Хронические гепатиты B и C

XXVII научно-практический семинар
«Новое в диагностике и лечении хронических вирусных гепатитов»
г. Москва, 16 декабря 2014 г.
Хронические гепатиты В и С:
современные возможности
диагностики и мониторинга
эффективности противовирусного
лечения
Чуланов В.П.
ФБУН Центральный научно-исследовательский институт
эпидемиологии Роспотребнадзора, г. Москва
Хронический гепатит С
Гепатита С: современные рекомендации
• EASL Clinical Practice Guidelines: Management of
hepatitis C virus infection (2014)
• WHO Guidelines for the Screening, Care and Treatment
of Persons with Hepatitis C Infection (2014)
• Российские рекомендации по диагностике и лечению
хронического гепатита С у взрослых больных (2013)
• Санитарно-эпидемиологические правила СП
3.1.3112-13 "Профилактика вирусного гепатита C"
(2014)
Санитарно-эпидемиологические правила
СП 3.1.3112-13
«Профилактика вирусного гепатита C»
• Утверждены постановлением Главного
государственного санитарного врача РФ
№ 58 от 22 октября 2013 г.
• Зарегистрированы в Минюсте России
19 марта 2014 г. N 31646
• Вступили в силу 15 мая 2014 г.
• Вводятся впервые
СП 3.1.3112-13
«Профилактика вирусного гепатита C»
Раздел: Общие положения
2.9. Классификация случаев заболеваний гепатитом C
- Случай гепатита С считается подтвержденным
только при выявлении РНК ВГС в сыворотке
(плазме) крови
2.14. Эффективная противовирусная терапия гепатита C
приводит к элиминации вируса из организма
человека, что позволяет сократить число
источников этой инфекции среди населения и тем
самым снизить коллективный риск заражения
гепатитом C.
СП 3.1.3112-13
«Профилактика вирусного гепатита C»
Раздел: Лабораторная диагностика
3.2. Серологическим методом в сыворотке крови
определяют наличие anti-HCV IgG. Для
подтверждения положительного результата
обязательным является определение антител к
индивидуальным белкам вируса гепатита C (core,
NS3, NS4, NS5).
3.3. Выявление иммуноглобулинов класса M к вирусу
гепатита C в качестве маркера острой инфекции
неинформативно, поскольку антитела данного класса
могут отсутствовать при острой форме заболевания
и обнаруживаться при ХГС.
Установление факта инфицированности
ВГС (скриннинг)
• Антитела к ВГС
• IgG
• IgM
СП 3.1.3112-13
«Профилактика вирусного гепатита C»
Раздел: Лабораторная диагностика
3.9. Диагноз ОГС или ХГС подтверждается только при
выявлении в сыворотке (плазме) крови РНК вируса
гепатита C.
3.10. Подтверждение диагноза должно проводиться в
сроки, не превышающие 14 суток, для обеспечения
своевременного проведения профилактических,
противоэпидемических и лечебных мероприятий.
3.11. Лица с anti-HCV IgG в сыворотке (плазме) крови при
отсутствии у них РНК вируса гепатита C подлежат
динамическому наблюдению в течение 2 лет и
обследованию на наличие anti-HCV IgG и РНК вируса
гепатита C не реже одного раза в 6 месяцев.
Контингенты, подлежащие обязательному
обследования на анти-HCV и РНК HCV
1
2
3
4
5
6
7
8
Контингенты населения
Доноры крови (ее компонентов), органов и
тканей, спермы
Дети в возрасте до 12 месяцев, рожденные от
инфицированных вирусом гепатита C матерей
Период обследования
При каждой донации или каждом взятии
донорского материала
В возрасте 2, 6 (при отсутствии РНК вируса
гепатита C в возрасте 2 месяца) и 12
месяцев
Дети, рожденные от ВИЧ-инфицированных
В возрасте 2, 6 (при отсутствии РНК вируса
матерей
гепатита C в возрасте 2 месяца) и 12
месяцев
Лица с иммунодефицитом (больные
Согласно приложению 1 к настоящим
онкологическими заболеваниями, пациенты на
санитарным правилам в случае
гемодиализе, пациенты, находящиеся на лечении принадлежности к соответствующим
иммунодепрессантами, и другие)
контингентам
Лица, имеющие заболевание печени неясной
В процессе первичного клиникоэтиологии
лабораторного обследования
Пациенты отделений гемодиализа, гематологии и Через 30 дней после поступления и далее
трансплантации, пребывающие в медицинской
- ежемесячно
организации более 1 месяца
Контактные в очагах ОГС
При выявлении очага и далее однократно
через 30 дней
Контактные в очагах ХГС
При выявлении очага
СП 3.1.3112-13
«Профилактика вирусного гепатита C»
Раздел: Организация диспансерного
наблюдения
7.5. Лица с наличием anti-HCV IgG, у которых отсутствует
РНК вируса гепатита C при динамическом
лабораторном обследовании в течение 2 лет с
периодичностью не реже одного раза в 6 месяцев,
считаются реконвалесцентами и подлежат снятию
с диспансерного наблюдения.
