АБНОБА Научная статья Эффективность и безопасность дополнительного длительного лечения с помощью стандартного экстракта европейской омелы (Viscum album L.) наряду с общепринятыми онкологическими методами лечения при заболевании первичным не метастатическим раком молочной железы Результаты мультицентрического, сравнительного и эпидемиологического когортного исследования в Германии и Швейцарии Пауль Р. Бок, Вальтер Е. Фридель, Юрген Ханиш, Марита Карасман и Бертхольд Шнайдер* Институт прикладной медицины, IFAG Базель АГ, Базель (Швейцария), больница Бад Боклет, отдел терапии и онкологии, и институт медицинской статистики, Медицинская высшая школа г. Ганновера (Германия) Краткий обзор Постановка цели: Целью данного исследования является изучение эффективности и безопасности долгосрочной дополнительной терапии с помощью стандартного экстракта европейской омелы (Viscum album L., Iscador®, "экстракт омелы") наряду с общепринятым применением дополнительных онкологических методов лечения (химиотерапия, радиотерапия, гормональная терапия, «традиционная терапия») у пациенток с первичным, не метастатическим раком молочной железы. Методы: Проект представляет собой мультицентрическое, контролируемое фармоэпидемиологическое когортное исследование, проведенное параллельно специалистами в медицинских центрах Германии и Швейцарии согласно директивам “Доброкачественной Эпидемиологической практики” (GEP). В исследовательской группе подкожные инъекции экстракта омелы назначались минимум в течение 3 месяцев наряду с традиционной терапией, в то время как в контрольной группе проводилась только традиционная терапия. Время наблюдения составляла не менее 3 лет, иногда до самой смерти. Первым критерием эффективности была частота появлений нежелательных реакций после применения лекарственных средств традиционной терапии. Вторым критерием были симптомы, обусловленные болезнью и лечением, а также продолжительность жизни. Безопасность лечения определялась частотой появления и степенью тяжести нежелательных реакций на терапию экстрактом омелы, а также возможным увеличением опухолей. Результаты рассчитывались исходя из исходных положений, условий лечения и иных факторов влияния с помощью логической регрессии или „Сох proportional hazard regression". Оценка происходила в соответствии с протоколом "per protocol". Результаты: В ходе исследования были задействованы 1442 пациентки из 16 центров, из них 732 исследованы в контрольной группе, в которой после первой операции применяли исключительно традиционную терапию, и 710 – в исследовательской группе, которая дополнительно получала экстракт омелы, вводимый подкожно 2-3 раза в неделю на протяжении минимум 3 месяцев. Изначально в исследовательской группе, получающей экстракт омелы были пациентки с более прогрессивной болезнью и неблагоприятными прогнозами. После проведения наблюдения в течение 67 или 61 месяцев и проведения лечения с помощью экстракта омелы в течение 52 месяцев значительно меньшее количество пациенток испытывали побочные действия от традиционной терапии (16,3%), чем пациентки контрольной группы (54,1%) (95% индекс достоверности): OR = 0,47 (0,32-0,67), p <0,0001). В группе, получающей экстракт омелы, многие симптомы, обусловленные болезнью и терапией, значительно сократились, нежели в контрольной группе. Показатели индекса Карновски улучшались, вес тела увеличивался и коэффициент смертности был значительно ниже (adjusted hazard ratio, HR) (Cox regression (95 % индекс достоверности): HR = 0,46 (0,23-0,96), p = 0,038). После проведения терапии с экстрактом омелы систематические побочные действия появлялись в 0,8% случаев, а локальные - в 17,3%. Все побочные эффекты были незначительно выраженными или умеренными (WHO/CTC Grad 12). Тяжелые побочные действия при проведении терапии с экстрактом омелы или рост опухоли не наблюдались. Выводы: Результаты данного когортного исследования доказывают, что дополнительное длительное лечение с помощью стандартного экстракта омелы у пациенток с первичным не метастатическим раком молочной железы в общем хорошо переносится и может обоснованно назначаться. По сравнению, с параллельно проводимыми исследованиями в группе с традиционной терапией, в группе экстракта омелы наблюдалось значительно меньшее количество побочных эффектов от традиционной