ОКТРЕОТИД (Octreotide)

ОКТРЕОТИД
1. Октреотид.
2. Октреотид, Сандостатин, Сандостатин ЛАР.
3. Гормоны и средства, влияющие на эндокринную систему (Неполовые гормоны, синтетические субстанции и
антигормоны).
4. Снижение концентрации гормона роста.
5. Уровень убедительности доказательств В (акромегалия, опухоли гастроэнтеропанкреатической эндокринной системы), С
(кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода). Применение октреотида при остром панкреатите не рекомендуется
(уровень убедительности доказательств D).
Отчет по оценке применения октреотида по различным показаниям, подготовленный Канадским агентством по оценке
лекарственных средств и медицинских технологий, показал, что октреотид улучшает суррогатные показатели
эффективности и приводит к уменьшению выраженности симптомов заболевания у пациентов с акромегалией,
опухолями гастроэнтеропанкреатической эндокринной системы, кровотечении из пищевода и кишечной
непроходимости, а также снижает риск некоторых осложнений после операций на поджелудочной железе. Не
наблюдается уменьшения риска смерти и улучшения выживаемости при применении октреотида при кровотечении из
варикозно расширенных вен пищевода, раке поджелудочной железы и операциях на поджелудочной железе. Влияние
октреотида на качество жизни, преимущества октреотида короткого или длительного действия и оптимальная
длительность лечения октреотидом остаются неизученными. Применение октреотида в течение короткого периода
времени не сопровождается серьезными побочными эффектами. Применение октреотида по таким показаниям как
гиперинсулинемия у детей, диарея при болезни Крона, илеостоме и синдроме укороченного кишечника, - оценить не
удалось из-за отсутствия рандомизированных исследований. Пока невозможно оценить эффективность октреотида при
гепатоцеллюлярной карциономе и рефрактерной диарее при ВИЧ-СПИДе и после химиотерапии [Murphy G et al. Ottawa:
Canadian
Agency
for
Drugs
and
Technologies
in
Health
(CADTH) 2008: 117.
http://www.cadth.ca/media/pdf/H0348_Octreotide_tr_e.pdf]. Мета-анализ 15 рандомизированных исследований показал, что
доказательств эффективности применения октреотида для профилактики панкреатита после ретроградной
холангиопанкреатографии нет [Bai Y et al. Pancreas. 2008. Oct 37 (3). 241-6]. Аналогичные результаты были получены
ранее в другом мета-анализе [Andrulli A. et al., JOP. 2003. Jan 4 (1). 41-8].
Систематический обзор исследований эффективности октреотида при остром панкреатите и мета-анализ 4
исследований хорошего методического качества показал, что октреотид не снижает частоту оперативных вмешательств
и сепсиса, не влияет на смертность и риск развития осложнений при остром панкреатите [Heinrich S. et al. Ann Surg.
