ВЛИЯНИЕ ИНТРАМУРАЛЬНЫХ УЗЛОВ МАЛЫХ РАЗМЕРОВ НА

Влияние интрамуральных узлов малых
размеров на репродуктивную функцию
Y.Khalaf, C.Ross, T.El-Toukhy, R.Hart, P.Seed, P.Braude
Assisted Conception Unit, Guy’s and St. Thomas’ Hospital NHS Foundation Trust
Department of Women’s Health, King’s College, London, UK
Department of Obstetrics and Gynecology, School of Women’s and Infants’ Health, University of Western Australia
Division of Reproductive Health, Endocrinology and Development, King’s College London, UK
Лейомиома матки встречается практически у 80%
женщин до 50 – летнего возраста и чаще встречается у женщин определенных этнических групп (Cramer
and Patel, 1990; Vollenhoven et al., 1990; Verkauf, 1992).
Зачастую, причиной бесплодия при миомах считают
нарушение анатомии матки с деформацией ее полости (Hasan et al., 1990; Verkauf, 1992),то есть ведущими причинными факторами являются размер и расположение узла (Ubaldi et al., 1995; Rackow and Arici,
2005).
Что касается ЭКО, согласно ряду исследований миоматозные узлы снижают частоту положительных исходов ЭКО (Stovall et al., 1998; Bernard et al., 2000; Hart
et al., 2001) и повышают частоту выкидышей (Buttram
and Reiter, 1981; Li et al., 1999). Действительно, в ряде
исследований было показано, что субмукозные узлы
существенно снижают частоту имплантаций и наступления беременности при использовании вспомогательных репродуктивных технологий (Farhi et al.,
1995; Eldar-Geva et al., 1998; Pritts, 2001). Удаление
субмукозных узлов значительно повышает исход ЭКО
(Narayan and Goswamy, 1994; Hart et al., 1999; Varasteh
et al., 1999; Bernard et al., 2000; Surrey et al., 2005).
Однако, влияние узлов, не деформирующих полость матки (т.е. интрамуральных и субсерозных), на
исход ЭКО остается спорным, так как не ясно, за счет
чего нарушается фертильность (Bajekal and Li, 2000;
Surrey, 2003). Eldar-Geva et al. (1998) в своем исследовании показали, что частота имплантаций и развитие
беременности у женщин с интрамуральными узлами
ниже, чем у женщин с субсерозными узлами. Также,
Stovall et al. (1998), Bernard et al. (2000), Surrey et al.
(2001) и Benecke et al. (2005) обнаружили существенное снижение имплантаций и родов в результате ЭКО
у женщин с интрамуральными миомами. С другой
стороны, в ряде работ исследователи не обнаружили существенных различий в исходе ЭКО у женщин
с миомами по сравнению с контрольными группами Ramzy et al. (1998) Dietterich et al. (2000), Jun et
al. (2001), Ng and Ho (2002) and Yarali and Bukulmez
(2002),Check and colleagues(2002). Однако, все эти
работы были ретроспективными, и в них не учитывалось количество циклов ЭКО.
Цель данного исследования – оценить влияние
интрамуральных узлов малых размеров на совокупный исход в виде частоты имплантаций, беременности, живорождения после трех циклов IVF/ICSI в
динамике. Начало нашей работе было положено в
проспективном исследовании (Hart et al., 2001), где
мы изучили влияние интрамуральных узлов <5 см
(средний размер – 2,3 см) на исход одного цикла ЭКО.
Материалы и методы
Контингент. Все женщины, участвовавшие в нашем предыдущем исследовании (Hart et al., 2001),
были включены в настоящее исследование в соответствии с протоколом. В табл. 1 подытожены преды-
дущие попытки ЭКО и приведен анамнез бесплодия
этой когорты. Первые три цикла IVF/ICSI от момента
включения в программу ЭКО до настоящего момента
также были включены в анализ.