терапии, меньшее количество обусловленных болезнью и лечением симптомов и более продолжительный срок жизни. Описание исследования 1. Введение Рак молочной железы имеет самый высокий уровень идентификации (частота появления новых случаев заболевания) (25,9%) и смертности (17,1%) среди всех видов рака, возникающих у женщин в Германии. В США ежегодно регистрируются примерно 175 тыс. новых случаев и от рака молочной железы умирают примерно 43 тыс. женщин; а во всем мире - примерно 1 млн. женщин. Лечение рака молочной железы требует мультимодальной терапии, с проведением первичной операции и применением лучевой терапии, химиотерапии и/или гормональной терапии в зависимости от индивидуальных характеристик состояния опухоли, поражения лимфатических узлов, менопаузы и состояния гормонального фона. Из-за частых появлений побочных эффектов от традиционной терапии и риска существенного ухудшения качества жизни все большее значение приобретает дополнительная терапия, способная сократить или препятствовать появлению связанных с заболеванием или лечением симптомов, даже если еще не приведены убедительные доказательства касаемо данной терапии, ведущей к сокращению прогрессии болезни и увеличению продолжительности жизни. В качестве дополнительной терапии для лечения пациентов с раковыми заболеваниями в Европе, в Германии, в большинстве случаев применяют экстракт европейской омелы (Viscum alburn L.). Во время проведения последних исследований ученые смогли определить самые важные ингредиенты омелы (лектины, вискотоксины и другие компоненты), при проведении фармакологических и токсикологических опытов были исследованы ее характеристики. При проведении опытов в лабораторных условиях и на живых организмах были доказаны иммуномодулирующее и цитостатическое действия. До сих пор о профилактике рецидивов опухоли и увеличении продолжительности жизни говорили лишь некоторые отдельные сообщения и результаты маленьких случайных исследований. Опубликованные клинические исследования содержат противоречивые результаты и имеют методические недостатки. О безопасности и возможной токсичности экстрактов омелы велись спорные дискуссии. Практические и этические сомнения препятствовали проведению исследований (RCT) о доказательстве увеличения продолжительности жизни, так как данные исследования рассчитаны на длительный срок (от 5 до 10 лет) и из-за относительно хорошего прогноза при заболеваниях не метастатическим раком молочной железы должны охватывать довольно большое количество пациентов. Поэтому мы решили провести длительное контролируемое эпидемиологическое когортное исследование согласно концепту Retrospect ™ Института прикладной медицины (IFAG). Данный вид исследований находит признание среди эпидемиологических исследований и позволяет согласно директивам ЕС сделать выводы об эффективности и надежности лекарственных средств, которые уже давно присутствуют на рынке („well established use"). Детальные литературные сравнения результатов рандомизированных и эпидемиологических исследований показали, что хорошо запланированные, проведенные и представленные в количественной (цифровой) форме эпидемиологические исследования привели большей частью к аналогичным результатам рандомизированных исследований. Целью данного исследования является доказательство эффективности и безопасности стандартизованного экстракта европейской омелы (Viscum album L . , Iscadorel), "экстракт омелы") при длительном наблюдении заболеваний первичным не метастатическим раком молочной железы в качестве дополнительного средства наряду с традиционной терапией. Этот экстракт омелы уже давно продается и часто применяется в качестве дополнительной терапии при раковых заболеваниях, прежде всего, в Германии и Швейцарии. 2. План исследований Речь идет о мультицентрическом, контролируемом, длительном когортном исследовании. В исследовательской группе были пациентки с не метастатическим раком молочной железы, которые после операции и традиционной химиотерапии, лучевой и гормональной терапии использовали экстракт омелы, в контрольной группе были пациентки, которые получали только традиционную терапию. 