Э К С П Е Р И М Е Н ТА Л Ь Н А Я И К Л И Н И Ч Е С К А Я Д Е Р М АТО К О С М Е ТО ЛОГ И Я № 1 , 2 0 1 2 КОМПЛЕКСНЫЙ ПОДХОД – ОСНОВА ЭФФЕКТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ АЛОПЕЦИИ Д.З. Кардашова1, канд. мед. наук, И.А. Василенко1, докт. мед. наук, профессор, В.А. Ли1, Е.А. Карасев2, канд. мед. наук 1 Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова «Научно-клинический центр геронтологии», Москва 2 ООО «Арт Эстель», Москва E-mail: kard-dina@yandex.ru Проанализированы основные причины и современные методы терапии алопеции. Комплексный подход в лечении алопеции (сеансы плазмотерапии в сочетании с применением препарата – стимулятора волосяного фолликула и витаминно-аминокислотноминеральным комплексом) – наиболее эффективный и патогенетически обоснованный метод. О Б М Е Н ОП Ы ТОМ Ключевые слова: алопеция, лечение, плазмотерапия, прокопил Key words: alopecia, treatment, plasma therapy, procopil Смена волос у человека начинается еще до рождения и происходит в течение всей его жизни. Здоровые и густые волосы всегда символизировали молодость и привлекательность. Поэтому облысение доставляет людям значительный психологический дискомфорт, несмотря на то что представляет собой нормальное физиологическое явление: у генетически предрасположенных здоровых мужчин поредение волос может быть заметно уже к 17 годам, у женщин – к 25–30 годам. Ежедневная потеря 100 волос в день считается нормой. С возрастом число волосяных фолликулов уменьшается. Так, у пациентов 20–30 лет средняя плотность волос составляет 615 на 1 см2, между 30 и 50 годами этот показатель падает до 485 и к 80–90 годам – до 435 на см2 [1, 10]. Волосяной фолликул – придаток кожи, своеобразный мини-орган, который подвержен циклическим изменениям в течение всей жизни человека. Периоды регенерации и быстрого роста (анаген) чередуются с периодами инволюции (катаген) и покоя (телоген). После завершения анагена начинается новый цикл. Этот сложный физиологический процесс смены волос многократно повторяется. Среднее процентное соотношение волос, находящихся на стадии анагена, катагена и телогена, составляет соответственно: 90, 9–10% и менее 1%. Укорочение анагена проявляется потерей волос, а его пролонгация ведет к гипертрихозу. В волосяном фолликуле имеется своя популяция эпидермальных стволовых клеток, которая и обеспечивает его функционирование. Кроме того, дермальная папилла (волосяной сосочек) содержит особую популяцию мезенхимных стволовых клеток. 58 Дермальный сосочек – один из важных элементов волосяного фолликула, поскольку он действует как своеобразный компьютер. Под влиянием различных внешних и внутренних факторов нарушается синхронность волосяных циклов, отмечается редукция размеров волосяных фолликулов, которая сопровождается укорочением фазы анагенеза и увеличением количества волос в фазе телогенеза. В результате терминальные волосы становятся более тонкими, короткими, менее пигментированными и постепенно трансформируются в пушковые, т.е. происходит процесс их «миниатюризации» [1]. В последние годы наблюдается тенденция к увеличению числа пациентов с потерей волос, 8% пациентов, обращающихся в лечебно-косметические учреждения, жалуются на заболевания волос. Однако истинная распространенность облысения гораздо выше, так как значительное число больных не обращается за медицинской помощью, считая усиленное выпадение волос нормальным состоянием. Согласно статистическим данным, 96% мужчин и 79% женщин с возрастом сталкиваются с проблемой повышенного выпадения волос. Причины алопеции весьма многообразны: генетические факторы, воздействие стрессов, токсических веществ, эндокринные и психические болезни, инфекции, воспалительные процессы, иммунодефицитные состояния, плохие условия и качество жизни [7, 8, 9]. Однако пациенты нередко приходят на прием к врачу только при выраженном эстетическом дефолте, когда заметно расширяется пробор и кожа головы просвечивает через волосы. Одна из самых частых жалоб женщин, обращающихся к дерматологу, – диффузное поредение волос. Повышенная ломкость и поредение волос могут быть следствием