H.Pylori как ко-фактор сенсибилизации к глиадину при

Педиатрия
Саванович И.И.1, Войтович Т.Н.1, Сухан Т.О.2
БГМУ, Минск
2
БГУ, Минск
1
H.Pylori как ко-фактор
сенсибилизации к глиадину
при кислотозависимых
заболеваниях у детей
Иммунная система желудочно-кишечного тракта рассматривается
сегодня в качестве одного из ключевых звеньев патогенеза заболеваний органов пищеварения у детей. Как известно, важная ее функция
– развитие оральной толерантности, состояния активной иммунологической ареактивности к антигену, с которым организм ранее контактировал при энтеральном пути его поступления. Нарушение процессов толерантности становится причиной сенсибилизации к пищевым
антигенам, развития других форм пищевой непереносимости, а также
хроническому рецидивирующему течению патологии ЖКТ, снижающей
качество жизни и формируя осложненные формы заболеваний [1, 2].
В этой связи актуальной проблемой детской гастроэнтерологии являются кислотозависимые заболевания (КЗЗ), к которым принадлежат
нозологические формы с общим патогенетическим механизмом – нарушением продукции соляной кислоты в желудке [3, 4, 5]. В педиатрической практике к КЗЗ принято относить гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), хронический гастрит (ХГ), хронический гастродуоденит (ХГД) и язвенную болезнь (ЯБ). Некоторые авторы предлагают
включать в этот перечень функциональную диспепсию, панкреатит и
синдром раздраженного кишечника [4, 5].
Известное и особое место среди пищевых белков занимает глютен,
который может выступать и как аллерген, и как главный триггер в развитии целиакии. Несмотря на то, что антитела к глиадину при целиакии
были идентифицированы впервые более 50 лет назад, биологическая
их роль и сегодня не совсем ясна [6]. Известно, что повышенные титры
антител к глиадину встречаются при различных заболеваниях ЖКТ при
отсутствии других диагностических критериев целиакии (повышенного титра антител к тканевой трансглютминазе и морфологических изменений тонкого кишечника). С другой стороны, в настоящее время
«Репродуктивное здоровье в Беларуси» № 6 (06), 2009
В генезе КЗЗ наряду
с изменением
резистентности
эпителиального
барьера желудочнокишечного тракта,
синдромом взаимного
отягощения при
инфекции Helicobacter
pylori (НР) имеет
значение и нарушение
толерантности к
пищевым антигенам
[2, 5].
79
H.Pylori как ко-фактор сенсибилизации к глиадину при кислотозависимых заболеваниях у детей
окончательно не выяснены факторы, поддерживающие персистенцию
воспаления в слизистой оболочке желудка после эрадикации хеликобактериоза [7, 8, 9].
„ ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Изучение влияния Helicobacter Pуlory при кислотозависимых заболеваниях у детей на выработку антител к глиадину и тканевой трансглютаминазе при отсутствии на момент исследования морфологических
признаков целиакии.
„ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В ходе работы обследовано 68 детей, наблюдаемых в Республиканском детском центре целиакии или находившихся на стационарном
лечении в гастроэнтерологическом отделение на базе УЗ «3 городская
детская клиническая больница» г.Минска.
Больным проводился комплекс клинико-лабораторных и инструментальных исследований в соответствии с Отраслевыми стандартами
обследования и лечения детей в стационарных условиях Министерства
здравоохранения Республики Беларусь, включающих, в том числе, эзофагогастродуоденоскопию с биопсией и морфологическим исследованием биоптатов, уреазный тест для детекции H.Pylori, иммунограмму.
Диагнозы устанавливали по международным классификационным критериям (Хьюстонская модификация Сиднейской классификации хронических гастритов, «Римские критерии III» функциональных диспепсий,
ESPGHAN (1990) критерии целиакии). Из обследования были исключены
пациенты, которым согласно ESPGHAN критериям был установлен диагноз целиакия, а также пациенты, имеющие селективный дефицит IgA.