Табл.1. Демографические данные на начало программы
ЭКО
Группа с
миомами
(n=112)
Контрольная группа
(n=322)
P-значение
Возраст на начало
программы (лет)
36,4 ±3,9
34,6 ± 3,9
<0,01
Длительность бесплодия (лет)
3,6 ± 3,5
3,2 ± 3,7
0,38
Количество предыдущих циклов ЭКО
0,6 ± 1,2
0,7 ± 1,1
0,26
Базальный ФСГ
7,6 ± 10,7
7,9 ± 10,8
0,84
Причина бесплодия, кол-во (%)
Мужское бесплодие
39(34,8)
126(39)
0,42
Повреждение труб
34(30,4)
78(24,1)
0,21
Необъяснимая причина
19(17)
64(19,8)
0,50
20(17,8)
54(17,7)
0,79
Другое
Матка. У всех пациенток было проведено трансвагинальное УЗИ перед началом IVF/ICSI. В исследование включались пациентки только с интрамуральными узлами без деформации полости матки.
Пациентки с субмукозными узлами исключались из
исследования сразу. Узлы расценивались как субсерозные, если более 50% объема узла выступали над
серозной поверхностью (????) матки. Среднее количество узлов на одну пациентку в этом исследовании
– 1,8 +0,8 и средний размер доминантного узла – 2,3
+ 1,1 см. Миомэктомия не проводилась никому из
участников исследования.
IVF/ICSI и перенос эмбриона. Методика стимуляции яичников и протокол IVF/ICSI были описаны
в предыдущем исследовании (Hart et al., 2001). От
одного до трех эмбрионов переносили в полость
матки на 2-3 день после оплодотворения яйцеклетки. Манипуляции проводились с помощью катетера
Edwards-Wallace (Sims Portex Ltd, Hythe, Kent, UK) под
контролем абдоминального УЗИ.
Результаты ЭКО. Беременность диагностировалась по положительному тесту на ХГЧ в моче на 14-й
день после переноса эмбриона. Клинически беременность определялась методом УЗИ при наличии
плодного яйца с живым эмбрионом (подтвержденным сердцебиением) между 4 и 5 неделями. Все беременности наблюдались вплоть до родов. Оценка
имплантации проводилась путем определения соотношения числа плодных яиц в матке к числу перене-
сенных эмбрионов методом УЗИ.
Статистический анализ. Результаты исследования оценивались методом анализа выживаемости.
Дискретной переменной был номер цикла. Наблюдение за пациентками в данном исследовании длилось
или до живорождения, или до окончания третьего
цикла. Некоторые коварианты, такие как возраст пациенток, количество яйцеклеток и эмбрионов etc.,
изменялись в каждом цикле. Анализ Кокса использовался для оценки отношения рисков (HR – hazard risk),
связанных с каждым предиктором, который являлся
скрытой переменной для множественного регрессивного анализа. В этом исследовании HR отражал
относительную степень, с которой частота наступления беременности уменьшалась в среднем в каждом
цикле. Частота имплантаций рассчитывалась с помощью логистической регрессии для каждого переноса
эмбриона и имела равный вес в каждом цикле. Стандартные ошибки были скоррегированы путем кластеризации женщин. Анализ осуществлялся с помощью
пакета программного обеспечения Stata version 8.2
(StataCorp, College Station, Texas, USA). Все результаты
были представлены в виде оценок с доверительным
интервалом 95% (CI). Р-значение <0,05 расценивалось как «нет эффекта» и было вне интервала.
Результаты
В исследовании участвовали 322 пациентки без
миом (контрольная группа) и 112 пациенток с интрамуральными миоматозными узлами (исследуемая
группа). Первый, второй, третий цикл ЭКО, которые
были проведены этим пациенткам – все циклы были
включены в исследование. Всего 606 циклов IVF/ICSI.
