012041 Уровень техники Членистоногие эктопаразиты, обычно инфицирующие теплокровных животных, включают иксодо-

012041
Уровень техники
Членистоногие эктопаразиты, обычно инфицирующие теплокровных животных, включают иксодовых клещей, клещиков, вшей, блох, мясных мух, эктопаразитов Lucilia sp. овец, жалящих насекомых,
включающих кровососок овечьих (Melophagus ovinus) и гусениц мигрирующих двукрылых, таких как
Hypoderma sp. и Dermataobia у крупного рогатого скота, Gastrophilus у лошадей и Cuterebra sp. у грызунов.
Гельминтиаз представляет собой широко распространенное заболевание, встречающееся у многих
животных, и является ответственным за значительные экономические потери во всем мире. Среди гельминтов самые часто встречающиеся представляют собой группу червей, называемых нематодами. Нематоды встречаются в желудочно-кишечном тракте, сердце, легких, в кровеносных сосудах и других тканях
организма животных и являются первичной причиной анемии, потери веса и недостаточности питательных веществ у инфицированных животных.
Нематоды, большинство которых, как установлено, обычно является инфицирующими агентами
жвачных животных, включают Haemonchus и Ostertagia, большей частью встречающиеся в четвертом
отделе желудка жвачных животных; Cooperia, Trichostrongylus и Nematodirus, большей частью встречающиеся в кишечном тракте, и Dictyocaulus, встречающиеся в легких. У нежвачных животных основные нематоды включают Toxocara и Ancylostoma в кишечнике и Dirofilaria в сердце собак и кошек;
Ascaridae в кишечнике свиней; и большие и малые стронгилиды в лошадях.
Членистоногие эктопаразиты, обычно инфицирующие теплокровных животных, включают иксодовых клещей, клещиков, вшей, блох, мясных мух, эктопаразитов Lucilia sp. овец, жалящих насекомых и
гусениц мигрирующих двукрылых, таких как Hypoderma sp. у крупного рогатого скота, Gastrophilus у
лошадей и Cuterebra sp. у грызунов.
Противопаразитарные макролидные соединения, такие как LL-F28249α-λ соединения, 23-оксо- или
23-иминопроизводные LL-F28249α-λ соединений, включающие, но не ограничивающиеся только ими,
моксидектин, милбемициновые соединения, включающие, но не ограничивающиеся только ими, милбемициноксим, авермектиновые соединения, включающие, но не ограничивающиеся только ими, абамектин, ивермектин и их смеси, применяются для профилактики и борьбы с гельментиазом и инфекцией
акаридами и членистоногими эндо- и эктопаразитами у теплокровных животных.
Метафлумизон используется для профилактики и борьбы с инвазией эктопаразитами в теплокровных животных. Локальное введение данного активного агента является предпочтительным способом
введения этого соединения.
Для обеспечения приемлемой защиты против как эндопаразитарных, так и эктопаразитарных инфекций или инвазий в теплокровных животных желательно использовать препараты, имеющие относительно высокое содержание активного агента, но такие препараты должны быть стабильными как в отношении физической препаративной формы, так и в отношении химической стабильности активных
агентов. Метафлумизон представляет собой одно из сильных используемых инсектицидных средств, которые находят особенное применение для борьбы с блохами и иксодовыми клещами на животных, в частности на домашних животных, таких как кошки, собаки и лошади. Он особенно выгоден тем, что он
может обеспечивать 4-6-недельную защиту от блох и иксодовых клещей у домашних животных, но он
мог бы быть потенциально применимым для многих других видов, если бы могли быть разработаны
подходящие препаративные формы. Тем не менее, препаративную форму метафлумизона готовить трудно из-за его нерастворимости во многих растворителях и его неустойчивости в присутствии первичных
спиртов.
Задача настоящего изобретения состоит в разработке способа профилактики, контроля или лечения
гельминтной, акаридной или эндо- или эктопаразитарной инфекции от членистоногих или инвазии в теплокровных животных, и этот способ включает топическое введение теплокровным животным эффективного против гельминтов, клещей или членистоногих эндо- или эктопаразитов количества безводной композиции, которая содержит примерно от 0,1 до 10% мас./об. в основном водонерастворимого противопаразитарного макролидного соединения, примерно от 5 до примерно 40% мас./об. метафлумизона; примерно от 0 до примерно 15% мас./об. связующего агента или усилителя проницаемости; примерно
от 2 до 8% мас./об. ПАВ и примерно от 50 до 80% мас./об. фармацевтически приемлемого смешивающегося с водой или не смешивающегося с водой растворителя или системы растворителей в качестве носителя.