3. Выбор центров Это был случайный выбор онкологических клиник, клиник диспансерного обслуживания больных в стадии выздоровления (реабилитационные центры) в Германии и Швейцарии, которые занимались лечением пациенток с раком молочной железы и были готовы принимать участие в исследовании. В центрах наряду с традиционной терапией применялось лечение экстрактом омелы или проводилась только традиционная терапия. Вид традиционной терапии или прочие дополнительные мероприятия значения не имели. 4. Выбор пациентов В центрах были изучены все документы пациенток, которые проходили лечение от рака молочной железы в период с 1988 по 2000 г. В начале исследований лечение уже могло быть закончено или еще продолжалось. В исследование включались хронологические, без какого-либо отбора, данные пациенток, прооперированных в следствие гистологически доказанного не метастатического рака молочной железы (стадии I-III), которые не менее 6 месяцев проходили лечение традиционной терапией (химиотерапия, лучевая и гормональная терапия) с или без дополнительного применения экстракта омелы, которые могли наблюдаться минимум в течение 3 лет (или до самой смерти). Таким образом, были зафиксированы следующие данные: a) базовые данные (возраст, менопауза, уровень гормонального фона, стадия заболевания), b) проведение операции и состояние опухоли (дата, вид, локализация, мультиплетность, стадия, степень), c) проведение терапии (традиционная терапия, терапия с экстрактом омелы, дополнительные методы лечения) и d) состояние пациента (индекс Карнофски, обусловленные терапией или заболеванием симптомы, состояние опухоли, побочные действия от традиционной терапии и экстракта омелы, рецидивы, метастазы или смерть). 5. Проведение исследования Анонимные данные пациенток, использованные в исследовании, заносились с помощью контрольных приборов в кривую данных (case report forms, CRFs). Данные об обусловленных лечением и болезнью симптомах были дополнены показаниями о ходе болезни врача. Данные CRFs были проверены на точность и достоверность, при необходимости были сделаны соответствующие исправления, текстовые указания (например, медикаменты, диагнозы, побочные действия) были переведены в однозначные кодовые номера (например, код для Красного Списка ®, ICD-10, WHO/CTC и т.п.) и введены в систему банка данных. Соответствие данных CRF с данными больных были выборочно проверены (аудиторская проверка). 6. Цель и статистическая оценка Первичным критерием эффективности была частота появления побочных действий от традиционной терапии. Вторичным критерием были появление обусловленных болезнью и лечением симптомов, а также продолжительность жизни. Безопасность терапии определялась частотой появления и степенью тяжести нежелательных реакций на терапию экстрактом омелы, а также возможным ростом опухоли. Необходимо принимать во внимание, что исследовательская и контрольная группы имели различные первоначальные и процедурные условия. При проведении статистической оценки учитывались различия всех существенных условий и их влияние на целевую функцию. Результаты рассчитывались исходя из исходных данных, условий лечения и иных факторов влияния с помощью логической регрессии или „Сох proportional hazard regression". Оценка происходила в соответствии с протоколом "per protocol". 7. Результаты 7.1. Центры исследований и количество пациентов В исследовании приняли участие 16 центров в Германии и Швейцарии; 9 из них представляют собой больницы: 5 клиник первичного обследования, 4 клиники диспансерного обслуживание больных в стадии выздоровления (реабилитационные центры) и 7 частных клиник, где основное внимание уделяется лечению онкологических заболеваний. Четыре клиники применяли наряду с традиционной терапией экстракт омелы, в 9 центрах применялась традиционная терапия и только в отдельных случаях они прибегали к использованию экстракта омелы, и 3 центра имели дело только с традиционной терапией. В целом были собраны данные 1442 пациенток. Из них 710 проходили лечение традиционной терапией и терапией с экстрактом омелы (исследовательская группа) и 732 - только традиционной терапией (контрольная группа). 