АУТОИММУННЫЕ ПРОЦЕССЫ И ВАКЦИНАЦИЯ ПРОТИВ СОЦИАЛЬНО ЗНАЧИМЫХ ИНФЕКЦИЙ (АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР)
реклама
УДК 616-013.2:616.9:615.371 АУТОИММУННЫЕ ПРОЦЕССЫ И ВАКЦИНАЦИЯ ПРОТИВ СОЦИАЛЬНО ЗНАЧИМЫХ ИНФЕКЦИЙ (АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР) А.В. Матвеичев, В.Ю. Талаев, М.И. Цыганова, Е.В. Мохонова, З.И. Никитина, В.Н. Коптелова, ФБУН «Нижегородский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. академика И.Н. Блохиной» Матвеичев Алексей Валерьевич – e-mail: aleksei_matveichev@list.ru В аналитическом обзоре приведены современные представления о возможности взаимосвязи профилактической вакцинации с изменением течения аутоиммунных процессов у человека, а также вопросы безопасности и эффективности вакцинации лиц, страдающих аутоиммунными заболеваниями. В соответствующих разделах также рассмотрены особенности наиболее значимых аутоиммунных заболеваний и имеющиеся на сегодняшний день взгляды на причины их возникновения. Ключевые слова: вакцинация, аутоиммунитет, социально значимые заболевания. In this review we are focus on the recent investigations of possible connection between prophylactic vaccination and changes in autoimmune processes in human, and on the questions of safety and efficiency of vaccination in patients suffering from autoimmune diseases. Also we are providing information about most significant autoimmune diseases and modern data on its causes. Key words: vaccination, autoimmunity, socially significant diseases. ВВЕДЕНИЕ Патологическое течение аутоиммунных процессов у людей всех возрастных групп представляет собой существенную проблему современного общества и здравоохранения. Несмотря на разработку новых средств и протоколов лечения, а также тщательное изучение патогенеза аутоиммунных болезней во многом неизвестными остаются конкретные причины их развития. В данный момент ведется интенсивный поиск «пусковых механизмов», с воздействия которых начинается развитие болезни у предрасположенных лиц. Одним из объектов исследования при этом оказываются профилактические вакцины, вводимые как клинически здоровым людям, так и пациентам с аутоиммунной патологией. Вакцины являются мощными стимуляторами работы иммунной системы, поэтому логичным является предположение о том, что они могут изменять аутоиммунный гомеостаз реципиента. Однако роль вакцин в развитии именно патологических изменений аутоиммунного гомеостаза является предметом серьезнейших дебатов и исследований различного дизайна. Обойти данную проблему стороной не представляется возможным, так как любые необъективные данные (будь то необоснованное определение той или иной вакцины как фактора риска развития аутоиммунного заболевания или же, наоборот, недостаточное внимание к вопросам безопасности вновь создаваемых вакцин, игнорирование существования групп риска) могут подорвать доверие к программам вакцинации, являющимся одним из величайших прорывов в 72 № 2 ( 1 2 ) м а й 2 01 4 истории здравоохранения. Подобное явление может негативным образом сказаться на уровне защиты населения любой страны от социально значимых инфекционных заболеваний. Также не менее важно внимательно подходить к вопросам введения вакцин людям с уже манифестировавшими аутоиммунными заболеваниями, для которых инфекционные болезни представляют особую угрозу, но при этом и стимуляция иммунной системы которых может вызвать негативные последствия и ухудшение состояния. Вопросы связи аутоиммунного гомеостаза и профилактических вакцинаций регулярно поднимаются мировым ученым сообществом, однако мнения многих ведущих ученых часто являются противоположными и порождают массу дискуссий. Таким образом, для выработки приемов наиболее эффективного применения вакцин по-прежнему требуются тщательные исследования. Данный обзор был составлен с целью дать общее представление об уровне и направлениях мировых исследований по описанным выше проблемам. В нем отражены наиболее современные представления о механизмах предрасположенности к аутоиммунным болезням и запуска патологического процесса, освещены вопросы возможности связи вакцинации с изменениями аутоиммунного гомеостаза, а также вопросы безопасности и эффективности введения вакцин пациентам с аутоиммунными патологиями. Для составления обзора использовались литературные данные из ведущих международных научных изданий медицинского и биологического профиля. 1. АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ 1.1. Эпидемиология и общие особенности аутоиммунных заболеваний В настоящее время аутоиммунные заболевания по-прежнему являются значимым фактором, обуславливающим утрату трудоспособности и ухудшение качества жизни людей по всему миру. К примеру, один лишь ревматоидный артрит в индустриально развитых странах поражает до 1% населения, давая от 5 до 50 новых случаев заболевания на 100 000 человек в год [1]. Всего же, по различным данным, от 5 до 10% населения Северной Америки и Европы затронуто аутоиммунными патологиями [2, 3, 4]. Аутоиммунные заболевания имеют хроническое течение, требующее длительного наблюдения и лечения. Часть из них, несмотря на успехи медицины, неизлечима – современная терапия способна улучшить качество и продолжительность жизни пациента, но не избавить от болезни навсегда. К таким болезням относятся рассеянный склероз, анкилозирующий спондилит, ревматоидный артрит, сахарный диабет 1-го типа, системная красная волчанка. Все вышесказанное придает особую актуальность не только поиску новых лекарств, но и средств профилактики риска развития аутоиммунных болезней. В основе всех аутоиммунных заболеваний лежит самоподдерживающийся иммунный ответ на собственные антигены организма, что приводит к повреждению клеток, несущих данный антиген. А.А. Ярилиным выделены следующие характерные черты аутоиммунных заболеваний [5]: • Их основой служит аутоиммунная реакция, закономерностям развития которой подчиняется заболевание. В связи с этим факторы, подавляющие иммунный ответ, оказывают лечебное действие, а иммуностимуляторы поддерживают патологический процесс. • Клиническую картину заболевания во многом определяет природа аутоантигена. • Проявление аутоиммунных заболеваний зависит также от иммунных механизмов, доминирующих при ответе на аутоантиген. Это может быть реакция, связанная с продукцией антител или с формированием цитотоксических клеток. • Из-за постоянного персистирования аутоантигена, являющегося нормальным компонентом клеток, аутоиммунные заболевания всегда имеют затяжной характер с признаками самоподдержания. Таким образом, в ответ на аутоантиген включаются те же звенья иммунного ответа, что и при ответе на чужеродный агент – аутоантиген (нативный либо измененный) поглощается в месте своего появления антигенпрезентирующими клетками (АПК), доставляется в лимфатический узел, где презентируется Т-хелперам в контексте молекул глав- 73 № 2 ( 1 2 ) м а й 2 01 4 ного комплекса гистосовместимости II класса (MHC II). В зависимости от сопутствующих факторов микроокружения (цитокины, медиаторы воспаления) ведущую роль в ответе принимает на себя клеточное или гуморальное звено иммунитета. Однако в отличие от нормального иммунного ответа, самоостанавливающегося при уничтожении вторгнувшегося патогена, начавшийся аутоагрессивный ответ продолжается безостановочно, так как организм постоянно нарабатывает аутоантиген. Несмотря на то, что механизмы индукции аутоиммунного процесса представляют большой научный и практический интерес, они по сей день не раскрыты полностью. На данный момент большинство исследователей связывает проявление аутоиммунных заболеваний с генетической предрасположенностью заболевших. Однако чаще всего заболевание развивается только в случае определенного пускового сигнала извне – травмы, отравления, введения определенных лекарственных препаратов [6, 7]. В ряде случаев пусковой сигнал может действовать через эпигенетические механизмы, влияя на метилирование ДНК и ацетилирование гистонов. 1.2. Генетические механизмы индукции аутоиммунных заболеваний Роль генетических и эпигенетических факторов в развитии аутоиммунных заболеваний можно продемонстрировать на примерах ревматоидного артрита (РА) и системной красной волчанки (СКВ). Согласно последним данным, в человеческом организме есть не менее 30 генетических локусов, ассоциированных с возможностью развития РА [8], и не менее 20 генетических локусов, ассоциированных с возможностью развития волчанки [7]. При этом для обоих заболеваний часть локусов лежит в зоне, кодирующей гены MHC. Известно, что предрасположенность к артриту ассоциирована с рядом аллелей гена HLA-DRB1 (ген, кодирующий варианты бета-субъединицы для молекулы HLA-DR) (DRB1*0101, DRB1*0102, DRB1*0401, DRB1*0404, DRB1*0405, DRB1*0408, DRB1*1001 и DRB1*1402) [9, 10], несущих общий эпитоп – последовательность вида QKRAA/ QRRAA/RRRAA в позиции b70 - b74. Изменение этой последовательности дает аллели, обладающие протективным свойством (к примеру, DRB1*0103, DRB1*07, DRB1*1201, DRB1*1301 и DRB1*1501) [11, 12, 13]. Аминокислоты в позиции с b1 по b90 участвуют в формировании пептидсвязывающего участка b-субъединицы молекулы MHC II. Очевидно, варианты молекулы, несущие указанный эпитоп, имеют большее сродство к конкретным аутоантигенам, чем те, у которых данный эпитоп отсутствует. В качестве механизма, объясняющего этот факт, можно предположить зависимость между сродством к аутоантигенам и зарядом аминокислот, входящих в эпитоп, как это имеет место для ряда других аутоиммунных заболеваний [14, 15, 16, 17]. Из множества аллельных вариантов MHC к развитию волчанки предрасполагают HLA-DR3, DR8 и DR15 [18]. Среди не относящихся непосредственно к MHC генов риск развития СКВ связывают с генами Fc-рецепторов к IgG, комплемента и цитокинов [19, 20]. Роль полиморфизма генов FCGR2A и FCGR3A, кодирующих Fc-g-рецепторы к IgG, была подтверждена целым рядом исследований (к примеру, описанных в обзоре Criswell, 2008 [21]). Предположительным механизмом связи Fc-рецепторов с СКВ и волчаночным нефритом является недостаточный клиренс иммунных комплексов, который в норме является функцией данных молекул [7]. Так, наличие аргинина в позиции 131 снижает способность продукта гена FCGR2A связывать IgG2, а фенилаланин в позиции 158 гена FCGR3A снижает способность рецептора связывать IgG1, IgG2 и IgG4 [22, 23]. Кроме того, описывается связь СКВ и полиморфизма в гене FCGR2B – рецептор, кодируемый данным геном, является единственным среди Fc-g-рецепторов, несущим на цитоплазматическом домене мотив ITIM, передающий ингибирующий сигнал. Вероятно, падение способности к передаче ингибирующего сигнала опосредует роль полиморфизма гена FCGR2B в развитии СКВ [24]. Ассоциированы с СКВ и мутации в генах ранних компонентов комплемента. Так, мутация гена компонента C2, приводящая к его дефициту, встречается у людей с частотой 1:10000 [25], и примерно у трети носителей такого дефицита развивается СКВ [19]. Довольно редкий полный дефицит компонента C4 вызывает у носителей тяжелые формы волчанки, а также ассоциируется с высокой уязвимостью к инфекционным заболеваниям [26]. Частичная делеция C4, чаще всего с дефицитом C4A, является фактором риска развития СКВ [27]. Также волчанку вызывает дефицит компонента С1 [19, 28]. Объяснение роли комплемента в развитии и патогенезе СКВ может быть следующим: ранние компоненты комплемента участвуют в поддержании иммунных комплексов, обуславливающих волчаночный нефрит, в растворимой форме. Дефицит комплемента провоцирует накопление комплексов и развитие воспаления. Также предполагается, что СКВ развивается в связи с недостаточным клиренсом апоптотических телец, который также зависит от С1 и C4 [29, 28]. Роль цитокинов в индукции аутоиммунных заболеваний сложна и довольно противоречива. В различных мышиных моделях СКВ было показано, что в одних случаях введение экзогенного ФНО приводило к улучшению состояния животных и в то же время в других случаях для лечения требовалось ингибирование ФНО. Также известно, что применение рекомбинантных антител, блокирующих ФНО, может вызывать у пациентов состояния, близ- 74 № 2 ( 1 2 ) м а й 2 01 4 кие к волчанке [30], вероятно, из-за повышения продукции интерферонов I типа [31]. 