2006 February; 243(2): 154–168].
В мета-анализе 18 исследований было показано, что аналоги соматостатина оказывают положительный эффект на
морфологические и функциональные показатели сердечной деятельности у больных с акромегалией [Maison P. et al. J
Clin Endocrinol Metab. 2007 May; 92 (5):1743-7]. В многоцентровом рандомизированном исследовании было показано,
что лечение сандостатином купирует кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, не уступая по
эффективности склеротерапии [Jenkins et al. Gut, 1997, 41: 526 - 33]. В то же время несколько мета-анализов показали,
что применение аналогов соматостатина при кровотечении из расширенных вен пищевода по сравнению с плацебо
или отсутствием лечения не приводит к снижению числа гемотрансфузий или приводит к небольшому снижению,
клиническая значимость которого вызывает сомнения. Снижения смертности не наблюдалось [Gotzsche PC, et al, BMJ,
1995 Jun 10;310 (6993):1495-8; Gotzsche PC, Hróbjartsson A., Cochrane Database Syst Rev: 2005 Jan 25;(1):CD000193;
2008 Jul 16; (3), CD000193]. Мета-анализ 4 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых
исследований (n=963) показал более выраженное снижение частоты осложнений после операций на поджелудочной
железе (свищей, псевдокист, абсцессов, острого панкреатита) по сравнению с плацебо [Friess et al. Arch Chir, 1996, 113
(suppl. 2): 255 - 8]. Мета-анализ 8 исследований показал достоверное снижение относительного риска смерти, при
сравнении с отсутствием лечения [Andriulli et al. Aliment Pharmacol Ther., 1998, 12: 237-45]. Мета-анализ 10
рандомизированных исследований не обнаружил уменьшения риска смерти, но подтвердил снижение частоты
послеоперационных осложнений после резекции поджелудочной железы при использовании соматостатина и его
аналогов [Connor S. et al. Brit J Surgery. 2005; 92(9): 1059-1067]. Мета-анализ 14 рандомизированных исследований
(n=1829) показал достоверное снижение рецидивов язвенного кровотечения по сравнению с H2 - блокаторами и
плацебо при применении соматостатина [Imperiale et al. Ann Intern Med, 1997 127: 1062 - 71].
Описан опыт применения в отечественной практике.
6. Цена за 1 ампулу (50 мкг/мл, 1 мл) от 197,8 до 264,90 руб.[1]; 169,60 руб.[3]; за 1 ампулу (10 мг) – 15 850,0 руб.[2].
7. Синтетический октапептид, производное соматостатина, обладающее сходными с ним фарм акологическими
эффектами и значительно большей продолжительностью действия. Снижает секрецию соматотропного и тиреотропного
гормонов, оказывает антитиреоидное, спазмолитическое действие. Снижает кислотопродукцию, моторику желудочнокишечного тракта. Подавляет патологически повышенную секрецию гормона роста, пептидов и серотонина,
продуцируемых в гастроэнтеро-панкреатической эндокринной системе. В норме снижает секрецию гормона роста,
вызываемую аргинином, стрессом и инсулиновой гипогликемией; секрецию инсулина, глюкагона, гастрина и других
пептидов гастроэнтеро-панкреатической эндокринной системы, вызываемую приемом пищи, а также секрецию инсулина
и глюкагона, стимулируемую аргинином; секрецию тиреотропина, вызываемую тиреолиберином. Подавление секреции
гормона роста у октреотида (в отличие от соматостатина) происходит в значительно большей степени, чем инсулина.
Введение октреотида не сопровождается феноменом гиперсекреции гормонов по механизму "отрицательной обратной
связи". У больных акромегалией снижает концентрацию гормона роста и инсулиноподобные факторы роста (ИФР-1).
Клинически значимое снижение концентрации гормона роста (на 50% и более) отмечается почти у всех больных,
нормализация же содержания гормона роста в плазме (менее 5 нг/мл) достигается, примерно, у половины больных. При
карциноидных опухолях назначение октреотида может приводить к уменьшению выраженности симптомов заболевания,
в первую очередь, таких как приливы и диарея, клиническое улучшение сопровождается снижением концентр ации
серотонина в плазме и экскреции 5-гидроксииндолуксусной кислоты с мочой. При опухолях, характеризующихся
гиперпродукцией вазоактивного интестинального пептида (ВИПомы) - уменьшение тяжелой секреторной диареи.
