, плотностью и т.д.), но дополнительно может быть изменена путем разных степеней обгара при активации. Высокие степени обгара нежелательны, так как существенно снижают прочность материалов. Поверхность углей неоднородна в геометрическом и энергетическом отношении. Картина в действительности много сложнее, так как природа поверхностных функциональных групп разнообразна, это и фенольные, карбонильные, хиноидные, лактонные, альдегидные, кетонные, гидроперекисные и другие группы [74,80]. Как следует из литературы, ни один из углеродных сорбентов в полной мере не отвечает требованиям, предъявляемым к сорбентам для медицины. Связано это с высоким содержанием неорганических примесей в природных или ископаемых продуктах, из которых их получают и малой механической прочностью [91]. Активные угли в значительной мере разрушают форменные элементы крови (Лопухин Ю.М., Молоденков М.Н., 1985). Характеристики некоторых, широко используемых энтеро- и гемосорбентов приведены в табл.1-3. Наиболее изученными сорбентами этого класса являются следующие: СКН (разные модификации), СУГС, ФАС, СКТ-6А, ИГИ, КАУ, ВНИИТУ [39, 60, 91] Таблица1. Некоторые физико-химические характеристики сорбентов V Насып Механическая прочность 5 Сорбент Размер гранул, мм Sуд., м2/г объем пор, см3/г ной вес, г/ см3 по ГОСТ, % ИГИ-40 1-3 600 0,72 0,5 СКТ-6А 0,5-2 600 1,1 0,38 КАУ-2 0,5-1,8 500 1,1 СУГС-1 0,5-0,8 500 1,2 0,4 СКН-1М 0,5-1 600 1,0 0,5 СКН-1К 0,5-1 1200 1,6 0,42 СУМС-1 0,4-1 200 0,4 0,8 СИАЛ 0,4-1 220 0,4 0,78 Данные в таблице взяты из литературы [74, 91] 60 40-60 90 80 95 95 потери при истирании, %/мин. 1,8 0,8-1 0,1-0,3 0,1-0,3 Сравнительные испытания по исследованию некоторых сорбентов на свертывающую систему крови в экспериментах in vitro представлены в таблице 2. В таблице 3 приведены показатели коагуляционного гемостаза до и после контакта с кровью. Таблица 2. Динамика показателей тромбоцитарного гемостаза донорской крови с сорбентом, (М±m). *- Р<0,05 по сравнению с контролем [40] Сорбент Контроль (до сорбции) 1. СУМС-1 2. СИАЛ 3. ФАС 4. СКН-2К 5. КАУ Количество Тромбоцитов х 109/л 270 ± 12, 4 Спонтанная агрегация, % 8,25±2,7 250 ± 14,3 233 ± 14,3* 189 ± 12,7* 235± 2,7* 256±5,7 18,2±2,7 * 12,0±2,0 20,1±4,7* 12,2±0,8* 9,7±0,6 Таблица 3. Показатели коагуляционного гемостаза до и после контакта донорской крови с сорбентами, (М±m) ). *- Р<0,05 по сравнению с контролем. Сорбент Контроль (до сорбции) 1. СУМС-1 2. СИАЛ 3. ФАС 4. СКН-2К 5. КАУ Силиконовое время, % Каолиновое время, % 0-фенантролиновый тест, г /л 100 ± 8,7 79,0 ± 9,8* 60,6 ± 9,8* 89 ± 2,8 107,7± 2,7 83,0±1,5 100,0 ± 5,9 81,7 ± 5,3* 81,7 ± 5,9* 84,2 ± 1,8* 84,2± 2,4* 85,2±2,0* 4,8 ± 0,6 5,8 ± 1,2 7,5 ± 1,0* 5,1 ± 0,4 4,9± 0,7 4,7±0,5 Из таблиц видно, что наименьшее снижение количества тромбоцитов вызывают сорбенты КАУ и СУМС-1, наибольшее - ФАС. По величине спонтанной агрегации тромбоцитов, характеризующей выраженность активации циркулирующих тромбоцитов в результате контакта крови с сорбентом, сорбент ФАС наиболее далек от контроля. Показателями внутреннего механизма гемостаза являются: силиконовое время плазмы, характеризующее контактную активацию сорбентом фактора ХII системы свертывания крови, 6 каолиновое время плазмы и орто-фенентролиновый паракоагуляционный тест, определяющий степень активации свертывания крови по оценке количества растворимого фибрина (фибринмономерных комплексов). Из данных следует, что СУМС-1 занимает промежуточное положение. При определении активирующего влияния на другие факторы коагуляционного каскада выяснилось, что все исследуемые сорбенты незначительно влияют на коагуляцию. По показателю увеличения количества фибринмономерных комплексов, которые являются конечным звеном коагуляционного каскада и на их основе формируется фибриновый сгусток, в ряду исследованных сорбентов наименьшим активирующим действием обладает сорбент КАУ. 2.2. Минеральные сорбенты Это, прежде всего, сорбенты (для перорального приема) на основе оксидов алюминия и кремния, алюмосиликатов, цеолитов [74], их использование уступает активным углям. Хотя гидроксид алюминия в виде альмагеля является самостоятельным лечебным средством и давно используется в медицине при лечении многих заболеваний желудочно-кишечного тракта, снижает рН желудочного сока, сорбирует гидролитические ферменты [56]. Хорошо себя зарекомендовал порошкообразный энтеросорбент с высокой величиной удельной поверхности (300 м2/г) на основе оксида кремния – Полисорб, разработанный и выпускающийся в Челябинске [57]. Показана его эффективность для лечебно-профилактической детоксикации работающих при постоянном контакте с фтором и ртутью. По своей сорбционной активности Полисорб превосходит сорбент марки Смекта (Франция). К минеральному сорбенту (но модифицированному полимером) относится и разработка НИИКЭЛ СО РАН – алюминий-, кремнийсодержащий сорбент СИАЛ (белого цвета), отличающийся высокой механической прочностью, гидрофильно-гидрофобной поверхностью, стандартизованной текстурой, регулируемым размером частиц и пор, с высокой величиной удельной поверхности. По своему воздействию на клетки крови сопоставим с сорбентом СУМС-1 и превосходит некоторые угольные сорбенты (таблицы 2,3). В работе украинских ученых [34] приведена оценка некоторых сорбентов, как углеродных, так и неорганических, по эффективности адсорбции радионуклидов. Показана высокая избирательность углей по отношению к церию, рутению и трансурановым элементам, а неорганических ионообменников – к цезию и стронцию. БАД Литовит разработчики позиционируют энтеродоноросорбентом, представляющим собой цеолит (размер пор – 0,3-0,4 нм) клиноптилолитного ряда каркасных алюмосиликатов (с добавлением отрубей). Основные его свойства – селективный ионообмен [63]. Природный ионообменник монтмориллонит известен как Таган-сорбент (Казахстан) [35,37]. Нужно отметить о трудности стандартизации природных сорбентов. 2.3. Сорбенты на основе полимеров К этому виду препаратов (в основном для перорального приема) относятся материалы на основе растительного сырья. Например, мелкодисперсный порошок блого цвета Микроцел препарат микрокристаллической целлюлозы, полученной из хлопковой и древесной целлюлозы (на его клиническое применение получено разрешение МЗ РФ, Рег. N 97/128 /5) К энтеросорбентам на основе растительного сырья относится Полифепан, получаемый в виде вторичного сырья после гидролиза лиственных и хвойных пород древесины. Он состоит в основном из собственно лигнина (на 80%) и гидролизованной целлюлозы, .выпускается в промышленном масштабе [91], структурным элементом полифепана являются производные фенилпропана. Полифепан обладает удельной поверхностью до 20 м2/г, на его поверхности имеется набор функциональных групп: метаксильных, карбоксильных, карбонильных, гидроксильных и других. По показателю сорбции низко- и среднемолекулярных токсинов Полифепан не уступает углям. Однако данных по содержанию различных металлов в сорбенте не имеется. Можно полагать, что Полифепан относится к числу сорбентов, которые трудно стандартизовать и, прежде всего, по сырью, из которого его получают. 7 Развитие производства полимерных материалов позволило создать на их базе интересные сорбционные материалы для медицинского назначения с регулируемым составом, размером пор и набором функциональных групп. Известен Энтеросгель, представляющий собой гидрогель метилкремневой кислоты (СН3SiO1,5 nH2O)∞. После удаления всей влаги при температуре 1200С препарат превращается в ксерогель с поверхностью 150-250 м2/г, с объмом пор 2,7-3 см3/г, размером пор 100нм. Сорбент эффективен в отношении среднемолекулярных токсинов, не связывает электролиты. Кремнийорганические сорбенты характеризуются гидрофобностью и достаточной сорбционной способностью по отношению к органическим веществам. Клиническое использование энтеросорбента Энтеросгель подробно представлено в сборнике трудов научнопрактической конференции [92]. Известны работы по модифицированию кремнийорганических сорбентов ионами металлов (Al, Cu, Zn, Co), вводимых на стадии гелеобразования, которое обеспечивает специфические адсорбционные свойства. Так, введение ионов Al способствует появлению протонизированных центров адсорбции, повышается адсорбционная способность в отношении гидрофильных кислородсодержащих соединений [78]. Пищевые добавки на основе пектинов, целлюлозы, древесной хвои, водорослей часто позиционируют как сорбенты [38, 66, 85, 90]. 2.4. Углеродминеральные сорбенты Удачное сочетание свойств минеральных сорбентов, характеризующихся высокой механической прочностью и определенностью текстурных параметров, с сорбционной активностью углей воплощено в серии углеродминеральных сорбентов СУМС [74]. Из этого класса широкое признание в медицине получил сорбент СУМС-1. Его основой является гамма оксид алюминия с мезо-, макропористой структурой. На поверхности матрицы равномерно распределена углеродная компонента. Сетка углерода, состоящая из кристаллитов размером 2-3 нм, играет роль фобизующего покрытия на поверхности матрицы, при этом углерод блокирует сильные кислотные и основные центры оксида алюминия, что делает поверхность сорбента мягкой по отношению к биологическим средам. К тому же углеродное покрытие выполняет защитные функции по отношению к оксиду алюминия, предотвращая растворение матрицы при контакте с биологической жидкостью при различных величинах рН. Углеродминеральный сорбент СУМС-1 благодаря своей химической природе поверхности с большим набором слабых по силе кислотных и основных центров, мезо-, макропористой структуре проявляет высокую сорбционную активность по отношению к средне- и высокомолекулярным соединениям, микробным клеткам, способствует выведению тяжелых металлов. Углеродминеральные сорбенты с их мезо-, макропористой структурой отличатся от тонкопористых активных углей мягкостью действия, они не извлекают, в отличие от углей, витамины, не нарушают водно-солевого баланса. Как гемосорбент, например, СУМС-1 не поглощает белок и кислород из крови, что выгодно отличает его от активных углей, как энтеросорбент, он работает на протяжении всего желудочно-кишечного тракта, в отличие от активного угля, который работает в верхних отделах кишечника. СУМС-1, в отличие от многих сорбентов медицинского назначения, высоко стандартизован. Свойства его, как энтеросорбента, гемосорбента и аппликационного материала описаны в многочисленных публикациях. При энтеросорбции сорбентом отмечен модулирующий эффект на микробицидную активность крови. Примеры клинического использования приведены в ряде работ, монографий и материалах научных конференций [50-52, 76]. 