1.3. Эпигенетические механизмы индукции аутоиммунных заболеваний Как отмечалось выше, внешнее триггерное воздействие, провоцирующее развитие аутоиммунных заболеваний у предрасположенных людей, может оказывать влияние через эпигенетические механизмы. Примером такого воздействия может быть получение больным определенных препаратов. В частности, эпигенетические механизмы обуславливают аутоиммунные сдвиги, наблюдаемые при приеме антиаритмического препарата прокаинамида и гипотензивного средства гидралазина. Было показано, что оба данных препарата вызывают появление антинуклеарных антител (ANA) у большинства реципиентов и волчаночный синдром у людей, предрасположенных к СКВ [32]. Оба препарата являются ингибиторами метилирования ДНК [33]. Данный механизм действия подтверждается опытами в мышиной модели [34]. Прокаинамид конкурентно ингибирует фермент Dmnt1, ответственный за поддержание метилирования у дифференцированных клеток [35, 36], гидралазин препятствует повышению экспрессии Dmnt1 во время митоза, блокируя передачу сигнала ERK-киназами на уровне PKC [37]. Так же показано, что у пациентов с идиопатической волчанкой T-клетки имеют гипометилированную ДНК именно из-за низкого уровня экспрессии и активности Dmnt1 [38, 39]. 1.4. Иные причины аутоиммунных заболеваний Приведенные выше примеры наглядно доказывают исключительную значимость генетических и эпигенетических факторов в развитии аутоиммунных патологий. Кроме этих факторов запуск аутоагрессивного ответа также связывают со следующими механизмами (А.А. Ярилин, 1999; А. Ройт, 2000) [40, 5]: • Нарушение барьеров иммунологически привилегированных зон, ведущее к поступлению из них антигена. В норме у таких зон (ЦНС, внутренняя среда глаза, семенников) нет связи с иммунной системой, и аутотолерантность к антигенам данных зон не вырабатывается. В результате в случае поступления антигена (чаще всего при травме) развивается органоспецифический аутоиммунный ответ. • Явление антигенной мимикрии – наличие структурного сходства между антигенами микроорганизма и хозяина. Классическим примером является сходство между антигеном A b-гемолитического стрептококка и антигенов миокарда, что может вести к образованию антител к антигенам сердечных клапанов и, таким образом, эндокардитам после перенесенной ангины. • Непосредственная стимуляция аутореактивных клеток патогеном (пример – вирус Эпштейна-Барр), в том числе действие возбудителя в качестве суперантигена, вызывающего активацию огромного количества различных клонов Т-клеток, включая аутореактивные. • Экспрессия молекул MHC II клетками, для которых она не свойственна – такие клетки становятся потенциальной мишенью для собственной иммунной системы. Примером связи необычной экспрессии MHC II и аутоиммунных заболеваний является развитие аутоиммунного инсулинзависимого сахарного диабета. • Недостаточность регуляторного звена иммунной системы, в том числе – Т-регуляторных клеток, в норме поддерживающих толерантность к аутоантигенам. Таким образом, механизмы, лежащие в основе развития аутоиммунных заболеваний, весьма разнообразны и почти всегда включают в себя воздействие извне в качестве пускового сигнала. Однако в последнее время в большом количестве эпидемиологических и клинических исследований поднимается вопрос о возможной связи между инфекционными заболеваниями, прежде всего вирусными, а также введением вакцины против них, с аутоиммунными заболеваниями. 2. ВАКЦИНАЦИЯ И АУТОИММУННЫЙ ГОМЕОСТАЗ Вакцинация является весьма эффективной мерой предотвращения инфекционных заболеваний, так как введение вакцины представляет собой мощный стимулирующий сигнал для иммунной системы. Однако это же обстоятельство порождает закономерные опасения, что у лиц с дисфункцией иммунной системы, и в том числе имеющих аутоиммунные заболевания, столь мощный стимул может вызвать обострение патологических проявлений. Данные опасения базировались на отдельных клинических случаях, в которых после введения вакцины аутоиммунные патологии развивались у прежде здоровых людей, особенно принадлежащих к группам с предрасположенностью к таким заболеваниям, а также на опытах в животных моделях [41]. Впервые вопрос о возможной связи между аутоиммунными заболеваниями и вакцинацией против инфекционных болезней был поднят после вспышки свиного гриппа и последующих мер в США в 1976–1977 годах. Вирус, впоследствии названный A/New Jersey/76, вызвал 13 случаев заболевания среди солдат тренировочного центра Форт Дикс (Нью-Джерси), один из военнослужащих скончался [42]. Исследовавшие вирус группы интерпретировали его антигенную структуру как весьма сходную с вирусом, вызвавшим пандемию 1918 года, что привело к введению масштабной программы вакцинации [43]. В ходе программы было вакцинировано более 40 миллионов человек, однако среди вакцинированных было отмечено развитие синдрома Гийена-Барре с частотой 1 случай на 100 000 введенных доз вакцины, что превышало фоновую заболеваемость в 5-10 раз [44, 45, 46], 25 человек погибли 75 № 2 ( 1 2 ) м а й 2 01 4 [43]. Программа была отменена, 16 декабря 1977 года на введение вакцины был наложен мораторий. Это событие положило начало изучению проблемы, осложнявшемуся, однако, ее дискуссионностью, а также сложностью и дороговизной проведения масштабных эпидемиологических исследований. Так, с 1977 года по 2009 год было опубликовано 517 статей, среди которых 246 описывали новые случаи или являлись обсервационными исследованиями, 172 содержали теоретические изыскания и лишь 99 представляли собой экспериментальные исследования [47]. На данный момент наиболее активно исследуется возможность связи вакцинации со следующими аутоиммунными патологиями: • демиелинизирующие заболевания: рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре, • системная красная волчанка, • сахарный диабет 1-го типа. 2.1. Рассеянный склероз Рассеянный склероз представляет собой хроническое воспалительное демиелинизирующее заболевание, при котором разрушению подвергаются миелин центральной нервной системы и миелин-продуцирующие клетки – олигодендроциты [48]. Также известно, что при рассеянном склерозе может наступать гибель нейронов [49] и разрыв аксонов [50]. В результате наступает нарастающая потеря способности ЦНС к проведению сигнала, что является основной для всего многообразия патологических проявлений рассеянного склероза – когнитивных расстройств, потери чувствительности, изменения тонуса мышц, атаксии и т.д. [51]. На данный момент общепризнанным является аутоиммунный механизм поражения клеток при рассеянном склерозе, опосредуемый как клеточным звеном иммунитета (в первую очередь, ИЛ-17- продуцирующими хелперами, зависимыми от ИЛ-23 [52]), так и продукцией аутоантител [53, 54], в том числе против миелиновых белков [55]. Характерные склеротические бляшки являются последствием лейкоцитарной инфильтрации ЦНС [51]. 2.2. Влияние вакцинации на заболеваемость рассеянным склерозом Наиболее часто предполагаемой является связь развития рассеянного склероза с вакцинацией против вирусного гепатита B. Интерес исследователей и клиницистов в данном направлении определило исследование 1985 г., в котором у 4 из 11 кроликов, получивших иммунизацию полимеразой вируса гепатита B в полном адъюванте Фрейнда, развился аутоиммунный энцефаломиелит, являющийся экспериментальной моделью рассеянного склероза [56]. Впоследствии ассоциация между введением вакцины против гепатита B людям и картиной демиелинизирующих заболеваний была предположена в статье Herroelen et al. (1991), отметивших развитие демиелинизирующего заболевания у двух пациентов, получивших вакцину, причем оба пациента имели гаплотипы HLA, предрасполагающие к развитию склероза – DR2 и B7. В случае одного из них имел место ранее диагностированный рассеянный склероз, в то время как другой пациент был клинически здоров [57]. В 2000 году Touzе et al. описали нейрологические осложнения у 35 молодых женщин, вакцинированных в рамках Расширенной программы иммунизации во Франции [58]. По данным, приводимым M. Girard (2005), со ссылкой на Французское национальное агентство медицинского страхования (CNAM), во Франции, начиная с 1996 года, наблюдался подъем заболеваемости аутоиммунными болезнями, в том числе тяжелыми формами рассеянного склероза. По времени этот подъем примерно совпадает с началом Расширенной программы иммунизации [59]. В это же время был опубликован ряд работ, отрицающих взаимосвязь между введением вакцины и рассеянным склерозом, проведенных по методике «случай-контроль». В работе A.D. Sadovnick и D.W. Scheifele (2000) указывалось на отсутствие различий в заболеваемости рассеянным склерозом до введения программы вакцинации школьников в Британской Колумбии (1986–1992) и в период после ее начала (1992–1998) [60]. Вопрос о связи демиелинизирующих заболеваний и вакцинации против гепатита B в 2002 году был рассмотрен Институтом медицины Национальной академии наук США, и на момент рассмотрения связь была отвергнута [61]. Однако в 2005 году исследование А. David Geier и R. Mark Geier, проведенное на основе анализа базы данных американской Системы учета негативных последствий вакцин (VAERS), снова указало на возможное повышение риска развития рассеянного склероза, а также ряда других аутоиммунных заболеваний (неврита зрительного нерва, васкулитов, артрита, алопеции, системной красной волчанки и тромбоцитопении) при вакцинации рекомбинантной вакциной против гепатита B в сравнении с вакцинацией против столбняка [62]. Работа на основе анализа британской базы данных GPRD, проведенная