Задача настоящего изобретения также состоит в создании разноплановой композиции для топического введения, которая содержит относительно высокую нагрузку метафлумизона в комбинации с противопаразитарным макролидным соединением и которая будет обеспечивать защиту от экто- и эндопаразитарной инвазии. Наиболее предпочтительно состав может функционировать как концентрат, который с
простыми изменениями может быть распространен для применения к широкому спектру других животных. Таким образом, концентрированный состав может использоваться в качестве малообъемной препаративной формы для точечного нанесения, например для защиты домашних животных, в то время как
дополнительные разведения могут использоваться в качестве продуктов для орошения сельскохозяйст-1-
012041
венных животных, а дальнейшие разведения используются для опрыскиваний и применения по отношению к корму.
Задача настоящего изобретения также состоит в разработке способа профилактики и лечения акаридной или эктопаразитарной инвазии членистоногими в теплокровных животных при применении композиций изобретения.
Другая задача настоящего изобретения состоит в уменьшении или контроле распространения таких
насекомых в теплокровных животных в течение продолжительных периодов времени путем топического
нанесения активного агента в виде состава, являющегося достаточно мягким для того, чтобы избежать
вредных реакций на коже, кроме того, способного оставаться на коже животного и/или покрове на протяжении времени, необходимого для защиты.
Эти и другие объекты настоящего изобретения станут более очевидными из его описания, представленного ниже, и прилагаемой формулы изобретения.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к высококонцентрированным композициям для топического введения, которые содержат, в расчете масса к объему
примерно от 0,1 примерно до 10% в основном водонерастворимого противопаразитарного макролидного соединения, в частности моксидектина;
примерно от 5 примерно до 40% метафлумизона;
примерно от 0 примерно до 15% связующего агента или усилителя проницаемости;
примерно от 2 примерно до 8% ПАВ и
примерно от 50 примерно до 80% растворителя как носителя.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу профилактики или лечения эктопаразитарной или эндопаразитарной инфекции или инвазии в теплокровном животном, и этот способ включает
топическое введение животному количества композиции по изобретению, эффективного против клещей
или членистоногих эктопаразитов.
Подробное описание изобретения
В соответствии с изобретением высококонцентрированные композиции содержат в основном водонерастворимое противопаразитарное макролидное соединение, в частности моксидектин, метафлумизон;
необязательные связующий агент или усилитель проницаемости, ПАВ и растворитель как носитель.
Изобретение также относится к способу профилактики или лечения акаридной или эктопаразитарной
инфекции членистоногими или инвазии в теплокровных животных путем топического нанесения вышеуказанных составов.
Предпочтительные высококонцентрированные композиции по изобретению содержат, в расчете
масса к объему
примерно от 0,1 примерно до 10% в основном водонерастворимого противопаразитарного макролидного соединения, в частности моксидектина;
примерно от 5 примерно до 40% метафлумизона;
примерно от 0 примерно до 15% связующего агента или усилителя проницаемости;
примерно от 2 примерно до 8% ПАВ и
примерно от 50 примерно до 80% растворителя в качестве носителя.
Не привлекая какую-либо конкретную теорию, полагают, что композиции по изобретению обладают необходимой стабильностью благодаря физическим и химическим взаимодействиям между ПАВ и
метафлумизоном. Точная природа взаимодействий не ясна, но, очевидно, ПАВ стабилизирует метафлумизон в растворе так, чтобы такой полученный состав сохранял требуемые физические характеристики
во времени без потери силы активного агента. Кроме того, состав является достаточно вязким для того,
чтобы сохраняться на коже животного, волосах и высвобождаться на протяжении требуемого периода
времени.
