Глава 1 ЭНДОТЕЛИЙ И ЕГО ДИСФУНКЦИЯ

О.В. Синяченко, С.В. Зяблицев, П.А. Чернобривцев
Глава 1
ЭНДОТЕЛИЙ И ЕГО ДИСФУНКЦИЯ
В
настоящее время э н д о т е л и й р а с с м а т р и в а е т с я к а к м о щ н ы й с а м о ­
стоятельный э н д о к р и н н ы й орган с п а р а к р и н н ы м и ф у н к ц и я м и , регу­
л и р у ю щ и й процессы тканевого гомеостаза, сосудистый тонус, коагуля­
цию, миграцию и п р о л и ф е р а ц и ю клеток, участвует в реакциях воспале­
ния, тканевой регенерации и фиброза, определяет фильтрационную ф у н ­
кцию почек, д и ф ф у з и ю воды и и о н о в [Алмазов и др., 2001; Визир В.А.,
Березин А.Е., 2003; К о р ж А.Н., 2003; К о р к у ш к о О.В. и др., 2004; Б о б к о ва И . Н . и др., 2005; Inagami Т. et al., 1995; Luscher T.F., Barton M., 1997].
Эндотелий состоит из одного слоя, образованного полигональными плос­
кими одноядерными д и п л о и д н ы м и клетками, в которых выделяют я д е р ­
ную зону, зону органелл (где с к о н ц е н т р и р о в а н ы элементы гранулярной
эндоплазматической сети), периферическую, контактную и л а м и н а л ь ную зоны [Дейл М . М . , Ф а н Т.-П.Д., 1998].
Рис. 1.1. Эндотелиоциты (Э) выносящей артериолы
сосудистого полюса почечного тельца.
Трансмиссионная электронная микроскопия. Ув. х 1800.
8
Эндотелиальная дисфункция при
гломерулонефрите
В разных участках сосудистой системы эндотелиоциты находятся в
н е о д и н а к о в ы х условиях гемодинамики и метаболизма, вследствие чего
о н и отличаются по ориентации относительно оси сосудов, по форме, раз­
мерам, свойствам ядра, цитоплазмы, биохимической с п е ц и ф и к е , типам
рецепторов, активности ферментов и пр. [ Ч о п ' я к В.В. та ін., 2004]. Гис­
тология почечных эндотелиоцитов с их структурными составляющими
представлена на рис. 1.1-1.7.
Рис. 1.2. Фенестры эндотелиоцита капилляра
сосудистого клубочка почечного тельца.
Сканирующая электронная микроскопия. Ув. х 63000.
Эндотелий является высокоспециализированным метаболически ак­
тивным монослоем клеток (1-6х10 ), общей массой около 1 кг, с динами­
чески и з м е н я ю щ е й с я поверхностью [Кароли Н.А., Ребров А.П., 2005], а
его структурные и ф у н к ц и о н а л ь н ы е свойства реагируют на различные ло­
кальные и системные стимулы, осуществляя барьерную, продуцирующую,
гемостатическую, реологическую, транспортную и репаративную функции
[ С и д о р е н к о Б.А., З а т е й щ и к о в Д.А., 1999; Ф и л и п п о в А.Е. и др., 2006;
Toborek М., Kaiser S., 1999]. Эндотелиоциты первыми встречаются с реак­
т и в н ы м и радикалами кислорода и с окисленными липопротеидами низ13
9
О.В. Синяченко, С.В. Зяблицев, П.А. Чернобривцев
Рис. 1.3. Поры и фенестры в периферических частях
эндотелиоцита сосудистого клубочка.
Трансмиссионная электронная микроскопия. Ув. x360000.
БМ — базальная мембрана, К — просвет капилляра, П — поры,
ПП — педикулы подоцита, Ф — диафрагма фенестры.
Рис. 1.4. Околоядерная и периферическая части
эндотелиоцита сосудистого клубочка.
Трансмиссионная электронная микроскопия. Ув. х30000.
БМ — базальная мембрана, Г — комплекс Гольджи, М — митохондрия,
Р — рибосомы, Ц — периферическая часть цитоплазмы, Я — ядро.
10
кой плотности,­которые считаются повреждающими факторами эндоте­
лия [Шестакова М.В., 2001]. В микроциркуляторном русле эндотелиоци­
ты выполняют преимущественно обменную функцию, а в магистральных
сосудах — метаболическую и синтетическую, основа которых состоит в син­
тезе эндотелинов, брадикинина, эйкозаноидов и N 0 , в инактивации аце­
тилхолина, катехоламинов, серотонина, гистамина и др.
Рис. 1.5. Кап илляры мозгового вещества.
Трансмиссионная электр онная микроскопия. Ув. х5000.