Miguel Hernan с коллегами, также показала наличие зависимости частоты заболеваемости склерозом от вакцинации против гепатита B [63], однако стоит отметить, что абсолютное количество пациентов, у которых отмечалась предполагаемая связь между картиной склероза и вакцинацией, было малО (11 человек из 163 в группе «случай»). В работе Mikaeloff et al. (2009) отрицалась связь вакцинации против гепатита B и демиелинизирующих патологий ЦНС, за исключением вакцины Engerix B, которую 76 № 2 ( 1 2 ) м а й 2 01 4 авторы посчитали ассоциированной с повышенным риском склероза у ее реципиентов, особенно в долгосрочной перспективе [64]. Кроме того, в ряде статей авторы отмечают связь вакцинации против гепатита B c повышением уровней антифосфолипидных антител [65]. Наиболее свежей работой относительно данной проблемы является исследование M.F. Farez, J. Correale (2011). декларирующее проведение анализа публикаций в Medline за период с 1966 по январь 2011 года, баз данных EMBASE (1977 – январь 2011) и Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (1961 – январь 2011). По данным авторов ассоциация между рассеянным склерозом и введением вакцин против гепатита B, гриппа, туберкулеза (БЦЖ), ассоциированной вакцины против кори, свинки, краснухи и полиомиелита отсутствует [66]. В то же время статья W. Huynh с коллегами, опубликованная в 2008 году, и также декларирующая обработку статей в Medline за период 1976–2007 годы, свидетельствует о связи вакцинации против гепатита B, бешенства, оспы, японского энцефалита, гриппа, коклюша с возникновением острого диссеминированного энцефаломиелита [67] – воспалительного демиелинизирующего заболевания, хотя и отличного от рассеянного склероза, но входящего в заболевания группы рассеянного склероза. На данный момент существуют трудности в постановке дифференциального диагноза между острым диссеминированным энцефаломиелитом и рассеянным склерозом и выработке критериев диагноза [68, 69]. Систематических попыток ассоциировать рассеянный склероз с иными вакцинами в литературе обнаружено не было. На данный момент наиболее вероятным механизмом, объясняющим возможность индукции рассеянного склероза при вакцинации против гепатита B, является механизм антигенной мимикрии – его значимость подтверждается работой Bogdanos et al. (2005), доказавших наличие перекрестной реактивности между SHBsAg и гликопротеином MOG (myelin oligodendrocyte glycoprotein), являющимся одной из мишеней аутоагрессии при рассеянном склерозе [70]. Также возможным видится активирующее действие адъюванта вакцины либо оставшихся в рекомбинантных вакцинах дрожжевых белков [62, 71]. Доступная ныне информация не позволяет сделать однозначный вывод относительно значимости вакцинации против гепатита B для риска развития рассеянного склероза. Как сторонники, так и противники ассоциации развития рассеянного склероза и вакцинации против гепатита B в большинстве своем пользуются одним инструментом – ретроспективным исследованием типа «случай-контроль» и схожим статистическим аппаратом. Для окончательного разрешения данного вопроса, очевидно, требуются более масштабные одновременные многоцентровые исследования и экспериментальные работы по выявлению возможных биологических механизмов индукции рассеянного склероза. Весьма актуальной видится проверка гипотезы Bogdanos et al., 2005, как наиболее современной и позволяющей использовать для исследования стандартизованные реагенты. 2.3. Синдром Гийена-Барре Синдром Гийена-Барре (СГБ), так же известный, как паралич Ландри, или острая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия, является заболеванием, поражающим периферическую нервную систему. Характеризуется нарастающими вялыми параличами (в том числе дыхательной мускулатуры, что чаще всего и обуславливает опасность для жизни), потерей чувствительности и гипорефлексией. Его особенностью является быстрое нарастание симптомов, обычно в течении 2 недель. Является относительно редким, однако опасным заболеванием, так как от 15 до 30% заболевших в пиковый период болезни требуют интенсивного ухода и искусственной вентиляции легких. Обуславливается как клеточными, так и гуморальными механизмами аутоагрессии, хотя точные механизмы иммунопатогенеза до сих пор не поняты полностью. Специфическими антигенами являются ганглиозиды, в частности GM1. Предполагается связь риска развития синдрома с полиморфизмом гена молекулы CD1, презентирующей липидные антигены [72]. Несмотря на возможность серьезной угрозы жизни в течение заболевания, большинство пациентов излечивается и полностью восстанавливается в промежуток времени от месяца до года. Скорость восстановления зависит от формы заболевания и мишени аутоагрессии: если мишенью является миелин нервных клеток, восстановление происходит в течение нескольких недель (благодаря ремиелинизации за счет деления предшественников Шванновских клеток), однако если первичной мишенью были тела аксонов, восстановление может занять до года и часто является неполным. На данный момент предполагается связь между непосредственной мишенью и расой пациента [73]. 2.4. Влияние вакцинации на заболеваемость синдромом Гийена-Барре Как отмечалось выше, вопрос о связи частоты заболеваемости синдромом Гийена-Барре с введением в 1976 году вакцины против штамма гриппа A/New Jersey/76 является отправной точкой в постановке исследуемой проблемы. Кроме того, указанный случай является одним из тех немногих, по которому достигнуто единое объективное мнение ученого сообщества: связь между повышением частоты заболевания синдромом Гийена-Барре и кампанией по вакцинации 1976 года подтверждается [41, 43, 71, 77 № 2 ( 1 2 ) м а й 2 01 4 74, 75]. На данный момент предполагаются три основные причины этому: • загрязнение вакцины эндотоксином [75]; • наличие в вакцине миелиновых белков птичьего происхождения (применяемая вакцина была получена на основе куриных эмбрионов); •генетические особенности штамма A/New Jersey/76. Наиболее вероятным видится третье объяснение, так как различий в заболеваемости синдромом Гийена-Барре среди вакцинированных вакцинами разных производителей выявлено не было (вакцины производились четырьмя корпорациями – Wyeth Laboratories Inc., Parke-Davis & Co., Richardson-Merrell Inc., Merck, Sharp & Dohme, Inc.), так же не было различий в том, использовался ли целый или расщепленный вирион [43]. Кампания 1976 года породила закономерное внимание ученых и врачей в отношении связи вакцины против гриппа и синдрома Гийена-Барре, не ослабевающее и поныне. Однако исследования, проводимые во время последующих сезонов гриппа в США, не обнаружили статистически значимого риска развития СГБ во время сезонов гриппа 1978–1981 годов, в течение которых также применялись вакцины [72]. Ретроспективный анализ состояния здоровья американских военных, получавших вакцины против гриппа в 1980–1988 годах (не менее 5,6 миллионов человек), также не обнаружил повышения заболеваемостью СГБ на фоне вакцинации [76], хотя стоит отметить, что фоновый уровень заболеваемостью СГБ в этой популяции значительно выше, чем среди гражданского населения (4,08 на 100 000 и 1,16 на 100 000 человек в год, соответственно) [46], возможно, из-за преобладания мужчин в войсках. Эти данные также подтверждают гипотезу о том, что причина связи СГБ и кампании по вакцинации 1976 г. – генетические особенности штамма A/New Jersey/76. В 1998 году в исследовании Lasky et al. было показано повышение частоты заболеваемостью СГБ среди вакцинированных во время сезонов гриппа 1992–1994 годов в США, составившее примерно 1 дополнительный случай СГБ на 1 миллион взрослых реципиентов вакцины [77], что, однако, было значительно ниже, чем во время кампании 1976 года. Следует отметить, что повышение было заметно только в случае объединенного обсчета сезонов 1992– 1993 и 1993–1994 годов, в случае их обсчета по отдельности повышения риска ассоциированного с вакцинацией СГБ не отмечалось. Анализ, проведенный Geier et al., 2003, отметил более высокое число пациентов, госпитализированных с диагнозом СГБ после вакцинации против гриппа в сравнении с вакциацией столбнячно-дифтерийной вакциной, а также гораздо большее содержание эндотоксина в вакцинах против гриппа, производимых 4 изготовителями в США [78]. В то же время исследование, проводимое в Великобритании группой Stowe at al. (2009), охватывающее период с 1990 по 2005 год, не обнаружило повышения риска СГБ после введения вакцины против сезонного гриппа. В исследовании было заявлено об определенном повышении риска СГБ после респираторных заболеваний [79]. В данной работе использовалась информация из британской базы данных General Practice Research Database (GPRD). Исследование заболеваемости СГБ в провинции Онтарио, Канада, после кампании по иммунизации осенью 2009 года также не показало повышения риска [80]. На данный момент определенный итог относительно значимости вакцинации против гриппа как фактора риска СГБ в США был подведен Центром по предотвращению и контролю над заболеваниями (CDC). Согласно данным, представленным Центром в докладе на страницах Morbidity and Mortality Weekly Report, масштабная вакцинационная кампания 2009 года привела к появлению дополнительно 0,8 случаев СГБ на 1 миллион вакцинированных. Однако, как отмечается в том же документе, заболеваемость от гриппа составляет 222 человека на 1 миллион, 9,2 – гибнет [74]. Таким образом, исходя из доступной научной литературы, можно сделать вывод, что существенное повышение частоты случаев СГБ в связи с вакцинацией против гриппа является на данный момент маловероятным. Резкий подъем заболеваемости СГБ был связан с генетическими особенностями штамма гриппа A/New Jersey/76. В случае проведения массовой кампании иммунизации против гриппа, предполагающей широкий охват всех групп населения, можно ожидать появления примерно 1 дополнительного случая СГБ на 1 миллион человек. Однако стоит отметить, что указанные выше исследования затрагивали рекомбинантные вакцины, в то время как планируется ввод в широкую эксплуатацию живой аттенуированной интраназальной вакцины, количество данных об использовании которой значительно меньше, в связи с чем требуется усиленное внимание ученых в данном направлении. 2.5. Системная красная волчанка Волчанка представляет собой целую категорию заболеваний, в основе которых лежит аутоиммунный процесс, поражающий различные части и системы тела, и в первую очередь соединительную ткань, кожу, суставы, почки, микроциркуляторное русло. Наиболее распространенным и опасным заболеванием данной группы является системная красная волчанка (СКВ). По данным, цитируемым Rahman and Isenberg (2008), СКВ поражает, в среднем, 40 из 100 000 европейцев и более чем 200 представителей негроидной расы из 100 000, причем до 90% заболевающих – женщины, что, по-видимому, отражает роль в патогенезе СКВ женских половых гормонов [81]. 