Демографические характеристики ко времени
первого цикла (причины и длительность бесплодия,
количество предыдущих циклов ЭКО, уровень ФСГ
на момент первого цикла) были одинаковы в обеих
группах (табл. 1). Некоторые различия были в возрасте женщин: в среднем, возраст женщин в исследуемой группе был на 1,8 года выше, чем в контрольной
(36,4 против 34,6, Р<0,01).
Наступившая, длящаяся беременность и живорождение в исследуемой группе наблюдались в 23,6,
18,8, 14,8 % случаев. В контрольной группе – соответственно 32,9, 28,5, и 24% случаев (Р<0,05). Применение регрессивного анализа Кокса показало, что
частота наступления беременности в каждом цикле у
пациенток с миомами была на 40% ниже, чем в контрольной группе (HR = 0.60, CI = 0.38–0.93, P = 0.022).
Эта тенденция наблюдалась в группе длящейся беременности – снижение на 43% (HR = 0.57, CI = 0.35–
0.91, P = 0.018), и в группе живорождений – снижение
на 47% (HR = 0.53, CI = 0.32–0.87, P = 0.013).
Для изучения влияния именно миом на успешный
исход IVF/ICSI был применен регрессивный анализ
Кокса. Анализировались такие переменные как наличие интрамуральных узлов, изменение возраста
за время исследования (влияние каждого дополнительного года), количество яйцеклеток и эмбрионов.
Так как данные предыдущего исследования показали, что возраст (более 40 лет) существенно влияет на
совокупный исход ЭКО, показатели возраста >40 лет
были включены в регрессивный анализ Кокса как возможные скрытые переменные.
Когда были учтены возраст (как непрерывная
переменная), возраст >40 лет, количество отобранных яйцеклеток, количество эмбрионов, пригодных
к пересадке, количество эмбрионов, пересаженных
в матку, то наличие интрамуральных узлов и количество пригодных для пересадки эмбрионов были при-
знаны значимыми переменными, которые серьезно
снижают частоту наступления беременности (HR =
0.66, CI = 0.41–1.06, P =0.08) (рис.1).
Рис.1. Влияние интрамуральных узлов на совокупную частоту наступления беременности с учетом скрытой
переменной и разделением на возрастные группы
1
Без миомы, <40
C миомой, <40
Без миомы, ≥40
C миомой, ≥40
0,5
0
1
0,5
0
1
2
3
95% Cl
1
2
3
Доля беременных
Также был проведен регрессивный анализ Кокса для живорождения и длящейся беременности с
учетом возраста (как непрерывная переменная), возраста >40 лет, количества отобранных яйцеклеток,
количества эмбрионов, пригодных к пересадке, количества эмбрионов, пересаженных в матку. Оказалось,
что интрамуральные узлы снижают частоту длящихся
беременностей на 40% (HR = 0.60, CI = 0.36–0.99, P
= 0.048) (табл. 2, рис. 2) и частоту живорождений на
45% (HR = 0.55, CI = 0.32–0.95, P = 0.030) (табл. 2, рис.
3) в каждом цикле. Аналогичным образом, после учета возраста >40 лет, данные стали 42% (HR = 0.58, CI =
0.36–0.93, P = 0.024) и 45% (HR = 0.55, CI = 0.33–0.92, P
= 0.022)соответственно.
Табл.2. Отношение рисков (HR), регрессивный анализ Кокса вероятности продолжения беременности или живорождения у женщин с размером интрамурального узла 5
см с поправкой на кол-во пригодных для переноса эмбрионов и возраст или возраст 40 лет
HR
95% CI
P-значение
Влияние узла без поправок
Длящаяся беременность
0,57
0,35-0,91
0,018
Живорождение
0,53
0,32-0,87
0,013
Влияние узлов с поправкой на кол-во эмбрионов и возраст
Длящаяся беременность
0,60
0,36-0,99
0,048
Живорождение
0,55
0,32-0,95
0,030
Влияние узлов с поправкой на кол-во эмбрионов
и возраст ≥ 40
Длящаяся беременность
0,58
0,36-0,93
0,024
Живорождение
0,55
0,33-0,92
0,022
Метод бинарной регрессии был использован для
анализа влияния интрамуральных узлов на частоту
имплантаций (табл.3). После учета скрытых переменных, было продемонстрировано также существенное снижение частоты имплантаций в исследуемой
группе. Был проведен анализ частоты выкидышей.