В эндотелиоцитах содержатся с п е ц и ф и ч е с к и е протеины, участвую­
щие в регуляции апоптоза (ингибитор протеазы­9, белки теплового шока,
тиоредоксинпероксидаза), в процессах коагуляции (анексин­5) и в анти­
генной презентации (валозиносодержащий белок, убиквитин, карбокси­
г и д р о л а з а и н о з и м ­ L l ) , а также ф е р м е н т ы глутатион­S­трансфераза, лак­
татдегидрогеназа [Druneel A. et al., 2003]. Эндотелиальные клетки проду­
цируют и н т е р л е й к и н ы , и н т е р ф е р о н ы и ряд факторов — колониестимули­
рующий, созревания т и м о ц и т о в , а к т и в а ц и и тромбоцитов и фиброблас­
тов, а на мембранах они содержат рецепторы к IgG (FcgRI, FcγRII, FcγRIII)
[Чоп'як B.B. та ін., 2004].
11
О.В. Синяченко, С.В. Зяблицев, П.А. Чернобривцев
Рис. 1.6. Фенестрированный эндотелий (Э)
перитубулярных кап илляров.
Трансмиссионная электр онная микроскопия. Ув. х37000.
Под влиянием вазоактивных ц и т о к и н о в на эндотелиоцитах увели­
чивается экспрессия адгезивных молекул для н е й т р о ф и л о в , л и м ф о ц и т о в
и м о н о ц и т о в [Nawroth Н . Н . , Bierhaus A., 1992], что способствует п р о н и к ­
новению этих клеток через базальную мембрану и в л и я н и ю на в о с п а л и ­
тельные процессы [Coil­Vincent В. et al., 1995]. Р­ и Е­селектины связыва­
ются с сиаловой ф о р м о й углеводной д е т е р м и н а н т ы Le , а с с о ц и и р о в а н ­
ной с клетками C D 1 5 . Р­селектин сохраняется в тельцах Вейбеля­Паладе
эндотелиальных клеток, а его экспрессия на их поверхности индуцирует­
ся провоспалительными медиаторами. Е ­ с е л е к т и н синтезируется только
клетками эндотелия в условиях активации провоспалительными ц и т о к и ­
нами [Lefer A.M., 1997]. И м е е т место з н а ч и т е л ь н о е в л и я н и е T N F α н а
адгезивные свойства эндотелиоцитов и их антикоагулянтную ф у н к ц и ю .
Адгезированные л е й к о ц и т ы высвобождают ряд цитотоксичных медиато­
ров (свободные радикалы кислорода, протеолитические ф е р м е н т ы ) , н е ­
гативно в л и я ю щ и е на эндотелий и способствующие у больных ГН и з м е ­
нениям ф у н к ц и и эндотелиоцитов [Alpelda S.M., 1999].
x
12
Эндотелиальная
дисфункция при гломерулонефрите
Рис. 1.7. Юкстагломерулярные клетки.
Трансмиссионная электронная микроскопия. Ув. х7200.
КПП — клетка плотного пятна, Э — эндотелиоцит,
Ю — юкстагломерулярная клетка.
П о д « д и с ф у н к ц и е й э н д о т е л и я » п о н и м а ю т д и с б а л а н с между р а з ­
л и ч н ы м и с и с т е м а м и э н д о т е л и а л ь н ы х медиаторов (вазодилататоры-ваз о к о н с т р и к т о р ы , а н т и - и п р о к о а г у л я н т ы , ф а к т о р ы роста и их и н г и б и ­
торы), что, в первую очередь, определяется снижением биодоступнос­
т и сосудистых р е л а к с а н т о в н а ф о н е п о в ы ш е н и я а к т и в н о с т и вазоконстр и к т о р о в [ З а т е й щ и к о в а А.А., З а т е й щ и к о в А.А., 1998; М а л а я Л.Т. и др.,
2002; Б а б а к О.Я. и д р . , 2004; П о л и в о д а С . Н . и д р . , 2004]. П о в р е ж д е ­
ние и л и а к т и в а ц и я э н д о т е л и я р а з р ы в а е т н о р м а л ь н ы е р е г у л я т о р н ы е
связи и п р и в о д и т к н а р у ш е н и ю его ф у н к ц и и . Считают, что р а з л и ч н ы е
в а з о с п а с т и ч е с к и е с т и м у л ы могут п р и в о д и т ь к эндотелиальной д и с ф у н ­
к ц и и с д и с б а л а н с о м а к т и в н ы х сосудистых м е д и а т о р о в , ответственных
за п о д д е р ж а н и е н о р м а л ь н о г о а н г и о т о н у с а [Luscher T.F., B a r t o n М . ,
1997]. Э т и же ф а к т о р ы могут о б у с л о в л и в а т ь и н а р у ш е н и е а н т и т р о м б о г е н н о й а к т и в н о с т и с т е н к и сосудов путем н а р у ш е н и я клеточного мета­
болизма и истощения энергетических запасов.