78 № 2 ( 1 2 ) м а й 2 01 4 Симптомы СКВ чрезвычайно разнообразны, что может затруднять своевременную постановку диагноза. Поражение при СКВ комплексное, может включать в себя следующие проявления: • кожные (сыпь в форме бабочки, иные высыпания, алопеции); • ортопедические (боль в суставах, однако чаще без значительного нарушения их функции); • гематологические (анемия, наличие LE-клеток – нейтрофилов, фагоцитировавших ядерный материал); • нефрологические (волчаночный нефрит, зачастую наиболее серьезное органное поражение при волчанке); • психологические (головные боли, расстройства когнитивной функции, расстройства настроения); • сердечно-сосудистые (воспаление миокарда, околосердечной сумки, эндокардиты); • легочные (плевриты). Основным поражающим фактором при СКВ являются аутоантитела, направленные, в первую очередь, против двухцепочечной ДНК. Они, а также антитела против нуклеосом и рибонуклеопротеинов играю ведущую роль в развитии кожных и почечных проявлений (наиболее тяжелых). Наибольшей значимостью обладают высокоаффинные IgG. Источником аутоантигенов при СКВ служат апоптотические тельца, недостаточный клиренс которых ведет к накоплению ядерного материала, впоследствии презентируемого хелперам и поглощаемого B-лимфоцитами [7, 81]. Генетические и эпигенетические причины развития СКВ были изложены выше (1-я глава). 2.6. Влияние вакцинации на заболеваемость системной красной волчанкой На данный момент в известной научной литературе рассматривается возможность связи СКВ с введением рекомбинантной вакцины против гепатита B, однако количество доступных источников и интенсивность обсуждения гораздо ниже, чем в случае исследования связи этой же вакцины и рассеянного склероза. Как и ранее, основной литературный материал представляет собой описание клинических случаев. Первый случай временной связи между развитием симптомов СКВ и введением вакцины против гепатита B был задокументирован Tudela et al. в 1992 году – у 43-летней женщины спустя 2 недели после введения первой дозы вакцины Engerix-B был отмечен отек обеих ног, дисфункция почек, высокие титры антинуклеарных антител, антител против ДНК и рибонуклеопротеинов, повышение уровня IgG, ЦИК, снижение концентрации компонентов комплемента C3 и C4 [82]. Подобные же случаи были описаны в 1994 году Mamoux and Dumont (развитие СКВ у девочки) [83] и Jose Guiserix в 1996 году – пациентом являлась 26-летняя девушка, вакцинированная GenHevac-B, развитие симптомов наступила в течение 1 недели [84]. В 1998 году Finielz at al. описали аутоиммунные заболевания, развившиеся у двух членов одной семьи, получивших вакцинацию против гепатита B, при этом в одном случае снова было отмечено развитие СКВ у молодой женщины (спустя месяц после проведения бустерной инъекции и спустя год после начала курса вакцинации) [85]. В 2009 году Agmon-Levin et al. описали группу из десяти пациентов, также имевших по крайней мере временную связь между вакцинацией и развитием СКВ. Следует при этом отметить, что 8 из десяти пациентов также были женщинами. Средний возраст в группе составлял 35±9 лет, срок между введением вакцины и развитием симптомов – 56,3 дня [86]. Весьма значимые данные дала работа Santoro et al. (2010), в которой было проведено типирование HLA у девушки, госпитализированной с СКВ и поражением почек через две недели после введения вакцины. Было показано, что пациентка имела аллели HLA (HLA-A 2403/2504, HLA-B 1825/1825, HLA-C 1207/1207, HLA-DRB1 1102/1132, HLA-DRB3 0202/0202, HLA-DQ A1 0505/0505, HLA-DQ B1 0301/0301), аналогичные с аллелями, ассоциированными с повышенным риском развития аутоиммунных заболеваний (в частности, собственно СКВ, синдрома Шергена, ревматоидного артрита) [87]. Возможно, что данная работа заложила основы определения групп риска. Эпидемиологические исследования по проблеме связи СКВ и вакцины против гепатита B редки, в настоящий момент доступно всего две статьи: одна свидетельствует о повышении риска развития СКВ [62] на основе анализа VAERS (47 случаев в США с 1990 по 25 мая 2004 года, сравнение с 782 лицами группы контроля, отношение вероятностей 9,1), вторая – об отсутствии значимого риска развития СКВ в связи с вакцинацией (сравнение 255 пациентов с диагнозом СКВ, проживающих в двух штатах США, с 355 лицами контрольной группы) [88]. Предполагаемый механизм развития СКВ после введения вакцины против гепатита B на данный момент точно не определен. В доступной литературе некоторые авторы указывают на возможную роль содержащихся в вакцинах адъювантов и консервантов, вызывающих при введении экспериментальным животным состояния, подобные волчанке [86]. Так же на основании сведений, изложенных в работе Grotto et al. (1998), можно предложить следующий механизм развития аутоиммунной патологии: ведение вакцинного HBsAg должно приводить к синтезу протективных антител, направленных против антигена, а также последующему возникновению определенного количества иммунных комплексов, в составе которых будет данный антиген. У людей, больных гепатитом B, избыточное 79 № 2 ( 1 2 ) м а й 2 01 4 количество ЦИК, также включающих антигены вириона, вызывает ряд внепеченочных проявлений, среди которых гломерулонефрит, многоформная экссудативная эритема, узелковый полиартерит – состояния иммунокомплексной природы [89]. Подобным образом у людей, предрасположенных к развитию СКВ и РА и имеющих недостаток систем клиренса ЦИК – в частности, компонентов комплемента, стимуляция иммунной системы вакциной и наличие большого количества ЦИК в крови, возможно, приводит к тому, что «емкость» систем клиренса полностью уходит на ликвидацию ЦИК, возникших в результате вакцинации. При этом может страдать клиренс апоптотических телец и уже имеющихся ЦИК c антителами против ядерных антигенов, что приводит к срыву толерантности и манифестации болезни. Хотя для окончательных выводов данных не достаточно, благодаря последним исследованиям Santoro et al. (2010), а также подробному описанию клинических случаев, можно сделать следующее предположение: вакцинация против гепатита B может быть фактором риска развития СКВ для реципиентов, имеющих аллели HLA, ассоциированные с развитием иммунокомплексных аутоиммунных патологий, в особенности, если вакцинируется женщина. Чтобы сделать выводы о точной частоте подобных событий, требуется тщательное исследование частоты встречаемости аллелей HLA, ассоциированных с развитием аутоиммунных патологий, на территории Российской Федерации. Вероятность развития СКВ после вакцинации у непредрасположенных лиц и лиц мужского пола видится невысокой, но также требует детального определения путем проведения исследований национального масштаба. 2.7. Сахарный диабет 1-го типа Как известно, патогенез сахарного диабета первого типа связан с нарушением функции инсулинпродуцирующих b-клеток поджелудочной железы, обусловленным различными факторами, в том числе – аутоиммунной природы. На данный момент считается, что ведущую роль в патогенезе аутоиммунного диабета 1-го типа играют клеточные механизмы иммунных реакций, несмотря на наличие в крови больных аутоантител и их диагностическую значимость [90, 91]. Основными антигенами, против которых направляется ответ, являются инсулин, декарбоксилаза глутаминовой кислоты (GAD), цинковый транспортер 8 (ZnT8), аутореактивными Т-клетками может распознаваться также молекула IGRP [90]. 2.8. Влияние вакцинации на заболеваемость сахарным диабетом 1-го типа Относительно возможности связи между развитием диабета и введением вакцин в литературе ведутся многочисленные обсуждения. В отличие от остальных рассматриваемых в данном обзоре патологий, в случае с диабетом широко рассматривалась возможность снижения заболеваемости диабетом в виду вакцинаций. В исследуемой литературе по данному вопросу было выделено два основных направления поиска: • исследование непосредственного влияния различных вакцин на заболеваемость и течение диабета; • исследование влияния ликвидации инфекционных заболеваний (под действием вакцин) на заболеваемость диабетом. В первом направлении усилия многих научных групп сосредоточены на вакцине БЦЖ, полученные данные противоречивы. Так, в исследованиях Parent et al. (1997) и Dahlquist and Gothefors (1995) показано отсутствие протективного эффекта БЦЖ против развития диабета (исследование в группах детей, получавших и не получавших вакцинацию БЦЖ в Канаде) [92, 93]. В то же время другие группы демонстрируют протективный эффект в экспериментальных животных моделях (отсутствие манифестации диабета у мышей линии NOD или более мягкое его течение) [94, 95, 96], а также более низкие титры специфичных для диабета аутоантител у больных диабетом, получавших вакцинацию БЦЖ [97]. Следует отметить, что Baxter et al. (1994) показали двоякое действие БЦЖ на мышей линии NOD – с одной стороны, вакцинация предотвращала проявления диабета, с другой – вызывала СКВ [95]. В составе вышеуказанного направления также проводились работы по изучению влияния времени вакцинации на риск развития диабета, базирующиеся на экспериментах с мышами линии NOD и крысами линии BB. В данных экспериментах удавалось предотвратить развитие диабета у животных путем введения БЦЖ или адъюванта Фрейнда в течение трех дней с момента индукции диабета циклофосфамином [98] либо иных педиатрических вакцин в течении 2 недель с момента рождения [99]. В обоих случаях введение вакцин позже определенного срока (неделя с начала индукции диабета или же более чем 8-недельный срок с момента рождения соответственно) протективного действия не давало. Следует отметить, что работа группы Ravel et al. (2003), проведенная в той же экспериментальной модели с иными вакцинами, отметила статистически незначимое снижение частоты развития диабета у мышей NOD [100]. Во втором направлении доступная информация свидетельствует о некотором снижении заболеваемости диабетом 1-го типа среди детей, вакцинированных ассоциированной вакциной против свинки, краснухи и кори [22] или же только кори [101]. В данном случае авторы связывают снижение заболевамости с ликвидацией распространения возбудителя, имеющего триггерное действие на 80 № 2 ( 1 2 ) м а й 2 01 4 развитие диабета. Следует, однако, отметить, что в настоящее время предполагается связь риска диабета в первую очередь с энтеровирусными заболеваниями [91]. Вопрос о стимулирующем действии вакцин на развитие диабета 1-го типа также поднимался в научной литературе. Так, Sinaniotis et al. (1975) описали случай развития диабета у 6-летнего мальчика через месяц после вакцинации против эпидемического паротита. Вероятнее всего, в данном случае имела место недостаточная аттенуация вакцинного вируса, способного вызывать панкреатит [102]. За данную гипотезу говорит также случай развития 37 случаев подобной паротиту патологии у итальянских военных в 1999 году. Исследования слюны части заболевших показало наличие РНК