Иммунные факторы риска прогрессирования облитерирующего

Лекции
Иммунные факторы риска прогрессирования
облитерирующего атеросклероза артерий
нижних конечностей: современное состояние вопроса
✑ Б.В. Болдин1, С.В. Родионов1, П.Ю. Туркин1, П.Ю. Голосницкий1,
Г.А. Варич1, О.П. Лисенков1, К.В. Комов1, Г.Т. Мнацаканян1,
А.С. Фукалов1, М.В. Добрянский2, А.Ю. Заров3
1
Кафедра факультетской хирургии № 2 Лечебного факультета Российского национального
исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва
2
Центральная клиническая больница святителя Алексия, митрополита
Московского Московской патриархии Русской православной церкви
3
Кафедра травматологии, ортопедии и хирургии катастроф Первого Московского
государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова
В статье отражены последние данные об иммуноопосредованных аспектах патогенеза облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей. Рассматривается возможное
диагностическое значение иммунных факторов, а также потенциал их использования в патогенетически обусловленной терапии этого заболевания.
Ключевые слова: облитерирующий атеросклероз, иммунная система, цитокины, адипонектин, молекулы адгезии, C-реактивный белок.
По данным Всемирной организации
здравоохранения, заболевания сердечнососудистой системы, обусловленные атеросклерозом, являются наиболее частой
причиной летальности во многих странах
мира, в том числе в России [1]. Одной из
наиболее стремительно распространяющихся в популяции и “молодеющих” форм
заболевания является облитерирующее
поражение артерий нижних конечностей.
Несмотря на более чем 100-летнюю историю изучения проблемы, огромный накопленный опыт, применение самых современных хирургических и эндоваскулярных
методов терапии, результаты лечения попрежнему нельзя назвать обнадеживающими. На сегодняшний день сохраняются довольно высокий процент осложнений посКонтактная информация: Туркин Павел Юрьевич,
pavelturkin@gmail.com
4 Лечебное дело 3.2015
ле оперативных вмешательств и большое
количество выполняемых ампутаций среди
пациентов с критической ишемией нижних
конечностей [2–5].
Со сходными проблемами сталкиваются
и при консервативном лечении облитерирующего атеросклероза, поскольку большинство методик консервативной терапии
направлено не на устранение патологических процессов, лежащих в основе заболевания, а лишь на повышение пропускной
способности микроциркуляторного русла
и улучшение реологических свойств крови.
В настоящее время большое число исследований направлено на поиски новых механизмов патогенеза атеросклероза с целью
выявления наиболее важных параметров для
диагностики, прогнозирования развития,
а также создания методов патогенетически
оправданной терапии этого заболевания.
Облитерирующий атеросклероз
С позиций иммуноопосредованной теории развития атеросклероза наиболее перспективными являются различные компоненты иммунной системы, к которым можно отнести целый ряд цитокинов.
Интерлейкин-1 (ИЛ-1) представляет собой провоспалительный цитокин. Его основными источниками служат активированные моноциты различного происхождения, кератоциты. Кроме того, ИЛ-1 активно продуцируют эндотелиоциты, также
способностью к его продукции обладают Ти В-лимфоциты, фибробласты, натуральные киллеры и нейтрофилы [6]. К биологическим эффектам ИЛ-1 относятся стимуляция пролиферации и дифференцировки
нейтрофилов, фибробластов с активацией
ими синтеза ИЛ-6, кератоцитов, клеток
гладкой мускулатуры, костномозговых
предшественников гранулоцитов/моноцитов, пре-В-лимфоцитов, В-лимфоцитов;
усиление поступления нейтрофилов из
костного мозга в кровь. Основной формой
ИЛ-1 является ИЛ-1β, выявляемый в секреторном виде и действующий как локально,
так и системно [7]. Интерлейкин-1β активирует клетки эндотелия, индуцирует экспрессию генов циклооксигеназы и липооксигеназы. В исследованиях было отмечено,
что ИЛ-1β играет важную роль в развитии
атеротромботической болезни, способствуя формированию атеросклеротических
поражений, усилению воспаления в стенке
сосуда и триггерному пуску дестабилизации бляшки [8].
Интерлейкин-6 синтезируется различными клетками организма, включая моноциты, лимфоциты, фибробласты и эндотелиоциты, гепатоциты и пр., постоянно
присутствует или образуется в ответ на
стимуляцию ИЛ-1 или фактором некроза
опухоли α (ФНО-α). Интерлейкин-6 играет важную роль в защитных механизмах,
включая иммунный ответ, острофазовые
реакции и гемопоэз. Уровень ИЛ-6 повышается при воспалительных процессах, он
является более чувствительным параметром, чем С-реактивный белок (СРБ) [9].