2.5. Модифицированные сорбенты Понятно, что саногенное воздействие сорбента на органы и ткани возрастает в тех случаях, когда на его поверхность наносятся лечебные, биологически активные вещества (антибиотики, антисептики, 8 цитостатики, ферменты). Сорбционные методы вполне можно применить для введения лечебных препаратов при условии обратимости сорбции веществ-модификаторов. Сорбент предварительно насыщают необходимыми препаратами и систему применяют в режиме десорбции [33]. По существу сорбент выполняет не только детоксицирующие свойства, но и является одновременно средством доставки модификатора (антибиотики, антисептики, клетки и др.). Так, энтеросорбент СУМС-1 с иммобилизованными на его поверхности бифидобактериями является биоэнтеросорбентом, который обладает высокой адсорбционной емкостью, позволяющей проводить эффективную детоксикацию слизистой оболочки кишечника, восстанавливая нормальную флору [18]. Препарат показал себя эффективным для профилактики и лечения дисбактериозов кишечника, нормализации эндоэкологии организма человека. Сорбент предохраняет от разрушения бифидобактерии в кислой среде желудка, доставляя их в достаточном количестве в нужные отделы ЖКТ. Сорбент с иммобилизованным на его поверхности полисахаридом – фукоиданом (из морских водорослей) показал высокую эффективность при лечении ожоговых ран при энтеральном приеме [42]. Иммобилизация на поверхности углеродминерального сорбента ингибитора фибринолиза (эпсилон - аминокапроновая кислота) привела к получению хороших результатов в комплексной терапии воспалительных заболеваний пародонта [41]. Известны работы по окислительной модификации сорбентов (СКН-1К, СКТ-6А-Вч, СУГС, СУМС-1) гипохлоритом натрия [68, 69]. В эксперименте было показано, что такие сорбенты оказывают более выраженное детоксикационное действие на системы, содержащие различные маркеры-токсины по сравнению с немодифицированными исходными сорбентами. Модификация сорбентов возможна и при воздействии на поверхность газами (например, озоном) и газовыми смесями [14, 67, 69], получены обнадеживающие результаты. Экспериментальные и клинические исследования при лечении ожоговых и гнойных раневых поверхностей показали эффективность применения аппликаций сорбента, с иммобилиованными на его поверхности метронидазолом, липооризином, антбиотиком при разных фазах заживления раневой поверхности [65, 70]. Клинические наблюдения последних десятилетий свидетельствуют о побочных эффектах антибиотиков, в связи с чем возобновляется интерес к препаратам серебра. Так, разработаны серебросодержащие сорбенты (СИАЛ-С), показавшие хорошие детоксицирующие и антиоксидантные свойства [46]. Экспериментальные исследования свидетельствуют, что сорбент СИАЛ-С может явиться имплантантом для заполнения костных полостей, сохраняя остеорепаративные свойства и в инфицированной ране [4]. Как было показано выше, сорбенты могут выступать в роли носителей для различных биологически активных веществ, а также в роли дозаторов различных соединений в организм человека по мере продвижения сорбента по желудочно-кишечному тракту. Этот прием особенно важен, когда лекарственными препаратами являются быстро всасывающиеся вещества, например, препараты нормотимика лития. По этому принципу работает литийсодержащий сорбентный препарат Ноолит [22]. 2.6. Селективные сорбенты, перспективность их использования Существенным недостатком использующихся медицинских сорбентов является их неспецифичность. Дальнейший шаг в развитии данного направления - придание им специфичности путем иммобилизации на их поверхности специфических лигандов и рецепторов. Такие селективные сорбенты могут быть использованы как энтеросорбенты, если создать условия защиты этих лигандов от разрушающего действия желудочно-кишечной среды [29]. . Использование иммуногемосорбентов предпочтительнее, так как в этом случае снимается проблема защиты специфических лигандов от агрессивного действия желудочнокишечной среды, хотя возникают проблемы прочности связывания и стерильности сорбентов. Обоснованием целесообразности таких разработок является возникновение и развитие многих 9 заболеваний, связанных с появлением и накоплением в организме человека патогенных компонентов. Это могут быть аутоантитела, циркулирующие иммунные комплексы, атерогенные липопротеиды, эндогенные и экзогенные токсины, прионы, вирусы и микроорганизмы. Их полное удаление или снижение концентрации при иммуносорбции, как правило, дает положительный клинический эффект. Метод базируется на принципе аффинной хроматографии, основанной на высокоспецифичном белок-белковом взаимодействии антигенантитело. Соединение является аффинным лигандом в том случае, если оно способно специфически связывать биологически активные вещества. Впервые такой подход был применен для медицинских целей в 1981 году в Германии. Были разработаны колонки, содержащие поликлональные антитела барана против атерогенных липопротеидов низкой плотности (ЛНП) человека, иммобилизованные на агарозную матрицу. В 1982 г. в нашей стране были начаты аналогичные исследования по созданию аффинных сорбентов для медицины в Институте экспериментальной кардиологии РАМН. Идеалом является создание такого спектра сорбентов, которые позволили бы целенаправленно корригировать биохимический гомеостазис в любой экстремальной ситуации [6-8,29]. Речь идет о создании иммуносорбентов, отличающихся исключительной избирательностью по отношению к любым белковым и белоксодержащим компонентам крови, имеющим антигенные свойства. Иммуносорбция необходима для проведения, наряду с традиционной терапией, иммунокоррекции при лечении большого числа патологических состояний иммунного характера. Иммуногемосорбенты (с иммобилизованными антителами на сорбентах), встроенные в экстракорпоральный контур, не приводят к сенсибилизации и появлению анафилактических реакций, к формированию иммунных комплексов и активации комплемента [28]. Описаны подходы по созданию иммуногемосорбентов при лечении клещевого энцефалита [27] при использовании иммуногемосорбента на основе гемосорбента СУМС-1 и иммобилизованного на его поверхности противоклещевого иммуноглобулина. Заслуживающей внимания является перспектива разработки иммуносорбентов с использованием моноклональных антител для лечения гепатита. Показана их большая специфичность по сравнению с иммуноглобулинами по отношению к антигенам НВs при гепатите В [26]. Исследования по изучению сорбции крупных структур на сорбентах показали, что для их сорбции пригодны сорбенты с мезо-, макропористой структурой, с преимущественным радиусом пор 100 ангстрем (10 нм) и выше (CKT-6A, СКН, СУМС-1, СИАЛ) [6,79]..Общие подходы получения специфических сорбентов медицинского назначения описаны в ряде работ в которых рассмотрены различные методы получения углеродных сорбентов с биоспецифической активностью [6, 79]. Считается перспективным использование сорбционных свойств сывороточного альбумина для удаления белоксвязанных токсинов, создание гемосорбционных устройств для перфузии цельной крови. Уникальные свойства как лиганды имеют синтетические пептиды: биологическое сродство подобно реакции типа антиген-антитело. Так, в сорбционных устройствах MATISSE («Fresenius», Германия) и в ГСГД (Институт экспериментальной онкологии и радиобиологии им. Кавецкого, Украина) сывороточный альбумин иммобилизован на поверхности угольного сорбента. Сорбент на основе очищенного человеческого альбумина, иммобилизованного ковалентно на полиметакрилате, позволяет снижать концентрацию эндотоксина и фактора некроза опухоли -ά (TNF- ά), менее активен в отношении интерлейкинов (IL-1β), (IL-6). В Национальной Академии наук Украины разработан гемосорбент углеродный ДНК-содержащий (ГУДС). Гемоиммуносорбент сочетает свойства высокопористых активированных углей типа СКН, СУГС с акцепторными биоспецифическими свойствами ДНК. ГУДС избирательно удаляет из крови, плазмы и других биологических жидкостей ДНК-связывающие вещества, уровень которых повышен при целом ряде патологических состояний. Сорбент обладает высокой адсорбционной емкостью в отношении креатинина, мочевой кислоты, среднемолекулярных пептидов, белок-связанных метаболитов с высокими константами ассоциации, провоспалительных цитакинов. Предназначен для лечения 10 иммунозависимых заболеваний. Сегодня известны результаты успешного использования ГУДС в лечении псориаза (особенно псориатических атропатий), хронически активного гепатита, полирадикулоневрита, лекарственных аллергий, нейросоматических проявлений хронической лучевой болезни. Разработан плазмоиммуносорбент (ВУДС) на основе волокнистого углеродного материала типа АУВМ – Днепр-МН с привитой на его поверхности денатурированной и нативной ДНК. Плазмосорбент углеродный протеин-А-содержащий (ИПУСС) на основе углеродных волокон с зафиксированным девитализированным золотистым стафилококком эффективен в отношении иммуноглобулинов класса G и циркулирующих иммунокомплексов, используется в онкологической практике. Иммобилизованные гранулированные антигенные препараты с магнитными свойствами (иммуногемосорбент ИГАП на основе полиакриламидных гранул, НИИ клинической и экспериментальной ревматологии РАМН в г. Волгограде) показали высокую селективность при удалении различных патогенных субстанций при ревматоидном артрите (РА) (http://www.remedium.ru). В России используется иммуногемосорбент Овосорб (Белоруссия), являющийся биоспецифическим антипротеиназным гидрогелевым гемосорбентом. Он представляет собой полиакриламидный гидрогель, сшитый N,N1-метиленбисакриламидом, с иммобилизованным в нем биоспецифическим лигандом – овомукоидом. Предназначен для избирательного удаления протеолитических ферментов из крови, плазмы и других биологических жидкостей с целью нормализации нарушенного в ходе развития патологического процесса баланса в системе протеиназы-ингибитора и устранение негативных патофизиологических эффектов (гиперферментемии за счет селективного извлечения активированных форм сериновых протеиназ). Овосорб обладает высокой гемосовместимостью. Выпускаемый в России (Дубна) фирмой «ТРЕКПОР ТЕХНОЛОДЖИ» аппарат для гемосорбции «Гемофеникс-М» идет в комплектации пока только с этим сорбентом. В мировую клиническую практику все больше внедряется иммуносорбционных колонок (таблица 4). Таблица 4. Иммуносорбционные колонки, применяемые в клинической практике Изготовитель 1. «Asahi Medical», Япония Наименование Immusorba PH 2. «Asahi Medical», Япония 3. «Каneka» , Япония 4. «Сypress Bioscience», США 5. « Excorim», Швеция 6. «Покард», Россия 7. «Clycorex Transplantation AB,» Швеция 8. «PlasmaSelect» (Германия) Immusorba TR Selesorb Prosorba Immunosorba Ig Aдсопак Clycorex ABO 8. «PlasmaSelect» (Германия) LDL-Therasorb 9. «Покард, Россия» ЛПН-Липопак 10. «Покард, Россия» Лn(a)-Липопак 11. «PlasmaSelect», Германия Reosorb 12. «Affina», Германия Coraffin 13. «Affina», Германия Globaffin Ig-Therasorb Адсорбент – лиганд, матрица, форма Фенилаланин- поливиниловый спирт (ПВС), гель Триптофан – ПВС, гель Декстран сульфат – целлюлоза, гранулы Протеин А – кварц, гранулы Протеин А –сефароза, гранулы Протеин А –сефароза, гранулы Антигены групп крови-сефароза, гранулы Овечьи поликлональные антителасефароза (целлюлоза), гранулы Овечьи поликлональные антителасефароза (целлюлоза), гранулы Овечьи поликлональные антителасефароза, гранулы Овечьи поликлональные антителасефароза, гранулы Синтетический пептид Gly-Pro-Arg-ProLys – сефароза, гранулы Синтетические пептиды PDCM349, PDCM075-сефароза, гранулы Синтетический пептид PGAM 146 – 11 14. «Kurary», Япония Medisorba сефароза, гранулы Синтетический пептид Torpedo β-183200 фрагмент рецептора к ацетилхолину-целлюлоза, гранулы. Immusorba PH, Immusorba TR показали свою эффективность в лечении миастении, рассеянного склероза, синдрома Фишера и др. Колонки Selesorb применяют для удаления липопротеидов низкой плотности, - анти-ДНК и антикардиолипиновых