Уникально, было установлено, что эти высококонцентрированные композиции можно использовать, кроме того, для получения более разбавленных композиций для применения различными другими
способами, т.е. для применения орошением больших животных, опрыскиванием больших животных или
для применения на открытом воздухе и, в качестве разбавляемого водой состава, для добавления в корм
и/или водоснабжения животных при лечении. Имеется двойное преимущество в том, что получают концентрированный состав, который можно перевозить к конечному пользователю для разбавления и применения или к промежуточному изготовителю составов для приготовления композиций. Высокое содержание метафлумизона в составе, следовательно, обеспечивает маленький объем состава для применения
в качестве препарата для точечного нанесения, например, для домашних животных, особенно животных
семейства кошачьих. Концентрат затем может быть разбавлен соответствующим органическим растворителем для применения орошением или опрыскиванием или разбавлен водой для обеспечения добавки
в корм/воду.
-2-
012041
Метафлумизон описан в патенте США № 5543573 и в опубликованной заявке США
2004-0122075А1, оба включены в настоящее описание ссылкой.
По химическому строению метафлумизон известен как (EZ)-2-[2-(4-цианофенил)-1-[3(трифторметил)фенил]этилиден]-N-[4-(трифторметокси)фенил]гидразинкарбоксамид.
По существу, водонерастворимые противопаразитарные макролидные соединения, которые могут
быть использованы в композициях по изобретению, хорошо известны в данной области и описаны подробно, например, в монографии "Macrocyclic Lactones in Antiparasitic Therapy" под редакцией J.
Vercruysse и R.S. Rew, CABI Publishing, London, 2002. Такие макролидные соединения классифицированы в подкласс с авермектинами и милбемицинами, с авермектинами, являющимися гликозилированными
милбемицинами. Высокопредпочитаемым, благодаря постоянству активности и его благоприятности для
окружающей среды, является милбемициновый моксидектин, выпускаемый в различных формах для
введения под товарным наименованием цидектин/Cydectin®.
Связующие агенты или агенты для усиления проникновения или усилители, подходящие для применения в композициях по изобретению, включают, но без ограничения только ими, алкилметилсульфоксиды (такие как диметилсульфоксид, децилметилсульфоксид и тетрадецилметилсульфоксид); пирролидоны (такие как 2-пирролидон, N-метил-2-пирролидон и N-(2-гидроксиэтил)пирролидон); лаурокапрам; и различные растворители, такие как ацетон, диметилацетамид, диметилформамид, тетрагидрофурфуриловый спирт, цинеол, N,N-диэтил-3-метилбензамид (DEET), изопропилмиристат (IPM) и диметилизосорбид. Другие связующие агенты включают амфифильные соединения, такие как L-аминокислоты, и
жирные кислоты. Дополнительные связующие агенты раскрыты в издании Remington: The Science and
Practice of Pharmacy, 19th Edition (1995), с. 1583. Обычно усилитель проникновения используют в количестве примерно 10% мас./об. препарата, где конечное использование представляет собой локальное применение, но оно может варьировать, когда конечное использование композиции представляет собой пероральное введение.
ПАВ, используемое в настоящем изобретении, может представлять собой отдельное ПАВ или смесь
двух или нескольких ПАВ, снова, отчасти в зависимости от того, является ли конечное применение композиции локальным или пероральным. ПАВ должно быть нераздражающим и нетоксичным. Предпочтительными являются неионогенные, с низким пенообразованием ПАВ, такие как спиртовые алкоксилатные ПАВ, такие как нонилфенолэтоксилат (продаваемый под торговым названием сурфоник
N-95/Surfonic N-95) и спиртовые алкоксилаты (продаваемые под торговым названием синпероник®
NCA/Synperonic® NCA фирмой Unigema), и ПАВ полиэтоксилированного касторового масла (также известное как макроголглицеринрицинолеат и продаваемое под торговым названием кремафор®
EL/Cremapho®r EL фирмой BASF), являющиеся особенно подходящими. Также могут быть использованы ионогенные ПАВ, такие как натрия лаурилсульфат и натрия диоктилсульфосукцинат.