Современные подходы к оценке прогноза и
мониторингу эффективности лечения
• Оценка вирусной нагрузки в различные сроки;
• Оценка динамики снижения вирусной нагрузки в
процессе лечения;
• Оценка генетических факторов вируса как
маркеров прогноза;
• Оценка генетических факторов пациента как
маркеров прогноза.
Низкая вирусная нагрузка HCV
70
% устойчивого ответа
60
50
40
30
20
10
0
400 000
600 000
<
<
>
800 000
>
Вирусная нагрузка до лечения
Zeuzem S. et al., Hepatology, 2006 44(4) Suppl. 1: 267A
Berg T. et al., Hepatology, 2006 44(4) Suppl. 1: 321A
<
>
МЕ/мл
Вероятность УВО в зависимости от ответа
на лечение
Craxi A. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection. J Hepatol., 2011.
Частота рецидивов и УВО в зависимости от БВО и
вирусной нагрузки до лечения
БВО (+) и НВН
24 нед.
БВО (-) или ВВН
48 нед.
24 нед.
48 нед.
96,4 100
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
80
Пациенты (%)
Пациенты (%)
100
60
40
20
3,6 0
0
Частота
рецидива
Yu M.-L. et al. Hepatology, 2007; 46:822A
Частота
УВО
71,4
50,8
44,4
16,7
Частота
рецидива
Частота
УВО
Определение ответа на лечение (EASL-2014)
(Двойная терапия ПЕГ-ИФН + Рибавирин)
РНК ВГС - неделя лечения
Ответ
4
12
24
48
Быстрый
вирусологический
ответ (БВО)
RVR
Не обнаружено
Не
обнаружено
Не обнаружено
Не
обнаружено
Ранний
вирусологический
ответ (РВО)
EVR
Обнаружено
Не
обнаружено
Не обнаружено
Не
обнаружено
Отсроченный
вирусологический
ответ (ОВО)
DVR
Обнаружено
↓ > 2 log
Не обнаружено
Не
обнаружено
Частичный ответ
(ЧВО)
PR
Обнаружено
↓ > 2 log
Обнаружено
-
Нулевой ответ (НО)
NR
Обнаружено
↓ < 2 log
-
-
Чувствительность качественного теста – не менее 15 МЕ/мл
European Association for the Study of the Liver. J Hepatol, 2014; 60:392-420.
Алгоритм корректировки лечения ХГС в зависимости
от ответа на 4, 12 и 24 неделях
ВГС
лечение ПЭГ-ИФН
4 неделя
БВО
нет БВО
РНК HCV
< 400 000 ME/мл
РНК HCV
> 400 000 ME/мл
Генотип 1 - 24 нед.
Генотип 2,3 - 16 нед.
Генотип 1 - 48 нед.
Генотип 2,3 - 24 нед.
12 неделя
РНК HCV РВО
↓>2 log
ОВО
↓<2 log
НО
Альтернативные
стратегии
Лечение 48 недель
24 неделя
European Association for the Study of the Liver. J Hepatol, 2011; 55:245-264.
Алгоритм корректировки лечения ХГС в зависимости
от ответа на 4, 12 и 24 неделях
12 неделя
РНК HCV РВО
↓>2 log
ОВО
Лечение 48 недель
↓<2 log
НО
Альтернативные
стратегии
24 неделя
РНК HCV ОВО
РНК HCV +
ЧВО
Генотип 1 - 72 нед.
Генотип 2,3 - 48 нед.
Альтернативные
стратегии
European Association for the Study of the Liver. J Hepatol, 2011; 55:245-264.