действия как экзогенных (частое окрашивание, использование фенов, повышенная инсоляция и т. д.), так и эндогенных (хронические заболевания внутренних органов, длитель- К Л И Н И Ч Е С К А Я ный прием лекарственных препаратов, недостаток микроэлементов и т. д.) причин. Кроме того, наблюдается сезонное (весной и осенью) увеличение потери волос. Диффузное выпадение волос является проявлением нарушенного цикла роста волос, характеризуется усиленным выпадением волос по всей волосистой части головы при непораженной коже и без формирования очагов облысения. Механизм диффузного выпадения волос обычно обусловлен преждевременным завершением фазы анагена и переходом значительной части фолликулов в фазу телогена. При этом у женщин, как правило, фронтальная линия роста волос не меняется, происходит диффузное поредение волос в лобно-теменной области. Более тонкие и пушковые (веллусные) волосы «разбросаны» среди нормальных волос. Характерно расширение центрального пробора. Иногда возникает частичное облысение теменной области, однако диффузная алопеция гораздо более характерна. Изменение рисунка роста волос происходит у всех женщин после полового созревания. Скорость этих изменений очень низкая, однако она повышается после наступления менопаузы [9]. У мужчин процесс облысения начинается с изменения фронто-темпоральной линии роста волос; она отступает с боков, формируя так называемые профессорские углы, лоб становится выше. По мере прогрессирования алопеции волосы в пре- и постаурикулярных областях меняют структуру — напоминают бороду (усы). Постепенно углубляются битемпоральные залысины, появляется поредение волос, а затем и лысина в теменной области. Скорость и рисунок обычного облысения определяются генетическими факторами, однако нельзя исключить и влияние неблагоприятных факторов внешней среды. Характерно, что при обычном облысении полностью сохраняются волосы в лазерных и задней частях волосистой части головы (в виде подковы) [6]. У мужчин чаще наблюдается андрогенетическая алопеция. «Андрогенным» этот вид облысения назвал N. Orentrech в 1960 г., подчеркнув ведущую роль воздействия андрогенов на андрогензависимые волосяные фолликулы. Андрогенную алопецию часто неверно называют облысением по мужскому типу, что приводит к неоправданно редкой ее диагностике у женщин, особенно при оценке ранних проявлений заболевания. У мужчин этот вид алопеции характеризуется наличием очагов облысения в лобной и теменной областях, а у женщин – поредением Д Е Р М АТО К О С М Е ТО ЛОГ И Я волос в этих же областях, что связано с генетически обусловленным нарушением метаболизма андрогенов в коже волосистой части головы [11]. Андрогенетическим выпадением волос страдают до 33% мужского населения Земли и около 50% женщин в возрасте до 60 лет [6]. Развитие этого типа облысения обусловлено наследованием по аутосомно-доминантному типу. Некоторые исследователи предполагают также полигенное наследование андрогенетической алопеции [5, 11, 12]. При андрогенной алопеции в лобнотеменных андрогензависимых областях волосистой части головы происходит истончение волос за счет укорочения фазы анагена, спазмирования капилляров перифолликулярной зоны. Развитие андрогенетического выпадения волос связывают с высокой активностью рецепторов андрогенов в лобнотеменных областях или ферментов, участвующих в метаболизме андрогенов. В процессе андрогенного облысения подвергаются деградации прежде всего интрадермальные волосяные фолликулы, в которых наблюдается склерозирование волосяных сумок. Данный процесс сопровождается повышенным образованием агрегатных (удвоенных и утроенных) волосяных фолликулов. В сетчатом слое дермы деградирующие волосяные фолликулы замещаются соединительнотканной стромой. При этом наблюдаются признаки гипертрофического разрастания сальных желез. Полная потеря волос при андрогенной алопеции приводит к компенсаторно-приспособительному переустройству кожи волосистого отдела головы, которое выражается в замещении в гиподерме рыхлой волокнистой соединительной ткани жировой тканью; обширном разрастании во всех слоях кожи кровеносных сосудов, среди