7.2. Базовые данные Базовые данные пациенток, отдельно для двух терапевтических групп, содержит табл. 1. Значительные и клинически важные различия между обеими группами прослеживаются во времени между постановкой диагноза и проведением операции (1,32 к 0,14), положительном уровне эстроген-рецепторов (72% к 65%), состоянию после менопаузы (62% к 82%) и частоте неонкологических заболеваний (36% к 54%). Табл. 2 содержит данные по операции. Пациентки исследовательской группы имели значительно худшие прогнозы из-за стадии опухоли (pT), ее степени (pG) и имели в большинстве случаев мультилокулярную опухоль (25% к 9%), нежели пациентки контрольной комиссии. После операции в 3% случаев в исследовательской группе и в 0,5% контрольной имела место остаточная опухоль. В целом пациентки исследовательской группы страдали более тяжелым заболеванием и имели больше фактов риска к прогрессии. Табл.1 Демографические и иммунологические данные Демографические и иммунологические данные Исследователь контрольная ская группа группа количество = количество = 710 732 возраст (годы), среднее значение 53 57 вес (кг), среднее значение 67 72 месяцы между диагнозом и 1,32 0,14 операцией, среднее значение уровень эстроген-рецепторов 72,5 % 65,1 % (полож.) Постменопауза 61,6 % 82,4 % аллергии в анамнезе 12,8 % 7,6 % неонкологические заболевания 36,0% 53,9% Данные по операции Исследовател контрольная и опухоли ьская группа группа количество = количество= по операции и Табл.2 Данные 710 732 опухоли стадия pT2-4 61,4 % 50,3 % поражение 46,3 % 40,7 % лимфатических узловN > 0 степень pG3-4 36,1 % 18,0% стадия II + HI (UICC) 73,0 % 62,0 % мультилокулярная 25,0 % 8,9% опухоль операция с 59,3 % 76,0 % очищением подмышечной впадины повторная операция 7,7% 1,6% остаточная опухоль 2,7% 0,5% после операции 7.3. Базовое лечение (традиционная терапия) Средняя длительность наблюдений, проведенных в исследовательской группе составляет 66 месяцев, а контрольной группе - 60. Табл. 3 представляет собой обзор онкологического базового лечения. При этом становятся видны клинически релевантные различия между группами исследований. 156 пациенток (22%) исследовательской группы и 42 (6%) контрольной не проходили лечение традиционной терапией. Радиотерапия в исследовательской группе применялась в 44 % случаев, а контрольной – в 76%; химиотерапия – в 33% и соответственно в 23%, причем гормональная терапия применялась в обеих группах у 50% пациенток. Средняя продолжительность лечения экстрактом омелы составляет 52 месяца, средняя кумулятивная доза - 4,367 мг. Табл.3 Традиционная и дополнительная онкологическая терапия Традиционная терапия нетрадиционная терапия Радиотерапия Химиотерапия гормональная терапия противорвотное средство анальгетические средства прочее (напр. витамины) физическая терапия месяцы между операцией и началом терапии (среднее значение) Исследовате льская группа количество = 710 22,0 % Контрольная группа количество= 732 5,7% 43,9 % 32,8 % 50,1 % 75,7 % 23,2 % 50,3 % 8,6% 4,9% 4,5% 6,0% 24,8 % 7,9% 18,9 % 35,1 % 1,4 1,2 7.4. Сокращение побочных действий от традиционной терапии Среди 112 пациенток исследовательской группы (16% среди всех, 20% пациенток с проведенной традиционной терапией) было зарегистрировано в целом 152 случая и среди 395 пациенток контрольной группы (54% среди всех, 57% пациенток с проведенной традиционной терапией) - в целом 780 случаев проявления побочных действий от традиционной терапии. Показатель побочных действий от базовой терапии был значительно ниже у пациенток исследовательской группы (относительный коэффициент (Odds Ratio, 95% индекс достоверности): OR = 0,47 (0,32-0,67), p <0.0001) (рис. 1). Побочные эффекты были выражены у пациенток, прошедших радио-, химиотерапию. Среди 152 случаев проявления побочных эффектов у пациенток исследовательской группы 40 (27%) были от радиотерапии (из них 17 основных реакций), 89 (60%) от химиотерапии (42 случая тошноты/рвоты и 10 лейкопении/лейкоцитоза), 8 (5%) от гормональной терапии и 12 (8%) от прочей терапии. 3 случая проявления побочных эффектов не были никуда соотнесены. Среди 782 случаев проявления побочных действий от традиционной терапии у пациенток контрольной группы 541 (69%) произошли от радиотерапии (из них - 243 основных реакций), 184 (24%) от химиотерапии (из этого 71 случай тошноты/рвоты, 6 - лейкопении/лейкоцитоза), 15 (2%) от гормональной терапии и 40 (5%) от иных видов терапий. 2 случая проявлений побочных эффектов не были никуда соотнесены. Рис. 1: Соотношение пациенток с нежелательными побочными действиями от традиционной терапии. (Odds Ratio, 95% индекс достоверности): OR = 0,47 (0,32-0,67), p <0.0001).