Обычно ПАВ используют в количестве примерно от 2 до 8% мас./об. композиции, но оно может
варьировать в некоторой степени в зависимости от конечного использования композиции. В случае, когда конечное использование концентрата представляет собой препарат для опрыскивания или вододиспергируемую добавку для корма/воды, может потребоваться добавление дополнительного ПАВ для гарантии того, что разбавленный состав будет представлять собой единичную фазу. Это гарантирует то,
что спрей не будет забивать насадки для опрыскивания и что активный агент будет диспергирован одинаково по всему разбавленному продукту. В таких случаях дополнительное ПАВ можно добавлять к
концентрированному составу или добавлять к конечному применяемому составу с разбавляющим растворителем. Особенно пригодные для использования с органическим растворителем в качестве разбавителя ПАВ представляют собой неионогенные ПАВ, такие как полиэтоксилированное касторовое масло,
выпускаемое под товарным наименованием кремафор® EL/Cremaphor® EL фирмой BASF Corporation.
Растворитель в качестве носителя для композиции согласно настоящему изобретению может представлять собой отдельный растворитель или смесь растворителей. Из-за неустойчивости метафлумизона
в присутствии первичных спиртов предпочтительные растворители представляют собой растворители, не
содержащие гидроксильной группы, в частности растворители, такие как γ-гексалактон. Необязательно,
можно использовать другие такие растворители, а именно N,N-диэтил-м-толуамид, эвкалиптол, диметилизосорбид, диизопропиладипат и/или метоксипропилацетат (1-метокси-2-пропилацетат), в комбинации
с γ-гексалактоном для включения растворителя как носителя.
Для изготовления высококонцентрированной композиции по изобретению метафлумизон растворяют в носителе-растворителе или растворителях и к смеси добавляют, если желательно, ПАВ и связы-3-
012041
вающий агент. Эту композицию затем можно использовать как высококонцентрированную для точечного нанесения или затем разбавить для дополнительных применений.
Особенно предпочтительная композиция для топического введения теплокровным животным
включает, в расчете масса к объему, примерно от 20 примерно до 30% метафлумизона; 0,5% моксидектина, примерно 10% связующего агента или усилителя проницаемости, в частности, диметилсульфоксида, примерно от 2 примерно до 8% и, в частности, примерно 5% неионогенного, с низким пенообразованием ПАВ и примерно 50-60% растворителя как носителя, в частности, γ-гексалактона.
Высококонцентрированные композиции по изобретению могут дополнительно содержать другие
агенты, известные в данной области, такие как консерванты (например, метилпарабен и пропилпарабен),
красители, антиоксиданты и т.п. Обычно эти агенты должны присутствовать в композициях в количестве
вплоть до примерно 2% мас./об.
При введении локальным образом композиции по изобретению являются высокоэффективными для
профилактики или лечения эктопаразитарной инфекции и инвазии в течение длительных периодов времени в теплокровных животных, таких как коровы, овцы, лошади, верблюды, олени, свиньи, козы, собаки, кошки, птицы и т.п. Кроме того, композиция является высокоэффективной против эндопаразитарных
инфекций.
Для облегчения дальнейшего понимания изобретения представлены следующие примеры, в основном с целью иллюстрации определенных вариантов его осуществления. Не следует полагать, что изобретение ограничено этим, за исключением определенного в формуле изобретения.
Пример 1. Получение концентрата с высоким содержанием метафлумизона/моксидектина, подходящего для точечного применения.
Массу в 100 г диметилсульфоксида (ДМСО) добавляют к 400 г γ-гексалактона. К этой системе растворителей добавляют 200 г метафлумизона. Растворяют метафлумизон в системе растворителей. Взвешивают 10 г моксидектина и добавляют его к имеющемуся раствору, содержащему метафлумизон. Позволяют моксидектину раствориться. К полученному раствору добавляют 60 г спиртового алкоксилатного ПАВ (выпускаемого под товарным наименованием синпероник® NCA/Synperonic® NCA) и позволяют ПАВ раствориться. Наконец, вносят этот раствор в 1000 мл γ-гексалактона.
Пример 2. Получение метафлумизона/моксидектина для орошения из концентрата примера 1 с высоким содержанием активного агента.
К 25 мл концентрата с высоким содержанием активного агента, полученного в примере 1, добавляют γ-гексалактон, сколько нужно до 100 мл. Получают состав для орошения, имеющий достаточное количество метафлумизона и моксидектина и объем для обработки 5 голов крупного рогатого скота с массой 200 кг каждый при дозе 5 мг/кг метафлумизона и при дозе 0,25 мг/кг моксидектина.