Антитела к глиадину (anti-Gliadin IgA и IgG), антитела к тканевой трансглютминазе (anti-Tissue Transglutaminase/anti-tTg IgA и IgG) определяли
методом иммуноферментного анализа с использованием коммерческих
наборов фирмы «Orgentec» (Германия). При этом, согласно инструкции
производителя, нормальным является для anti-Gliadin IgA и IgG уровень
ниже 12 U/ml, а для anti-tTg IgA и IgG – соответственно ниже 10 U/ml. Статистическую обработку результатов проводили с помощью программного комплекса Microsoft XP.
„ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Средний возраст обследуемых составил 14,2±2,8 года, из них было
33 мальчика и 35 девочек.
На момент обследования учитывались как жалобы больных (хроническая абдоминальная боль (62 ребенка), наличие неустойчивого стула
со склонностью к поносам (33 человека) или запорам (24 пациента), метеоризм (19 детей), так и данные объективного осмотра (железодефицитная анемия – 7 человек, низкорослость – 5, алопеция – 2, витилиго
– 3) (рис 1).
Анализ жалоб и клинических симптомов явился основанием для серологического обследования на целиакию.
Согласно верифицированным диагнозам пациенты были распределены на две группы в зависимости от наличия инфекции H.Pylori (НР). В
80
Педиатрия
витилиго
алопеция
низкорослость
Fe-дефиц. анемия
метеоризм
запор
понос
боли в животе
0
20
40
60
80
100
количество больных (%)
Рисунок 1
Клинические проявления при обследовании на серологические маркеры целиакии
1-ю по данным уреазного теста и морфобиопсии вошли HР-позитивные
больные (H.Pylory «+»), во вторую – дети, у которых не был идентифицирован НР (H.Pylory «-» ) (табл. 1).
Показано, что повышенные титры антител класса G и А к глиадину
встречались как среди НP-негативных, так и среди НP-позитивных пациентов. Так как средние значения, превышающие норму, варьировали
в широком диапазоне (табл. 2) и не подчинялись нормальному распределению, нельзя было сделать выводы о достоверности различий в содержании антител в сыворотках исследуемых групп. Поэтому для анализа полученных данных использовали критерий Хи-квадрат Пирсона,
позволяющий выявить различия в частоте встречаемости повышенных
титров антител в 1-й и 2-й группах.
Таблица 1
Распределение пациентов в зависимости от контаминации H.Pylori
Диагнозы
Язвенная болезнь луковицы 12-перстной
кишки/эрозивный дуоденит
Хронический поверхностный гастрит
Хронический эрозивный гастрит
«Репродуктивное здоровье в Беларуси» № 6 (06), 2009
Количество человек
Группа 1 (n=35);
Группа 2 (n=33);
H.pylori (+)
H.Pylori (–)
14
0
21
0
25
8
81
H.Pylori как ко-фактор сенсибилизации к глиадину при кислотозависимых заболеваниях у детей
Таблица 2
Содержание антител к глиадину и тканевой трансглютаминазе у HP-позитивных и НР-негативных
пациентов
Группа 1 (n=35);
H.Pylori (+)
M±m (N)
19,5±0,9 (23)
28,0±13,8 (6)
16,8±3,4 (8)
13,0±,1,0 (2)
Показатель
Анти-глиадин Ig G
Анти-глиадин Ig A
Анти-tTG Ig G
Анти-tTG Ig А
Группа 2 (n=33);
H.Pylori (–)
M±m (N)
25,3±4,2 (7)
21,7±3,3 (10)
13,5±1,5 (5)
11,6±1,6 (2)
Норма
< 12 МЕ/мл
< 12 МЕ/мл
< 10 МЕ/мл
< 10 МЕ/мл
Примечание
n – количество человек в группе, N – количество человек с повышенным значением показателя
Установлено, что среди HР-позитивных пациентов повышенное содержание антител к глиадину IgG встречалось в 66% случаев, что было
достоверно чаще, чем среди HР-негативных (соответственно 21%) (рис.
2). Однако следует отметить, что повышенное содержание антител класса А к глиадину чаще встречалось в HР-негативной группе – в 30% случаев по сравнению с 17% среди контаминированных HР.