которых преобладают венозные; а также значительном повышении концентрации сальных желез в сетчатом слое дермы. Однако при андрогенном облысении в коже волосистого отдела головы могут сохраняться герминативные эпителиальные элементы, являющиеся источниками образования тонких (абортивных) волосков, матричные структуры которых скрыты в толще сальных желез [6]. В диагностике заболеваний волос в последнее время наметился значительный прогресс. Так, например, в ходе ультраструктурных исследований можно выявить сосудисто-нейротрофические изменения эпидермиса, дистрофические изменения в клетках эпителиальных слоев волосяных фолликулов и волосяного сосочка. Для диа- 59 № 1 , 2 0 1 2 В качестве местного наружного средства широко применяется 2; 3,5; 5% спиртовой раствор миноксидила ОП Ы ТОМ И О Б М Е Н Э К С П Е Р И М Е Н ТА Л Ь Н А Я Э К С П Е Р И М Е Н ТА Л Ь Н А Я О Б М Е Н О П Ы ТОМ Для лечения алопеции активно применяют также плоды карликовой пальмы в виде экстракта И К Л И Н И Ч Е С К А Я Д Е Р М АТО К О С М Е ТО ЛОГ И Я гностики заболевания используют тракционную пробу с микроскопией волос. Микровидеодиагностика – информативный надежный метод, способствующий выявлению признаков облысения на уровне кожи волосистой части головы и волосяных фолликулов на раннем этапе. Он позволяет изучить состояние луковиц и стержней волоса, произвести их замеры, оценить повреждения, определить толщину стержня и количество волос на единицу площади, составить трихограмму. Съемная видеокамера показывает состояние кожи волосистой части головы, появление новых волос на месте облысения, усиление пигментации обесцвеченных и ослабленных волос, а также позволяет оценить качество кровоснабжения, активность сальных желез. Пациентам с алопецией обязательно следует пройти генеалогическое исследование и гормональное обследование (анализы крови с определением уровней лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, их соотношения, уровней свободного и связанного тестостерона, эстрадиола, пролактина, уровней 17-оксикетостероидов, дигидроэпиандростерона (ДГТ), сульфата, белка, связывающего половые гормоны, гормонов щитовидной железы (тиреотропного гормона), кортизола, адренокортикотропного гормона). Проводят также исследование гликозилированных эритроцитов (для выявления нарушения толерантности к глюкозе), биохимический анализ крови (определение уровней билирубина, трансаминазы печени, щелочной фосфатазы, глюкозы крови, общего белка и белковых фракций, общего холестерина, липидного спектра), анализ мочи (стероидный профиль), УЗИ органов малого таза, щитовидной железы, надпочечников, брюшной полости [8, 11]. Лечение алопеции представляет серьезную задачу для дерматологии, косметологии и трихологии. Только путем комплексного воздействия на основные патогенетические механизмы заболевания можно достичь оптимального результата. В то же время при выборе способа лечения алопеции врач должен помнить, что речь идет о коррекции естественного физиологического процесса. Поэтому необходимо тщательно соизмерять реальную пользу и возможный вред терапии. В дерматологии и клеточной биологии уже накоплены обширные знания о закономерностях функционирования волосяных фолликулов, о факторах, участвующих в регуляции клеточной активности и обеспечивающих циклическую регенерацию фолликула. Несомненно, современное лечение болезней 60 № 1 , 2 0 1 2 волос должно проводиться с учетом всех этих данных [2, 3, 5]. Успех лечения андрогенетической алопеции в значительной степени зависит от его проведения в самом начале выпадения волос. Если критически подходить к имеющимся методам и средствам воздействия, то косметически удовлетворительного возобновления роста здоровых терминальных волос следует ожидать лишь у 10% мужчин, а у 20–30% можно прогнозировать приостановление выпадения волос. Из современных методов лечения системная терапия – наиболее перспективна. Ее цель – воздействие на активность фермента 5-�-редуктазы, превращающего тестостерон в ДГТ. Одним из самых мощных ингибиторов 5-�-редуктазы является финастерид – синтетическое 4-азастероидное соединение. Он