антител. В целом ряде колонок используют в качестве лиганда стафилококковый протеин А. Удаление целевых субстанций (IgG, ЦИК) происходит в результате аффинного связывания между белком и сегментом иммуноглобулинов. Из литературы (по данным на 2004 г.) известно, что только с использованием колонки Prosorba проведено единственное в мире рандомизированное двойное слепое, плацебоконтролируемое исследование, показывающее эффективность применения методов очищения крови в клинике (а именно у больных с ревматоидным артритом, 1999). В настоящее время применяются колонки с иммобилизованными овечьими поликлональными антителами против человеческих иммуноглобулинов. Отмечается большой потенциал в использовании полипептидов в качестве лигандов. Колонка Medisorba (Япония) зарекомендовала себя неплохо при миастении. Колонка Globaffin предназначена для удаления иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов, по своим свойствам близка массообменникам с протеином А. Колонка Coraffin разработана для лечения дилатационной кардиомиапатии и предназначена для удаления антител к β1-адренорецепторам миокарда. Пептиды на матрице формируют структуру, подобную β1 -адренорецептору. Reosorb удаляет фибриноген, фибрин из плазмы крови. Уменьшение их концентрации способствует снижению вязкости крови и агрегации эритроцитов. В России налажено производство (с помощью Германии) в фирме «Покард» (НИИ кардиологии РАМН) колонок для удаления липопротеидов низкой плотности. Иммуносорбенты очень дороги и в основном поставляются за рубеж, где процедура оплачивается по страховой медицине. Из-за дороговизны процедуры цена на колонки не приводится, но в России нет широкого применения по этой причине. 3. Сорбционные технологии. Механизм действия сорбентов. Принятым постулатом при использовании сорбентов и технологий с их применением является положение о том, что сорбенты не должны оказывать собственного фармакологического действия, и выявляемые на фоне их использования изменения связаны с явлениями адсорбции метаболитов, микроорганизмов, биологически активных веществ и т.д., образующихся во внутренних средах [13, 91]. При контакте сорбента с биологической жидкостью происходит взаимодействие удаляемого вещества (сорбата) с поглотителемсорбентом. Большинство используемых сорбентов не являются специфическими по отношению к конкретным токсинам и метаболитам. В их пористой структуре фиксируются все вещества, имеющие тропность к поверхности сорбента и соответствующие размеры молекул, позволяющие проникнуть в поры разного размера. Эти вещества отличаются по относительной молекулярной массе - от сотен до миллиона дальтон, гидрофильным и гидрофобным свойствам, особенностям циркуляции в крови, транспорта через мембраны, путям выведения из организма. Для их эффективного удаления нужно подбирать соответствующие сорбенты по размеру и объему пор, по величине и химическому составу поверхности и другим показателям. Перечень заболеваний, при которых показаны сорбционные технологии, обширен – острые отравления, аллергические заболевания, болезни печени и желчных путей, болезни почек, болезни легких, острые воспалительные и гнойно-септические заболевания, психоневрологические и психические заболевания, абстинентные синдромы у наркоманов и 12 алкоголиков, иммунозависимые заболевания, последствия травм, острые нарушения кровообращения, нарушения основных видов обмена, онкозаболевания, лучевые поражения, кожные заболевания, эндокринные заболевания и другие. Сорбенты, разгружая органы естественной детоксикации, извлекают из биологческих сред различные экзо- и эндотоксины: - продукты естественного обмена в высоких концентрациях, - активированные ферменты, способные повреждать ткани, - медиаторы воспаления, биологически активные вещества, - среднемолекулярные пептиды различной массы, - перекисные продукты, - неоднородные по составу ингредиенты нежизнеспособных тканей, - агрессивные компоненты комплемента, -бактериальные токсины (экзо- и эндотоксины). Так, конкретно при патологиях печени сорбенты выводят из организма – билирубин, аммиак, желчные кислоты, бактериальные токсины, средние молекулы и другие; при заболеваниях почек – продукты белкового и пуринового обмена (мочевина, мочевая кислота, креатинин), средние молекулы, электролиты, биогенные амины, катехоламины и др.; при бронхо-легочных заблеваниях – кинины, катахоламины, биогенные амины, регуляторные пептиды, гормоны, простагландины и другие БАВ; при заболеваниях ЖКТ – бактериальные токсины, индол, скатол, желчные кислоты, регуляторные пептиды, гормоны, конечные и промежуточные продукты основных видов обмена, газы и др. Каждая из применяющихся технологий детоксикации имеет свои особенности и различную скорость элиминации веществ, коррелирующую с интенсивностью связывания и выведения из организма [33, 48]. Например, для снижения концентрации токсичных олигопептидных фракций в крови на 20-30% достаточны 30-40 минутная гемосорбция, многочасовая лимфосорбция, суточная энтеросорбция. Но во всех случаях эффект однонаправлен. Подобная закономерность выявлена для медиаторов воспаления, в частности для компонентов калликреин-кининовой системы, серотонина, гистамина [91]. Не всегда представляется возможным точно определить состав токсических продуктов, удаляемых из организма посредством сорбции. Например, при длительном воздействии тяжелых металлов на уровне, не вызывающем внешне проявляемого эффекта, возникают "скрытые" изменения рядя физиологических реакций - биохимических, нейрогуморальных показателей, функций отдельных органов. Нарушения регуляторных систем, сдвиги ферментативной активности под влиянием металлов выявляются раньше чем морфологические признаки деструкции. Известно, что ксенобиотики могут подвергаться спонтанным превращениям при физиологических значениях рН. Сорбционные методы детоксикации успешно применяются для удаления эндотоксинов не только при широком круге острых и хронических заболеваний, в том числе аутоиммунных и экологозависимых, но и при протективном воздействии. В настоящее время чаще всего отдают предпочтение неинвазимному методу энтеросорбции, как самому простому в исполнении [52, 91]. Снижение концентрации токсикантов во внутренних средах организма, при энтеросорбции при тех или иных заболеваниях будет более выраженным, чем выше содержание токсиканта в крови и тканях при наличии у него высокой способности транспортироваться тем или иным путем в кишечник и адсорбироваться на поверхности сорбента. Обосновано применение энтеросорбции при нарушении липидного обмена, при лечении пищевых аллергий. Пищевые аллергены, особенно жирорастворимые, после их всасывания в кишечнике по лимфатическим путям попадают в легкие, являющиеся одним из "шоковых" органов при анафилаксии. Энтеросорбция (ЭС) нормализует ферментный и бактериальный состав ЖКТ, а применение для этих целей модифицированных сорбентов может быть эффективным средством при лечении тяжелых кишечных инфекций. 13 Результаты изучения механизмов ЭС, а также данные электронной и светооптической микроскопии позволили предположить, что природные сорбенты, как лигнин, пектины, микрокристаллическая целлюлоза являются не только средствами для детоксикации и защиты слизистой оболочки, но и препятствуют всасыванию нутриентов [77.]. При регулярном и длительном приеме сорбентов снижается кишечная абсорбция, что ведет к уменьшению энергетической ценности компонентов пищи и в итоге - к уменьшению массы тела. Отмеченная способность пищевых волокон вызывать более длительное чувство насыщения, замещать высокоэнергоемкие продукты, также является основанием к применению сорбентов (например, Полифепана) при лечении ожирения. Одновременно при этом восстанавливаются показатели холестеринового обмена, отмена сорбента ведет к увеличению содержания в крови холестерина, триглицеридов, холестеринового индекса атерогенности. Некоторые исследования показали, что препараты на основе полисахаридов проявляют иммуномодулирующее, антибактериальное, антиоксидантное, гиполипидемическое, ранозаживляющее действие, что позволяет предполагать у них способность повышать резистентность организма к внешним воздействиям. Однако приведенные выше объяснения сущности сорбентной терапии нельзя считать в какой-то мере исчерпывающими уже по той причине, что в них не учитывается активная роль самого биологического объекта – клетки, ткани, органа, системы и целостного организма в их взаимодействии с сорбирующим агентом (Бородин Ю.И., 1995). В литературных источниках подчеркивается, что механизм лечебного действия сорбентов а отношении отдельных нозологических форм определяется не только сорбционными свойствами сорбционных препаратов, но и особенностями патогенеза заболевания, сопровождающегося своим набором, свойствами и количественным содержанием эндотоксинов, что, в свою очередь, определяет конкретный механизм действия сорбента. Комплекс фиксируемых событий после приема энтеросорбента представляют следующим образом [54]: - изменение состава химуса и функционирования систем ЖКТ (явления первого порядка); - изменения активности и функциональных свойств специализированных участков пищеварения вследствие изменения условий (введение сорбента, явления второго порядка; - изменения функциональной активности отдельных систем и органов, связанной с изменением концентрации промежуточных и конечных метаболитов, БАВ в крови, лимфе, спинномозговой и интерстициальной жидкости (явления третьего порядка); - функциональная перестройка структуры межсистемных регуляторных нейрогуморальных отношений на организменном уровне (явления четвертого порядка). К факторам первого порядка относится: - адсорбция на поверхности энтеросорбента различных веществ, микроорганизмов и клеток, попадающих из внешней среды, образующихся в химусе или проникающих в полость кишки из внутренней среды организма; - физическое и механическое взаимодействие сорбента с химусом и эпителиальными структурами ЖКТ. К явлениям первого порядка можно отнести механическое и объемное раздражение стенки кишки частицами сорбента, влияющее на кинетику перистальтической активности кишечника и обусловленное дозой сорбента и размером частиц. Механическое воздействие сорбента может увеличить скорость слущивания и обновления эпителиальных структур органа. Сорбенты изменяют показатель вязкости энтерального и пристеночного содержимого в сторону увеличения, что вызывает замедление транспорта частиц сорбента, погруженных в слизь пристеночного слоя по сравнению с полостной фракцией химуса. Не исследована возможность влияния сорбента на изменение пристеночного потенциала различных отделов ЖКТ, играющих большую роль при массопереносе. К явлениям второго порядка относится образование сорбент-ферментных структур в химусе, слизь-ассоциированных агломератов с образованием межгранулярного капиллярного пространства, изменения микробиоценоза в кишечнике. В химусе на поверхности сорбентов образуются ассоциаты из слоев воды, фосфолипидов, желчных кислот, которые формируют вторичную гидрофобно-гидрофильную структуру сорбента и измененные адсорбционные 14 свойства, меняющие, например, активность ферментов при их адсорбции, а, следовательно, и разнообразие промежуточных продуктов метаболизма. На поверхности сорбентов