Одновременно происходит уменьшение сопутствующих нарушений электролитного баланса, например, гипокалиемии,
что позволяет отменить энтеральное и парентеральное введение жидкости и электролитов. Возможно замедление или
остановка прогрессирования опухоли и даже уменьшение ее размеров и особенно метастазов в печень. Клиническое
улучшение обычно сопровождается уменьшением (вплоть до нормальных значений) концентрации вазоактивного
интестинального пептида в плазме. При глюкагономах, несмотря на заметное уменьшение некротизирующей
мигрирующей сыпи, не оказывает сколько-нибудь существенного влияния на тяжесть течения сахарного диабета (часто
наблюдающегося при глюкагономах), и обычно не приводит к снижению потребности в инсулине или п ероральных
сахароснижающих препаратах. У больных, страдающих диареей, вызывает ее уменьшение, что сопровождается
повышением массы тела, часто отмечается быстрое снижение концентрации глюкагона в плазме, однако при
длительном лечении этот эффект не сохраняется. В то же время симптоматическое улучшение остается стабильным
длительное время. При гастриномах (синдроме Золлингера-Эллисона) октреотид, применяемый в качестве
монотерапии, или в комбинации с блокаторами Н 2-рецепторов и ингибиторами протонного насоса, может снизить
образование соляной кислоты в желудке, возможно уменьшение выраженности и других симптомов, вероятно
связанных с синтезом пептидов опухолью, в том числе приливов. В некоторых случаях отмечается снижение
концентрации гастрина в плазме. У больных с инсулиномами уменьшает уровень иммунореактивного инсулина в крови
(этот эффект, однако, может быть кратковременным - около 2 ч). У больных с операбельными опухолями может
обеспечить восстановление и поддержание нормогликемии в предоперационном периоде. У больных с
неоперабельными доброкачественными и злокачественными опухолями контроль гликемии может улучшаться и без
одновременного продолжительного снижения уровня инсулина в крови. У больных с редко встречающимися опухолями,
гиперпродуцирующими рилизинг-фактор гормона роста (соматолибериномами), уменьшает выраженность симптомов
акромегалии. Это, по-видимому, связано с подавлением секреции рилизинг-фактора гормона роста и самого гормона
роста. В дальнейшем возможно уменьшение размеров гипофиза, которые до начала лечения были увеличены.
Сандостатин ЛАР представляет собой лекарственную форму октреотида длительного действия, предназначенную для
введения с интервалом в 4 недели, что обеспечивает поддержание стабильных терапевтических концентраций
октреотида в сыворотке. В состав микросфер входит полимерный матрикс, служащий носителем активного вещества.
После в/м введения в результате деградации микросфер в мышечной ткани происходит длительное и постепенное
высвобождение активного вещества. У больных акромегалией введение сандостатина ЛАР обеспечивает в
подавляющем большинстве случаев стойкое снижение уровня гормона роста и нормализацию концентрации
инсулиноподобного фактора роста 1/соматомедина С (ИФР 1). Существенно уменьшает выраженность таких
симптомов, как головная боль, повышенное потоотделение, парестезии, усталость, боли в костях и суставах,
периферическая нейропатия. У больных с аденомами гипофиза, секретирующими гормон роста, возможно уменьшение
размеров опухоли. После п/к введения абсорбция - быстрая и полная. T Cmax (5,2 мг/мл при дозе 0,1 мг) - 30 мин. Связь с
белками плазмы - 65%, с форменными элементами крови - крайне незначительная. Объем распределения составляет
0.27 л/кг. Общий клиренс - 160 мл/мин. T 1/2 - 100 мин. Около 32% выводятся в неизмененном виде почками. После в/в
введения выведение осуществляется в две фазы, с T 1/2 - 10 и 90 мин, соответственно. У пожилых пациентов снижается
клиренс, а T 1/2 увеличивается. При тяжелой хронической почечной недостаточности клиренс уменьшается в 2 раза.