вакцинного штамма парамиксовируса, что также свидетельствует о недостаточной аттенуации возбудителя [103]. Усиленное осуждение среди ученых и врачей вызвала вакцина против Haemophilus influenzae серотипа b (Hib). Основой для исследований во многом стали когорты детей из Финляндии, где существует национальный регистр больных диабетом. Так, исследования Karvonen et al. (1999) предполагающие сравнение уровня заболеваемости в трех группах детей – не вакцинированных вакциной против Hib, получивших вакцину в 3 месяца и после ревакцинированных, а также получивших вакцину один раз в возрасте 24 месяцев, не нашли статистически значимых различий в заболеваемости диабетом [104]. Указанная работа была подвергнута критике за дизайн и статистические методы J.B. Classen and D.C. Classen (2002), согласно которым риск применения вакцины против Haemophilus influenzae существенно превосходит выгоду (предотвращение 54 случаев диабета на 100 000 человек против защиты 17 от инфицирования) [99]. Однако, позднейшие исследования Black et al. (2002), проведенные в США [105], и Hviid et al. (2004) в Дании [106] не подтвердили ассоциации вакцины против Hib и последующего развития диабета у детей. Следует отметить, что Wahlberg et al. (2003) обнаружили у вакцинированных против Hib детей повышенные уровни антител к GAD и IA-2, которые, как отмечалось выше, ассоциированы с диабетом 1-го типа и имеют прогностическое значение, однако непосредственно клиническая картина диабета отмечена не была. Наиболее возможной причиной появления подобных антител авторы считают неспецифическую активацию иммуноцитов [107]. Подводя итог, можно сказать, что доступные ныне данные не позволяют сделать вывод о наличии какой-либо непосредственной связи, как положительной, так и отрицательной, между вакцинацией и развитием сахарного диабета 1-го типа. Ликвидация же инфекционных заболеваний, обладающих триггерным эффектом на развитие диабета 1-го типа, напротив, может быть в определенной степени эффективной мерой в снижении заболеваемости диабетом, однако для подтверждения этой гипотезы требуются масштабные работы, объединяющие в себе борьбу с энтеровирусными заболеваниями и исследование эпидемиологии диабета. Оценка влияния упомянутых выше вакцин против кори, краснухи и свинки на заболеваемость диабетом представляется возможной лишь в ретроспективном исследовании. 3. ВАКЦИНАЦИЯ ПАЦИЕНТОВ С АУТОИММУННЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ Пациенты с аутоиммунными заболеваниями являются особенной социальной группой с высокой уязвимостью для инфекционных заболеваний. Их уязвимость объясняется, с одной стороны, иммунологическими изменениями, ассоциированными с аутоиммунным процессом (к примеру, недостаточность комплемента при СКВ), и применением иммуносупрессорных препаратов, с другой [108]. Опасность инфекционных заболеваний в указанной группе подтверждается многочисленными исследованиями. Так, среди больных системной красной волчанкой осложнения инфекционной природы затрагивают от 25 до 45% пациентов, и более 50% случаев гибели пациентов связано с инфекцией [108]. Среди больных ревматоидным артритом повышенная смертность также связана с инфекционными заболеваниями [109], равно как и в случае аутоиммунных воспалительных заболеваний кишечника [110, 111]. В общем заболеваемость инфекционными болезнями в группах больных аутоиммунными заболеваниями в 2 раза выше, чем в основной популяции [112]. Таким образом, важность защиты больных аутоиммунными заболеваниями от инфекционных болезней не вызывает сомнения. Также очевидно, что наиболее эффективной защитной мерой может быть превентивная вакцинация против болезней, наиболее угрожающих пациенту с той или иной аутоиммунной патологией. 3.1. Вопросы безопасности вакцинации пациентов с аутоиммунными заболеваниями Данные о безопасности вакцин для пациентов с аутоиммунными заболеваниями доступны в ряде тщательно выполненных обзоров [108, 113]. Так, показано, что вакцинация пациентов с применением не живых, а убитых либо субъединичных вакцин имеет относительно низкий риск обострения предсуществующего аутоиммунного заболевания, который, тем не менее, зависит от соотношения между имеющимся заболеванием и применяемой вакциной. По данным, приведенным Salemi and D`Amelio (2010) (анализ данных Medline с 1957 по 2009 год), наиболее безопасными и рекомендованными к введению пациентам с аутоиммунными заболеваниями вне периодов обострения являются вакцины против гриппа и пневмококка. 81 № 2 ( 1 2 ) м а й 2 01 4 Их введение вызывает осложнения менее чем у 5% реципиентов с рассеянным склерозом, СКВ и сахарным диабетом 1-го типа. Для больных ревматоидным артритом и детей с хроническим артритом клинически значимые проявления отмечаются у 6,61% и 8,18% реципиентов, соответственно. Также безопасной считается противостолбнячная вакцина (введение больным рассеянным склерозом и СКВ) и вакцина против пневмококка [108, 113]. Наибольшее количество обострений и ухудшения состояния больных вызывает вакцина против гепатита B у больных СКВ (осложнение болезни у 15,2% реципиентов). Однако в целом в приводимой авторами рекомендации вакцина против гепатита B имеет статус «не противопоказана» как для СКВ, так и для рассеянного склероза, ревматоидного артрита и хронического артрита у детей, диабета 1-го типа и васкулита. Повышенное количество поствакцинальных осложнений при введении вакцины против гепатита B может быть связано с содержащимися в них адъювантами [113]. Уровень осложнений, отмечаемых при введении вакцины против клещевого энцефалита больным с рассеянным склерозом, был отмечен как 13,33%, что на первый взгляд представляет собой довольно высокое значение, однако, как авторы исходного исследования [114], так и авторы обзора литературы, включающего данное исследование [113], описывают введение вакцины как безопасное. Следует отметить, что в этом случае данные получены лишь в одном исследовании 15 пациентов. Следует особо отметить, что ухудшение состояния пациента требует прекращения введения вакцины в любом случае, даже если дополнительные дозы предусмотрены методикой вакцинации [62, 115]. Большинство живых вакцин, особенно вирусных, несмотря на способность вызывать наиболее эффективный и стойкий иммунитет, для применения у больных, страдающих аутоиммунными заболеваниями, противопоказаны. Это связано с ослаблением иммунной системы больных иммуносупрессивными препаратами, что ведет к риску возникновения заболевания под действием живого возбудителя. Более того, в ряде случаев живые вакцины могут быть противопоказаны к применению также у членов семьи и ближайшего окружения пациентов, находящихся на иммуносупрессивной терапии, если доказана возможность распространения вакцинного вируса от вакцинированных людей. В основной популяции такое распространение не опасно и даже описывается как ведущее к повышению покрытия вакциной среди невакцинированных непосредственно, однако в случае с иммунокомпрометированными людьми данная ситуация представляет собой фактор риска. Способность передачи вируса от вакцинированных людей доказана для живой полиомиелитной и ротавирусной вакцин, таким образом их применение противопоказано как для самих пациентов, так и для их ближайшего окружения. Вакцины против краснухи, свинки и кори, ветряной оспы, а также БЦЖ к введению лицам ближайшего окружения не противопоказаны [108]. Тем не менее, описывается подход к вакцинации пациентов с аутоиммунными процессами с помощью живой вакцины – он предполагает введение вакцин за 3-4 недели до начала иммуносупрессивной терапии [108]. Относительно введения пациентам живой ассоциированной вакцины против паротита, кори и краснухи существует значительная разница во мнениях. Так, введение данной вакцины в ряду прочих живых вакцин противопоказано лицам с ослабленным иммунитетом, в том числе находящимся на иммуносупрессивной терапии, согласно рекомендациям таких организаций, как Американский центр по контролю и предотвращению заболеваний (CDC) [116], Британское общество ревматологии (BSR) [108], Европейская организация по вопросам колитов и болезни Крона (ECCO) [117], Американский фонд псориаза (APF) [118]. Однако существуют работы из ряда европейских стран, в которых исследуется безопасность введения ассоциированной вакцины детям, находящимся на иммуносупрессивной терапии в связи с аутоиммунными заболеваниями (ювенильный идиотипический артрит). Так, в работах Heijstek et al. (2007) и Borte et al. (2009) демонстрируется отсутствие негативных эффектов в связи с вакцинацией [119, 120]. Таким образом, в наиболее полной из доступных обзорных работ Salemi and D`Amelio (2010), ссылающейся на указанные источники, возможность обострения существующей аутоиммунной патологии считается низкой [113], однако не отрицается полностью – в виде клинического случая описано осложнение у 5-летней девочки с артритом, получившей моновакцину против краснухи [121]. Существуют также данные об отсутствии осложнений в группах вакцинированных данной вакциной детей с синдромом ДиДжорджи, детей, перенесших трансплантацию органов или костного мозга и ВИЧпозитивных детей, без серьезных нарушений функций иммунной системы. Однако же у ВИЧ-позитивных детей, имеющих серьезные иммунные нарушения, отмечались случаи заболевания паротитом, корью и краснухой после введения вакцины [112]. Таким образом, мировым ученым сообществом введение большинства инактивированных или рекомбинантных вакцин признается имеющим существенно большую пользу, нежели риск развития негативных последствий, и рекомендуется для введения пациентам вне периодов обострений аутоиммунных заболеваний. При этом введе- 82 № 2 ( 1 2 ) м а й 2 01 4 ние живых вакцин против полиомиелита и ротавирусов большинством авторов признано противопоказанным. Вопрос о введении живой ассоциированной вакцины против паротита, кори и краснухи должен решаться индивидуально для каждого пациента, исходя из статуса иммунной системы. 3.2. Эффективность вакцинации пациентов с аутоиммунными заболеваниями Исследование эффективности вакцинации представляет собой вторую часть отношения «риск/польза», которым определяется применимость вакцин. Эффективность измеряется как снижение риска клинически значимой инфекции в группе вакцинированных против группы контроля или же часто определяется по степени напряженности специфического гуморального ответа на вакцину [108]. Специфика измерения эффективности в группах больных аутоиммунными заболеваниями состоит в том, что многие применяемые к ним лекарственные препараты так или иначе подавляют функционирование иммунной системы и таким образом могут препятствовать формированию иммунитета против инфекционных заболеваний. Наиболее широко в лечении аутоиммунных заболеваний применяются кортикостероиды, цитостатические препараты, а также т. н. биологические агенты – антагонисты ФНО-a, ритуксимаб (антитела против CD20), абатацепт (химерная молекула, состоящая из CH2 и CH3 доменов IgG1, слитых с экстрацеллюлярной частью CTLA-4). Данные средства используются в различных сочетаниях друг с другом. Эффективность вакцинации довольно сильно варьирует в зависимости от типа вакцины, состояния реципиента и применяемой терапии. 