Применение микроволнового излучения

Применение микроволнового излучения
в органическом синтезе
Николай Горобец
nic@univer.kharkov.ua
Харьковский национальный университет им. В.Н. Каразина
Введение
Микроволновые печи применяются на кухне уже более половины столетия, а в наши дни ее
можно встретить на каждой современной кухне. То же самое вскоре случится и с химическими
лабораториями. Почему это так? Как и на кухне, это вопрос об экономии времени, а,
следовательно, денег. Австрийский профессор Оливер Каппе, в лаборатории которого мне
посчастливилось поработать, предвидит, что через 10-15 лет микроволновой реактор будет
использоваться в каждой научной и промышленной лаборатории. С 80-х годов химики
заинтересовались возможностями микроволнового излучения для проведения реакций, идущих
при повышенной температуре. Понятно, что они использовали то, что было у них под рукой, а
именно — кухонные микроволновые печи, что зачастую приводило к обычным проблемам,
которые возникают, когда хорошие вещи используются не по назначению. Отсутствие контроля за
такими важными для химика параметрами, как температура реакционной смеси, давление,
неоднородность поля, неприспособленность к ведению химических экспериментов при
использовании обычных кухонных микроволновых печей приводит то к невоспроизводимым
результатам, то к выбросам и воспламенению растворителей, а то и к взрывам.
Сейчас, на
западе производятся микроволновые печи, специально сконструированные для проведения
химических реакций. Все они имеют датчики контроля температуры, давления в реакторе,
возможность регулировать мощность излучения с помощью компьютера и быстро, струей воздуха,
охлаждать реакционный сосуд после эксперимента.
Именно с использованием такого
оборудования эффективно достигаются все преимущества микроволнового нагревания
реакционных смесей по сравнению с обычной масляной (водяной, песчаной и т.д.) баней:
существенное сокращение времени реакции и во многих случаях увеличение выхода и чистоты
продукта, а значит проще обработка и выделение получаемого вещества. С 1986 года, когда
появилась первое сообщение об использовании микроволнового излучения для проведения
органических реакций, число публикаций на эту тему растет по экспоненте, и к настоящему
времени достигает более 1500 книг, обзоров и монографий, научных статей.
Основные представления о взаимодействии микроволнового излучения с веществом
Диапазон длин волн микроволнового излучения лежит между длинами волн инфракрасного
света и радиоволнами от 1 до 1000 см (от 30ГГц до 0,03 ГГц, соответственно). Кухонные и
промышленные микроволновые печи работают на частоте 2,45 ГГц. Эта частота была выбрана для
кухонных печей, как оптимальная по скорости нагрева воды, которой больше всего содержится в
продуктах питания и остается неизменной во всех печах, чтобы избежать интерференции с
радарными и телекоммуникационными системами. На зависимости эффективности нагрева воды
эта точка расположена на спаде кривой.
Скорость
нагрева воды
Частота
микроволнового
излучения
2,45 ГГц
(примерный график)
Почему же не взяли частоту с максимальной скоростью нагрева? Потому, что при такой
частоте, курица просто выжарилась бы по поверхности, а внутри осталась бы сырой.
Давно известно, что разные материалы можно нагревать с помощью сверхвысокочастотных
(СВЧ) электромагнитных волн. Это нагревание является следствием взаимодействия
электрической компоненты электромагнитной волны с заряженными или полярными частицами. В
электрическом поле такие частицы упорядочиваются, и если поле асцилирует, то их ориентация
изменяется с каждой асциляцией. Так, переориентации частиц в фазе, активируемые переменным
электрическим полем, вызывают интенсивное внутренне нагревание.
Обратите внимание, что такое микроволновое нагревание принципиально отличается от
микроволновой спектроскопии, которая является явлением квантовым, где фотоны определенной
энергии, а, следовательно, частоты возбуждают вращательные уровни молекул в газовой фазе.
Поглощение же микроволнового излучения жидкостями и твердыми телами, хоть и зависит от
частоты излучения, но рассматривается как поведение вещества в классическом электрическом
поле.
Существует два основных механизма взаимодействия микроволнового излучения с
веществом. Если в конденсированной фазе существуют свободные заряженные частицы, то они
будут двигаться в соответствии с изменением электрического поля, создавая электрический ток.
