цитокины и воспаление_том 7 №4

Каштальян О.А., Пристром М.С., 2008
УДК 612.017.1:618.2-055.2
Оценка цитокинового профиля у беременных женщин.
О.А. Каштальян, M.С. Пристром
Белорусская Медицинская академия последипломного образования,
г. Минск, Республика Беларусь
Проведен сравнительный анализ продукции цитокинов при физиологической и
осложненной гестозом беременности. Установлено, что течение гестоза сопряжено с нарушением цитокинового баланса. Рассматриваются вопросы применения вариабельности ритма сердца (ВРС), определяемого в ходе холтеровского мониторирования, для
решения клинических задач. Комплексное исследование ритма сердца матери и системной гемодинамики позволяет определить состояние материнского организма во
время беременности. (Цитокины и воспаление. 2008. Т. 7, №4. С. 33-36.)
Ключевые слова: беременность, про- и противовоспалительные цитокины, вариабельность сердечного ритма.
Беременность вызывает физиологические адаптационно-приспособительные изменения,
направленные на создание оптимальных условий для роста и развития плода. В результате увеличения объема циркулирующей крови, массы тела беременной, появления дополнительной
плацентарной системы кровообращения происходит повышение нагрузки на сердечнососудистую систему. С наступлением беременности наблюдаются структурные изменения в
иммунной системе, которые принято трактовать как вторичные (транзиторные) физиологические, или естественные иммунодефициты.
Физиологическое течение беременности ассоциировано с формированием иммунологической толерантности к аллоантигенам плода. В этот период включается естественный механизм подавления ответа на антигены чужеродного организма, не допускающий реакции отторжения зародыша. Мнение исследователей о роли цитокинов однозначно: защита плода от
повреждающего материнского иммунного ответа основана на сложном механизме с участием
цитокинов. Здоровье новорожденного во многом определяются характером течения гестационного процесса и функционированием иммунной системы матери [3].
Цитокин-опосредованная супрессия обусловлена доминированием Th2/Th3 цитокинов.
При беременности в норме супрессия специфического звена иммунной системы компенсируется активацией системы неспецифического иммунитета. Предполагается, что стимуляция
гуморального иммунного ответа в ранние сроки беременности является одним из механизмов компенсации угнетения в эти сроки клеточного иммунитета и направлена на защиту от
инфекционных антигенов [6].
Нарушение адекватной перестройки цитокинового баланса может служить причиной
осложненного течения беременности. Доминирование активности Тh1-цитокинов в I триместре приводит к преждевременному прерыванию беременности; в более поздние сроки многие авторы связывают с ним развитие гестоза. Гестоз чаще выявляется у первородящих
женщин, что подтверждает особую роль адаптационных, компенсаторных механизмов в
развитии патологии: организм, не знакомый с программой беременности, хуже к ней адаптируется. Наличие неблагоприятного фона в виде соматической, гинекологической патологии,
психосоциальных факторов приводит к срыву адаптационных механизмов и формированию симптомокомплекса гестоза [4]. Вместе с тем, рядом авторов показано, что течение гестоза может быть сопряжено не только с увеличением Thl-цитокинов, но и с повышенной продукцией Тh2-цитокинов, а также с одновременным возрастанием уровня Thl- и Тh2-цитокинов
[1,8]. Таким образом, данные, характеризующие продукцию цитокинов при осложненном течении беременности, носят неоднозначный характер.
Каштальян Оксана Александровна, e-mail: kashtalyan@tut.by
http://www.cytokines.ru
Целью нашего исследования явилось определение особенностей функционирования
иммунной системы матери и адаптационных изменений кардиогемодинамики при физиологической и осложненной гестозом беременности.
Материалы и методы.
Проведено двухкратное клинико-иммунологическое обследование 37 беременных женщин группы высокого риска развития гестоза в первом (10-14 недель беременности) и третьем (29-32 недель беременности) триместрах.
В группу риска по развитию гестоза беременные были отнесены с учетом возраста (юные
первородящие — 2 % беременных), экстрагенитальной патологии (36%), отягощенного акушерского анамнеза (25 %), наличия профессиональных вредностей (37 %). На момент обследования беременные не имели хронических заболеваний в стадии обострения, острых инфекционных заболеваний и эндокринной патологии, клинических признаков гестоза у женщин не выявлялось.
У 25 (67,6 %) женщин беременность протекала без симптомов гестоза (контрольная
группа), у 2 (5,4%) пациенток произошел самопроизвольный выкидыш в I триместре, у
10(27%) выявлен гестоз легкой и средней степени тяжести (основная группа) в сроках 37-40
недель.