Уровень ИЛ-6 повышен у пациентов с атеросклерозом и коррелирует с тяжестью поражения и распространенностью процесса
[10]. Содержание ИЛ-6 повышено у больных с острым коронарным синдромом, что
ассоциируется с неблагоприятным прогнозом [11]. Повышенный уровень ИЛ-6
перед аортокоронарным шунтированием
свидетельствует о риске окклюзии шунта
в раннем послеоперационном периоде, а
также предсказывает развитие отсроченных сердечно-сосудистых событий [12].
В то же время в нескольких исследованиях
не было обнаружено достоверных различий
в концентрации ИЛ-6 между пациентами с
инфарктом миокарда (ИМ), стабильной и
нестабильной стенокардией и контрольной
группой [13, 14].
Фактор некроза опухоли α представляет
собой негликозилированный протеин, который продуцируется преимущественно
моноцитами/макрофагами, клетками эндотелия и тучными клетками. Он обладает
стимулирующим эффектом в отношении
эндотелия и макрофагов, увеличивает адгезию нейтрофилов к сосудистой стенке и их
миграцию в ткани при воспалении, в высокой концентрации повреждает эндотелиальные клетки, вызывая их дисфункцию,
а также стимулирует образование эйкозаноидов (простагландины, простациклин,
тромбоксан, лейкотриены). Повышение
уровня ФНО-α отмечено при ряде патологических состояний, таких как аллергические и аутоиммунные заболевания, реакция
отторжения трансплантата, инфекционные
заболевания [15]. Нарушение метаболизма
ФНО-α, несомненно, играет определенную роль в развитии сердечно-сосудистых
заболеваний (ССЗ) [16]. По данным экспериментальных исследований, у мышей,
лишенных гена ФНО-α, не развивается
гиперплазия интимы артерии после ее механического повреждения [17]. В клинических исследованиях выявлено, что увеличение концентрации ФНО-α коррелирует с
развитием атеросклероза и его осложнений
[18–20].
Лечебное дело 3.2015 5
Лекции
Важную роль в прогнозировании атеросклероза ряд авторов отводят молекулам адгезии. Эндотелиальные клетки, реагируя на
проатерогенные стимулы, экспрессируют на
своей поверхности два класса молекул адгезии – селектины и молекулы суперсемейства иммуноглобулинов, в основном межклеточные молекулы клеточной адгезии-1
(intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1)) и
сосудистые молекулы клеточной адгезии-1
(vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1)).
После этого происходят их связывание с
интегринами и экспрессия L-селектина, в
результате чего увеличивается адгезия моноцитов и Т-лимфоцитов на эндотелий [21].
Наиболее активной экспрессия ICAM-1 и
VCAM-1 является в зонах повышенного гемодинамического стресса – участках разделения артерий на более мелкие ветви или
отхождения отдельных ветвей. Именно этот
феномен, по мнению ряда авторов, лежит в
основе наибольшей выраженности атеросклеротического поражения именно в зонах
ветвления артерий, а также развития гиперплазии сосудистых анастомозов [21–23].
ICAM-1 представляет собой трансмембранный гликопротеин, относящийся к суперсемейству иммуноглобулинов. ICAM-1
имеет решающее значение во взаимодействии эндотелиальных клеток и лейкоцитов
крови, миграции лейкоцитов, клеточном
взаимодействии во время презентации антигена, где она выступает в качестве кофактора антигенпредставляющих клеток и способствует активации Т-лимфоцитов [24].
VCAM-1 также является трансмембранным гликопротеином из суперсемейства иммуноглобулинов. Взаимодействие
VCAM-1 и очень позднего антигена (VLA-4,
very late antigen-4) является важным для
адгезии циркулирующих лейкоцитов к
эндотелию сосудов [25]. Увеличение экспрессии VCAM-1 выявлено при развитии
атеросклеротического поражения артерий.
Растворимый VCAM-1 (soluble VCAM-1
(sVCAM-1)) был обнаружен только в сыворотке, и его образование связано с протео-
6 Лечебное дело 3.2015
литическим расщеплением молекулы во
время входа в клеточную мембрану [26, 27].
В физиологических условиях эндотелиальные клетки не экспрессируют молекулы адгезии (ICAM-1 плохо выявляется на
неактивированном эндотелии, а VCAM-1
отсутствует). Концентрация последних на
поверхности эндотелиальных клеток увеличивается при действии различных факторов, активирующих эндотелий, включая
провоспалительные цитокины [28–30].