Такая ситуация характерна для металлов, графита, где в качестве подвижных заряженных частиц
выступают электроны, и для растворов электролитов, где ионы являются носителями заряда. Если
фаза содержит полярные молекулы, то они будут ориентироваться в приложенном электрическом
поле и переориентироваться при его асциляциях. Такое движение и соударения молекул в
конденсированной фазе и обуславливает нагревание. Таким образом, микроволновое нагревание, в
отличие от традиционного является как бы нагреванием «изнутри». Другим свойством
микроволнового нагревания является то, что оно не затрагивает неполярные молекулы и такие
материалы как кварц, керамика и стекло, не содержащие воду, тефлон, полиэтилен, алканы и др.
остаются холодными при облучении. Это позволяет использовать их (кварц, керамика, стекло,
тефлон) в качестве посуды для проведения химических реакций, а также (неполярные
растворители) в качестве специфической реакционной среды, в которой микроволновому
нагреванию подвержены только полярные молекулы реагирующих соединений, но не
растворителя. Однако применение таких растворителей для проведения реакций под
микроволновым излучением является скорее исключением. Обычно же, для этого используют
полярные растворители, эффективно поглощающие микроволновое излучение.
Несколько слов о химических микроволновых печах
Когда стало ясно, какие преимущества дает микроволновая печь химику-органику, компании,
производящие бытовые печи осознали, что химики работающие в промышленных и научноисследовательских лабораториях, готовы платить хорошие деньги за оборудование,
адаптированное к ведению химических процессов. Существует два типа микроволновых печей,
которые отличаются типом рабочей камеры (cavity): печи с одномодовой A и мультимодовой B
камерами:
Датчик давления A
T ,o C
100
50
100
200
300
t, c
MW
B
ИК-сенсор
MW
T , oC
100
50
100
200
300
t, c
В печах первого типа проводят эксперименты в последовательном режиме, при этом данные о
температуре и давлении снимаются с каждого реакционного сосуда. Подобная печь бывает
снабжена роботизированной рукой, которая перемещает по очереди реакционные сосуды из
штатива в рабочую камеру и обратно, что позволяет печи работать в автоматическом режиме в
отсутствии оператора. Эта рука также содержит автоматический шприц, которым может
распределять жидкие реагенты, растворы и растворители в заданном количестве в определенные
номером в штативе сосуды.
Микроволновая печь второго типа несколько похожа на бытовую и позволяет проводить
реакции в параллельном режиме. Сосуды закреплены во вращающемся штативе, чтобы создать
как можно более близкие условия в них. Это связано с тем, что интенсивность микроволнового
излучения не одинакова в разных участках рабочей камеры печей такого типа. При этом давление
и температуру удается регистрировать только для одного реакционного сосуда.
Все печи снабжены магнитными мешалками, в некоторых есть возможность подсоединить
обратный холодильник, водоотделитель и др. Так как зачастую реакции проводятся при высоком
давлении (в некоторых моделях до 50 атм), это оборудование является «explosion proof», то есть,
предусмотрена возможность взрывов (специальные дверцы, мощные корпуса, реакционные
сосуды высокого давления и др.).
Важной функцией компьютера является анализ температурных данных в ходе эксперимента с
целью установить такую мощность микроволнового излучения, при которой температура
реакционной среды становится такой, какая была задана экспериментатором.
T,oC
100
50
100
200
300
t, c
(примерный график)
После прохождения эксперимента излучение автоматически выключается, и включается
воздушное охлаждение (см. Рис. 100oC/5 min).
И все же, использование микроволновой химии также связано с некоторыми проблемами: уже
упоминалось о проблеме взрывов, при использовании очень популярных сейчас металлических
катализаторов, металл может образовывать мелкие скопления на стенках сосуда, которые
начинают сильно нагреваться, что приводит к плавлению стекла, а под давлением, — к
немедленному его разрушению с выбросом содержимого и характерным хлопком. На моей памяти
несколько небольших таких «хлопков» в печи с одно-модной рабочей камерой. К таким
испытаниям, тем не менее, должны быть готовы химические микроволновые печи, чтобы после
нетрудоемкого технического обслуживания их можно было снова использовать. Более серьезный
взрыв произошел в печи типа B, в этом случае защитное стекло двери покрылось паутиной
трещин, но дверь не открылась, реакционный сосуд и все внутреннее оборудование — вдребезги.