используется только у мужчин и непригоден для лечения андрогенетической алопеции у женщин, так как обладает сильным эмбриотоксическим действием (у беременных может привести к феминизации мужского плода). Финастерид воздействует преимущественно на 5-�-редуктазу 2-го типа, заметно уменьшая уровень циркулирующего ДГТ. Финастерид в таблетках рекомендуется принимать по 1 мг/сут в течение длительного периода (2 года); первые результаты следует ожидать спустя 3–6 мес после начала приема. Положительный терапевтический эффект достигается примерно у 50–40% мужчин с андрогенетической алопецией. Однако при назначении следует учитывать и имеющиеся побочные эффекты (импотенция, снижение либидо, уменьшение количества спермы). Достаточно эффективен для лечения андрогенной алопеции у мужчин липофильный экстракт из плодов пальмы сабаль с наличием фитостеролов. Для лечения алопеции активно применяют также плоды карликовой пальмы в виде экстракта, который обладает мощным антиандрогенным действием. Препарат принимают внутрь как пищевую добавку, а также в комбинации с цинком и витамином В6. Последний оказывает ингибирующее действие на 5-�-редуктазу, изменяя ответ тканей на стероидные гормоны, в том числе блокируя действие андрогенов. Неотъемлемая часть комплексной терапии алопеции – прием витаминов, цистина, микроэлементов. В качестве местного наружного средства широко применяется 2; 3,5; 5% спиртовой раствор миноксидила. Положительный результат достигается примерно у 30–40% пациентов, однако после прекращения его использования выпадение волос вновь усилива- К Л И Н И Ч Е С К А Я ется. Больным с нарушением барьерной функции кожи (псориаз, экзема) препарат не назначают. Миноксидил продлевает фазу роста волосяных фолликулов. Для получения терапевтического эффекта необходимо длительное применение препарата. Первые положительные результаты наблюдаются спустя 3 мес непрерывного лечения, а заметный эффект отмечается только лишь после 10–12 мес местной терапии. Недавно было обнаружено ингибирующее действие цинка на фермент 5-альфаредуктазу. Crinagen – антиандроген, в состав которого входят экстракт карликовой пальмы, витамин В6, цинк, биофлавоноиды, терпены (для улучшения кровообращения), используется для местного применения. Однако для успешной терапии диффузной алопеции очень важно выявление и лечение основного заболевания. Часто лечение алопеции начинают с наружной терапии, в первую очередь с назначения местнораздражающих средств, улучшающих кровообращение волосяного фолликула (настойка перца стручкового, сapsitrinum, линимент перцовокамфорный, кашица бодяги и др.). С этой же целью применяют мази, содержащие аминокислоты: 3% «Апилаковая», «Плацентарная», «Эфкамон» и т.д. Активно используют физиотерапевтические методы лечения, направленные на улучшение трофики волосяных фолликулов: электрофорез, гальванизацию, дарсонвализацию, озокеритолечение, иглотерапию. Местно применяют миноксидил и аминексил. Для приема внутрь назначают различные витамины С, РР, А, В6, В1, В12, поливитаминные комплексы, микроэлементы. При выборе способа лечения болезней волос следует учитывать активность компонентов препаратов, а также регенеративный потенциал волосяного фолликула. В случае если происходит потеря стволовых клеток волосяного фолликула и его способности к регенерации истощаются, приходится думать о возможности его восстановления или стимуляции с помощью клеточных технологий. В современной мировой практике эти подходы интенсивно разрабатываются: созданы новые технологии в трихологии на основании биологически активных веществ, факторов роста и клеточных технологий. Одним из методов клеточной терапии восстановления волосяного покрова является использование аутологичных (собственных) клеток, в частности плазмотерапия, которую можно назвать прорывом в этой области. Метод основан на стимуляции естественного регенераторного потенциала волосяных фолликул. Д Е Р М АТО К О С М Е ТО ЛОГ И Я Для получения богатой тромбоцитами плазмы (БоТП) использовали специальные пробирки, содержащие высокоочищенный гепарин. Кровь брали у пациента натощак из