Так, в исследовании, включавшем
14 916 мужчин, оценивали взаимосвязь между исходным уровнем растворимого ICAM-1
(soluble ICAM-1 (sICAM-1)), sVCAM-1 и последующим развитием периферического
атеросклероза в течение 9 лет наблюдения.
В исследовании показано, что повышенный
уровень sICAM-1 является независимым
фактором риска быстрого развития атеросклероза [31]. В другой работе доказано, что
повышение концентрации sVCAM-1 в плазме коррелирует с увеличением риска заболеваний периферических артерий и позволяет
повысить прогностическую ценность лодыжечно-плечевого индекса [32]. M. Yang et al.
обнаружили, что имеется связь между полиморфизмом генов ICAM-1 и риском развития атеросклероза коронарных артерий [33].
В исследовании, проведенном M.D. Gross
et al., изучалась взаимосвязь облитерирующего атеросклероза с концентрацией
sICAM-1 у молодых людей. Было установлено, что повышение концентрации
sICAM-1 может служить ранним биомаркером развития атеросклероза, который
указывает на воспалительные изменения в
артериальной стенке, а также на появление
бляшек в коронарных и сонных артериях.
Этот фактор является значимым даже для
молодых людей с низким риском развития
атеросклероза [34].
Наибольшая корреляция выраженности
гиперпролиферативных процессов в сосудистой стенке, по данным ряда публикаций, выявляется с уровнем экспрессии
ICAM как на эндотелии артерий, так и в
vasa vasorum артериальной стенки [32, 34].
Облитерирующий атеросклероз
В отношении VCAM, как бы парадоксально это ни звучало, подобной зависимости
отмечено не было [32]. В ряде исследований продемонстрировано, что sVCAM-1
неспособны прогнозировать риск возникновения тяжелых осложнений ССЗ, например ИМ у здоровых мужчин [35]. Таким
образом, ICAM можно назвать одним из
надежных прогностических факторов развития облитерирующего атеросклероза и
послеоперационной гиперплазии неоинтимы. Также может быть оправданной терапевтическая стратегия, направленная на
подавление экспрессии данных молекул с
целью торможения прогрессирования атеросклеротической трансформации артериальной стенки и профилактики послеоперационных стенотических осложнений
у пациентов, перенесших реконструктивные сосудистые вмешательства.
В последние годы появилось большое
число материалов, свидетельствующих об
активном вовлечении адипонектина в процессы регуляции пролиферативных процессов в сосудистой стенке. По данным
большинства публикаций, развитию воспалительной реакции эндотелиоцитов в
ответ на повреждение способствует снижение концентрации этого фактора в плазме
у пациентов с предрасположенностью к
атеросклерозу, что является пусковым, а в
дальнейшем и поддерживающим патогенетическим звеном в возникновении и прогрессировании облитерирующего атеросклероза [36, 37].
В ряде публикаций выделяется особая
роль высокочувствительного СРБ (вчСРБ)
[38, 39]. В фундаментальных исследованиях
установлено, что СРБ участвует в атерогенезе посредством нескольких механизмов,
включая снижение уровня эндотелиального
оксида азота, подавление фибринолиза и
повышение продукции эндотелина-1, стимуляцию экспрессии моноцитарного хемоаттрактанта-1, окисление частиц липопротеидов низкой плотности, стимуляцию экспрессии фагоцитарных рецепторов макрофагов, усиление связывания комплемента
[40–45]. Ряд авторов указывают, что у лиц
с изначально повышенным уровнем СРБ
увеличивается риск развития ССЗ [46–48].
В большом количестве проспективных
исследований доказано, что уровень вчСРБ в
плазме является одним из важных факторов
риска ИМ, инсульта и заболеваний периферических артерий [49–52]. Так, P.M. Ridker
et al. оценивали возможность прогнозирования риска ССЗ на основании неизвестных
ранее факторов. На этой базе были разработаны показатели сердечно-сосудистого
риска – шкала оценки риска Рейнольдса,
которая продемонстрировала большую суммарную прогностическую точность с учетом
отдельных факторов [53]. Сходную схему,
включавшую в себя определение вчСРБ и
семейный анамнез по ИМ, использовали
и у мужчин, в ходе чего было доказано ее
преимущество в прогнозировании ССЗ по
сравнению со стандартными методами [54].
В другом исследовании, выполнявшемся
среди 27 939 здоровых женщин, было выявлено, что вчСРБ является самостоятельным
фактором риска ССЗ, причем эта зависимость носила линейный характер [55].