Другим неудобством является проблематичность увеличения объема реакционной среды. Дело
в том, что при прохождении в глубь фазы микроволновое излучение быстро затухает:
1.5-2 cm
Это приводит к тому, что в крупных сосудах реакционная смесь только вблизи стенок быстро
нагревается микроволновым излучением, а внутрь тепло может проникать лишь обычным путем
конвекции. Поэтому, в самой крупной на сегодняшний день печи объем максимальной загрузки
составляет 20 мл, но это мульти-модовый аппарат с возможностью проводить 8 реакций в
параллельном режиме. Обычные же загрузки — это 0,25-5,0 мл.
В некоторых случаях проблема увеличения производительности может быть решена при
использовании метода непрерывного потока (continuous flow):
насос
MW
,,
,
,
реакционная
смесь
продукт
Ясно, также, что этот метод имеет свои ограничения и требует наличия дополнительного
оборудования.
Сейчас микроволновые печи для химических процессов производятся только несколькими
западными компаниями, и самая дешевая модель стоит около $20 000 (как иномарка среднего
класса) плюс обслуживание и расходные материалы.
Увеличение скорости органических реакций
Итак, применение микроволнового излучения для синтеза органических веществ проходит, как
выразился Гернот, под олимпийским девизом «Быстрее, выше, сильнее!». Подавляющее
большинство классических органических реакций идущих при повышенной температуре при
условии правильного подбора условий (температура или мощность излучения, время,
растворитель, катализатор, соотношения и количество вещества реагентов) проходят быстрее и с
более высоким выходом. Для достижения такого результата существует три основных пути:
синтезы под атмосферным давлением, под повышенным давлением в герметичном сосуде и
синтезы без растворителя.
Органические реакции под атмосферным давлением
Микроволновая печь, снабженная обратным холодильником, позволяет проводить реакции под
атмосферным давлением в среде растворителя. Как отмечалось выше, для эффективного
микроволнового нагревания необходимо использовать полярные растворители или, по крайней
мере, полярные реагенты в высокой концентрации. Поэтому правильный выбор растворителя
очень важен. Под атмосферным давлением часто используют растворители с высокой
температурой кипения.
Реакция Дильса-Альдера между антраценом и малеиновым ангидридом проходит в диглиме
(MeOCH2CH2OCH2CH2OMe, Т. кип. 162оС) за одну минуту с выходом 90% при микроволновом
облучении:
Традиционный синтез в бензоле требует 90 минут. В пара-ксилоле (Т. кип. > 200оС) — 10
минут. В тоже время в пара-ксилоле при температуре 160-187 оС при микроволновом облучении
необходимо 3 минуты. Это пример обычного, сейчас, увеличения скорости химической реакции в
микроволновой печи. Однако наиболее впечатляющие результаты возникают при проведении
органических синтезов при повышенном давлении в герметичном сосуде. Этот метод дает
наиболее существенные преимущества перед традиционным нагреванием.
Органические реакции под повышенным давлением
Применение этой технологии значительно расширяет круг растворителей, в которых можно
проводить реакции. При этом можно достигать температуры реакции, намного превышающей
температуру кипения используемого растворителя. В принципе, температура ограничена лишь
максимальным давлением, вызванным повышением температуры.
Пример из личного опыта. В традиционных условиях ацелирование дигидропиримидинов
(продуктов реакции Биджинелли) требует несколько часов кипячения, выходы реакций не высоки,
после выделения продукты требуют дополнительной очистки. В оптимизированных нами
условиях реакция проходит за 10 мин., после специфической разработанной нами технологически
простой обработки, выделенный продукт имеет усредненную чистоту 95% и высокий выход:
TEA – триэтиламин, DMAP – 4-диметиламинопиридин, SPE (Solid Phase Extraction) – метод очистки, в котором
реакционная смесь пропускается через слой (слои) твердого адсорбента, селективно поглощающего примеси и/или
побочные продукты.
В следующей таблице представлены местами странные результаты сравнительного
исследования некоторых реакций, идущих при повышенной температуре в традиционных
условиях и под микроволновым излучением:
Реакция
Микроволновое
Контрольный
Литературные
излучение
эксперимент
данные
12 min, 55%
325-361°C
5Hrs, 81%
150°C
5Hrs, 67%
150°C
10 min, 55%
325-361°C
4Hrs, 68% 100°C
5Hrs, 95%
100°C
10 min, 66%
400-425°C
a) 10 min, 21%
325-361°C
b) 6 Min, DMF,
92%, 325-361°C
a) 3 Days, 89%
195°C
b) <2 Hrs, 75%
195°C
6Hrs, 17%, 320°C
72Hrs, 20%,
200°C
6Hrs, 85%,
240°C
12 Hrs, 60% 180°C
12 Hrs, 85%
180°C
15 min, 62%, 400425°C
Эти результаты были получены в 1986-1991гг. Эксперименты проводились в бытовой
микроволновой печи в тефлоновых герметичных сосудах, температура оценивалась по плавлению
набора веществ с известной Т. пл.