могут образовываться и дополнительные ферментные комплексы за счет выхода активных молекул из клеточной стенки погибших микроорганизмов. Возможно и ингибирование активности ферментов на поверхности сорбента за счет блокировки их центров другими сорбатами. Высказывается предположение о важной роли слущенного в полость ЖКТ эпителия кишечника, пораженного патогенной микрофлорой, в формировании и поддержании процесса «персистирования» патогенной и условно-патогенной флоры в пролонгировании и «хронизации» проявлений кишечной инфекции. С другой стороны, сорбент в пристеночном слое выполняет защитные функции барьера, препятствующего проникновению патогенных микроорганизмов. Снижение токсической нагрузки на лимфатическую систему кишечника в частности и организма в целом способствуют более быстрому восстановлению иммунологической защиты. Ассоциированные образования гранул сорбента с химусом могут взаимодействовать с мембраной апикальной части энтероцитов, меняя их структуру и активность, а также и образование возможных путей транспорта мелкодисперсных частиц в клетки эндотелия и лимфатическую систему регионарных лимфоузлов кишечника [12,55]. Явления третьего порядка связаны с изменением активности внутренних органов и систем, не контактирующих с энтеросорбентом, но участвующих в метаболических превращениях биогенных веществ, присутствующих в крови в норме и коррелирующих с их содержанием в химусе. При этом можно выделить два противоположных типа функционального ответа органов. Это снижение активности соответствующего органа или системы и второй ответ – усиление синтеза эндогенных веществ, потери которых возрастают с сорбцией. Эти процессы зависят от продолжительности сорбции, дозы препаратов. Классификация не противоречит положениям, приведенным в работах Н.А. Белякова (1991), В.Н. Григорьева (1994) о том, что механизм лечебного действия сорбции связан с прямым и опосредованным эффектом. Прямое действие сорбентов - это сорбция ядов, ксенобиотиков, поступающих per os, сорбция ядов, выделяемых в химус с секретом слизистых оболочек, печени, поджелудочной железы, сорбция эндогенных продуктов секреции и гидролиза, сорбция БАВ (нейропептидов, простагландинов, серотонина, гистамина), сорбция патогенных бактерий и их токсинов, связывание газов, раздражение зон ЖКТ. На примере энтеросорбции можно более наглядно представить себе этот механизм. Токсины, прежде чем покинуть организм, многократно всасываются и вновь экскретируются кишечной системой. Это многократное действие сильно отравляет организм. Энтеросорбент прерывает возникший порочный круг, фиксируя токсины на своей поверхности и выводя их из организма естественным путем [32]. Опосредованное действие - это предотвращение или ослабление токсико-аллергических реакций, профилактика экзотоксикоза, снижение метаболической нагрузки на органы экскреции и детоксикации, коррекция обменных процессов, восстановление целостности и проницаемости слизистых оболочек, улучшение кровоснабжения, стимуляция моторики кишечника. Вместе с тем при использовании гемосорбции наблюдали, что отсутствует четкая корреляция между выраженностью элиминации токсинов, с одной стороны, и клиническим эффектом – с другой. В ряде случаев отмечали существенное улучшение состояния пациентов, например, при кратковременных перфузиях (5-10 минутных), когда из организма не удавалось вывести сколько-нибудь значимое количество токсинов. Было замечено также, что после первых гемосорбций в серии лечебных процедур наблюдали возрастание некоторых компонентов, например, циркулирующих иммунных комплексов в крови при бронхиальной астме на фоне улучшения состояния. Предполагается, что наряду с эфферентным механизмом протекают какие-то неспецифические реакции, имеющие принципиальное значение и конкурирующие с основным лечебным действием. Это могут быть реакции, опосредованные через форменные элементы крови, иммунную и фагоцитарную системы, коагуляционный потенциал, реологические свойства, через гуморальную регуляцию и медиаторные вещества. 15 Второй уровень опосредованных механизмов реализуется через улучшение функций органов детоксикации и экскреции в результате снижения на них метаболической нагрузки и удаления ингредиентов, блокирующих их работу. Примеры возможных опосредованных эффектов детоксикации при гемосорбции – через эритроциты, которые связывают с увеличением газотранспортной функции, восстановлением дзета-потенциала, снижением агрегации; - через лимфоциты, лимфоидную ткань посредством изменения соотношения популяций лимфоцитов, стимуляции или ингибирования иммунокомпетентных клеток, усиление синтеза иммуноглобулинов, элиминацию иммуноглобулинов, антигенов; - через лейкоциты, макрофаги путем изменения активности клеток, выброса БАВ и медиаторов, усиление фагоцитоза, увеличение хемотаксиса нейтрофилов; - через тромбоциты, свертывающую систему путем ингибирования факторов коагуляции, дефибринирования плазмы; - через плазму путем снижения вязкости, изменения медиаторных веществ, изменения конформации белков, появления биостимуляторов, активации систем комплемента, элиминации иммунных комплексов, изменения соотношения окси- и антиоксидантных систем [2]. Аппликация адсорбентов в виде ткани или гранул на раневые поверхности, особенно с применением иммобилизованных ферментов и стимуляторов регенерационных процессов, открывают большие перспективы в лечении ожоговых и гнойных ран [5,51]. Наличие сорбента, например, на поверхности ожоговой раны уменьшает процесс резорбции и ускоряет отторжение гнойно-некротического отделяемого за счет адсорбции отделяемого и микробных клеток. Это "разрывает" патогенетическую цепочку и позволяет лимфатической системе начать выполнять свои основные функции (лимфо-дренажную, лимфодетоксикационную, иммунологическую). При этом происходит снижение гипергидратации тканей, блокируется и ликвидируется комплекс локальных нарушений расстройств микроциркуляции, нарушений обменных процессов, уменьшается гипоксия тканей и ряд других факторов, обусловливающих развитие ацидоза Комплексное лечение сорбционно-аппликационным и лимфотропным методами способствует сокращению сроков течения всех фаз раневого процесса, что позволяет сократить в 1,8-2,5 раза сроки очищения ран, ускорить начало эпителизации и заживления ран в 2-2,5 раза [15]. Использование сорбционного томпон-дренажа (с СУМС-1) позволило в 6,6 раза снизить количество гнойно-септических осложнений. Научные данные, полученные в НИИКЭЛ СО РАМН [71], показали следующее. Мигрирующие в область патологического очага лимфоциты образуют на поверхности сорбента шарообразные скопления, напоминающие лимфоидные фолликулы. Образование этих клеточных скоплений во времени совпадает с процессом очищения раневой поверхности от раневого содержимого. Складывается впечатление, что в патологическом очаге (Бородин Ю.И., 1995, Любарский М.С. и др., 1997) формируется временная лимфатическая структура, своеобразный «протезный» лимфатический узелок, паренхима которого формируется за счет мигрировавших сюда лимфоцитов, а в качестве стромальной решетки выступают гранулы сорбента. Эти наблюдения внушают предположение о том, что подобная временная лимфатическая структура представляет собой одну из форм взаимодействия сорбента с биологической тканью, формируя новую, биоминеральную среду, способствующую эффективности сорбентной терапии [73]. 3. Протекторные свойства сорбентов Как обсуждалось выше, эндогенная интоксикация способствует развитию фармакологической резистентности. Установлено, что эндотоксины способны блокировать рецепторы любой клетки, препятствуя проникновению лекарственных веществ. В связи с этим многие зарубежные и отечественные клиницисты считают, что любой фармакотерапии должна предшествовать «биохимическая санация», к которой относят эфферентные методы с 16 использованием сорбционных материалов. Так, проведение при атеросклерозе курсов плазмафереза, гемо-, плазмо- и энтеросорбции улучшают реологические свойства крови, снижают содержание холестерина, липопротеидов, триглицеридов, фибриногена, других «острофазовых» белков. Снижение липопротеидов высокой плотности незначительно и кратковременно. Энтеросорбция приводит к хорошим показателям [30, 53, 86]. Обсуждаются в литературе два подхода к выбору тактики применения энтеросорбентов: первый подход – включение их в терапию уже на ранних стадиях лечения, при этом эффективность лечения, кроме дезинтоксикационного воздействия, повышается также и за счет усиления фармакочувствительности. Второй подход – с помощью адекватной фармакотерапии переводят обострение в стадию «затухания» и после этого подключают энтеросорбенты, что увеличивает продолжительность фазы ремиссии. Экспериментальные исследования иллюстрируют развиваемые подходы [9-11]. В работах исследовали структурную организацию эпителиоцитов кишечной ворсинки животных (крыс), в течение 35 суток с рационом получавших сорбент (СУМС-1 - 6% от веса корма). У животных в опытной группе отмечали утолщение кишечной ворсинки, выявили увеличение высоты микроворсинок эпителиоцитов на 80%, кроме того, возрастало количество микроворсинок в 1 мкм 2 . Морфометрически показано, что длительное содержание животных на рационе с сорбентом не приводило к изменениям ультраструктурной организации эпителиоцитов кишечной ворсинки. Не выявлено достоверных различий в величине объемной и поверхностной плотности гранулярного эндоплазматического ретикулума, объемной и численной плотности митохондрий, поверхностной плотности внутренней и наружной мембран митохондрий, численной плотности прикрепленных свободных полисомальных рибосом, объемной и численной плотности лизосом. Длительный прием эдоровыми животными сорбента не вызывает нарушений структурной организации эпителиоцитов кишечной ворсинки непосредственно контактирующих с сорбентом, и, по-видимому, способствует улучшению обменных процессов в тонкой кишке за счет возрастания моторной деятельности кишечника и увеличения поверхности всасывания питательных веществ. Однако, увеличение поверхности всасывания (при увеличении высоты микроворсинок при длительном пищевом рационе с включением сорбента) может усугубить последствия отравления. Например, при отравлении карбофосом животных натощак, до этого получавших природные сорбенты в течение 5 недель, ультраструктурные исследования выявили большую степень нарушении структурной целостности эпителиоцитов ворсинки тонкой кишки у этих животных: повреждение микроворсинок, фрагментацию гранулярного эндоплазматического ретикулума, отсоединение прикрепленных рибосом. В то же время смертность животных после введения карбофоса составила в контрольной группе (стандартная диета) – 86%, получавших цеолит – 57%, диатомит – 71%. Полученные результаты позволяют более грамотно использовать тактику лечения с использованием сорбентов. Исследования показали, что роль текстуры сорбентов, химической природы велика [11]. Предварительное кормление животных природными сорбентами с последующей интоксикацией карбофосом приводит к резкой стимуляции иммуногенеза. Крысы, получавшие «сорбентную диету», отвечали на введение карбофоса значительным укрупнением лимфоидных фолликулов, что, возможно происходит за счет слияния узелков, образовавшихся во время питания сорбентом. «Сорбентная диета» повышает иммунитет, оказывая положительное влияние на организм, тем самым подготавливает его к неблагоприятному влиянию среды [72]. Превентивное применение энтеросорбции (сорбент «АУ-Л»- активированный уголь с лигнином) при экспериментальном токсическом гепатите на животных (крысах) оказало значительный эффект, связанный с уменьшением воздействия токсинов, что привело к увеличению степени сопряженности митохондрий печени с восстановлением их фосфорилирующей функции. Курс энтеросорбции оказывает корригирующее действие на процесс энергообразования в митохондриях, при этом восстанавливается синтез митохондриального АТФ. Это обстоятельство очень важно, поскольку для нормального функционирования гепатоцитов крайне важна обеспеченность их энергией, прежде всего АТФ. Однако полного восстановления процесса окислительного фосфорилирования в митохондриях 17 печени животных не произошло. Полное восстановление этого процесса наблюдали при добавлении к сорбентному воздействию еще и курса адаптационной гипобарогипоксии. На фоне приема сорбентов организм быстрее справляется с внешними негативными воздействиями, что было подтверждено экспериментальными работами по скармливанию сорбентов животным после энтерального введения цезия-137 (Бгатова Н.