Разница между контрольной (27.3%, 44/161) и исследуемой (36.1%, 13/36) группами была признана статистически достоверной (P = 0.29).
Рис.2. Анализ выживаемости Каплана-Мейера. Вероятность продолжения беременности
1,00
0,75
Без миомы
0,50
Миома
0,25
0,00
0
2
4
6
Метод бинарной регрессии был использован для
анализа влияния интрамуральных узлов на частоту
имплантаций (табл.3). После учета скрытых переменных, было продемонстрировано также существенное снижение частоты имплантаций в исследуемой
группе. Был проведен анализ частоты выкидышей.
Разница между контрольной (27.3%, 44/161) и исследуемой (36.1%, 13/36) группами была признана статистически достоверной (P = 0.29).
Рис.3. Анализ выживаемости Каплана-Мейера. Влияние
интрамуральных узлов на вероятность живорождения
1,00
0,75
Без миомы
0,50
Миома
0,25
0,00
0
2
4
6
Табл.3. Логистический регрессивный анализ частоты имплантации у женщин с узлами менее 5 см
OR
95% CI
P-значение
Общее влияние узлов
0,73
0,47-1,17
NS
С учетом кол-ва эмбрионов
и возраста как постоянной
переменной
0,74
0,47-1,17
NS
С учетом кол-ва эмбрионов
и возраста > 40 как постоянной переменной
0,74
0,47-1,15
NS
Обсуждение
Это первое проспективное исследование влияния интрамуральных узлов малых узлов на совокупный исход трех циклов ЭКО. Результаты этого исследования показали, что интрамуральные узлы малых
размеров снижают вероятность наступления беременности на 40% в каждом цикле ЭКО, вероятность
продолжения беременности – на 45% и вероятность
живорождения – на 49%.
Эти данные полностью согласуются с данными
наших начальных исследований (Hart et al., 2001),
согласно которым интрамуральные узлы малых размеров существенно снижают частоту наступления
беременности, продолжение беременности и живо-
рождение. Кроме данного исследования, есть только
2 проспективных исследования влияния интрамуральных узлов малых размеров на совокупный исход
трех циклов ЭКО (Stovall et al., 1998; Check et al., 2002).
Полученные нами результаты сопоставимы с этими
исследованиями.
Данные наших исследований подтверждают существующую теорию о влиянии интрамуральных узлов
на совокупный исход репродуктивных технологий.
Healy (2000) предположил, что интрамуральные и
субсерозные миоматозные узлы без изменения полости матки значительно снижают вероятность наступления беременности. Также, частота клинических беременностей после ЭКО существенно ниже в
группе пациенток с маленькими интрамуральными
узлами. (Eldar-Geva et al., 1998). Gianaroli et al. (2005)
изучили воздействие интрамуральных узлов малых
размеров у 75 пациенток за 129 циклов ЭКО и сравнили с данными 127 пациенток без миом из контрольной группы. Частота имплантаций в группе пациенток
с миомами была ниже, чем в контрольной группе.
Однако, в этом исследовании не разделяли интрамуральные и субмукозные узлы.
Механизм негативного воздействия интрамуральных узлов на благоприятный исход ЭКО до конца не
ясен. Можно предположить, что причинным фактором может быть нарушение сократительной функции
миометрия, нарушение васкуляризации матки (Ng et
al., 2005), воспаление, истончение и атрофия эндометрия (Verkauf, 1992), неблагоприятное воздействие на
миграцию гамет (Donnez and Jadoul, 2002; Nishino et
al., 2005). Недавно было обнаружено нарушение экспрессии генов (в частности, генов-регуляторов ретиноидного синтеза и метаболизма инсулин-зависимого фактора роста) в миоматозной ткани. (Arslan et al.,
2005). Так как эти гены участвуют в процессе имплантации (Zheng et al., 2000; Tamura et al., 2004) и в последующем развитии эмбриона (Glabowski et al., 2005),
возможно, эти данные объясняют негативное влияние миом на фертильность женщин (Surrey, 2003).