13
О.В. Синяченко, С.В. Зяблицев, П.А. Чернобривцев
Рис. 1.8. Механизмы развития эндотелиальной дисфункции.
14
Эндотелиальная
дисфункция при г ломерулонефрите
Эндотелиальная д и с ф у н к ц и я проявляется нарушениями продукции
Е Т 1 , АТ2, P gI2, ТхА2, ц и т о к и н о в , VEGF, E H P F , F G F , N a P C , N O , AM и
др., характеризуется увеличенной эндотелиальной проницаемостью, эк­
спрессией адгезивных молекул, п р и л и п а н и е м и миграцией моноцитов
[Бабак О.Я., Топчий И . И . , 2004; Дзгоева Ф.У. и др., 2005].
П р и длительном воздействии повреждающих факторов (гипоксия,
токсины, и м м у н н ы е комплексы, медиаторы воспаления, гемодинамичес­
кая перегрузка) происходят персистирующая активация или поврежде­
ние эндотелиоцитов, приводящие к патологическому ответу даже на обыч­
ные стимулы в виде длительной вазоконстрикции, тромбообразования и
клеточной п р о л и ф е р а ц и и (р ис. 1.8). Ответной реакцией организма на
гипоксию является активация циркулирующих Э С К костного мозга в ре­
зультате и н и ц и а ц и и процессов их п р о л и ф е р а ц и и , миграции и д и ф ф е ­
ренцировки в ф у н к ц и о н а л ь н о п о л н о ц е н н ы е эндотелиоциты. Такие ство­
ловые клетки с п о с о б н ы облегчать репарацию эндотелия в процессе анги­
огенеза in vivo [Залесский В.Н., Д ы н н и к О.Б., 2004].
Э н д о т е л и а л ь н ы е клетки обладают двумя уровнями чувствительнос­
ти к гипоксии:
1) с в я з ь с ф а к т о р о м т р а н с к р и п ц и и H I F l α , к о т о р ы й п р и н о р м о к с и и
к о н т р о л и р у е т п р о ц е с с г и д р о к с и л и р о в а н и я пролила в к и с л о р о д з а ­
в и с и м ы х р е а к ц и я х , с п о с о б с т в у я и н и ц и а ц и и процесса с о е д и н е н и я
п р о л и л о в ы х групп б е л к о в с п о л и у б и к в и н а н т н ы м и м о л е к у л а м и (за­
в е р ш а е т с я в ы с в о б о ж д е н и е м H I F l a д л я п р о т е о с о м н о й деструкции)
[Safran М., Kaelin W.G., 2003];
2) связь с к и с л о р о д з а в и с и м ы м и м е х а н и з м а м и в митохондриях эндотели­
оцитов, которые в условиях н о р м о к с и и связаны с оксилительным ф о с ­
ф о р и л и р о в а н и е м и к о н с т и т у т и в н о з а в и с и м ы м ингибированием NO
[Chandel N . S . , Schumacher Р.Т., 2000].
П р и гипоксии происходит редукция процесса гидроксилирования,
что позволяет H I F l a накапливаться и транслоцироваться в ядро с после­
дующей активацией V E G F и i N O S , а также редукция транспорта электро­
нов по дыхательной цепи митохондрий. В результате образования сво­
бодных радикалов, продуцируемых м и т о х о н д р и я м и , инициируется п р о ­
цесс редокс­сигнализации в клетке с последующей активацией функции
эндотелиоцитов, выработкой ц и т о к и н о в и факторов роста.
15
О.В. Синяченко, С.В. Зяблицев, П.А. Чернобривцев
Э С К активируют ф у н к ц и о н и р у ю щ и й эндотелий и внеклеточный матрикс для п р о л и ф е р а ц и и и т р а н с д и ф ф е р е н ц и р о в к и стволовых клеток в
клетки с эндотелиальным ф е н о т и п о м . Обнаруживается способность гемопоэтических стволовых клеток мигрировать и встраиваться в участки
поврежденного эндотелия сосудов, что нехарактерно для интактных э н ­
дотелиоцитов. П р и этом тромбоциты п р и л и п а ю т к п о в р е ж д е н н ы м клет­
кам эндотелия, где экспрессируют Р-селектин и обеспечивают адгезивность поверхности для Э С К . П о с л е д н и е в д а л ь н е й ш е м п р о л и ф е р и р у ю т и
трансдифференцируются, противодействуя провоспалительным в л и я н и ­
ям факторов м и к р о о к р у ж е н и я на эндотелий [Hidalgo A. et al., 2002]. В
индукции процессов п р о л и ф е р а ц и и и д и ф ф е р е н ц и р о в к и Э С К участвует
V E G F [Rafii S., Lyden D., 2003; Szmitko P.E. et al., 2003].
В следующих главах к н и г и речь пойдет о п о в р е ж д е н и и эндотелия и
об эндотелиальной д и с ф у н к ц и и у больных Г Н .
16