**
Количество человек с повышенным
значением показателя
25
HP(+)
29
15
*
HP(–)
10
HP(+)
HP(–)
HP(+)
5
HP(–)
HP(+) HP(–)
0
анти-глиадин анти-глиадин анти-tTG IgG анти-tTG IgA
IgG
IgA
Изучаемый показатель
Рисунок 2
Распределение пациентов с повышенным уровнем антител к глиадину и тканевой
трансглютаминазе
Примечание
** – различия достоверны при р < 0,01
* – различия достоверны при р < 0,05
82
Педиатрия
Достоверные различия в частоте встречаемости повышенных значений анти-tTG IgG в сравниваемых группах не выявлены. Были отмечены лишь единичные случаи в обеих группах, когда уровень IgA к tTG
превышал значения нормы (рис. 2).
„ ОБСУЖДЕНИЕ
Анализ влияния H.Pylori на сенсибилизацию к глиадину при кислотозависимых заболеваниях у детей, проведенный нами, показал, что
контаминация хеликобактериозом достоверно влияла на повышенную
продукцию антител класса IgG к глютену. При этом частота встречаемости увеличенного титра антитела класса А к глиадину была выше среди
HР-негативной группы больных.
Известно, что в норме пищевые белки не должны вызывать патологических иммунных реакций, что обеспечивают механизмы оральной
толерантности. Так, в частности, дендритные клетки, презентирующие
антигены Т-лимфоцитам мезентериальных лимфоузлов, не экспремируют ко-стимуляторных сигналов, Т-лимфоциты активно ингибируются
как антигенспецифическими регуляторными клетками (Tr-1), так и CD
4+CD25+ Tr-клетками [1, 2, 6]. Факторами формирования оральной толерантности являются антигенная структура пищевых ингредиентов,
анатомическая и функциональная состоятельность эпителиального барьера, качество питания в постнатальном периоде и генетические особенности организма [6].
Согласно литературным данным, потеря толерантности и сенсибилизация может быть связана с повышенной интестинальной резорбцией антигена из-за нарушения целостности слизистых, что имеет место
при воспалительных заболеваниях, инфекциях, дефиците протективных факторов специфической и неспецифической защиты, мальабсорбции, нарушении пропульсивной моторной активности, экспозиции больших доз иммуногенов, приеме алкоголя и антисекреторных
препаратов и т.д. Выше перечисленные изменения имеют место при
кислотозависимых заболеваниях у детей, а в числе ко-факторов может
быть H.Pylori [1, 2, 6].
Рассматривая в данной работе глиадины, следует сказать, что они
являются чрезвычайно гетерогенной группой пептидов, содержащей до
40 компонентов, которые в зависимости от электрофоретической активности в кислой среде фракционируют на α-, β-, γ-, и ω-глиадины. Кроме
того, различают глиадиновые пептиды с токсическими и иммуногенными свойствами. Токсичной считается белковая фракция А α-глиадина
из-за высокого содержания пролина и резистентности пептида к действию интестинальных и панкреатических ферментов. Особенно плохо
переносятся глиадины пшеницы и ржи [9, 10, 11]. Развитие целиакии
предопределено генетически. Кроме HLA-DQ2 и DQ8, по мнению ряда
исследователей, имеются гены, ответственные за повышенную проницаемость кишечника. Одним из подтверждений этого служит повышенная концентрация интестинального пептида зонулина, нарушающего
функцию Tight junctions. Такие же свойства в начальной стадии болезни
отводятся, по мнению некоторых, и самому глиадину [9, 12].
Общепризнанно, что при серологической диагностике целиакии
принимаются во внимание anti-Gliadin IgA [13, 14]. Антитела класса G к
«Репродуктивное здоровье в Беларуси» № 6 (06), 2009
83
H.Pylori как ко-фактор сенсибилизации к глиадину при кислотозависимых заболеваниях у детей
глиадину рассматриваются только при наличии селективного дефицита IgA. В целом же при серологической диагностике решающим у детей
старшего возраста и взрослых являются антитела к тканевой трансглютаминазе [9, 13, 14, 15, 16]. Поэтому возникают определенные трудности
при интерпретации результатов серологической диагностики целиакии
и последующего наблюдения за пациентами, когда, например, антител к
тканевой трансглютаминазе в диагностическом титре нет, а отмечаются
высокие титры антител к глиадину при нормальной архитектонике тонкого кишечника по данным морфобиопсии.