После разового в/м введения сандостатина ЛАР концентрация октреотида в сыворотке достигает непостоянного
начального пика в течение 1 ч, после чего прогрессивно снижается в течение 24 ч, пока не достигнет неопределяемых
значений. После начального пика, отмечаемого в первый день, концентрация в последующие 7 дней остается в
пределах субтерапевтических значений. После этого концентрации вновь возрастают, достигают "плато" примерно на
14 сут и остаются относительно постоянными в течение последующих 3-4 недели. Значение C max в 1 день введения
ниже, чем концентрации, отмечаемые в фазу "плато". В первый день высвобождается не более 0,5% от всего
количества активного вещества. Примерно после 42 дня концентрации октреотида медленно снижаются, что
происходит одновременно с конечным этапом деградации полимерного матрикса лекарственной формы. После
введения больным акромегалией сандостатина ЛАР в разовых дозах 10 мг, 20 мг и 30 мг концентрации октреотида в
фазе "плато" составили 358 нг/л, 926 нг/л и 1710 нг/л соответственно. Css октреотида в сыворотке, достигнутые после
проведения 3 инъекций сандостатина ЛАР в дозах 20 мг и 30 мг с 4 нед интервалами, были примерно в 1,6-1,8 раза
выше и составили 1557 нг/л и 2384 нг/л соответственно. У больных с карциноидными опухолями, которым были
проведены многократные инъекции сандостатина ЛАР в дозах 10, 20 и 30 мг с 4 недельными интервалами, средние
значения Css октреотида в сыворотке возрастали линейно по мере увеличения дозы и составили 1231 нг/л, 2620 нг/л и
3928 нг/л, соответственно. Фармакокинетический профиль октреотида после инъекции сандостат ина ЛАР отражает
профиль его высвобождения из полимерного матрикса и его биодеградацию. После попадания в системный кровоток
распределение октреотида происходит в соответствии с его фармакокинетическими свойствами, характерными для п/к
введения.
8. Акромегалия (при отсутствии достаточного эффекта от хирургического лечения, лучевой терапии и лечения
агонистами дофамина; у неоперабельных больных, а также у больных, отказавшихся от хирургического леч ения);
купирование симптоматики опухолей гастроэнтеро-панкреатической эндокринной системы (карциноидные опухоли с
наличием карциноидного синдрома; опухоли, характеризующиеся гиперпродукцией вазоактивного интестинального
пептида
ВИПомы;
глюкагонома;
гастриномы/синдром
Золлингера-Эллисона);
инсулиномы;
опухоли,
характеризующиеся гиперпродукцией соматолиберина - соматолибериномы; рефрактерная диарея у больных ВИЧинфекцией. Профилактика и остановка кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода при циррозе печени (в
комбинации с эндоскопической склерозирующей терапией).
9. Гиперчувствительность.
10. Критерием эффективности является снижение концентрации гормона роста и выраженности симптомов
заболеваний.
11. П/к, при акромегалии - в начальной дозе 0,05-0,1 мг, с интервалами 8 или 12 ч. В дальнейшем подбор дозы основан
на ежемесячных определениях концентрации гормона роста в крови, анализе клинических симптомов и переносимости
препарата. У большинства больных суточная доза составляет 0,2-0,3 мг. Не следует превышать максимальную дозу,
составляющую 1,5 мг/сут. Если после 3 мес лечения не отмечается достаточного снижения содержания гормона роста и
улучшения клинической картины заболевания, терапию следует прекратить. При эндокринных опухолях гастроэнтеропанкреатической системы - п/к, в начальной дозе по 0,05 мг, 1-2 раза в сутки. В дальнейшем, в зависимости от
достигнутого клинического эффекта, влияния на содержание гормонов, продуцируемых опухолью (в случае
карциноидных опухолей - влияния на выделение 5-гидроксииндолуксусной кислоты с мочой), и переносимости, дозу
можно постепенно увеличить до 0,1-0,2 мг 3 раза в день. При рефрактерной диарее у больных ВИЧ-инфекцией - п/к, в
начальной дозе 0,1 мг, 3 раза в сутки. Если после 1 недели лечения диарея не прекращается, дозу увеличивают (при