3.2.1. Вакцина против гриппа Согласно данным, приведенным Salemi and D`Amelio (2010) введение вакцин против сезонного гриппа вызывало значимый гуморальный ответ в среднем у 52,46% пациентов с различными аутоиммунными заболеваниями (в частности РС, СКВ, РА, диабетом 1-го типа, васкулитом), при этом максимум приходился на детей с хроническим артритом (ответ у 68,29% пациентов). Авторы связывают это с более молодым возрастом и большей активностью иммунной системы детей [113]. Исходя из данных Abu-Shckra et al. (2002), полученных в группах пациентов с СКВ, можно предполагать сниженный ответ у пациентов в возрасте более 50 лет, получающих высокодозовую терапию преднизоном (более 10 мг в день) и азатиоприном [122]. Метотрексат не оказывает значительного влияния на ответ, что показано как в группах с СКВ, так и РА [122, 123]. Антагонисты ФНО-a статистически значимо снижают эффективность вакцинации, однако рабочими группами и составителями обзоров эффективность вакцинации в данном случае описывается как достаточная [123, 124]. Значительно снижает ответ на противогриппозную вакцину ритуксимаб (по крайней мере в группах пациентов с ревматоидным артритом), при этом интенсивность ответа восстанавливается только через 6–10 месяцев после применения препарата [64, 125]. Однако в ряде работ отмечается, что ответ в группах пациентов с аутоиммунными заболеваниями может быть на уровне основной популяции, вне зависимости от проводимого лечения [126, 127] (показано на группах пациентов с РА). 3.2.2. Вакцина против пневмококка Вакцина против пневмококка показала свою эффективность и безопасность в группах пациентов с СКВ, вызывая ответ у 75,59% вакцинированных. В то же время в группах больных ревматоидным артритом ее эффективность значительно ниже – ответ наблюдался в 48% случаев [113]. В данной ситуации, по видимому, метотрексат значительно снижает ответ на вакцинацию, в отличие от вакцинации против гриппа [128, 129]. Также отрицательный эффект на эффективность вакцинации оказывает возраст вакцинируемых [129]. Эффект от ингибиторов ФНО-a разнится – по данным Brezinschek et al. (2008) адалиумаб снижает титр образующихся антител, в то время как этанерцепт и инфликсимаб не влияют на вакцину [130]. В то же время Kaine et al. (2007) сообщает об одинаковом уровне ответа в группах пациентов с ревматоидным артритом, получавших плацебо и адалиумаб [124]. Таким образом, наиболее вероятно, что влияние метотрексата на эффективность вакцинации против пневмококка превосходит таковое от применения ингибиторов ФНО-a. Данные об эффективности пневмококковой вакцины в группах пациентов с иными аутоиммунными заболеваниями – в частности, с рассеянным склерозом, васкулитом, а также у детей с хроническим артритом, отсутствуют [113]. 3.2.3. Вакцина против гепатита B Несмотря на указанное выше количество поствакцинальных осложнений, рекомбинантная вакцина против гепатита B демонстрирует довольно высокие показатели эффективности – в среднем около 83% ответивших в группах пациентов с СКВ, ревматоидным артритом, диабетом 1-го типа, васкулитами и хроническим артритом у детей. При этом наименьшее количество ответивших наблюдается в группах с РА (68%), наибольшее – у детей с хроническим артритом (97,45%) [113]. Данные о влиянии иммуносупрессивной терапии на эффективность вакцинации очень немногочисленны – так, по данным, приводимым в Salemi and D`Amelio (2010), в 83 № 2 ( 1 2 ) м а й 2 01 4 группе из 39 детей, пораженных артритом, метотрексат и кортикостероиды не оказывают значимого влияния на титр антител. Однако по их же данным титры протективных антител в группе детей с аутоиммунной патологией значительно ниже, чем в группе контроля (здоровые дети) [113]. Антагонисты ФНО-a, по данным Ravicumar at al. (2006), значительно снижают ответ на вакцину против гепатита B по крайней мере в группах больных ревматоидным ратритом [131]. 3.2.4. Ассоциированная вакцина против паротита, кори и краснухи Приведенные здесь оценки эффективности в основном базируются на указанной выше работе Borte et al. (2009). Согласно ей, иммуногенность вакцины против паротита, кори и краснухи была 100%, при этом значимое влияние низкодозовой терапии метатрексатом и этанерцептом не отмечалось [119]. Следует, однако, учесть, что выборка в данной работе составляла 15 человек. Иных работ по данному направлению нет. Таким образом, имеющиеся на данный момент сведения не позволяют сделать даже предварительное заключение об эффективности применения данной вакцины среди пациентов с аутоиммунными заболеваниями. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Проблема взаимосвязи между состоянием аутоиммунных процессов и внешним воздействием на иммунную систему, в том числе с помощью введения вакцин, является, как отмечалось, весьма актуальной и не менее дискуссионной. Актуальность ее определяется широким распространением и хроническим течением аутоиммунных заболеваний – одних из наиболее серьезных нарушений гомеостаза иммунной системы, а также неизвестностью частных механизмов, запускающих развитие той или иной аутоиммунной патологии. Поэтому всякое воздействие, направленное на иммунную систему человека, предрасположенного к аутоиммунным заболеваниям или же страдающего ими, должно быть тщательно оценено с позиций соотношения возможных рисков и пользы. Однако, в случае оценки эффекта от введения вакцин имеет место существенная неоднозначность в мнениях международного ученого сообщества. Так, существуют работы примерно равного уровня значимости, поддерживающие как точку зрения о наличии связи между вакцинацией и патологическим изменением течения аутоиммунных процессов, так и точку зрения об отсутствие данной связи. Таким образом, для окончательного решения исследуемой проблемы требуются дальнейшие исследования, направленные, в первую очередь, на выявление биологических механизмов воздействия вакцин на аутоиммунный гомеостаз. К сожалению, подобные исследования довольно редки. Однако существующие и вновь появляющиеся данные не позволяют игнорировать затронутую тему. Взаимосвязь между вакцинацией и аутоиммунными заболеваниями является сложной и двунаправленной; вакцинация, с одной стороны, предотвращает инфекции, которые могут не только непосредственно вредить организму, но и запускать аутоиммунные процессы, однако, с другой стороны, само введение вакцины, очевидно, может в некоторых случаях провоцировать аутоиммунные патологии посредством как известных, так и неизвестных ныне механизмов [47]. Тем не менее, следует помнить, что аутоиммунные патологии, ассоциируемые с вакцинацией, являются нечастым явлением, а течение их обычно мягче в сравнении с теми же патологиями, вызываемыми инфекциями. Вакцинация, будучи высокоэффективной защитной мерой, спасающей множество жизней по всему миру, никоим образом не должна быть отвергаема. Однако, также не может быть отвергаема потребность в тщательном изучении и учете наблюдаемых осложнений, выявлении групп риска и полном раскрытии иммунологических механизмов, приводимых в действие введением вакцин. На основе анализа доступных научных данных уже сейчас можно сделать ряд выводов: • Причины аутоиммунных заболеваний в данный момент полностью не раскрыты, однако несомненно, что в основе уязвимости к ним лежат наследуемые генетические факторы, а запуск аутоиммунного процесса часто связан с эпигенетическими изменениями. • Несмотря на широкое обсуждение, связь большинства применяемых ныне вакцин с повышением риска развития аутоиммунных заболеваний не доказана. Единственной вакциной, признанной мировым ученым сообществом связанной со значительным повышением риска развития аутоиммунного заболевания, является вакцина против штамма гриппа A/New Jersey/76. • Наличие немногочисленных, но регулярно отмечаемых клинических случаев развития аутоиммунных заболеваний спустя короткое время после введения вакцин, не позволяет, тем не менее, свернуть исследования связи аутоиммунного гомеостаза и вакцинации на достигнутом ныне уровне. • Для окончательного решения вопроса о возможности связи аутоиммунных патологий и введения вакцин требуются мультицентровые и, вероятно, международные исследования. • Вакцинация пациентов, страдающих АЗ на момент введения вакцины, имеет весьма низкий риск развития осложнений, если проводится вне периодов обострения. • Для подобных пациентов рекомендуется использование только неживых вакцин и требуется учет влияния применяемой иммуносупрессивной терапии. 84 № 2 ( 1 2 ) м а й 2 01 4 • Вакцинация пациентов с АЗ имеет достаточную эффективность, однако уровень ответа обычно ниже, чем среди здоровых людей. Также необходимо отметить, что превалирование иностранных исследований в данной области над отечественными объясняется, в частности, наличием у западных коллег централизованных баз данных пациентов как по отдельным нозологическим формам, так и по учету побочных эффектов вакцинации (GPRD, VAERS). Подобные базы позволяют в относительно короткие сроки и с довольно высокой точностью оформить группы для проведения, по крайней мере, статистических исследований. Наличие подобных баз в Российской Федерации позволило бы значительно оптимизировать любые клинические исследования. ЛИТЕРАТУРА 1. Scott D.L., Wolfe F., Huizinga T.W. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2010. V. 376 (9746). P. 1094-1108. 2. Cooper G.S., Bynum M.L., Somers E.C. Recent insights in the epidemiology of autoimmune diseases: improved prevalence estimates and understanding of clustering of diseases. J. Autoimmun. 2009. V. 33. P. 197-207. 3. Eaton W.W., Rose N.R., Kalaydjian A. Epidemiology of autoimmune diseases in Denmark. J. Autoimmun. 2007. V. 29. P. 1-9. 4. Shoenfeld Y., Selmi C., Zimlichman E. The autoimmunologist: geoepidemiology, a new center of gravity, and prime time for autoimmunity. J . Autoimmun. 2008. V. 31. P. 325–330. 5. Ярилин A.A. Основы иммунологии. М.: Медицина, 1999. 607 с. Yarilin A.A. Osnovy immunologii. M.: Medicina, 1999. 607 s. 6. Baxter A.G. Immunogenetics and the cause of autoimmune disease. Autoimmunity. 1997. V. 25(3). P. 177-189. 7. Hewagama A., Richardson B. The genetics and epigenetics of autoimmune diseases. J. Autoimmun. 2009. V. 33. P. 3-11. 8. Gregersen P.K. Susceptibility genes for rheumatoid arthritis - a rapidly expanding harvest. Bull. NYU. HosP. Jt. Dis. 2010. V. 68(3). P. 179-182. 9. Gregersen P.K., Silver J., Winchester R.J. The shared epitope hypothesis. An approach to understanding the molecular genetics of susceptibility to rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1987. v. 30. P. 1205-1213. 