В этой связи в обследуемых группах у лиц с повышенными титрами
антител к тканевой трансглютаминазе и глиадину класса А не исключена манифестация атипичной целиакии, что наряду с другими факторами
агрессии может поддерживать воспаление в слизистой желудка и ДПК
при отсутствии хеликобактера. Данная группа больных должна подлежать динамическому наблюдению, в том числе и повторному серологическому скринингу на целиакию.
„ ВЫВОДЫ
1. H.Pylori при кислотозависимых заболеваниях у детей достоверно
влияет на повышенную продукцию антител класса IgG к глиадину.
2. Повышенные титры антител к тканевой трансглютаминазе и глиадину класса IgA при отсутствии морфологических изменений в дистальных отделах тонкого кишечник могут быть признаком манифестации атипичной целиакии.
3. Пациенты с увеличенными титрами антител к глиадину и тканевой
трансглютаминазе должны подлежать динамическому наблюдению
и контрольному серологическому скринингу на целиакию.
„ ЛИТЕРАТУРА
1. Garside P. Oral tolerance in disease / P. Garside, A.M. Mowat, A. Khoruts // Gut. 1999. – Vol.
44(1). – P. 137-42.
2. Strobel S. Oral tolerance and allergic responses to food proteins / S. Strobel, Mowat Allan McI. //
Current opinion in allergy and clinical immunology. – 2006. – Vol. 6(3). – P. 207-13.
3. Приворотский В.Ф. Кислотозависимые заболевания у детей / В.Ф. Приворотский, Н.Е. Луппова Н.Е. – С-Пб.: СПб-МАПО. – 2002. – 89 с.
4. Бельмер С.В. Кислотозависимые состояния у детей // Под ред. акад. РАМН В.А. Таболина.
М.: 1999. – 112 с.
5. Modlin I.M. Acid Related Diseases Biology and Treatment / I.M. Modlin, G. Sachs, Lippincott
Williams & Wilkins: 2004. – P. 538.
6. Jager L. Nahrungsmittelallergie und intoleranzen: Immunologie-Diagnostik-Therapie-Prophylaxe
/ L. Jager, B. Wuthrich, B. Ballmer-Weber Urban&Fischer: 2008. – S. 328.
7. Пиманов С.П. Динамика морфологических и функциональных характеристик слизистой
оболочки желудка после эрадикации H.Pylori у больных с язвами двенадцатиперстной
кишки / С.П. Пиманов [и др] // Терапевтический архив. 2006. – №78. – С. 26-31.
84
Педиатрия
8. Green P.R. Coeliac disease / P.R. Green, B. Jabri // Lancet. – 2003. – Vol.362. – P. 383-391.
9. Fasano A. Frontiers in celiac disease / Fasano A., Troncone R., Branski D. Pediatric and Adolescent
Medicine, Karger. – 2008. – P. 222.
10. Рабочий протокол диагностики и лечения целиакии у детей // Детская гастроэнтерология.
– 2005. – №1. – С. 38-46.
11. American Gastroenterological Association (AGA) Institute Technical Review on the Diagnosis
and Management of Celiac Disease // Gastroenterology. – 2006. – Vol.131. – P. 1981-2002.
12. Fasano A. Zonulin, a newly discovered modulator of intestinal permeability, and its expression in
coeliac disease / Fasano A [et al.] // Lancet. 2001. – Nov 17;358(9294). P. 1729-30.
13. Amit Tripathi. Identification of human zonulin, a physiological modulator of tight junctions, as
prehaptoglobin-2 / Amit Tripathi [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. – 2009. – Vol. 106(39). – P.
16799-16804.
14. Rossi T.M. Serologic indicators of celiac disease / T.M Rossi, A. Tjota // J. Pediatr. Gastroenterol.
Nutr. – 1998. – V.26. – Р. 205-210.
15. Dieterich W. Identification of tissue transglutaminase as the autoantigen of celiac disease/ W.
Dieterich W. [et al.] // Nature Med. 1997. – Vol.3. – P. 797-801.
16. Sakly W., Bienvenue F., Peretti N. et al. IgA anti-transglutaminase antibodies as a tool for screening
atypical forms of celiac disease in a French at-risk paediatric population / W. Sakly [et al.] // Eur. J.
Gasroenterol. Hepatol. – 2005. – Vol. 17. – №2. – P. 235-243.
«Репродуктивное здоровье в Беларуси» № 6 (06), 2009
85