П. и др., 1995). Было найдено ускоренное выведение радинуклидов и влияние на развитие процессов повреждения и восстановления в тканях тонкой кишки и брыжеечных лимфоузлов. При светооптическом исследовании брыжеечных лимфоузлов после введения радионуклида были выявлены дегенеративные изменения клеток в центрах размножения. Наибольший объем некроза (90% площади лимфоидных узелков) отмечали в группе животных, получавших стандартный рацион, через 3 суток после введения радионуклида. При добавлении в рацион природных сорбентов максимальный объем некроза клеток (30% площади лимфоидных узелков) наблюдали через 7 суток после введения радионуклида [72]. Клеточносберегающее действие сорбентов подтверждено в экспериментальных исследованиях. В физиологических условиях жизнедеятельности организма обнаружен выраженный эффект сорбентов. Так, время гибели парамеций при контакте с лимфой грудного протока крысы составляет в норме 15 минут, а в условиях энтеросорбции (СУМС-1) – 19,5 минут. Указанный показатель для сыворотки крови в норме составляет 26 минут, а при энтеросорбции 32 минуты. Наиболее выраженный эффект получен на моделях эндотоксикоза. При введении карбофоса в течение месяца время гибели парамеций при контакте с лимфой цистерны грудного протока снижалось с 16 до 2 минут, а сыворотки крови с 26 до 4 минут. При добавлении сорбента в пищу динамика токсичности лимфы цистерны грудного протока выглядела следующим образом: через сутки время гибели парамеций составляло 5 минут, через 3 суток – 11 минут, через 7 суток – 13 минут, через 14 суток – достоверно не отличалось от нормы [59]. Реакции лимфатической системы на примере лимфоузла и тучноклеточной популяции (брыжейки кишки) рассматривает В.Н. Горчаков с соавторами (1995) как возможный маркер средового прессинга. Как протекторы средового прессинга рассматриваются сорбенты в условиях радио-и токсикоэкологического воздействия [31]. Известно, что тучные клетки могут накапливать и высвобождать биогенные амины, которые играют важную роль в обеспечении «эндогенного фона резистентности». Так, введение радионуклида цезия-137 изменяет процентное соотношение тучных клеток разной степени дегрануляции. При этом резко уменьшается число 0 – и I- форм, возрастает число II и III – форм тучных клеток в популяции. Ответ тучноклеточной популяции статичен и сохранялся на уровне в течение всего исследования. Об этом свидетельствует индекс дегрануляции 1,93-2,03 (в норме 1,2). Введение токсиканта карбофоса приводит к повышению дегрануляции тучных клеток. Индекс дегрануляции 1,66, при этом уменьшается в 2 и 1,4 раза число 0 – и I- форм и возрастает в 1,6 раза число II – форм тучных клеток. При экспериментальном исследовании прием сорбентов перед введением карбофоса оказывает клеточносберегающий эффект по отношению к тучным клеткам. При этом найдено снижение числа дегранулированных клеток в популяции. Так, цеолит, СУМС-1, кудюрит увеличивают в 1,7-2,7 раза число О-форм, СУМС-1 и кудюрит увеличивают в 1,3-1,5 раза число I- форм, цеолит увеличивает в 2,4 раза, а кудюрит и СУМС-1 уменьшают в 1,6-1,9 раза III-форм тучных клеток в популяции. Самая низкая величина индекса дегрануляции у СУМС-1 (1,19) и кудюрита (1,39) , остальные природные сорбенты не снизили величину дегрануляции [83]. При радиоционном воздействии наибольший эффект по снижению степени дегрануляции проявил диатомит (1,07-1,30) и кудюрит (1,1-1,48). СУМС-1 снижает степень дегрануляции до величины 1,58-1,36. Введение радионуклида и сорбентов разной природы отражается на функциональном состоянии лимфоидных узелков лимфатического узла. При этом наиболее показательна площадь дегенеративных изменений в герминативных центрах лимфоидного узелка. 18 Использование всех исследованных сорбентов приводит к уменьшению в 3-4 раза площади дегенеративно-дистрофических изменений в условиях радиационной патологии. Клеточно- и нуклеопротекторное действие сорбентов было показано при исследовании литийсодержащего сорбентного препарата Ноолит [22,], который наряду с детоксикационными свойствами проявляет антидепрессивную активность, оказывает анксиолитическое действие за счет пролонгированно выходящего с поверхности сорбента лития. Сорбент оказывает положительное влияние на психоэмоциональное состояние, что было убедительно показано в эксперименте на животных – самцах мышей линии C57BL/6J на модели сенсорного контакта Н.Н. Кудрявцевой [47], которая по симптоматике, этиологии, чувствительности к антидепрессантам наиболее адекватна депрессии у людей [20,22,43,44]. Ноолит улучшал большинство поведенческих параметров у жертв по сравнению с получавшими «плацебо». Полученные результаты свидетельствуют о протективном влиянии сорбента на состояние клеток печени гепатоцитов и нейронов коры головного мозга животных. Выявлены нуклеопротекторные и клеточносберегающие свойства [43, 44, 75]. Препарат усиливает активность альфа-,тета-ритмов ЭЭГ мозга, проявляет превентивный эффект. В гепатоцитах печени животных, получавших Ноолит в условиях эксперимента, не отмечали видимых признаков нарушения структуры. Объемы ядер и цитоплазмы их не отличались от таковых для интактных животных, но были в 1,9 раза выше, чем у депрессивных животных. Ядра гепатоцитов наряду с эухроматином имели окрашенный гетерохроматин, расположенный у ядерной мембраны (рис.1). Гепатоциты имели нормальную структурную организацию митохондрий, сопоставимую с таковой интактных животных, и обеспечивающих энергетическими субстратами физиологические процессы в клетке. При исследовании структуры гепатоцитов отмечали целостность мембран клетки и ее органелл. Численная плотность митохондрий, их объемная плотность, поверхностные плотности внутренней и наружной мембран не отличались от интактной группы, но были достоверно выше, чем у животных, принимавших плацебо в условиях формирования тревожно-депрессивного состояния (на 15%,30,4%,49%,29% соответственно). Параметры структуры гранулярного эндоплазматического ретикулума (объемная и поверхностная плотности), обеспечивающего белоксинтетические функции клетки, достоверно не отличались от соответствующих показателей интактных животных, но значительно превосходили таковые для группы «плацебо» - на 32% и 56% соответственно. Объемная плотность гликогена не отличалась от показателя у интактных животных, но была в 4 раза выше, чем в печени животных, получавших плацебо. В цитоплазме гепатоцитов были выявлены липидные капли и розетки гликогена, структура лизосомального аппарата не отличалась от интактных животных. Все параметры для животных, получавших плацебо, существенно отличались от группы, получавшей Ноолит. В гепатоцитах животных, находящихся в тревожно-депрессивном состоянии, отмечали просветление цитоплазмы, в ядрах гепатоцитов не выявляли гетерохроматин (рис.2), в перипортальных гепатоцитах выявлено нарушение целостности цитоплазматической мембраны. Клетки Купфера и мигрирующие макрофаги содержали большое количество лизосом. Паренхима печени становилась более рыхлой, о чем свидетельствовало уменьшение процентного соотношения объемной плотности клеток печени и сунусоидального пространства ткани в 2,4 раза. Цитоплазматическая мембрана и мембраны органелл плохо контрастировались. Между гепатоцитами и в пространстве Диссе наблюдали фрагменты цитоплазмы поврежденных клеток и коллагеновые волокна. Результаты гистологического и морфологического исследования показали присутствие дистрофических изменений в печени животных со сформированным тревожно-депрессивным состоянием и получавшим «плацебо». Светооптическое исследование ультраструктуры нейронов коры левого полушария большого мозга у животных, получавших литийсодержащий сорбент, показало высокую функциональную активность клеток. Ядро клеток, наряду с имеющимися развернутыми цепями эухроматина содержало окрашенный гетерохроматин (рис.3), в цитоплазме отмечали хорошо выраженную гранулярную эндоплазмотическую сеть, митохондрии содержали четко 19 выявляемые кристы. У животных, получавших плацебо, показано ухудшение функциональной активности клеток. В ядре клеток отсутствовал окрашенный гетерохроматин (рис.4), происходило набухание цитоплазматических органоидов, в результате чего возрастала объемная плотность митохондрий и снижение в них числа крист. Отмечали расширение цистерн гранулярного эндоплазмотического ретикулума. Можно полагать, что длительная эухроматизация обусловливает повышенную синтетическую активность клеток, что приводит к истощению пластических и энергетических субстратов, к преобладанию катаболических процессов и гибели клетки. Под воздействием литийсодержащего сорбента у животных не развивается стрессорный ответ, вызванный многократным социальным поражением животного, не развивается нарушение синтетических, энергетических, метаболических процессов в гепатоцитах и нейронах. Литийсодержащий сорбент позволяет сохранять физиологические функции клеток, проявляя нуклеопротекторный эффект, выражающийся в сохранности соотношения гетерохроматин-эухроматин в ядрах клеток, в сохранности всех структурных компонентов клеток и их синтетических функций. Рис.1. Наличие гетерохроматина в ядре гепатоцита субмиссивного животного, получавшего Ноолит. Увеличение 10000. 20 Рис. 2. Отсутствие гетерохроматина в ядре гепатоцита субмиссивного животного, не получавшего препарат Ноолит. Увеличение 10000 Рис.3. Наличие гетерохроматина в ядре нейрона субмиссивного животного, получавшего сорбентный препарат Ноолит. Увеличение 10000. 