условии нормальной переносимости) до 0,25 мг 3 раза в сутки. При неэффективности терапии в течение недели (в дозе
0,25 мг 3 раза в день) лечение прекращают. Для профилактики осложнений после операций на поджелудочной железе п/к, первую дозу 0,1 мг за 1 ч до лапаротомии, после операции - по 0,1 мг 3 раза в сутки, на протяжении семи
последующих дней. Для остановки кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода - в/в капельно со скоростью
0,025 мг/ч в течение 5 дней. Сандостатин ЛАР вводится глубоко в/м (при повторных инъекциях места введения следует
чередовать). Акромегалия: для больных, у которых п/к введение обеспечивало адекватный контроль проявлений
заболевания, рекомендуемая начальная доза сандостатина ЛАР - 20 мг каждые 4 нед в течение 3 мес. Начинать
лечение сандостатином ЛАР можно на следующий день после последнего п/к введения. В дальнейшем дозу
корригируют с учетом концентрации в сыворотке гормона роста ИФР 1, а также клинических симптомов. Если после 3
мес лечения не удалось достичь адекватного клинического и биохимического эффекта (в частности, если концентрация
гормона роста остается выше 2.5 мкг/л), дозу можно увеличить до 30 мг, вводимых каждые 4 недели. В тех случаях,
когда после 3 мес лечения сандостатином ЛАР в дозе 20 мг отмечается стойкое уменьшение сывороточной
концентрации гормона роста ниже 1 мкг/л, нормализация концентрации ИФР 1 и исчезновение обратимых симптомов
акромегалии, можно уменьшить дозу сандостатина ЛАР до 10 мг. У этих больных, получающих относительно
небольшую дозу сандостатина ЛАР, следует продолжать тщательно контролировать сывороточные концентрации
гормона роста и ИФР 1, а также симптомы заболевания. Для пациентов, получающих стабильную дозу сандостатина
ЛАР, определение концентраций гормона роста и ИФР 1 должно проводиться каждые 6 мес. Для больных, у которых
хирургическое лечение, лучевая терапия недостаточно эффективные или вообще неэффективные, а также для
больных, нуждающихся в краткосрочном лечении в промежутках между курсами лучевой терапии до момента развития
ее полного эффекта, рекомендуется провести пробный курс лечения п/к инъекциями сандостатина с целью оценки его
эффективности и общей переносимости, и только после этого перейти на применение сандостатина ЛАР по
вышеприведенной схеме. Эндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы: начальная доза
сандостатина ЛАР - 20 мг каждые 4 недели. П/к введение сандостатина следует продолжать еще в течение 2 недель
после первого введения сандостатина ЛАР. Для больных, не получавших ранее сандостатин п/к, рекомендуется
начинать лечение именно с п/к введения в дозе 0,1 мг 3 раза в день в течение относительно короткого периода времени
(примерно 2 недели) с целью оценки его эффективности и общей переносимости. Только после этого назначают
сандостатин ЛАР по вышеприведенной схеме. В случае, когда терапия сандостатином ЛАР в течение 3 мес
обеспечивает адекватный контроль клинических проявлений и биологических маркеров заболевания, возможно снизить
дозу сандостатина ЛАР до 10 мг, назначаемых каждые 4 нед. В тех случаях, когда после 3 мес лечения сандостатином
ЛАР удалось достичь лишь частичного улучшения, дозу препарата можно увеличить до 30 мг каждые 4 недели. На фоне
лечения сандостатином ЛАР в отдельные дни возможно усиление клинических проявлений, характерных для
эндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы. В этих случаях рекомендуется
дополнительное п/к введение сандостатина в дозе, применявшейся до начала лечения сандостатином ЛАР. Это может
происходить, главным образом, в первые 2 мес лечения, пока не достигнуты терапевтические концентрации октреотида
в плазме. Критерием эффективности является снижение выраженности симптомов леченого заболевания.
DDD=0,7 мг (парентерально).