Приведенные выше результаты свидетельствуют о том, что уровень вчСРБ играет
значимую роль в развитии облитерирующих
поражений артерий. Однако имеются и противоположные выводы ряда исследований о
том, что прогностическая ценность вчСРБ
отдельно либо совместно с общепринятыми факторами риска является относительно
низкой [56–59]. По данным этих авторов,
основное внимание в клинической практике следует уделять общепризнанным факторам риска, таким как артериальная гипертония, повышение уровня липопротеидов в
крови и курение. В 2010 г. S. Blankenberg et al.
исследовали вклад 30 биомаркеров в оценку сердечно-сосудистого риска и пришли к
выводу, что ни один из определяемых биомаркеров, в том числе уровень вчСРБ, не
имеет самостоятельной прогностической
ценности, а может использоваться только
совместно с другими факторами риска [60].
В 2009 г. M. Bo et al. в своем исследовании
Лечебное дело 3.2015 7
Лекции
также указывали на невозможность изолированного использования вчСРБ в диагностике периферического атеросклероза [61].
Еще в одной работе на основании метода
менделевской рандомизации был проведен метаанализ данных 47 исследований в
15 странах, который позволил установить,
что само по себе повышение концентрации
CРБ вряд ли может способствовать развитию атеросклеротических поражений коронарных артерий [62].
Адипонектин способен оказывать многочисленные биологические эффекты как
аутокринно-паракринного, так и центрального характера. Выявлена его способность
повышать чувствительность тканей к инсулину, снижать концентрацию триглицеридов в плазме крови и объем депонированного нейтрального жира, а также повышать
уровень холестерина липопротеидов низкой плотности [36]. Адипонектин оказывает благоприятный эффект в отношении
функционирования эндотелиоцитов, а также способен снижать экспрессию VCAM-1
и интенсивность инфильтрации моноцитами интимы, редуцировать экспрессию
фагоцитарных рецепторов на макрофагах и
продукцию ФНО-α [37].
По данным исследователей, концентрация адипонектина у мужчин среднего
возраста коррелирует с утолщением комплекса интима–медиа общей сонной артерии [63]. Уровень адипонектина также снижается у пациентов с ангиографически документированной ишемической болезнью
сердца независимо от возраста и пола [64].
Более того, содержание адипонектина в
плазме крови отрицательно коррелирует с
тяжестью атеросклеротических поражений
коронарных артерий [65]. В исследовании
Health Professionals Follow-up Study было
установлено, что уровень адипонектина является достоверным и мощным прогностическим фактором развития ИМ [66]. Еще
в одном исследовании была установлена
взаимосвязь между уровнем адипонектина
и риском развития атеросклероза артерий
нижних конечностей [67]. Также уровень
адипонектина плазмы крови может свидетельствовать о долгосрочной перспективе
выживаемости после шунтирующих операций при атеросклерозе периферических
артерий [68].
Вместе с тем возникли некоторые сомнения относительно взаимосвязи содержания адипонектина в плазме крови
и 10-летнего кардиоваскулярного риска.
Так, в условиях 20-летнего наблюдения
G.A. Laughlin et al. не выявили непосредственной взаимосвязи между концентрацией
адипонектина в плазме крови и риском
развития фатальных сердечно-сосудистых
событий [69]. Еще в одном проспективном
6-летнем наблюдении было установлено,
что высокая концентрация адипонектина
влечет за собой повышение общей смертности и кардиоваскулярной летальности
как при отсутствии у больного предшествующего документированного ССЗ, так и
при наличии у больного сердечной недостаточности [70].
Таким образом, несмотря на большое
количество работ в данной области, неоднозначность их результатов требует дальнейших исследований в указанном направлении.
С библиографией вы можете
ознакомиться на нашем сайте
www.atmosphere-ph.ru
Immune Risk Factors of Progression of Lower Extremity Arterial Disease
B.V. Boldin, S.V. Rodionov, P.Yu. Turkin, P.Yu. Golosnitsky, G.A. Varich, O.P. Lisenkov,
K.V. Komov, G.T. Mnatsakanyan, A.S. Fukalov, M.V. Dobryansky, and A.Yu. Zarov
The article deals with the latest data on immunological aspects of pathogenesis of lower extremity arterial disease.
We discuss possible diagnostic and therapeutic role of immune factors, including pathogenetic therapy of the disease.
Key words: atherosclerosis, lower extremity arterial disease, immune system, cytokines, adiponectin, adhesion
molecules, C-reactive protein.
8 Лечебное дело 3.2015