21 Рис.4. Отсутствие гетерохроматина в ядре нейрона субмиссивного животного, не получавшего препарат Ноолит. Увеличение 10000 Лимфопротекторное действие сорбентов показано экспериментальными исследованиями и клиническими наблюдениями, которые выявили аналогию в действии сорбирующего вещества (гранулированный СУМС-1), введенного, например, в ткань (раневая поверхность, ожог, очаг воспаления) и регионарного лимфатического узла. В обоих случаях имеет место дренаж и детоксикация патологического очага. Была замечена характерная закономерность - чем интенсивнее проводили сорбционные воздействия, тем в меньшей степени страдает лимфатический дренаж данного региона. Лимфатические сосуды обнаруживают достаточную эвакуационную способность. Регионарные лимфоузлы в меньшей степени блокируются клеточным детритом, сохраняется структура лимфоидной паренхимы и стромы лимфоузла, менее выражены симптомы воспаления и застоя лимфы в синусах узла [16]. На субклеточном уровне - большая сохранность энергетического и белоксинтезирующего компонентов наряду с активацией лизосомального аппарата, что свидетельствует о возрастании детоксикационной функции лимфатического узла. Введенный в область экзо- или эндоагрессии сорбент не только воздействует сам по себе на патологический очаг, но и выступает как синергист в роли лимфопротезирующего фактора, в большей или меньшей степени сохраняет дренажно-детоксикационную потенцию регионарных лимфатических структур. Лимфопротекторная (лимфосберегающая) роль сорбентов не ограничивается механической разгрузкой лимфодренажных путей и сохранностью анатомии лимфатических структур пораженной области. Сорбент, принимая на себя отток токсических продуктов из тканей при местном или энтеральном приеме, снижает или предупреждает отравление организма высокотоксичной лимфой [32]. Тем самым прерывается формирование патогенетической схемы эндотоксикоза, который проходит стадии местного тканевого токсикоза, лимфотоксикоза и генерализованного эндотоксикоза. По данным А.В.Ефремова роль лимфатических структур не пассивная, токсичность лимфы в грудном протоке подопытного животного в условиях краш-синдрома колеблется во времени в соответствии с эффективностью проводимой регионарной лимфодетоксикации. Наблюдения, сделанные В.Н.Григорьевым, В.Н.Гаврилиным, И.В. Майбородиным (1995) показали, что мигрировавшие в область патологического очага лимфоциты образуют на 22 поверхности сорбента некий «протезный» лимфотический узелок. Это гипотетическое сравнение может быть полезным для продолжения научных поисков. В.П. Плешаковым был найден эффект «протекторного последействия» сорбирующего материала [16, 73]. В случаях, когда лечебные мероприятия при гнойном перитоните включали наряду с медикаментами и сорбционные аппликации, мезентериальные лимфоузлы, спустя полгода, после окончания патологического процесса обнаружили хорошую сохранность структуры в отличие от лимфоузлов тех больных, которым сорбентная терапия не проводилась. Сохранность лимфоидной паренхимы, умеренные или отсутствующие признаки склерозирования стромы этих узлов обеспечивают сохранность дренажно-детоксикационной функции регионарного лимфатического аппарата. Если это справедливо, то из этого факта следует вывод – при повторном заболевании оно должно протекать легче, чем в случае традиционного медикаментозного лечения, не обеспечивающего сохранности лимфатических структур. Возможно взаимодействие сорбента с лимфатическими структурами имеет не только региональный характер, но и осуществляется на системном уровне. Однако, прояснение этого положения требует совместных работ с физиологами, биохимиками, иммунологами. Клинические наблюдения показывают, что сорбционно-лимфатический дренаж тканей является эффективным способом протекции регионарных лимфатических структур при лечении больных разлитым гнойным перитонитом [73]. Показаны положительные эффекты перитонеосорбции с использованием сорбентов СУМС-1 и СУМС-2П с адсорбированным на них метранидазолом. Уменьшилось частота развития нагноения ран в 1,7 раза, в 1,6-2,3 раза – образование внутрибрюшинных абсцессов, в 1,6-4,6 раза – кишечных свищей, в 1,8 раза – эвентраций, кишечной непроходимости и послеоперационных пневмоний. Летальность уменьшилась в 2,2-2,7 раза. Сорбент Энтеросгель использовали в дооперационном периоде больных с колоректальным раком в течение 7 дней перед операцией на толстой кишке, в послеоперационном периоде по показаниям проводили курс полихимиотерапии. При этом наблюдали снижение эндогенной интоксикации как до – так и послеоперационном периоде, что подтвердилось более быстрой нормализацией уровня гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, уменьшением СОЭ, ЛИИ уже в предоперационном периоде, снижением количества гнойно-септических осложнений. Энтеросорбция показана и при коррекции эндотоксикоза при хронических воспалительных заболеваниях органов малого таза в амбулаторно-поликлинической практике. На фоне проводимой сорбционно-лимфотропной терапии (25 пациенток, в течение 6 дней) отмечали положительную динамику клинической симптоматики: жалобы на боли различной локализации предъявило лишь 12% пациенток, иррадирующие боли в поясничную область сохранялись лишь у 4% пациенток на фоне терапии. Бактериальные посевы нормализовались у всех пациенток. В результате выбранной схемы лечения положительный результат был получен уже на 3 сутки терапии [84]. Использование сорбционных методик улучшило качество жизни пациенток с заболеваниями органов малого таза [87, 88]. В работе Ю.В. Чикинева с соавторами [89] изучена эффективность применения СУМС1(13 человек) и Энтеросгеля (15 человек) в комплексном лечении больных рубцовыми послеожоговыми стриктурами пищевода. При этой патологии имеется лимфостаз и блокирование регионального лимфатического узла. Исследовали динамику показателей, отражающих состояние питания пациентов – уровень белка крови и уровень гликемии. Установлено при исследовании, что прирост общего белка сыворотки крови в случае приема Энтеросгеля -5, 4 г/л, в случае СУМС-1 – 12,3 г/л. В контрольной группе отмечена отрицательная динамика – уменьшение на 0,5 г/л. При изучении динамики сахара крови повышение его уровня по сравнению с контролем в группе Энтеросгеля составило 0,8 ммоль/л, в случае СУМС-1 составило 0,6 ммоль/л. Улучшение питания у больных, принимающих сорбенты, связано, вероятно, с активацией лимфооттока, уменьшением отека тканей после бужирования пищевода. 23 Сорбенты оказались эффективными для фоновой, восстановительной медицины, нашли свое приложение в качестве лимфопротекторов. Мероприятия по фоновой, вспомогательной терапии способствуют достижению следующих эффектов – снижению дозы фармпрепаратов, уменьшению побочных эффектов медикаментозной терапии, увеличению сроков ремиссии заболеваний, повышению качества жизни, снижению степени эндогенной интоксикации, активации механизмов иммунной защиты [23, 25 ]. . Включение сорбента СУМС-1 и БАД Лимфосан (седативной), лимфатического массажа в программы санаторного лечения (санаторий «Барнаульский) пациентов при хронических профессиональных полихимических интоксикациях (сероуглерод, сероводород, флюороз и др.) показало в основной группе улучшение состояния в 94% (без перемен 6%), в контрольной группе (без сорбента) улучшение в 85% (без перемен 15%). Результаты исследования показали, что наблюдалось улучшение состояния пациентов (120 человек) – у всех купирован астено-невротический синдром (раздражительность, утомляемость, слабость, потливость, головные боли). Причем улучшение наступало в среднем на 2-3 дня раньше при применении сорбционной детоксикации (Бочаров Г.П., Сидорова Т.И., 2006). Некоторые показатели приведены в таблице 4. Таблица 4 Динамика лабораторных показателей у больных с хронической интоксикацией сероуглеродом (санаторий Барнаульский) Показатель До лечения После лечения ОАК Гемоглобин 137,76 ± 1 3,85 142,84 ± 4,17 Лейкоциты 5,27 ± 0,49 4,43 ± 0,18 СОЭ 4,32 ± 0,37 2,51 ± 0,24 ОАМ Плотность 1021,3 ± 0,4 1021,7 ± 0,3 Лейкоциты 5,6 ± 0,7 2,4 ± 0,7 БАК АЛТ 0,76 ± 0,01 0,65 ± 0,01 АСТ 0,68 ± 0,01 0,57 ± 0,01 Общий 15,47 ± 0,1 10,23 ± 0,15 билирубин 3,86 ± 0,13 3,64 ± 0,20 Холестерин 9,45 ± 0,1 7,39 ± 0,1 Мочевина Примечание: ОАК – общий анализ крови, ОАМ – общий анализ мочи, БАК- биохимический анализ крови. Анализ лабораторных показателей выявил достоверные критерии улучшения у пациентов основной группы – в общем анализе крови снижение СОЭ, в общем анализе мочи – снижение количества лейкоцитов, в биохимическом анализе крови - снижение активности трансаминаз (АСТ, АЛТ), уровня общего билирубина и мочевины. Большой процент среди больных с профессиональными заболеваниями приходится на пневмокониозы и полихимическую интоксикацию. Так, в условиях санатория наблюдали 107 пациентов с пневмокониозами, со стажем болезни от 8 до 16 лет. Пациенты контрольной группы олучали стандартный комплекс (ЛФК, физиолечение, магнито-, гипоксии- и спелеотерапию, ингаляции, массаж, термотерапию, бальнеолечение). Пациентам основной группы дополнительно назначали энтеросорбент СУМС-1, фитопрепарат ВИТЭЛ, лимфатический массаж, по показаниям гидроколонотерапию (таблица 5). 24 Таблица 5 Динамика лабораторных и функциональных показателей у больных с пневмокониозами (основная группа) Показатель До лечения После лечения ОАК Гемоглобин 134,63 ± 3,01 139,54 ± 2,42 Лейкоциты 4,97 ± 0,27 4,32 ± 0,13 нейтрофилы 52,54 ± 1,43 54,37 ± 0,95 СОЭ 8,16± 1,2 4,75± 0,67 Общий белок 72,16± 1,98 72,35± 0,96 ОАМ Лейкоциты ЖЕЛ 4,78 ± 2,18 2,73 ± 0,11 1,17 ± 0,56 2,78 ± 0,08 Примечание: ОАК – общий анализ крови, ОАМ – общий анализ мокроты, ЖЕЛ – жизненная емкость легких. Улучшение проявлялось в клиническом статусе – уменьшении кашля, количества отделяемой мокроты и улучшении ее морфологического состава. В лабораторных исследованиях – уменьшение СОЭ, по данным спирографии – увеличение жизненной емкости легких (ЖЕЛ) (в среднем от исходного показателя 2,4 л до 2,8л). Прирост ЖЕЛ составил 17,1%. В контрольной группе 14,9% (с 2,4 до 2,65л). У пациентов контрольной группы наблюдали схожие тенденции динамики клинических показателей, но достоверных изменений не было. Вертебральные заболевания нервной системы (ВЗНС) занимают одно из ведущих в общей структуре заболеваний с временной утратой трудоспособности и наносят экономический и социальный ущерб. Одним из методов профилактики ВЗНС является назначение энтерособции. Включение в схему лечения в условиях санатория (163 человека) сорбентов СУМС-1 и Энтеросгеля показало хорошие отдаленные результаты, полученные с помощью специально разработанных опросников через 3 года после лечения. У 86% больных группы, принимавших сорбенты, сохранился отличный и хороший результат, в то же время у пациентов второй группы без сорбентов такой результат отмечался у 43%. Данные трехлетнего катамнеза подтверждают эффективность включения энтеросорбентов в комплекс лечения больных с вертеброгенными поясничными радикулопатиями на санаторном этапе [64]. Сочтанное применение озонотерапии (прием озонированной воды) и энтеросорбции (СУМС-1) показали хорошую эффективность при санаторно-курортной реабилитации пациентов с заболеваниями органов пищеварения (хронический гастродуоденит, панкреатит, холецистит, синдром избыточного бактериального роста, дисфункция сфинктера Одди, различные формы дискинетического синдрома кишечника). После окончания курса (96 чел., пребывание в санатории 21 день) отдыхающие отмечали улучшение общего состояния, ослабление интенсивности и уменьшение частоты болевого синдрома в 86% , изжоги в 88%, отрыжки в 92%, горечи во рту в 95%, уменьшение метеоризма. У всех пациентов было улучшение по данным ФЭГДС (заброс желчи в пищевод и желудок не отмечался), по УЗИ восстановление сократительной функции желчного пузыря, уменьшение толщины стенок желчного пузыря. У пациентов с сопутствующей патологией билиарной системы (холециститы, гепатиты) нормализовались и биохимические показатели (АЛТ, АСТ, билирубин, холестерин) [81]. Санирующие методики внутренней среды организма на этапе реабилитации больных, страдающих различными заболеваниями с хронической эндогенной интоксикацией. с использованием сорбентов нашли применение в санаториях Белокурихи. Методы сочетанного применения энтеросорбции и бальнеопроцдур на основе азотно-кремниевых радоновых вод для лечения больных с заболеваниями щитовидной железы, сахарным диабетом, нарушениями липидного обмена. Методики позволили оптимизировать сроки лечения и улучшить эффективность терапии [3]. 