10. Newton J.L., Harney S.M., Wordsworth B.P. A review of the MHC genetics of rheumatoid arthritis. Genes Immun. 2004. V. 5. P. 151-157. 11. de Vries N., Tijssen H., van Riel P.L. Reshaping the shared epitope hypothesis: HLA-associated risk for rheumatoid arthritis is encoded by amino acid substitutions at positions 67- 74 of the HLA-DRB1 molecule. Arthritis Rheum. 2002. V. 46. P. 921-928. 12. Milicic A., Lee D., Brown M.A. HLA-DR/DQ haplotype in rheumatoid arthritis: novel allelic associations in UK Caucasians. J. Rheumatol. 2002. V. 29. P. 1821-1826. 13. Simmonds M.J., Gough S.C. Genetic insights into disease mechanisms of autoimmunity. Br. Med. Bull. 2004. V. 71. P. 93-113. 14. Awata T., Kuzuya T., Matsuda A. Genetic analysis of HLA class II alleles and susceptibility to type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus in Japanese subjects. Diabetologia. 1992. V. 35. P. 419-424. 15. Cucca F., Muntoni F., Lampis R. Combinations of specific DRB1. DQA1. DQB1 haplotypes are associated with insulin-dependent diabetes mellitus in Sardinia. Hum. Immunol. 1993. V. 37. P. 85-94. 16. Cucca F., Lampis R., Frau F. The distribution of DR4 haplotypes in Sardinia suggests a primary association of type I diabetes with DRB1 and DQB1 loci. Hum. Immunol. 1995. V. 43. P. 301-308. 17. Cucca F., Lampis R., Congia M. A correlation between the relative predisposition of MHC class II alleles to type 1 diabetes and the structure of their proteins. Hum. Mol. Genet. 2001. V. 10. P. 2025-2037. 18. Gough S.C.L., Simmonds M.J. The HLA region and autoimmune disease: associations and mechanisms of action. Curr. Genom. 2007. V. 8. P. 453-465. 19. Sestak A.L., Nath S.K., Sawalha A.H. Current status of lupus genetics. Arthritis Res. Ther. 2007a. V. 9. P. 210. 20. Sestak A., O’Neil K.M. Familial lupus and antiphospholipid syndrome. Lupus. 2007b. V. 16. P. 556–563. 21. Criswell L.A. The genetic contribution to systemic lupus erythematosus. Bull. NYU. HosP. Jt. Dis. 2008. V. 66(3). P. 176-183. 22. Hyоty H., Hiltunen M., Reunanen A. Decline of mumps antibodies in type 1 (insulin-dependent) diabetic children and a plateau in the rising incidence of type 1 diabetes after introduction of the mumps-measles-rubella vaccine in Finland. Childhood Diabetes in Finland Study Group. Diabetologia. 1993. V. 36(12). P. 1303-1308. 23. Karassa F.B., Trikalinos T.A., Ioannidis J.P. The role of FcgammaRIIA and IIIA polymorphisms in autoimmune diseases. Biomed. Pharmacother. 2004. V. 58. P. 286–291. 24. Kyogoku Ch., Dijstelbloem H.M., Tsuchiya N. Fc-gamma receptor gene polymorphisms in Japanese patients with systemic lupus erythematosus: contribution of FCGR2B to genetic susceptibility. Arthritis Rheum. 2002. V. 46(5). P. 1242-1254. 25. Sullivan K.E., Petri M.A., Schmeckpeper B.J. Prevalence of a mutation causing C2 deficiency in systemic lupus erythematosus. J. Rheumatol. 1994. V. 21. P. 1128- 1133. 26. Hauptmann G., Tappeiner G., Schifferli J.A. Inherited deficiency of the fourth component of human complement. Immunodefic. Rev. 1988. V. 1. P. 3-22. 27. Hartung K., Baur M.P., Coldewey R. Major histocompatibility complex haplotypes and complement C4 alleles in systemic lupus erythematosus. Results of a multicenter study. J. Clin. Invest. 1992. V. 90. P. 1346-1351. 28. Mevorach D. Clearance of dying cells and systemic lupus erythematosus: the role of C1q and the complement system. Apoptosis. 2010. V. 15(9). P. 1114-1123. 29. Sullivan K.E. Genetics of systemic lupus erythematosus. Clinical implications. Rheum. Dis. Clin. North Am. 2000. V. 26. P. 229-256. 30. Aringer M., Smolen J.S. The role of tumor necrosis factor-alpha in systemic lupus erythematosus. Arthritis Res. Ther. 2008 V. 10(1). P. 202-211. 31. Palucka A.K., Blanck J.P., Bennett L. Cross-regulation of TNF and IFN-alpha in autoimmune diseases. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. V. 102. P. 3372-3377. 32. Yung R.L., Richardson B.C. Drug-induced lupus. Rheum. Dis. Clin. North Am. 1994. V. 20. P. 61–86. 33. Cornacchia E., Golbus J., Maybaum J. Hydralazine and procainamide inhibit T cell DNA methylation and induce autoreactivity. J. Immunol. 1988. V. 140. P. 2197– 2200. 34. Yung R., Chang S., Hemati N., el at. Mechanisms of drug-induced lupus. IV. Comparison of procainamide and hydralazine with analogs in vitro and in vivo. Arthritis Rheum. 1997. v. 40, p. 1436–1443. 35. Lee B.H., Yegnasubramanian S., Lin X. Procainamide is a specific inhibitor of DNA methyltransferase 1. J. Biol. Chem. 2005. V. 280. P. 40749–40756. 36. Scheinbart L.S., Johnson M.A., Gross L.A. Procainamide inhibits DNA methyltransferase in a human T cell line. J. Rheumatol. 1991. V. 18. P. 530–534. 37. Gorelik G., Fang J.Y., Wu A. Impaired T cell protein kinase C delta activation decreases ERK pathway signaling in idiopathic and hydralazineinduced lupus. J. Immunol. 2007. V. 179. P. 5553–5563. 38. Deng C., Kaplan M.J., Yang J. Decreased Ras-mitogen-activated protein kinase signaling may cause DNA hypomethylation in T lymphocytes from lupus patients. Arthritis Rheum. 2001. V. 44. P. 397–407. 39. Richardson B., Scheinbart L., Strahler J. Evidence for impaired T cell DNA methylation in systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1990. V. 33. P. 1665–1673. 40. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. M.: Мир, 2000. 592 с. Royt A., Brostoff Dg., Meyl D. Immunologiya. M.: Mir, 2000. 592 s. 41. Salemi S., D’Amelio R. Vaccinations and autoimmune diseases. Int. Rev. Immunol. 2010c. V. 29. P. 239–246. 42. Gaydos J.C., Top F.H. Jr., Hodder R.A. Swine influenza a outbreak, Fort Dix, New Jersey, 1976. Emerg. Infect. Dis. 2006. V. 12(1). P. 23-28. 43. Langmuir A.D. Guillain-Barra syndrome: the swine influenza virus vaccine incident in the United States of America, 1976-77: preliminary communication. J. R. Soc. Med., 1979. V. 72(9). P. 660-669. 85 № 2 ( 1 2 ) м а й 2 01 4 44. Belshe R.B. Implications of the emergence of a novel H1 influenza virus. N. Engl. J. Med. 2009. V. 360. P. 2667–2668. 45. Marks J.S., Halpin T.J. Guillain-Barr´e syndrome in recipients of A/New Jersey influenza vaccine. JAMA. 1980. V. 243. P. 2490–2494. 46. Schonberger L.B., Bregman D.J., Sullivan-Bolyai J.Z. Guillain-Barr´e syndrome following vaccination in the National Influenza Immunization Program, United States, 1976–1977. Am. J. Epidemiol. 1979. V. 110. P. 105–123. 47. Salemi S., D’Amelio R. Could autoimmunity be induced by vaccination? Int. Rev. Immunol. 2010b. V. 29. P. 247–269. 48. Merrill J.E., Graves M.C., Mulder D.G. Autoimmune disease and the nervous system. Biochemical, molecular, and clinical update. West. J. Med. 1992. V. 156(6). P. 639-646. 49. Bjartmar C., Wujek J.R., Trapp B.D. Axonal loss in the pathology of MS: consequences for understanding the progressive phase of the disease. J. Neurol. Sci. 2003. V. 206. P. 165–171. 50. Trapp B.D., Peterson J., Ransohoff R.M. Axonal transection in the lesions of multiple sclerosis. N. Engl. J. Med. 1998. V. 338. P. 278–285. 51. Compston A., Coles A. Multiple sclerosis. Lancet. 2008. V. 372. P. 1502– 1517. 52. Langrish C.L., Chen Y., Blumenschein W.M. IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation. J. Exp. Med. 2005. V. 201. P. 233–240. 53. Mathey E.K., Derfuss T., Storch M.K. Neurofascin as a novel target for autoantibody-mediated axonal injury. J. Exp. Med. 2007. V. 204. P. 2363–2372. 54. Magliozzi R., Howell O., Vora A. Meningeal B-cell follicles in secondary progressive multiple sclerosis associated with early onset of disease and severe cortical pathology. Brain. 2007. V. 130. P. 1089–1104. 55. Belogurov A.A. Jr., Kurkova I.N., Friboulet A. Recognition and degradation of myelin basic protein peptides by serum autoantibodies: novel biomarker for multiple sclerosis. J. Immunol. 2008. V. 180. P. 1258–1267. 56. Fujinami R.S., Oldstone M.B. Amino acid homology between the encephalitogenic site of myelin basic protein and virus: Mechanism for autoimmunity. Science. 1985. V. 230. P. 1043–1045. 57. Herroelen L., de Keyser J, Ebinger G. Central-nervous-system demyelination after immunisation with recombinant hepatitis B vaccine. Lancet. 1991. V. 338. P. 1174–1175. 58. Touze E., Gout O., Verdier-Taillefer M.H. The first episode of central nervous system demyelinization and hepatitis B vaccination. Rev. Neurol. 2000. V. 156. P. 242–246. 59. Girard M. Autoimmune hazards of hepatitis B vaccine. Autoimmun. Rev. 2005. V. 4. P. 96– 100. 60. Sadovnick A.D., Scheifele D.W. School-based hepatitis B vaccination programme and adolescent multiple sclerosis. Lancet. 2000. V. 355. P. 549–550. 61. Stratton K., Almario D.A., McCormick M.C., Editors. Immunization Safety Review: Hepatitis B vaccine and demyelinating neurological disorders (Free Executive Summary). 2002. URL http://books.nap.edu/openbook.php?record_ id=10393&page=1 (Дата обращения 11.02.2011). 62. Geier D.A., Geier M.R. A case-control study of serious autoimmune adverse events following hepatitis B immunization. Autoimmunity. 2005. V. 38(4). P. 295–301. 63. Hernán M.A., Jick S.S., Olek M.J. Recombinant hepatitis B vaccine and the risk of multiple sclerosis: A prospective study. Neurology. 2004. V. 63. P. 838–842. 64. Mikaeloff Y., Caridade G., Suissa S. Hepatitis B vaccine and the risk of CNS inflammatory demyelination in childhood. Neurology. 2009. V. 72. P. 873–880. 65. Porobic J.M., Avin T., Bozic B. Anti-phospholipid antibodies following vaccination with recombinant hepatitis B vaccine. Clinical and Experimental Immunology. 2005. V. 142. P. 377–380. 66. Farez M.F., Correale J. Immunizations and risk of multiple sclerosis: systematic review and meta-analysis. J. Neurol., 2011. V. 258(7). P. 1197-1206. 67. Huynh W., Cordato D.J., Kehdi E. Post-vaccination encephalomyelitis: literature review and illustrative case. J. Clin. Neurosci. 2008. V. 15(12). P. 13151322. 68. Brinar V.V., Poser C.M. Disseminated encephalomyelitis in adults. Clin. Neurol. Neurosurg. 2008. V. 110(9). P. 913-918. 69. Lassman H. Acute disseminated encephalomyelitis and multiple sclerosis. Brain. 2010. V. 133. P. 317–319. 70. Bogdanos D-P., Smith H., Ma Y. A study of molecular mimicry and immunological cross-reactivity between hepatitis B surface antigen and myelin mimics. Clin. DeV. Immunol., 2005. V. 12(3). P. 217–224. 71. Vial T., Descotes J. Autoimmune diseases and vaccinations. Eur. J. Dermatol. 2004. V. 14. P. 86–90. 72. Haber P., Sejvar J., Mikaeloff Y. Vaccines and Guillain-Barrа syndrome. Drug Saf. 2009. V. 32(4). P. 309-323. 73. Hardy T.A., Blum S., McCombe P.A. Guillain-Barrа Syndrome: modern theories of etiology. Curr. Allergy Asthma Rep. 2011. V. 11(3). P. 197-204. 74. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Preliminary results: surveillance for Guillain-Barrа syndrome after receipt of influenza A (H1N1) 2009 monovalent vaccine - United States, 2009-2010. MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep.. 2010. V. 59(21). P. 657-61. 75. Evans D., Cauchemez S., Hayden F.G. «Prepandemic» immunization for novel influenza viruses, «Swine Flu» Vaccine. Guillain-Barrа Syndrome, and the detection of rare severe adverse events. J. Infect. Dis. 2009. V. 200(3). P. 321–328. 76. Roscelli J.D., Bass J.W., Pang L. Guillain-Barrа syndrome and influenza vaccination in the US Army, 1980-1988. Am. J. Epidemiol. 1991. V. 133 (9). P. 952-955. 77. Lasky T., Terracciano G.J., Magder L. The Guillain-Barre syndrome and the 1992–1993 and 1993–1994 influenza vaccines. N. Engl. J. Med. 1998. V. 339. P.1797–1802. 78. Geier M.R., Geier D.A., Zahalsky A.C. Influenza vaccination and Guillain Barre syndrome. Clin. Immunol. 2003. V. 107. P. 116–121. 79. Stowe J., Andrews N., Wise L. Investigation of the temporal association of Guillain-Barre syndrome with influenza vaccine and influenzalike illness using the United Kingdom General Practice Research Database. Am. J. Epidemiol. 2009. V. 169(3). P. 382-388. 80. Deeks S.L., Lim G.H., Simpson M.A. Estimating background rates of Guillain-Barre Syndrome in Ontario in order to respond to safety concerns during pandemic H1N1/09 immunization campaign. BMC Public Health. 2011. V. 11(1). P. 329. 81. Rahman A., Isenberg D.A. Systemic lupus erythematosus. N. Engl. J. Med. 2008. V. 358. P. 929-939. 82. Tudela P., Marti S., Bonal J. Systemic lupus erythematosus and vaccination against hepatitis B. Nephron. 1992. V. 62(2). P. 236. 83. Mamoux V., Dumont C. Lupus eryth´emateux diss´emin´e et vaccination contre l’h´epatite B [Lupus erythematosus disseminatus and vaccination against hepatitis B virus]. Arch. P´ediatr. 1994. V. 1. P. 307–308. 84. Guiserix J. Systemic lupus erythematosus following hepatitis B vaccine. Nephron. 1996. V. 74(2). P. 441. 85. Finielz P., Lam-Kam-Sang L.F., Guiserix J. Systemic lupus erythematosus and thrombocytopenic purpura in two members of the same family following hepatitis B vaccine. Nephrol. Dial. Transplant. 1998. V. 13(9). P. 2420-2421. 86. Agmon-Levin N., Zafrir Y., Paz Z. Ten cases of systemic lupus erythematosus related to hepatitis B vaccine. Lupus. 2009. V. 18. P. 1192-1197. 87. Santoro D., Vita G., Vita R. HLA haplotype in a patient with systemic lupus erythematosus triggered by hepatitis B vaccine. Clin. Nephrol. 2010. V. 74(2). P. 150-153. 88. Cooper G.S., Dooley M..A, Treadwell E.L. Risk factors for development of systemic lupus erythematosus: allergies, infections, and family history. Clin. Epidemiol. 2002. V. 55. P. 982–989. 89. Grotto I., Mandel Y., Ephros M. Major adverse reactions to yeastderived hepatitis B vaccines-a review. Vaccine. 1998. V. 16(4). P. 329-334. 90. Bluestone J.A., Herold K., Eisenbarth G. Genetics, pathogenesis and clinical interventions in type 1 diabetes Nature. 2010. V. 464(7293). P. 1293-1300. 91. Knip M., Veijola R., Virtanen S.M. Environmental triggers and determinants of type 1 diabetes. Diabetes. 2005. V. 54. suppl 2. P. 125-136. 92. Dahlquist G., Gothefors L. The cumulative incidence of childhood diabetes mellitus in Sweden unaffected by BCG-vaccination. Diabetologia. 1995. V. 38. P. 873-874. 93. Parent M.E., Siemiatycki J., Menzies R. Bacille Calmette-Guérin vaccination and incidence of IDDM in Montreal, Canada. Diabetes Care. 1997. V. 20(5). P. 767-772. 94. Baik S.H., Park I.B., Choi K.M. BCG vaccine prevents insulitis in low dose streptozotocin-induced diabetic mice. Diabetes Res. Clin. Pract. 1999. V. 46(2). P. 91-97. 86 № 2 ( 1 2 ) м а й 2 01 4 95. Baxter A.G., Horsfall A.C., Healey D. Mycobacteria precipitate an SLE-like syndrome in diabetes-prone NOD mice. Immunology. 1994. V. 83(2). P. 227–231. 96. Shehadeh N., Etzioni A., Cahana A. Repeated BCG vaccination is more effective than a single dose in preventing diabetes in non-obese diabetic (NOD) mice. Isr. J. Med. Sci. 1997. V. 33(11). P. 711-715. 97. Sanjeevi C.B., Das A.K., Shtauvere-Brameus A. BCG vaccination and GAD65 and IA-2 autoantibodies in autoimmune diabetes in southern India. Ann. N. Y. Acad. Sci.. 2002. V. 958. P. 293-296. 98. Singh B. Stimulation of the developing immune system can prevent autoimmunity. J. Autoimmun. 2000. V. 14. P. 15–22. 99. Classen J.B. The timing of immunization affects the development of diabetes in rodents. Autoimmunity. 1996. V. 24(3). P. 137-145. 100. Ravel G., Christ M., Liberge P. Effects of two pediatric vaccines on autoimmune diabetes in NOD female mice. Toxicol. Lett. 2003. V. 146(1). P. 93-100. 101. Blom L., Nyström L., Dahlquist G. The Swedish childhood diabetes study. Vaccinations and infections as risk determinants for diabetes in childhood. Diabetologia. 1991. V. 34(3). P. 176-181. 102. Sinaniotis C.A., Daskalopoulou E., Lapatsanis P. Letter: Diabetes mellitus after mumps vaccination. Arch. Dis. Child. 1975. V. 50(9). P. 749–750. 103. Lista F., Faggioni G., Peragallo M.S. Molecular analysis of early postvaccine mumps-like disease in Italian military recruits. JAMA. 2002. V. 288. P. 1114–1115. 104. Karvonen M., Cepaitis Z., Tuomilehto J. Association between type 1 diabetes and Haemophilus influenzae type b vaccination: Birth cohort study. BMJ. 1999. V. 318. P. 1169–1172. 105. Black S.B., Lewis E., Shinefield H.R. Lack of association between receipt of conjugate haemophilus influenzae type B vaccine (HbOC) in infancy and risk of type 1 (juvenile onset) diabetes: long term follow-up of the HbOC efficacy trial cohort. Pediatr. Infect. Dis. J. 2002. V. 21. P. 568-569. 106. Hviid A., Stellfeld M., Wohlfahrt J. Childhood vaccination and type 1 diabetes. N. Engl. J. Med. 2004. V. 350(14). P. 1398-1404. 107. Wahlberg J., Fredriksson J., Vaarala O. Abis Study GrouP. Vaccinations may induce diabetes-related autoantibodies in one-year-old children. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2003. V. 1005. P. 404-408. 108. Rahier J-F., Moutschen M., Van Gompel A. Vaccinations in patients with immune-mediated inflammatory diseases. Rheumatology. 2010. V. 49. P. 1815– 1827. 109. Naz S.M., Symmons D.P. Mortality in established rheumatoid arthritis. Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2007. V. 21(5). P. 871-883. 110. Jess T., Winther K.V., Munkholm P. Mortality and causes of death in Crohn's disease: Follow-up of a population-based cohort in Copenhagen County, Denmark. Gastroenterology. 2002. V. 122(7). P. 1808-1814. 111. Winther K.V., Jess T., Langholz E. Survival and cause-specific mortality in ulcerative colitis: follow-up of a population-based cohort in Copenhagen County. Gastroenterology. 2003. V. 125(6). P.1576-1582. 112. Gluck T., Muller-Ladner U. Vaccination in patients with chronic rheumatic or autoimmune diseases. Clin. Infect. Dis. 2008. V. 46. P. 1459–1465. 113. Salemi S., D’Amelio R. Are anti-infectious vaccinations safe and effective in patients with autoimmunity? Int. Rev. Immunol. 2010a. V. 29. P. 270–314. 114. Baumhackl U., Franta C., Retzl J. A controlled trial of tick-borne encephalitis vaccination in patients with multiple sclerosis. Vaccine. 2003. V. 21(Suppl 1). P. S56–S61. 115. Dell’Era L., Esposito S., Corona F. Vaccination of children and adolescents with rheumatic diseases. Rheumatology. 2011. V. 50. P. 1358-1365. 116. Kroger A.T., Atkinson W.L., Marcuse E.K. General recommendations on immunization: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm. Rep. 2006. V. 55. P. 1–48. 117. Rahier J-F., Ben-Horin S., Chowers Y. European evidence-based Consensus on the prevention, diagnosis and management of opportunistic infections in inflammatory bowel disease. J. Crohn’s Colitis. 2009. V. 3. P. 47–91. 118. Lebwohl M., Bagel J., Gelfand J.M. From the Medical Board of the National Psoriasis Foundation: monitoring and vaccinations in patients treated with biologics for psoriasis. J. Am. Acad. Dermatol. 2008. V. 58. P. 94–105. 119. Borte S., Liebert U.G., Borte M. Efficacy of measles, mumps and rubella revaccination in children with juvenile idiopathic arthritis treated with methotrexate and etanercept. Rheumatology (Oxford). 2009. V. 48(2). p.144148. 120. Heijstek M.W., Pileggi G.C., Zonneveld-Huijssoon E. Safety of measles, mumps and rubella vaccination in juvenile idiopathic arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2007. V. 66. P. 1384–1387. 121. Korematsu S., Miyahara H., Kawano T. A relapse of systemic type juvenile idiopathic arthritis after a rubella vaccination in a patient during a longterm remission period. Vaccine. 2009. V. 27(37). P. 5041-5042. 122. Abu-Shakra M., Press J., Varsano N. Specifi antibody response after influenz immunization in systemic lupus erythematosus. J. Rheumatol. 2002. V. 29. P. 2555–2557. 123. Kapetanovic M.C., Saxne T., Nilsson J.A. Influenza vaccination as model for testing immune modulation induced by anti-TNF and methotrexate therapy in rheumatoid arthritis patients. Rheumatology (Oxford). 2007. V. 46(4). P. 608611. 124. Kaine J.L., Kivitz A.J., Birbara C. Immune responses following administration of influenza and pneumococcal vaccines to patients with rheumatoid arthritis receiving adalimumab. J. Rheumatol. 2007. V. 34(2). P. 272279. 125. van Assen S., Holvast A., Benne C.A. Humoral responses after influenza vaccination are severely reduced in patients with rheumatoid arthritis treated with rituximab. Arthritis Rheum. 2010. V. 62(1). P. 75-81. 87 № 2 ( 1 2 ) м а й 2 01 4 126. Chalmers A., Scheifele D., Patterson C. Immunization of patients with rheumatoid arthritis against influenza a study of vaccine safety and immunogenicity. J. Rheumatol. 1994. V. 21. P. 1203–1206. 127. Fomin I., Caspi D., Levy V. Vaccination against influenza in rheumatoid arthritis: the effect of disease modifying drugs, including TNF-blockers. Ann. Rheum. Dis. 2006. V. 65. P. 191–194. 128. Kapetanovic M.C., Saxne T., Sjöholm A. Influence of methotrexate, TNF blockers and prednisolone on antibody responses to pneumococcal polysaccharide vaccine in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2006. V. 45(1). P. 106-111. 129. Mease P.J., Ritchlin C.T., Martin R.W. Pneumococcal vaccine response in psoriatic arthritis patients during treatment with etanercept. J. Rheumatol. 2004. V. 31(7). P. 1356-1361. 130. Brezinschek H.P., Hofstaetter T., Leeb B.F. Immunization of patients with rheumatoid arthritis with antitumor necrosis factor alpha therapy and methotrexate. Curr. Opin. Rheumatol. 2008. V. 20(3). P. 295-299. 131. Ravikumar R., Owen T., Barnard J. Anti-TNF therapy in RA patients alters hepatitis B vaccine responses. Arthritis. Rheum. 2006. abstract presentation 827 URL http://acr.confex.com/acr/2006/webprogram/Paper5991.html (Дата обращения 11.02.2011).