локтевой вены в объеме 20 мл. После однократного дифференциального центрифугирования получали плазму, обогащенную тромбоцитами, которую после фильтрования в дальнейшем использовали по назначению. Аутопрепарат БоТП вводили инъекционным путем подкожно и внутрикожно. В настоящее время нет четко разработанного алгоритма терапии по тем или иным показаниям; поэтому курс лечения – всегда строго индивидуализирован. Обычно проводили 3 и более процедуры с интервалом не менее 3 недель. Однако в ряде случаев выраженный эффект наблюдали уже после 1-й процедуры плазмотерапии. При введении в кожу головы плазмы с высокой концентрацией тромбоцитов активизируются содержащиеся в ней факторы роста. Рецепторы к этим специфическим белкам находятся на поверхности клеток волосяных фолликулов. Запуск факторов роста в зонах микротравм и воспалений инициирует цепь важных изменений, в том числе восстановление физиологического цикла роста волосяных фолликулов. В очаге воспаления тромбоцитарные клетки стимулируют миграцию гранулоцитов, макрофагов и фибробластов. В зоне лечения значительно увеличивается концентрация основных факторов роста, представленных тромбоцитарным фактором роста (PDGF), трансформирующим фактором роста (TGF), фактором роста эндотелия сосудов (VEGF) и эпидермальным фактором роста (EGF). Посредством стимуляции восстанавливаются внутренние физиологические резервы, нормализуется тканевой и клеточный гомеостаз, а регенерация и репарация завершаются реструктуризацией кожи. Нами была предпринята попытка повысить эффективность плазмотерапии путем введения в комплекс лечебных мероприятий препарата – стимулятора волосяного фолликула, который наносился местно в вечернее время после 20 ч в течение 3–4 мес, внутрь назначали витаминно-минеральный комплекс по 1 таблетке 2 раза в день в течение 2 мес. Это позволило нам снизить продукцию ДГТ с помощью ингибитора 5�1- и 5�2редуктазы, улучшить кровоснабжение волосяного фолликула за счет действия апигенина, увеличить количество фолликулярных кератиноцитов и стимулировать продукцию новых клеток за счет витаминно-кислотного комплекса биотинила (GHK) [4, 13]. 61 № 1 , 2 0 1 2 Неотъемлемая часть комплексной терапии алопеции – прием витаминов, цистина, микроэлементов О П Ы ТОМ И О Б М Е Н Э К С П Е Р И М Е Н ТА Л Ь Н А Я Э К С П Е Р И М Е Н ТА Л Ь Н А Я а И К Л И Н И Ч Е С К А Я Д Е Р М АТО К О С М Е ТО ЛОГ И Я б Рис. 1. Фототрихограммы пациентки С.: а – до лечения; б – через 3 мес после комплексного лечения а Рис. 2. Пациентка С.: а – исходное состояние; б – через 3 мес после лечения О Б М Е Н О П Ы ТОМ Под наблюдением находились 52 женщины от 18 до 56 лет с диффузной и андрогенетической алопецией. Пациентам была назначена плазмотерапия в сочетании с наружным местным применением активной сыворотки против выпадения волос и витаминноаминокислотно-минерального комплекса per os. Группу контроля составили 12 практически здоровых добровольцев аналогичного возраста. Установлено, что у больных алопецией показатели плотности и диаметра волос в теменной и затылочной зонах, а также скорость роста волос были достоверно в 1,3 раза ниже, а процент волос в стадии телогена, наоборот, — в 2,8 раза выше по сравнению с таковыми показателями в группе здоровых. Была проведена оценка пролиферативной б 62 № 1 , 2 0 1 2 активности кератиноцитов различных зон волосяного фолликула: изучена популяция кератин-19-положительных клеток, представляющая стволовые клетки волосяного фолликула. В каждом изученном образце особое внимание уделялось состоянию матрикса волосяного фолликула, сальных желез, наличию и количеству кератин-19положительных клеток. Экспрессия кератина-19 была обнаружена в 2 областях волосяного фолликула на стадии анагена: в области bulge и в матриксе волосяного фолликула. По-видимому, под влиянием сочетанного действия плазмотерапии и пептидного комплекса стволовые клетки из области bulge (К19+-клетки) мигрируют в матрикс волоса, где пролиферируют и дают начало транзиторным клеткам, которые формируют волосяной фолликул. Оценку состояния волос проводили по результатам фототрихограммы. У обследованных