Диссертация Тихоновская М. Н. - Российский онкологический

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина» На правах рукописи ТИХОНОВСКАЯ МАРИЯ НИКОЛАЕВНА ПЕРСИСТИРУЮЩИЕ ТРОФОБЛАСТИЧЕСКИЕ ОПУХОЛИ (ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ) онкология - 14.01.12 диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: д.м.н. Мещерякова Людмила Александровна Москва – 2015 2 ОГЛАВЛЕНИЕ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ…………………………………………………......…......3 ВВЕДЕНИЕ………………………………………………………………………….....4 ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ……………………………………………….…..10 ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ………………………45 ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ……………………………………50 3.1. Клиническая характеристика, течение болезни и результаты лечения больных персистирующими трофобластическими опухолями общей группы………………………………………………………………………………..50 3.2. Клиническая характеристика, течение болезни и результаты лечения больных персистирующими трофобластическими опухолями с низким риском развития резистентности…………………………………………………………….68 3.3. Клиническая характеристика, течение болезни и результаты лечения больных персистирующими трофобластическими опухолями с высоким риском развития резистентности…………………………………………………………... 95 3.4. Сосудистые мальформации у пациенток с персистирующими трофобластическими опухолями в анамнезе…………………………..…………105 ГЛАВА IV. Сравнительный анализ течения болезни и результатов лечения больных персистирующими трофобластическими опухолями «низкого риска» и «высокого риска»…………………………………………………………..….…...108 ГЛАВА V. ОБСУЖДЕНИЕ…………………………………………………………112 ЗАКЛЮЧЕНИЕ……………………………………………………….……………...136 ВЫВОДЫ…………………………………………………………………………….137 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ…………………………………………….139 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………………………...143 ПРИЛОЖЕНИЯ……………………………………………………………………...161 3 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ЗТО – злокачественная трофобластическая опухоль ЛТ – лучевая терапия МРТ – магнитно-резонансная томография ПЗ – пузырный занос ПТБ – персистирующая трофобластическая болезнь ПТО – персистирующая трофобластическая опухоль ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография РКТ – рентгеновская компьютерная томография РОД – разовая очаговая доза СОД – суммарная очаговая доза ТБ – трофобластическая болезнь ТО – трофобластическая опухоль УЗИ – ультразвуковое исследование УЗКТ – ультразвуковая компьютерная томография B-ХГЧ – β-субъединица хорионического гонадотропина человека Dact – режим химиотерапии (дактиномицин) EMA-CO – режим химиотерапии (этопозид, метотрексат, дактиномицин, лейковорин, циклофосфан, винкристин) EMA-EP – режим химиотерапии (этопозид, метотрексат, дактиномицин, лейковорин, цисплатин) MA-CO – модификация режима ЕМА-СО (без этопозида) Mtx/FA – режим химиотерапии (метотрексат/лейковорин) TP-TE – режим химиотерапии (таксол, цисплатин, этопозид) 4 ВВЕДЕНИЕ АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Трофобластические опухоли (ТО) относятся к редким заболеваниям, составляют 1-1,5% онкогинекологических опухолей и поражают женщин преимущественно репродуктивного возраста. Источником возникновения ТО являются элементы трофобласта. Таким образом, ТО всегда ассоциированы с беременностью. Их отличает высокая злокачественность, быстрое отдаленное метастазирование и, при этом, высокая частота излечения посредством химиотерапии даже при наличии отдаленных метастазов. Предсказать развитие злокачественной ТО у пациенток после аборта, выкидыша или родов невозможно. Диагноз в этой группе больных, как правило, устанавливается при наличии развернутой клинической картины. В связи с редкостью патологии специальное наблюдение пациенток после завершения беременности считается нецелесообразным. Иная ситуация складывается с беременностью, исходом которой явился пузырный занос (ПЗ). Персистирующая трофобластическая опухоль (ПТО), или перистирующая трофобластическая болезнь (ПТБ), – наиболее частая клиническая форма злокачественных ТО, которая развивается после ПЗ. Развитие ПТО можно ожидать у 20% пациенток после эвакуации полного пузырного заноса и у 5% больных после удаления частичного ПЗ. ПТБ характеризуется сохранением пролиферативной активности трофобласта, персистенцией и его злокачественной трансформацией, что сопровождается повышенным или даже растущим уровнем β субъединицы хорионического гонадотропина человека (β-ХГЧ), визуализацией первичной опухоли в матке и последующим быстрым метастазированием. Так как развитию ПТО всегда предшествует ПЗ, а частота злокачественной трансформации составляет 5-20%, то наблюдение за больными после эвакуации ПЗ способствует ранней диагностике ПТБ, зачастую при отсутствии каких-либо 5 клинических проявлений. Ранняя диагностика позволяет излечить абсолютное количество пациенток, преимущественно с помощью монохимиотерапии метотрексатом. В