Несмотря на растущее число доказательств отрицательного влияния миом на исход ЭКО, остается неясным механизм обратного воздействия миомэктомий
(Pritts, 2001; Check et al., 2002). Миомэктомия больших интрамуральных и субсерозных миом положительно влияет на репродуктивный исход (Dubuisson
et al., 1996; Li et al., 1999; Bajekal and Li, 2000; Campo
et al., 2003; Bulletti et al., 2004; Marchionni et al., 2004).
Однако вопрос о соотношении рисков и пользы от
миомэктомии маленьких интрамуральных узлов
остается спорным (Seoud et al., 1992; Surrey, 2003). В
этой ситуации пациентки с интрамуральными миомами вынуждены неоднократно и безуспешно проходить процедуру ЭКО (Gianaroli et al., 2005). Результаты
наших исследований помогут понять причину в ряде
случаев неудачных ЭКО.
И, наконец, дальнейшие исследования эффективности применения репродуктивных технологий
у женщин после миомэктомий, должны исключить
влияние таких факторов, как возраст женщины и
длительность бесплодия на благоприятный исход
(Vercellini et al., 1999; Marchionni et al., 2004; Kumakiri
et al., 2005).
И в заключение, необходимо отметить, что наличие маленьких интрамуральных узлов существенно
снижает вероятность наступления беременности,
продолжения беременности и живорождения в течение трех циклов ЭКО. Эти данные должны учитываться при выборе тактики ведения пациенток с интрамуральными миомами после первого неуспешного
цикла ЭКО.
Інформація про лікарський засіб.
Інформація для профессійної діяльності медичних і фармацевтичних працівників.
ГІНЕСТРИЛ. Р.п. МОЗ України №UA/12929/01/01 від 18.05.2013р. Склад: міфепристону 50 мг; допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят
(тип А), тальк, кальцію стеарат. Фармакотерапевтична група: статеві гормони та засоби, які впливають на статеву сферу. Антигестагенні засоби. Показання для
застосування: лікування лейоміоми матки (розміром до 12 тижнів вагітності). Протипоказання: вагітність, період годування груддю. Наявність в анамнезі підвищеної
чутливості до міфепристону, надниркова недостатність та тривала глюкокортикостероїдна терапія, гостра та хронічна ниркова та/або печінкова недостатність, порфірія,
анемія, порушення гемостазу (у тому числі попереднє лікування антикоагулянтами), запальні захворювання жіночих статевих органів, наявність тяжкої
екстрагенітальної патології. Субмукозне розташування міоматозних вузлів. Розмір лейоміоми матки, що перевищує у розмірі 12 тижнів вагітності. Пухлини яєчників
та/або гіперплазія ендометрія. З обережністю застосовують при хронічних обструктивних захворюваннях легенів (у тому числі бронхіальній астмі), тяжкій артеріальній
гіпертензії, порушеннях ритму серця і серцевій недостатності, гострих запальних та інфекційних захворюваннях. Виробник: ЗАТ «Обнінська хіміко-фармацевтична
компанія». Російська Федерація, 249036, Калузька обл., м. Обнінськ, вул. Корольова, буд. 4, тел./факс (48439) 6-47-41. Представництво "ТОВ "МИР-ФАРМ" в Україні:
м. Київ, 01004, Печерський р-н, вул. Басейна, 21-А, оф. 4, тел.: (044) 287-70-21; 287-70-29. Повна інформація про лікарський засіб міститься в інструкціі до медичного
застосування препарату.