Диагноз «гестоз» ставили на основании выявления хотя бы одного из трех «классических» симптомов, а также при их различных сочетаниях:
1) повышения артериального давления: систолического на 30 и выше мм рт. ст. и/или
диастолического на 15 и выше мм рт. ст. по сравнению с исходными значениями при двух и
более последовательных измерениях с интервалом > 4 ч (American College of Obstetricians
and Gynecologists, 1990);
2)протеинурии> 300 мг/сутки,
З)наличия отеков, сохраняющихся после ночного сна, а также на фоне неадекватной
прибавки в весе [5].
Определение цитокинов провоспалительных (IFNa),Th2/npoтивовоспалительных (IL-4,
IL-10) и иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG в сыворотке периферической крови проводили
иммуноферментным методом с использованием тест-систем 000 «Протеиновый контур»
(Санкт-Петербург) и ЗАО «Вектор-Бест» (г. Новосибирск).
Наряду с общеклиническими и лабораторными методами исследования проводили суточное мониторирование электрокардиограммы (ЭКГ) женщин, регистрировали профиль
артериального давления в обычном для обследованных двигательном режиме, проводили
эхокардиографию, а также кардиотокографическое, ультразвуковое и допплерометрическое
исследование плода. Суточное мониторирование ЭКГ проводили по общепринятой методике.
Для оценки циркадной динамики частоты сердечных сокращений (ЧСС) использовали циркадный индекс (ЦИ —отношение средней ЧСС в период бодрствования к средней ЧСС в период ночного сна), который относится к показателям временного (Time Domain) анализа вариабельности ритма сердца (ВРС) при Холтеровском мониторировании. Примененное комплексное обследование сердечного ритма соответствует рекомендациям по «стандартам измерения, физиологической интерпретации и клиническому использованию Рабочей группы
Европейского Кардиологического общества и Северо-Американского общества стимуляции и
электрофизиологии» (1996).
Статистическую обработку данных проводили с помощью программы Statistica 6.0.
Результаты и обсуждение.
Результаты исследований показали, что сохранение динамического равновесия в системе
цитокинов играет важную роль для нормального развития беременности. Несмотря на наличие экстрагенитальной патологии, ранних токсикозов, у женщин в контрольной группе отмечалось однонаправленное изменение концентрации про- и противовоспалительных цитокинов
на протяжении гестации.
В первом триместре беременности значимых изменений в содержании цитокинов по
группам не выявлено. В третьем триместре в основной группе наблюдалось увеличение концентрации IFNб по сравнению с контрольной группой. В то же время, концентрация противовоспалительного цитокина IL-4 снижалась. Анализ изменений уровня провоспалительных и
противовоспалительных цитокинов при осложненной беременности показал преобладание
активности провоспалительных цитокинов. Следует отметить, что сопутствующая инфекция
тоже могла способствовать активации провоспалительных цитокинов и изменять цитокиновый баланс. Поэтому при постановке на учет в женской консультации (8-10 недель беременности) при выявлении сопутствующей урогенитальной инфекции женщинам проводилась
обязательная санация. После контрольного обследования, в случае отсутствия сопутствующей инфекции, у женщин проводился забор крови для определения цитокинов. Следовательно, сдвиг баланса в сторону провоспалительных цитокинов при осложненной беременности в большей степени обусловлен наличием прегестоза, чем сопутствующей патологией. Особенности иммунных реакций не имеют специфического характера, но изменение показателей в данном случае может говорить о нарушении адаптационных механизмов и возможности развития гестоза. Преобладание активности провоспалительных цитокинов на фоне
снижения содержания Тh2-цитокинов предшествовало клинической манифестации гестоза и
может служить прогностическим критерием.
При анализе индексов соотношения отдельных про- и противовоспалительных цитокинов у беременных с развившимся впоследствии гестозом значимых различий по сравнению с
контрольной группой выявлено не было.
Изучение содержания иммуноглобулинов классов IgA, IgM, IgG в сыворотке крови
матери выявило, что наибольшим изменениям подвержено содержание IgG. У беременных
женщин с развившимся впоследствии гестозом в начале 7 третьего триместра отмечается
увеличение -концентрации IgG и IgM при снижении уровня IgA в сравнении с женщинами
контрольной группы. Изменение ритма сердца — универсальная оперативная реакция организма в ответ на изменения внешней и внутренней среды. В основе ее лежит обеспечение баланса между симпатической и парасимпатической нервной системой. На этом основываются
многочисленные методы изучения вариабельности ритма сердца.
Исследование суточных изменений сердечного ритма показало большую вариабельность изучаемого показателя (табл. 3). Следует отметить, что в целом показатели сердечного
ритма в контрольной и основной группах сравнения не выходят за пределы описанных в литературе данных [2].