12. Симптомы: кратковременное урежение числа сердечных сокращений, приливы крови к лицу, абдоминальные боли
спастического характера, диарея, тошнота, ощущение пустоты в желудке. Лечение: симптоматическая терапия.
13. При длительном лечении (акромегалия) перед началом и в процессе лечения (каждые 6-12 мес) – ультразвуковое
исследование желчного пузыря. Камни в желчном пузыре, если все-таки они обнаруживаются, как правило,
бессимптомные. При наличии клинической симптоматики показано консервативное или оперативное лечение. При
опухолях гипофиза необходимо тщательное наблюдение за больными, из-за возможного увеличения размеров
опухолей с развитием сужение полей зрения. В этих случаях следует рассмотреть необходимость применения других
методов лечения. При лечении гастроэнтеро-панкреатических эндокринных опухолей, в редких случаях может
наступить внезапный рецидив симптомов. У больных с инсулиномами на фоне лечения может отмечаться увеличение
выраженности и продолжительности гипогликемии. В период лечения необходим систематический контроль
концентрации глюкозы, особенно у пациентов с кровотечениями из варикозно расширенных вен пищевода при циррозе
печени - повышение риска развития гипергликемии. Колебания концентрации глюкозы в крови можно уменьшить более
частым введением меньших доз.
14. С осторожностью - желчекаменная болезнь, сахарный диабет, беременность, период лактации. Применение во
время беременности и в период лактации - только по абсолютным показаниям. Выраженность побочных эффектов со
стороны желудочно-кишечного тракта уменьшается при введении препарата в промежутках между приемами пищи или
перед сном. Избегать нескольких инъекций в одно и то же место через короткие интервалы времени. Перед введением
подогреть раствор до комнатной температуры. Сандостатин ЛАР следует вводить глубоко в ягодичную мышцу; нельзя
вводить в/в. При попадании в кровеносный сосуд необходимо поменять иглу и место инъекции.
15. Анорексия, тошнота, рвота, абдоминальные боли спастического характера, метеоризм, диарея, стеаторея (без
явлений мальабсорбции); острый гепатит без холестаза, гипербилирубинемия, повышение активности "печеночных"
трансаминаз и щелочной фосфатазы, гамма-глутаминтрансферазы; острый панкреатит (в первые часы или дни после
введения препарата); алопеция. Длительное применение - холелитиаз, реактивный панкреатит, снижение
толерантности к глюкозе (обусловлено подавлением секреции инсулина), стойкая гипергликемия, гипогликемия,
аллергические реакции. Местные эффекты: болезненность в месте введения, зуд, жжение, гиперемия кожи,
припухлость.
16. Уменьшает всасывание циклоспорина, замедляет всасывание циметидина. Необходима корректировка доз
одновременно применяемых мочегонных средств, β-адреноблокаторов, блокаторов «медленных» кальциевых каналов,
инсулина, пероральных гипогликемических препаратов. При одновременном применении октреотида и бр омокриптина
биодоступность последнего повышается. Есть данные, что аналоги соматостатина могут уменьшать метаболизм
препаратов, метаболизирующихся ферментами цитохрома Р 450 (может быть обусловлено супрессией гормона роста).
Поскольку невозможно исключить подобные эффекты окреотида, препараты, метаболизирующиеся ферментами
системы цитохрома Р450 и имеющие узкий терапевтический диапазон доз, следует назначать с осторожностью.
17. Не применяется.
18. Нет данных.
19. Пациент должен дать согласие на лечение возможных осложнений.
20. Раствор для инъекций 0,01% в ампулах по 1 мл; раствор для инъекций: содержит в 1 мл 50, 100 и 500 мкг
октреотида; ампулы по 1 мл; микросферы для приготовления суспензии для инъекций: содержит 10, 20 и 30 мг
октреотида; флакон по 1 мл.
Фирмы: Фарм-Синтез, Россия; Novartis Pharma, Швейцария.
21. Без особенностей. Хранить в недоступном для детей месте.