В некоторых случаях использование растворителей при температурах выше точки кипения
приводит к качественным изменениям свойств реакционной среды. Так, вода, нагретая до 200oC и
выше, хорошо растворяет органические соединения. Таким образом, нерастворимые в воде при
комнатной температуре исходные вещества при нагревании растворяются, и после окончания
взаимодействия и охлаждения продукт полностью осаждается из раствора. Это явление интересно
не только с точки зрения облегчения процессов выделения и очистки продуктов органических
реакций, но и для развития модного сейчас гуманного направления химии — зеленой химии
(Green Chemistry). Одним из примеров может служить следующее взаимодействие:
O
O
O
DMFDMA
( )n
( )n
O
1a-c
O
Me R-NH-NH2 ( )
n
N
2
Me
N
H
H
N
O
R
( )n
O
3a-c
a n=0 b n=1 c n=2
DMFDMA = (MeO)2CHNMe2
4a-c
N
N
R
В традиционных условиях продукты этой реакции получаются с высокими выходами, но только
для заместителей R=Ph, Me, при этом продукты реакции необходимо очищать
перекристаллизацией или перегонкой. После оптимизации условий реакции при микроволновом
нагревании (Table 1), найденные условия (Entry 11) были успешно применены к реакциям с
использованием различных производных гидразина (Table 2) и однореакторной методики:
O
( )n
+ DMFDMA
O
+ R-NH-NH2
MW
220oC/60s
AcOH
H2 O
O
( )n
N
N
R
Твердофазные синтезы или сухие среды
Большинство работ в этой области относятся к проведению синтезов на твердых подложках
(носителях). Реагенты растворяются в легкокипящем растворителе, раствор смешивают с
подходящим твердым носителем и отгоняют растворитель. Твердой подложкой может служить
оксид алюминия, силикагель и др. Обычно используют несколько десятых милимоль
реагирующих веществ на 1-2г носителя. После окончания реакции продукт извлекают
промыванием смеси подходящим растворителем.
Микроволновое излучение очень успешно используется для активации подобных реакций.
Удивительно, но в данном случае, иногда слабо поглощающие энергию микроволнового
излучения вещества на твердой подложке поглощают ее значительно эффективнее. Так, в случае
реакции ацетата калия с 1-бромоктаном скорость нагревания реагентов достаточно низка:
В то же время, ацетат калия, нанесенный на оксид алюминия, нагревается до 300оС в течение
двух минут, этот нагрев и обусловливает прохождение конденсации.
Ацетилирование-деацетелирование — обычный метод защиты гидроксигруппы. Снятие
защиты в условиях микроволнового излучения происходит в пределах трех минут на оксиде
алюминия, и что более важно, можно наблюдать разницу между скоростями реакций арильной и
алкильной ОН-группами:
Синтезы без растворителя (solvent-free, dry, neat) также проводятся в микроволновых печах.
Любимые наши халконы были получены таким способом в герметичном сосуде с использованием
бытовой микроволновой печи:
O
Me
O
+
R
COOH
R
O
O
MW
600W
+
COOH
5 min
MW
600W
5 min
R
R
COOH
Эти результаты опубликованы индийскими учеными. Вообще, индийские химики продолжают
прочно занимать первое место по числу публикаций в области микроволновой химии, другой
вопрос, что не всегда этим публикациям можно доверять.
Заключение
Микроволновая химия стремительно развивается. В данной лекции эта область рассмотрена
далеко не в полной мере. За ее пределами остались вопросы: о физическом описании
взаимодействия микроволнового излучения с веществом; специфическом микроволновом эффекте
или его отсутствии; проблемы проведения реакций на полимерных подложках, важные для
комбинаторной химии; использование микроволновых печей в неорганической и аналитической
химии; а также множество более мелких аспектов касающихся конкретных экспериментальных
проблем, возникающих в ходе работы.