При анализе данных суточного мониторирования ЭКГ беременных женщин группы риска, не осложненной гестозом беременности, выявлено, что на период обследования у них сохраняется суточный ритм сердечных сокращений с понижением частоты в ночные часы и
повышением в дневное время. Значение циркадного индекса (ЦИ) в группе сравнения составило 1,27 + 0,07 (1,20-1,34), что не выходит за пределы описанных в литературе данных. На
стабильность величины ЦИ не влияют индивидуальные учащения ЧСС, возникающие за относительно короткие периоды (10-20 мин) и не сравнимые с суточным объемом анализируемой выборки (более 100000 сердечных сокращений за 24 часа).
У женщин с развившимся на поздних сроках гестозом выявлено снижение ЦИ (1,14 +
0,04, 1,10-1,18, р<0,05), отсутствовало выраженное различие средней частоты пульса за
дневной и ночной периоды, отмечалась «монотонность» циркадного ритма, наблюдалось
недостаточное снижение ЧСС в ночное время. На фоне усиления симпатических влияний
отмечено уменьшение показателей rMSSD (31,8 ± 3,4), т. е. была повышена функция концентрации ритма. Отмечалась достоверная корреляция ЦИ с ночным уровнем ЧСС.
По данным эхокардиографии, в основной группе преобладал гиперкинетический тип гемодинамики (фракция выброса составляла 83,1 ± 1,7), в то время как в контрольной группе он
не определялся (фракция выброса — 69,2 ± 2,1). На начальных стадиях гестоза (прегестоза)
эффективность кардиогемодинамики и маточного кровотока поддерживается в результате
усиления сердечной деятельности матери: тахикардии, увеличении фракции выброса, повышения диастолического АД.
Таким образом, очевидно, что наиболее ранние признаки гестационных осложнений
носят характер неспецифических адаптивных сдвигов, которые являются недостаточными для беременности. И лишь позже формируются патологические синдромы, проявляющиеся в виде знакомых клиницистам специфических признаков поражения определенных органов и систем: стойкого повышения АД и системного сосудистого сопротивления в сочетании с протеинурией и отеками (гестоз).
Установить сниженные показатели физиологической гиперволемии и дисбаланс цитокинов, т. е. признаки, нетипичные для физиологической беременности, еще недостаточно. Дело в том, что на процессы адаптации к беременности оказывают влияние биологические
факторы, прежде всего, индивидуальные, генетически закрепленные особенности нейрогумо-
ральной регуляции. Среди генетических факторов имеет значение функциональный полиморфизм генов провоспалительных цитокинов (TNF, IL-6), обусловливающий индивидуальные
колебания уровней их синтеза и секреции [7,9]. Поэтому необходимо дифференцировать индивидуальные различия адаптивных изменений и неспецифические признаки патологических
процессов на доклинической стадии, выделять ранние симптомы неблагополучия и формировать индивидуальную тактику ведения беременности.
Используя приведенные выше данные литературы и предварительные результаты
собственных исследований, можно сделать вывод о возможности использования анализа
дисбаланса цитокинов, вариабельности ритма сердца, показателей кардиогемодинамики матери для оценки компенсаторных возможностей организма, адаптации к беременности в целях прогнозирования течения беременности. Речь идет не о разработке каких-либо новых
специальных, до настоящего времени не применявшихся средств, а о рациональном использовании уже существующих методов. При этом в зависимости от степени нарушения
адаптации должны применяться и соответствующие методы профилактики. К числу оздоровительных мероприятий, связанных с непосредственными воздействиями на организм,
находящийся в состоянии напряжения, относится регулирование отдыха, досуга и двигательной активности.
Литература
1. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. .— СПб., Фолиант 2008.— 552 с.
2. Макаров Л.М. Холтеровское мониторирование. — М.: Медпрактика-М, 2000. — 216 с.
3. Покровский В.И., Михайленко А.А., Коненков В.И., Базанов Г.А. Руководствофармакологии. — М.: Триада, 2005. — 1072 с.
4. Репина М.А. Преэклампсия и материнская смертность.— СПб., 2005.—208 с.
5. Серов В.Н., Пасман Н.М., Бородин Ю.И., Бурухина А.Н. Гестоз — болезнь адаптации.
Новосибирск: РИПЭЛ плюс, 2001. 208 с.
6. Aluvihare V.R., Kallikourdis M., Betz A.G. Regulatory T-cells mediate maternal tolerance to
the fetus // Nat. Immunol. — 2004. — Vol. 5, № 3. — P. 266-271.
7. Asselin-Paturel C, Boonstra A.r Dalod M. et al. Mouse type I IFN-producing cellsare immature APCs with plasmacytoid morphology // Nat. Immunol. —2001.—Vol. 2, № 12. — P.
1144-1150.
8. before and during labour at term // Mol. Hum. Reprod. — 2003. — Vol. 9, №1. P.41-45.
9. Varner M.W., Esplin M.S. Current understanding of genetic factors in preterm birth // BJOG.
- 2005. — Vol. 112, suppl. 1. — P. 28-31.