25 Использование энтеросорбции (СУМС-1), сорбционно-лимфотропных методик при синдроме эндогенной интоксикации при хронических воспалительных заболеваниях придатов матки (СЭИ ХВЗОМТ) показало хорошие результаты – отсутствие нарушений констатировали после лечения 40% женщин, что свидетельствует о стабилизации функции яичников, уменьшение жалоб на болезненные овуляции на 8%., сочетанных нарушений ОМЦ (болезненных месячных и полименореи) на 4%.[87-88]. Приведенные, далеко не полные, результаты экспериментальных и клинических исследований (за последние 5-15 лет) по изучению эффективности сорбционных методов детоксикации позволяют сделать заключение о неисчерпанности данного направления, о его востребованности с большей углубленностью исследования и в настоящее время. Современные технологии и постоянно повышающийся уровень фундаментальных исследований, прежде всего, в области твердого тела, нанотехнологических аспектов, в области модифицированных твердых тел, позволяют создавать сорбенты с заранее определенными заданными параметрами структуры, прочности, химической природы поверхности, адсорбционных свойств. Срок в 3035 лет в мире, когда проводился наиболее интенсивный поиск подходящих сорбентов для медицины, не прошел бесследно. Ряд технологий получения сорбентов ушел в прошлое, некоторые сорбенты выдержали испытание временем и до сих пор, на их основе появляются новые технологии, позволяющие осуществлять прицельное модифицирование. В широком потоке экспериментальных и клинических данных, развернувшихся в России и других странах, определяются ключевые области применения различных видов сорбционной терапии. Например, важнейшим способом сорбционных методов является возможность напрвленного воздействия на иммунореактивность организма путем удаления иммуноглобулинов, комплемента, комплексов антиген-антитело или элиминации определенных клеточных популяций и субпопуляций Т-системы иммунитета. Эта возможность открывает путь лечения аутоиммунных, аллергических заболеваний, патологии иммунных комплексов. Большой интерес вызывает феномен постсорбционного резкого повышения чувствительности организма к лекарственной терапии. Это открывающаяся возможность использовать доставку с сорбентом в организм нужных ингредиентов, как это сделано в литийсодержащем, в серебросодержащем сорбенте, в углеродминеральном сорбенте с добавками. Сорбенты, благодаря своей адсорбционной активности вызывают направленную трансформацию структурных компонентов внутренней среды организма, ведущую к определенным функциональным преобразованиям и в конечном итоге к восстановлению общей реактивности организма в экстремальных условиях. Цитированная литература 1. Абдурахимов С.М. Клинико-экономический анализ применения методов экстракорпоральной гемокоррекции. Сообщение 2// Эфферентная терапии.-2003.-Т.9.-N3.-С.3-11. 2. Альтернативная медицина /Под ред. Белякова Н.А.// СПб-Архангельск:Северо-Западное книжное изд.- 1994. - 250с. 3. Агафонов Н.И., Суховершин А.В., Остапов А.Д., Виноградова М.В., Колесов В.П., Фомина Л.И. Лимфосанация в комплексе санаторно-курортного лечения и оздоровления в ЗАО «Санаторий Россия» на курорте Белокуриха // Проблемы экспер., клин. и профилакт. лимфологии: Матер. научн.конф. с межд.уч.-Новосибирск.-2002.- С.11-13. 4. Асанов Б.М., Бейсембаев А.А. Замещение костных полостей сорбционными имплантантами //Проблемы лимфологии и интерстициального массопереноса: Матер. Научн.конф..-Новосибирск.2004.- С.38-39. 5. Бадронов Р.Р., Ниязова Ф.Р., Габитов В.Х. Структурные изменения в мягких тканях гнойной раны на фоне аллоксанового диабета при сорбционной детоксикации // Проблемы экспер., клин.и профилакт. лимфологии:Матер. межд. симп.- Новосибирск:НИИКЭЛ СО РАМН.-2000.С. 30-33. 26 6. Бакалинская О.Н., Коваль Н.М., Картель Н.Т., Стрелко В.В. Получение, исследрвание и применение углеродных гемосорбентов с ковалентно иммобилизованными биопрепаратами//Эндогенные интоксикации: Матер. межд. симп.- СПб-1994.- С..205. 7. Бакалинская О.Н., Коваль Н.Н. и др. Биоспецифический гемосорбент для извлечения антител к инсулину //Эфферентная терапия.-1997.-Т.3.-N1.- С.21-25. 8. Бакалинская О.Н., Коваль Н.Н., Картель Н.Т. Получение углеродных сорбентов с биоспецифической активностью //Эфферентная терапия.-2003.-Т.9.-N2.- С.16-22.. 9. Бгатова Н.П., Рачковская Л.Н. Исследование структурной организации кишечной ворсинки животных, длительное врнмя получавших энтеросорбент СУМС-1//Проблемы сорбционной детоксикации внутренней среды организма: Матер. межд.симп.-Новосибирск.-1995.-С. 33-34.. 10. Бгатова Н.П., Селятицкая В.Г., Пальчикова Н.А. и др. Развитие процесса повреждения и восстановления структуры тонкой кишки и брыжеечных лимфатических узлов крыс при введении цезия-137 и коррекции изменений различными природными сорбентами//Проблемы сорбционной детоксикации внутренней среды организма:Матер. межд.симп.-Новосибирск.1995.-С. 32-33. 11. Бгатова Н.П., Митянин А.В., Илларионов В.Н. и др. Изучение возможноти использования сорбентов при остром отравлении фосфорорганическими соединениями// Проблемы сорбционной детоксикации внутренней среды организма: Матер. межд. симп. – Новосибирск.1995.- С.35-36. 12. Беляков Н.А., Соломенников А.В., Мирошниченко А.Г. Энтеросорбция в хирургии. Перитонит// Энтеросорбция.- 1991 –/ под ред. Белякова А.Н./.- С.117-135. 13. Беляков Н.А. Гомеостаз при длительном приеме энтеросорбентов// Энтеросорбция / под ред. Н.А. Белякова/.- Л.-1991.-С.65-71. 14.Белянин И.И. Гемокарбоперфузия озонированными сорбентами в лечении больных прогрессирующим туберкулезом легких в сочетании с гепатитом//Проблемы туберкулеза.1993.- N1. - С.21. 15. Блинцев В.Н., Величко Я.И., Любарский М.С. Сорбционно-аппликационное лечение больных с абсцессами брюшной полости// Проблемы сорбционной детоксикации внутренней среды органищма:Матер. межд. симп. – Новосибирск.- 1995.- С.41-43. 16.Бородин Ю.И. О функциональном взаимодействии сорбирующих веществ с лимфатическими структурами// Проблемы сорбционной детоксикации внутренней среды органищма:Матер. межд. симп. – Новосибирск.- 1995.- С.3-7. 17. Бородин Ю.И. и др. Региональная программа эндоэкологической реабилитации населения и возможности профилактической лимфологии// Проблемы профилактической лимфологии и санаторно-курортной реабилитации:Матер. Научно-практичесой конф. – Новосибирск.- 1997.С. 3-6. 18. Бородин Ю.И., Солдатова Г.С., Бурмистров В.А., Рачковская Л.Н. и др. Препарат БиосорбБифидум для нормализации экологии внутренней среды//Проблемы лимфологии и эндоэкологии внутренней среды:Матер. межд. симп. Новосибирск: НИИКЭЛ СО РАМ .-1998.С.58-59. 19. Бородин Ю.И. Проблемы лимфодетоксикации и лимфосанации//Проблемы экспериментальной, клинической и профилактической лимфологии:Матер. межд. симп.Новосибирск.-2000.-С.3-9. 20. Borodin Yu.I., Kudryavzeva N.N., Tenditnik M.V., Rachkovskaya L.N., Shurlygina A.V., Trufakin V.A. Behavioral Effects of Novel Enterosorbent Noolit on Mice with Mixed Depression /Anxiety –Like State// G. Pharmacology, Biochemistry, Behavior, 72(2002). 131-141, London. 21. Бородин Ю.И., Асташов В.В., Горчаков В.Н., Асташова Т.А., Рачковская Л.Н., Старкова Е.В. Программа оздоровительных мероприятий по лимфосанации и детоксикации организма в ГУ НИИ клинической и экспериментальной лимфологии СО РАМН.- Новосибирск: ИПП «Манускрипт».- 2004.-70с. 22. Бородин Ю.И., Рачковская Л.Н., Дарнева И.С., Новоселова Т.И. Энтеросорбент Ноолит. Для физической и психологической реабилитации.-Новосибирск: Изд. «Сова».-2006.- 224с. 27 23. Бородин Ю.И., Асташов В.В. Восстановительное лечение и реабилитация с точки зрения профилактической и экологической лимфологи // Проблемы экспер., клинич. и профилактической лимфологии:Матер. IСибирского съезда лимфологов с межд. участ.Новосибирск.-2006.- С.52-54.]. 24. Бородин Ю.И. Лимфосанация и оздоровительная медицина// Лечебная и восстановительная медицина – Новосибирск.- ООО ПК «АртПресс» - 2009.-Выпуск 2.-С.5-8.. 25. Бородин Ю.И., Рачковская Л.Н., Бгатова Н.П. . Возможности современной оздоровительной медицины // Роль и место санаторно-курортных и реабилитационных кластеров Алтайского края: Матер. юбилейной научно-практ. конф. в санатории «Барнаульский».- Барнаул.- 2010.14-15 октября. 26. Бурмистров В.А., Репина В.В., Порываева В.А. и др. Иммуногемосорбенты для экстракорпорпльного удаления НВs-антигена из сыворотки крови больных гепатитом В// Проблемы клин. и экспер. лимфологии: Матер. межд. конф.-Новосибирск.-НИИКЭЛ СО РАМН.-1996.-С.45-48 27. Бурмистров В.А., Репина В.В. и др. Специфический иммуногемосорбент для элиминации вируса клещевого энцефалита из биожидкостей//Проблемы клин. и экспер. лимфологии: Матер. межд. конф. Новосибирск.-НИИКЭЛ СО РАМН.-1996.-С.49-50. 28. Бурмистров В.А., Рачковская Л.Н., Любарский М.С. Специфические иммуносорбенты для профилактики и лечения вирусных заболеваний//Проблемы саногенного и патогенного эффектов экологического воздействия на внутреннюю среду организма :Матер.III межд. симп. .-Чолпон-Ата.1997.-Ч.3.-С.28-33. 29. Бурмистров В.А, Рачковская Л.Н, Любарский М.С., Бородин Ю.И., Коненков В.И. Специфические сорбенты для профилактики и лечения различных заболеваний // Матер. конф. «Нанотехнологии и наноматериалы для биологии и медицины».-Новосибирск.-2007г.- Ч.2.- С. 23-36. 30.Воинов В.А. Аутоиммунные механизмы развития атеросклероза и возможности эфферентной терапии // Эфферентная терапия.-2006.-Т. 12.- N2.-С.51-55. 31. Горчаков В.Н., Бгатова Н.П., Пристяжнюк Е.И. и др. Маркеры и протекторы радио-и токсикологического прессинга на организм// Проблемы сорбционной детоксикации внутренней среды органищма:Матер. межд.симп. – Новосибирск.- 1995.- С.78-83. . 32. Григорьев В.Н., Митянин А.В., Гаврилин В.Н., Илларионов В.Н., Майбородин И.В. О концепции взаимодействия энтеросорбентов с внутренней средой организма//Проблемы сорбционной детоксикации внутренней среды организма: Матер. Межд.симп.-Новосибирск.1995.-С. 84-86. 33. Джиордано К. Сорбенты и их клиническое применение.- Киев: Высшая школа.-1989. 34. Деденко И.К., Картель Н.Т., Лисин С.К. и др. Оценка эффективности адсорбции радионуклидов из сложных растворов некоторыми углеродными и неорганическими сорбентами//Эфферентная терапия.-1997.-Т.3.-N3.-С.67-70. 35.Жаксылыкова А.К., Нурмухамбетова Б.Н. Морфо-функциональная организация регионарного лимфатического узла печени при коррекции экзотоксикоза Таган-сорбентом// Проблемы экспер., клинич. и профилактической лимфологии:Матер. IСибирского съезда лимфологов с межд. участ. - Новосибирск.