Определение ответа на лечение (EASL-2014)
Тройная терапия (Боцепревир)
РНК ВГС - неделя лечения
Ответ
4
8
12
24
28
Ранний ответ
ER
-
Не
обнаружено
-
-
-
Поздний ответ
LR
-
Обнаружено
Не
обнаружено
-
-
Тройная терапия (Телапревир)
РНК ВГС - неделя лечения
Ответ
Продленный быстрый
вирусологический
ответ
eRVR
4
8
12
24
28
Не
обнаружено
-
Не
обнаружено
-
-
Чувствительность качественного теста – 15 МЕ/мл
Ghany M.G. et al. Hepatology, 2011; 54(4):1433-1433.
Алгоритм мониторинга тройной терапии ХГС
(Боцепревир)
European Association for the Study of the Liver. J Hepatol, 2014; 60:392-420.
Алгоритм мониторинга тройной терапии ХГС
(Телапревир)
European Association for the Study of the Liver. J Hepatol, 2014; 60:392-420.
Оценка устойчивости ответа
на лечения
• Устойчивый вирусологический ответ
Sustained virological response (SVR)
– отсутствие РНК вируса гепатита С в плазме крови
через 24 недели после окончания курса лечения*
* при чувствительности анализа 15 МЕ/мл
Оценка устойчивости ответа
на лечения
• Устойчивый вирусологический ответ
Sustained virological response (SVR)
– отсутствие РНК вируса гепатита С в плазме крови
через 24 недели после окончания курса лечения*
SVR24
* при чувствительности анализа 15 МЕ/мл
Оценка устойчивости ответа
на лечения
• Устойчивый вирусологический ответ
Sustained virological response (SVR)
– отсутствие РНК вируса гепатита С в плазме крови
через 24 недели после окончания курса лечения*
SVR24
– отсутствие РНК вируса гепатита С в плазме крови
через 12 недель после окончания курса лечения*
* при чувствительности анализа 15 МЕ/мл
Оценка устойчивости ответа
на лечения
• Устойчивый вирусологический ответ
Sustained virological response (SVR)
– отсутствие РНК вируса гепатита С в плазме крови
через 24 недели после окончания курса лечения*
SVR24
– отсутствие РНК вируса гепатита С в плазме крови
через 12 недель после окончания курса лечения*
SVR12
* при чувствительности анализа 15 МЕ/мл
Частота поздних рецидивов после достижения
УВО в результате противовирусной терапии ХГС
2,5
2
2
1,5 *
1,5
1,2
0,9
1
0,5
0
McHutchison J.,
2006
Manns M.,
2008
Swain M.,
2010
* Игнатова Т.М., Лопаткина Т.Н., Чуланов В.П. и др. Российский журнал
гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии № 4, 2013, с. 30-36
Игнатова Т.М.,
2013
Диапазон измерения РНК HCV
в тест-системах разных производителей
10 102 103 104 105 106 107 108 109
Amplicore HCV Monitore 2.0
Cobas Amplicore HCV Monitor 2.0
ROCHE
Cobas TaqMan HCV
Amplicore HCV 2.0
Cobas Amplicore HCV 2.0
АмплиСенс ВГС Монитор FRT
ЦНИИЭ
BAYER
ABBOTT
600 - 850 000
600 - 700 000
30 – 200 000 000
300 - 100 000 000
АмплиСенс HCV-RT PCR
АмплиСенс РНК-ВКС/ВКО-48
Versant HСV RNA 3.0 (bDNA)
Versant HСV RNA
Qualitative Assay (TMA)
Abbott Real Time HCV
615 – 7 700 000
12 – 100 000 000
10 102 103 104 105 106 107 108 109
Хронический гепатит В
ДНК ВГВ как критерий эффективности лечения
12 нед.
48 нед.
24 нед.
Частота развития резистентности к аналогам
нуклеоз(т)идов при ХГВ
Кумулятивная резистентность, %
90
80
80
71
70
60
55
50
46
44,3
40
36,3
29
30
25
23
22,4
20
18
17,5
11
11
10
5
3
2
0
годы
12 3 4 5
12 34 5
12 34
12 3 4
адефовир телбивудин телбивудин
HBeAg(-) HBeAg(+)
HBeAg(-)
1,2
1,2
1,2
1,2
0
0
0
12 34 56
энтекавир
123
тенофовир
CL et al. Clin Infect Dis 2003;36:687–696; 2Lai CL et al. N Engl J Med. 2007; 357(25): 2576-88; 3Liaw YF et al. Gastroenterology. 2009;136(2): 486-9;
SJ et al. Gastroenterology 2006; 131: 1743–1751; 5Marcellin P et al. AASLD 2009, Abstract 481; 6Heathcote EJ et al. AASLD 2009, Abstract 483;
4Hadziyannis
7
0,5
0
ламивудин
1Lai
0,2
8
Мутации устойчивости
Terminal
Protein
1
Spacer
183
POL/RT
349 (rt 1)
RNaseH
692 (rt 344)
845 a.a
YMDD
I(G)
Ламивудин
Телбивудин
II(F)
A
rtL80I
B
rtA181T/V
C
D
E
rtМ204V/I
rtV173L
rtL180M
Адефовир
rtA181T/V
Тенофовир
rtA194T
Энтекавир
rtL180M
rtМ204I/V
rtT184*
rtS202C/G/I
rtN236T
rtI169T
Locarnini S, et al. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Locarnini S, et al. Antivir Ther. 2007;12;H15-23.