Пример 3. Получение концентрата с высоким содержанием активного агента для применения в качестве концентрата для получения метафлумизонового опрыскивающего состава или добавки в
корм/воду.
12,59 г метафлумизона добавляют к метоксипропилацетату, используя мягкое нагревание (приблизительно 40°C). К этому раствору добавляют 109,92 г полиэтоксилированного касторового масла (выпускаемого под товарным наименованием кремафор® EL/Cremaphor® EL), с перемешиванием, с последующим 1,0 г моксидектина и затем вносят в емкость с метоксипропилацетатом. Полученный раствор хранят
до готовности к применению, после чего его можно разбавлять водой для применения в качестве состава
для опрыскивания (17 мл концентрата разбавляли водой до 3500 мл) или водой для применения в качестве добавки в корм/воду (приблизительно в том же соотношении) или, кроме того, использовать непосредственно для орошения спины.
Пример 4. Получение различных составов из концентрата с высоким содержанием метафлумизона/моксидектина, подходящих для применения в виде точечной обработки.
-4-
012041
Предыдущие составы получают с использованием в основном тех же процедур, которые перечислены в примере 1.
Пример 5. Получение различных составов из концентрата с высоким содержанием метафлумизона/макролида, подходящих для применения в виде точечной обработки.
Предыдущие составы получают с использованием в основном тех же процедур, которые перечислены в примере 1.
Пример 6. Получение различных составов из концентрата с высоким содержанием метафлумизона/моксидектина, подходящих для применения в виде точечной обработки.
-5-
012041
Предыдущие составы получают с использованием в основном тех же процедур, которые перечислены в примере 1.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Композиция для топического введения, которая содержит, в расчете масса к объему, примерно от
0,1 примерно до 10%, в основном, водонерастворимого противопаразитарного макролидного соединения, примерно от 5 до примерно 40% метафлумизона; примерно от 0 до примерно 15% усилителя проницаемости; примерно от 2 до примерно 8% ПАВ и примерно от 50 до примерно 80% растворителя в качестве носителя.
2. Композиция по п.1, которая содержит примерно от 20 до примерно 30% метафлумизона.
3. Композиция по п.1 или 2, в которой макролидное соединение представляет собой моксидектин,
абамектин или ивермектин.
4. Композиция по любому из пп.1-3, в которой ПАВ представляет собой неионогенное, с низким
пенообразованием ПАВ.
5. Композиция по любому из пп.1-4, в которой макролидное соединение представляет собой моксидектин.
6. Композиция по любому из пп.1-5, в которой усилитель проницаемости представляет собой диметилсульфоксид.
7. Композиция по любому из пп.1-6, в которой растворитель-носитель содержит гамма-гексалактон.
8. Композиция по любому из пп.1-7, в которой растворитель в качестве носителя содержит диметилизосорбид.
9. Композиция по любому из пп.1-8, которая дополнительно содержит вплоть до примерно 2% одного или нескольких консервантов, красителей, антиоксидантов или стабилизаторов.
10. Способ профилактики или лечения эндопаразитарной и эктопаразитарной инфекции или инвазии в теплокровном животном, и этот способ включает топическое введение животному эффективного
количества композиции по любому из пп.1-9.
11. Способ по п.10, в котором животное выбрано из группы, состоящей из коровы, овцы, лошади,
верблюда, оленя, свиньи, козы, собаки, кошки и птицы.
12. Способ по п.10 или 11, в котором композиция содержит примерно от 20 до 30% метафлумизона;
примерно 10% связующего агента, примерно от 2 до примерно 8% неионогенного, с низким пенообразованием ПАВ и примерно 50-60% растворителя в качестве носителя.
13. Способ по любому из пп.10-12, в котором композиция содержит гамма-гексалактон в качестве
растворителя, являющегося носителем.
14. Способ по п.13, в котором композицию дополнительно разбавляют для применения в качестве
композиции для орошения.
15. Способ по любому из пп.10-12, в котором композиция содержит диметилизосорбид в качестве
растворителя, являющегося носителем.
16. Способ по п.15, в котором композицию дополнительно разбавляют для применения в качестве
спрея или добавки в корм/воду.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
-6-