-2006.- С.128-130] 36. Жолнин А. В. Химия биогенных элементов.- Челябинск.- 2001. 9. 37. Ердесова К.Е., Северова Е.А., Поминова Н.М. Эндогенная интоксикация при экспериментальном гипертиреозе и ее коррекция природным сорбентом // Проблемы экспер., клинич. и профилактической лимфологии:Матер. I Сибирского съезда лимфологов с межд. участ.- Новосибирск.-2006.- С.125-127]. 38. Канаев П.А., Кузнецов С.И. и др. Биологическая активность гемосорбента ГПА83.//Эндогенные интоксикации: Тезисы межд. симп..- СбП.-1994.-С.223. 39. Картель Н.Т. Возможности терапевтического действия медицинских сорбентов на основе активированных углей// Эфферентная терапия.-1995.-т.1.- N 4.-С.11-18. 40. Кизнер Т.А., Рачковская Л.Н., А.П. Момот, А.В. Мазырко и др. Новый сорбент для гемосорбции // Анестезиология и реаниматология.- 1996.- N1.-С. 60-62. 28 41. Коваленко Г.А., Кузнецова Е.В., Ванина М.П. Адсорбция и антифибринолитическая активность эпсилон-аминокапроновой кислоты на углеродсодержащих энтеросорбентах//Хим. Фарм. Журн.-1998.-Т.32.-N11.С.39-42. 42. Коненков В.И., Бгатова Н.П.. Бородин Ю.И., Любарский М.С., Рачковская Л.Н., Беседнова Н.Н., Кузнецова Т.А., Шевченко Л.М., Звягинцева Т.Н. Биологические свойства энтеросорбента специфической направленности в условиях ожоговой травмы //Оздоровительная, лечебная и восстановительная медицина.-Новосибирск.- Выпуск 1.- 2006.-С. 16-21. 43. Коненков В.И.,Бородин Ю.И. и др. Нуклеопротекторное, клеточносберегающее сорбционное средство. – Патент РФ 2347610.-2007. 44. Коненков В.И., Бородин Ю.И., Рачковская Л.Н., Бгатова Н.П., Буркова В.Н., Боев С.Г. Наносорбционное средство с нуклеопротекторными и клеточносберегающими свойствами// Международный форум по нанотехнологиям 3-5.12.08г.: Сб. тез. Докл. научно-техн. Секций.2008.-Т.2.-С. 270-271. 45.. Коненков В.И. Функции лимфатической системы в поддержании постоянства внутренней среды организма// Лечебная и восстановительная медицина.- Новосибирск: ООО ПК «АртПресс».- 2009.- Выпуск 2.- С.8-11. 46. Коненков В.И., Бородин Ю.И., Бурмистров В.А., Рачковская Л.Н., Бгатова Н.П. Препараты высокодисресного серебра для оздоровительных программ// Лечебная и восстановительная медицина.- Новосибирск: ООО ПК «АртПресс».- 2009.- Выпуск 2.- С.8-11. 47. Kudryavtseva N.N. // Aggress. Behav. - 1991.-Vol.17.-N5.-P.285-291. 48. Лопаткин Н.А., Лопухин Ю.М. Эфферентные методы в медицине.-М: Медицина.-1989.-С. 103-110. 49.Лопухин Ю.М., Молоденков М.Н. Гемосорбция. - М: Медицина.-1985.-300 с. 50. Любарский М.С., Летягин А.Ю., Габитов В.Х. и др. Сорбционно-лимфатический дренаж в лечении гнойно-септических процессов забрюшинного пространства.-Новосибирск:Илим.-1997. 51. Любарский М.С., Шевела А.И., Нимаев В.В. и др. Аппликационно-лимфокорригирующая местная терапия гнойных ран на фоне сахарного диабета // Проблемы экспер., клин.и профилакт. лимфологии:Матер. межд. симп.- Новосибирск:НИИКЭЛ СО РАМН.-2000.- С. 188. 52. Любарский М.С., Данилкина С.Т., Бабко А.Н., Колпаков М.А. Клиническая эффективность энтеросорбционной и лимфостимулирующей терапии у больных с пневмониями а // Проблемы экспер., клин.и профилакт. лимфологии:Матер. межд. симп.- Новосибирск:НИИКЭЛ СО РАМН.-2000.- С. 182-183. 53. Малахова М.Я. Эндогенная интоксикация как отражение компенсаторной перестройки обменных процессов в организме//Эфферентная терапия.-2000.-N4.-С.3-14. 54. Мартынов А.К. Структурно-функциональная организация реализации лечебных свойств энтеросорбентов// Эфферентная терапия .- Т.-2006.-Т.12.-N2.-С.11-17. 55.. Марголис Л.Б., Бергельсон Л.Д. Липосомы и их взаимодействие с клетками.- М: Наука.1986.-240с. 56. Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие по фармакотерапии для врачей.-Ч.1-2.М: Мдицина.-1994. 57.Мещаков Ю.В., Мусыркин Г.А. и др. Энтеросорбционная защита организма лиц, подвергающихся воздействию производственных вредностей и неблагоприятных факторов внешней среды//Природные минералы на службе человека: Сб. тезисов межд. Научно-практ. конф. - Новосибирск.-1997.- С.174-175. 58. Михайленко А.А., Коненков В.И., Базанов Г.А., Покровский В.И. Руководство по клинической иммунологии, аллергологии, иммуногенетике и иммунофармакологии (для врачей общеклинической практики). - Тверь: ООО «Издательство «Триада».- 2005.-Т.1-2. 59. Митянин А.В.. Илларионов В.Н., Григорьев В.Н.. Майбородин И.В. Гемолимфоциркуляция в стенке тонкого кишечника крысы при отравлении карбофосом и детоксикации энтеросорбентом СУМС-1// Проблемы сорбционной детоксикации внутренней среды органищма:Матер. межд. симп. – Новосибирск.- 1995.- С.194-195. 29 60.. Наумкин Е.В., Обгольц А.А., Рейс Б.А., Чернышев А.К. Влияние сорбирующих материалов на гидрофобность и адгезивность грамотрицательных микроорганизмов//Эфферентная терапия .-1997.-Т.3.-N1.- С. 26-28. 61. Николаев В.Г., Стрелко В.В., Коровин Ю.Ф. и др. Теоретические основы и практическое применение метода энтеросорбции // Сорбционные методы детокси-кации и иммунокоррекции в медицине: Тезисы докл. I Всесоюзн. Конф.-Харьков.-1982.-С.112. 62.Николаев В.Г.Метод гемокарбоперфузиив эксперименте и клинике.- Киев: Наукова Думка.1984.-360 с. 63.Новинская З.Т. Опыт применения Литовита в практике врача-терапевта//Природные минералы на службе человека: Сб. тезисов межд. Научно-практ. конф..Новосибирск. 1997.С.114-115. 64.Олейников А.А., Тарасов М.В.. Шумахер Г.И. Опыт применения энтеросорбентов при реабилитации больных с вертеброгенными поясничными радикулопатиями в условиях санатория «Барнаульский»// Проблемы экспер., клинич. и профилактической лимфологии:Матер. I Сибирского съезда лимфологов с межд. участ.- Новосибирск.-2006.С.234-235. 65. Павлов В.В., Плешаков В.П. Использование лимфотропной и сорбционно-аппликационной терапии для подготовки раневой поверхности к различным видам кожной пластики // Проблемы клин. и экспер. лимфологии: Матер. межд.конф.-Новосибирск.-1996.-С.195-199. 66. Пак Т.С., Тахтаганова Д.Б., Рашидова С.Ш. Гемосорбент на основе фиброина натурального шелка// Сорбенты как фактор качества жизни:Матер. Всерос. научн.конф. с межд. участ. – Москва-Белгород.-2004.-С.130-133. 67. Педдер В.В., Рачковская Л.Н., Темерев В.Л., Рот Г.З. Способ лечения дисбактериоза и сорбент – носитель лекарственного вещества для его осуществления.-Пат.РФ 2197982.-Бюлл.4.10.02.2003. 68. Петросян Э.А., Сухинин А.А., Хосроева Д.А. К вопросу о модификации основных видов углеродных сорбентов//Эфферентная терапия 1998.-Т.3.- N2.-С.18-25 69.Петросян Э.А., Сухинин А.А. Повышение эффективности углеродных сорбентов// Эфферентная терапия 1998.-Т.5.- N2.-С.41-44. 70. Плешаков В.П. Морфофункциональная характеристика лимфатического русла брюшной полости при разлитом гнойном перитоните его лечении с помощью лимфосорбционного дренажа// Проблемы клин. и экспер. лимфологии: Матер. межд. конф. - Новосибирск.-1996.С.202-206. 71. Плешаков В.П., Шумков О.А., Павлов В.В., Чертоусова О.С. Сочетанная сорбционноаппликационная и эндолимфатическая терапия длительно незаживающих ран//Проблемы сорбционной детоксикации внутренней среды организма: Матер. межд.симп.-Новосибирск.1995.-С. 8214-215. 72. Пристяжнюк И.Е., Горчаков В.Н., Мичурина С.В., Ищенко И.Ю. Лимфоидные узелки как эффекторы природных сорбентов// Проблемы сорбционной детоксикации внутренней среды органищма: Матер. межд. симп. – Новосибирск.- 1995.- С.217-219. 73. Плешаков В.П. Морфологические изменения пейеровой бляшки при разлитом гнойном перитоните и лечение сорбционными препаратами// Проблемы сорбционной детоксикации внутренней среды органищма: Матер. межд. симп. – Новосибирск.- 1995.- С.211-214.. 74. Рачковская Л.Н. Углеродминеральные сорбенты.- Новосибирск.-1996.-220с. 75. Рачковская Л.Н., Бгатова Н.П., Робинсон М.В. Физико-химические свойства энтеросорбента Ноолит и эффективность его использования в условиях стресса//Бюлл. СО РАМН.-2005.-N1.-С.105-111. 76. Рычкова Н.А., Вохминцева Л.В., Маянская Н.Н. и др. Микробицидная активность крови на фоне применения СУМС-1// Проблемы профил. Лимфологии и санат.-курортн. реабилитации: Матер. научн. конф. - Новосибирск.-1997.-С.116-118. 77. Савицкая И.В., Сидорова Т.И., Шульга А.А. и др. Энтеросорбция в комплексном лечении ишемической болезни сердца и гипертонической болезни//Проблемы сорбционной детоксикации внутренней среды организма: Матер. межд. симп.-Новосибирск.-1995.-С. 239-241. 30 78.Самодумова И.М., Киселева Л.И., Кейсевич Л.В. и др. Металлполиорганосилоксановые сорбенты медицинского назначения//VI Всес. конф. по химии и применению кремнийорг. соед.:Тезисы докл.Рига.-1986.-341с. 79. Стрелко В.В., Бакалинская О.Н., Коваль Н.М., Карабун П.М. Извлечение антител к инсулину из сыворотки крови больных диабетом углеродными гемосорбентами с ковалентно иммобилизованным инсулином // Проблемы сорбционной детоксикации внутренней среды органищма: Матер. межд. симп. – Новосибирск.- 1995.- С.251-254. 80. Тарковская И.А. Окисленный уголь.-Киев:Наукова Думка.-1990.- С.21-23. 81. Тыщенко О.Г., Сидорова Т.И. Оптимизация санаторно-курортного лечения больных с патологией желудочно-кишечного тракта с мспользованием озонотерапии и энтеросорбции// Проблемы экспер., клинич. и профилактической лимфологии: Матер. I Сибирского съезда лимфологов с межд. участ. Новосибирск.-2006.- С.333-334. 82. Фенелонов В.Б. Пористый углерод.-Новосибирск: ИК СО РАН.-1995. 500 с 83.Фенелонов В.Б. Введение в физическую химию формирования супрамолекулярной структуры адсорбентов и катализаторов.- Новосибирск: ИК СО РАН-2004. 84. Фурсов С.А., Наров Ю.Э., Морозов В.В., Спарин С.А. Энтеросгель в программе предоперационной подготовки больных с колоректальным раком// Проблемы лимфологии и интерстициального массопереноса: Матер. научн. конф. С межд. участ. - Новосибирск.- 2004.- С. 156. 85. Хасина Э.И., Требухов Е.Е., Золотухина О.Н.// Биология моря.-2001.-Т.27.-N3.-С.221-224. 86. Химкина Л.Н., Пантелеева Г.А., Копытова Т.в. и др. Энтеросорбент микроцел в комплексной терапии распространенных дерматозов //ЭТ.- 2003.-Т.9.-N4.-С.46-50. 87. Чекалина М.В., Овсянникова Т.В. Лимфотропная коррекция эндотоксикоза при хронических воспалительных заболеваниях органов малого таза в амбулаторно-поликлинической практике // Проблемы лимфологии и интерстициального массопереноса: Матер. научн. конф. С межд. участ.Новосибирск.- 2004.- С. 170-172. 88. Чекалина М.В., Любарский М.С., Овсянникова Т.В., Соболев Б.Б. Клинические критерии ВЗОМТ при использовании сорбционно-лимфотропных методик в терапии // Проблемы экспер., клинич. и профилактической лимфологии:Матер. IСибирского съезда лимфологов с межд. участ. - Новосибирск.2006.- С.353-355. 89. Чикинев Ю.В., Ефремов А.В., Коробейников А.В. Эффективность применения энтеросорбентов в комплексном лечении больных рубцовыми сужениями пищевода // Проблемы лимфологии и интерстициального массопереноса: Матер. научн. конф. с межд. участ. - Новосибирск.- 2004.- С. 183185. 90.Шилов В.В., Лим Т.Е. Экспериментальная оценка лечебной эффективности полифепана и фитомикса при интоксикации свинцом//Эфферентная терапия.-2004.-Т.10.-N2.-С.53-56. 91. Энтеросорбция /Под. ред. Белякова Н.А/.- Ленинград: Центр сорбционных технологий.-1991.-320с. 92. Энтеросгель, энтеросорбционные технологии в медицине//Сб. научных работ научно-практ. конф. – Новосибирск-Москва.-1999.-55с. 31