rtM250I/V
*S/A/I/L/G/C/M
Перекрестная резистентность
Некоторые мутации резистентности к одному
препарату могут снижать чувствительность к другим
препаратам
Мутации резистентности
Мутация
приводит к
снижению
чувствительности
Чувствительность
сохраняется
полностью
LVD/LdT-r
(L180M +/M204V/I)
ADV-r
(N236T)
ADV-r
(A181T/V)
Энтекавир
Телбивудин
Тенофовир
Ламивудин
Тенофовир
Адефовир
Тенофовир
Энтекавир
Ламивудин
Телбивудин
Энтекавир
ETV-r
Ламивудин
Телбивудин
Адефовир
Тенофовир
1. EASL Clinical Practice Guidelines Panel. J Hepatol. 2009;50:227-42. 2. van Bömmel F, et al. 43rd EASL, April 23-27, 2008, Milan, Italy. J Hepatol. 2008;48(suppl 2):S32.
3. Zoulim F. Antiviral Res. 2004;64(1):1-15. 4. Heathcote J, et al. 59th AASLD, October 31-November 4 2008, San Francisco, USA. Oral 158. 5. Marcellin P, et al. 59th AASLD,
October 31-November 4 2008, San Francisco, USA. Oral 146.
Обнаружение мутаций устойчивости в
клинической практике
Когда назначать исследование на мутации устойчивости?
Лечения не
Нет
получал
информации
Прерванное
лечение
Неудачное
лечение
До лечения
Нет*
Да
Да
Да
Первичная
резистентность
(12 неделя)
Да#
Да#
Да#
Да
Вирусологический
рецидив
Да
Да
Да
Да
Частичный
вирусологический
ответ
Да
Да
Да
Да
* Сохранить образцы для параллельного тестирования в случае неудачного лечения
# Если пациент сохраняет приверженность лечению
Pawlotsky JM et al. Gastroenterology 2008; 134:405-415.
HBsAg при лечении
ПЭГ-интерфероном
HBeAg(-) ХГВ
Динамика концентрации HBsAg у пациентов с
устойчивым ответом и не ответивших на лечение
ДНК ВГВ
HBsAg
Нет ответа
Рецидив
7
3.5
6
3
HBsAg (Log IU/mL)
HBV DNA (Log copies/mL)
Устойчивый ответ
5
4
3
2
2.5
2
1.5
1
1
0.5
0
0
BL
W12 W24 W48 W72 W96
PEG-IFN
Follow up
BL
W12
W24
PEG-IFN
W48
W72 W96
Follow up
Moucari et al. Hepatology 2009
Алгоритм модификации лечебной тактики
при лечении Пег-ИФН HBeAg (-) пациентов
102
пациента
Неделя 12
Снижение HBsAg
ME/мл
НЕТ
n=54 (53%)
ДА
n=48 (47%)
Снижение HBV ДНК
копий/мл
< 2 log
n=20 (20%)
≥ 2 log
n=34 (33%)
< 2 log
n=20 (20%)
≥ 2 log
n=28 (27%)
Вероятность УО*
0%
24%
25%
39%
Рекомендации по
дальнейшей терапии
Прекратить
Продолжить
Продолжить
Продолжить
*УО (устойчивый ответ) определялся как уровень HBV ДНК < 10 000 коп/мл и нормальный уровень
АЛТ на 72 неделе
Rijckborst V. et al. Hepatology, 2010.DOI:10.1002/hep.23722
HBsAg при лечении
ПЭГ-интерфероном
HBeAg(+) ХГВ
Сероконверсия по HBeAg и уровня HBsAg на
12 неделе лечения ПЭГ-ИФН альфа
Сероконверсия по HBeAg
6 мес. после лечения (%)
60
57%
50
40
30
32%
20
16%
10
0
74/136
55/211
8/52
Низкий
(<1500)
Средний
(1500–20,000)
Высокий
(>20,000)
HBsAg на 12 неделе (МЕ/мл)
p<0.0001
Piratvisuth et al. APASL 2010
Прогноз устойчивого ответа на 12 неделе
лечения Пег-ИФН HBeAg (+) пациентов
202
пациента
Неделя 12
Снижение HBsAg
ME/мл
НЕТ
n=63 (31%)
Устойчивый ответ*
НЕТ
n=61 (97%)
Предсказательное
значение
ОПП
97%
ДА
n=2 (3%)
ДА
n=139 (69%)
НЕТ
n=104 (75%)
ДА
n=35 (25%)
ППЗ
25%