пациенток изучались плотность, диаметр волос в теменной и затылочной зонах, скорость роста волос, удельный вес волос, находящихся в стадии телогена. На рис. 1, 2 пациентка C., 35 лет, с андрогенетической алопецией и ее фототрихограммы. До начала лечения плотность волос в андрогензависимой зоне составляла 175/см2. Процент волос в стадии телогена (выпадения) – 21,5%, из них веллусных волос – 56%. Через 3 мес лечения плотность волос увеличилась до 197/см2 . Процент волос в стадии телогена – 33%, из них веллусных – 67%. Увеличение процента волос в стадии телогена можно объяснить увеличением плотности за счет веллуса, для которого характерна короткая стадия анагена. На фототрихограмме через 3 мес от начала лечения участки улучшения маркированы кругами синего цвета (см. рис. 1). В результате лечения уменьшилась зона поредения волос, что подтверждают фототрихограммы. Нам удалось наглядно продемонстрировать уменьшение зоны поредения волос и восстановление функционирования волосяных фолликулов. Проведенное комплексное лечение оказалось эффективным. Таким образом, комплексный подход в лечении алопеции – наиболее эффективный и целесообразный. Разработанная и научно обоснованная комплексная терапия способствует более быстрому и эффективному росту волос, что приводит к значительному улучшению психологического статуса и качества жизни пациентов. Внедрение в клиническую практику комплексного подхода лечения алопеции имеет важное научно-практическое значение. Э К С П Е Р И М Е Н ТА Л Ь Н А Я И К Л И Н И Ч Е С К А Я Д Е Р М АТО К О С М Е ТО ЛОГ И Я № 1 , 2 0 1 2 Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Баткаев Э.А., Галлямова Ю.А., Хассан Аль-Хадж Халед. Диффузная алопеция / Методическое пособие. – М., 2010. – 32 с. 2. Гаджигороева А.Г. Миноксидил в лечении алопеции // Вест. дерматол. и венерол. – 2006; 5: 87–93. 3. Гаджигороева А.Г. Оптимизация лечения гнездной алопеции при частичной потере волос на голове // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. – 2010; 3: 10–16. 4. Грищенко Ю.В., Карасев Е.А., Гладько В.В., Гречко А.В. Изменение качества жизни и локального статуса у женщин с адрогенгенетической алопецией под влиянием комплексного лечения // Военно-медицинский журнал. – 2011; 332(1): 60–62. 5. Елкина О.В., Мордовцева В.В. Диффузная алопеция: проблема и пути решения // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. – 2010; 3: 33–37. 6. Костиленко Ю.П., Тихонова О.А. Особенности строения кожи волосистого отдела головы мужчин при андрогенной алопеции // Морфология. – 2009; IІІ(3): 60–65. 7. Менг Ф.М. К вопросу о распространенности заболеваний волос среди населения // Сибирский медицинский журнал. – 2006; 59(1): 23–26. 8. Метляева Н.Б., Юцковская Я.А., Малова Т.А. Диагностика волос при алопециях // Современные наукоемкие технологии. – 2005; 8: 67–68. 9. Мошкалова И.А., Михеев Г.Н. Обычное облысение: клиника и терапия: Сб. статей НПО врачейкосметологов Санкт-Петербурга. – СПб., 2000. – С. 58–61. 10. Нажмутдинова Д.К., Таха Т.В. Алопеция: диагностика и лечение // Медицинский совет. – 2010; 5–6: 87–91. 11. Нефёдова Е.Д. Болезни волос в практике дерматовенеролога // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. – 2010; 3(3): 19–22. 12. Потекаев Н.Н., Гаджигороева А.Г., Терещенко Г.П. Современные представления об этиологии и патогенезе очаговой алопеции // Клин. дерматол. и венерол. – 2009; 4: 4–8. 13. Rebora A. Alopecia areata incognita // J. Am. Acad. Dermatol. – 2011; 65(6): 1228. S U M M A R Y COMPREHENSIVE APPROACH IS THE BASIS FOR EFFECTIVE TREAMENT OF ALOPECIA Z.Z. Kardashova, Cand. Med. Sci.1; Professor I.A. Vasilenko, MD1; V.A. Li1; E.A. Karasev, Cand. Med. Sci.2 Gerontology Research and Clinical Center, N.I. Pirogov Rusian State Medical University, Moscow 1 2 OOO «Art Estel», Moscow The paper analyzes the main causes of alopecia and its current therapy options. A comprehensive approach (plasma therapy sessions in combination with Procopil lotion and vitamin-amino acid-mineral complex) to treating alopecia is the most effective and pathogenetically grounded method.