*УО (устойчивый ответ) определялся как элиминация HBeAg и уровень HBV ДНК < 10 000 коп/мл
на 78 неделе
Sonneveld M.J. et al. AASLD 2010, Abst. 422
HBsAg при лечении
аналогами нуклеозидов и
нуклеотидов
Концентрация HBsAg,
Log 10 МЕ/мл
Динамика уровня и частота элиминации HBsAg через
3 года лечения телбивудином: HBeAg+ пациенты
4
быстрое снижение
медленное снижение
3
без динамики
2
Исходно
Нед 24
1 Год
2 Года
3 Года
Частота элиминации HBsAg через 3 года терапии
Без динамики
0
Медленное снижение
Быстрое снижение
(<0,5 log через 24 нед)
(>0,5 log через 24 нед)
4%
13%
Wusrthorn K et al., Presented at HepDART 2009. Abstract # 137.
Динамика HBsAg при лечении тенофовиром
N=266 пациентов, тенофовир (тенофовир+адефовир) в течение 2 лет
HBsAg
0
Change from baseline in HBV
DNA log10 copies/mL)
0
-25000
HBsAg (IU/mL)
-50000
-75000
-100000
-125000
-150000
ДНК ВГВ
0
12 24 36 48 60 72 84 96
Weeks of study
N=266 все
-2
-4
-6
-8
0
12
24 36 48 60 72
Weeks of study
84
96
N=16 элим. HBsAg
Heathcote et al. EASL and AASLD 2009
Заключение - ХГС
•
При выявлении anti-HCV для подтверждения положительного результата
обязательным является определение антител к индивидуальным белкам
вируса гепатита C (core, NS3, NS4, NS5);
•
Выявление anti-HCV IgM в качестве маркера острой инфекции
неинформативно, поскольку антитела данного класса могут отсутствовать
при острой форме заболевания и обнаруживаться при ХГС;
•
Диагноз ОГС или ХГС подтверждается только при выявлении в сыворотке
(плазме) крови РНК вируса гепатита C;
•
Лица с наличием anti-HCV IgG, у которых отсутствует РНК вируса гепатита
C при динамическом лабораторном обследовании в течение 2 лет с
периодичностью не реже одного раза в 6 месяцев, считаются
реконвалесцентами.
•
Мониторинг эффективности лечения ХГС оценивается по динамике
снижения вирусной нагрузки на 4, 12 и 24 неделях лечения
Заключение - ХГВ
•
Определение вирусной нагрузки вируса гепатита B является основным
критерием оценки, мониторинга и прогноза эффективности лечения
независимо от выбранной тактики лечения;
•
Определение мутаций устойчивости в ходе противовирусной терапии
необходимо всем пациентам в случае признаков первичной резистентности
и вирусологического рецидива;
•
Концентрация HBsAg в ходе противовирусного лечения ПЕГ-ИФН
коррелирует с достижением устойчивого вирусологического ответа.
•
При HBeAg-позитивном ХГВ уровень HBsAg > 20 000 МЕ/мл или отсутствие
какого-либо его снижения на 12 неделе лечения является неблагоприятным
прогностическим фактором.
•
При HBeAg-негативном ХГВ отсутствие снижения HBsAg в комбинации с
отсутствием снижения ДНК ВГВ более чем в 100 раз следует на 12 неделе
лечения считать неблагоприятным прогностическим фактором в отношении
устойчивого ответа на лечение.
•
Быстрое снижение HBsAg при лечении АН возможно является
прогностическим фактором элиминации HBeAg и HBsAg. Возможно
исследовании концентрации HBsAg каждые 6-12 месяцев можно считать
рациональным подходом