мировой клинической практике все пациентки, перенесшие ПЗ, подвергаются обязательному учету и мониторированию в специализированных трофобластических центрах. Такая организация позволяет в максимально ранние сроки выявить у больной наличие ПТО и начать стандартную химиотерапию. В результате, по данным мировой литературы, все пациентки, страдающие ПТБ, относятся к группе низкого риска резистентности и лечатся с помощью высокоэффективной и малотоксичной монохимиотерапии. В России таких центров нет. Диагноз ПТО у 30% пациенток устанавливается при наличии развернутой клинической картины, сопровождающейся маточным кровотечением, многократными выскабливаниями матки, диагностическими и тактическими ошибками и диссеминацией клинического опыта опухоли. приводят к Редкость назначению заболевания, больным отсутствие неадекватной химиотерапии, способствующей развитию резистентности опухоли и ухудшению прогноза заболевания. До сих пор распространенным методом лечения ПТО в России является гистерэктомия у молодых женщин, лишающая их возможности репродукции. Частота диссеминированных форм опухоли и резистентности к стандартной химиотерапии у таких больных выше. Опыт лечения больных ПТО с высоким риском резистентности, накопленный в РОНЦ им. Н.Н.Блохина с 1996 по 2012 гг., является уникальным, т.к. подобных клинических наблюдений в мировой литературе нет. Эта группа больных представляет большой практический интерес, демонстрирует результат диагностических и приводящих необходимости к тактических ошибок клиницистов проведения первичного больным звена, комбинированной химиотерапии, характеризующейся большей токсичностью. У части больных метотрексат/лейковорин (10-30%) режим химиотерапии (Mtx/FA) оказывается первой линии неэффективным. Вопрос о 6 причинах резистентности, факторах прогноза и тактике лечения резистентной опухоли до сих пор остается дискуссионным среди клиницистов. Выявление причин резистентности и возможность прогнозирования ее развития, поиск новых подходов к лечению резистентных опухолей является актуальным. Также в мире не существует единой тактики лечения пациенток с множественной лекарственной резистентностью. В мировой клинической практике до конца не решен вопрос о необходимости проведения повторного выскабливания матки больным с ПТО с лечебной целью или с целью сокращения количества курсов лечебной химиотерапии. Также остается открытым вопрос о целесообразности профилактической химиотерапии после удаления ПЗ с целью снижения заболеваемости ПТО. В мире проведено много исследований по анализу результатов лечения больных ПТБ. Общая выживаемость больных, по данным различных авторов, составляет 96,5-100%. Изучение ПТО крайне важно как для онкологов, так и для акушеровгинекологов – специалистов первичного звена в диагностике ПТО. Данная проблема крайне актуальна, так как болезнь развивается преимущественно у молодых женщин, заинтересованных в сохранении репродуктивной функции. Ранняя диагностика ПТО позволяет вылечить абсолютное количество больных с помощью высокоэффективной и малотоксичной химиотерапии первой линии без вреда для репродуктивного здоровья и качества жизни молодых женщин. Поздняя диагностика повышает риск развития маточного кровотечения, при котором может возникнуть необходимость гистерэктомии, а также влечет за собой необходимость применения комбинированной химиотерапии, что сопровождается выраженной токсичностью и снижением репродуктивной функции в отдельных случаях. 7 Изучение особенностей клинического течения и лечения больных ПТО позволит оценить факторы резистентности ПТО к химиотерапии первой линии и, возможно, разработать пути ее преодоления. В Российском онкологическом научном центре накоплен единственный в стране уникальный клинический материал: с 1996 по 2012 гг. более 140 пациенткам проведено лечение по поводу ПТО в соответствии с мировыми стандартами лечения злокачественных трофобластических опухолей. Все пациентки обследовались, получали лечение и подвергались динамическому мониторингу по единой, разработанной в гинекологическом отделении РОНЦ в 1996 году, программе. Полученные при анализе историй болезни данные обладают высокой информативностью и достоверностью. В России научные исследования по изучению ПТО не проводились. В связи с этим, тщательный анализ клинического материала и обобщение данных по факторам риска, клинике, диагностике, лечению и прогнозу ПТО является важным и актуальным. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Оптимизация диагностики и повышение эффективности лечения больных персистирующими трофобластическими опухолями. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ 1. Изучить особенности клинического течения персистирующих трофобластических опухолей. 2. Оценить (клинических, значимость инструментальных, различных лабораторных диагностических и методов морфологических) в комплексном обследовании больных персистирующими трофобластическими опухолями. 3. Определить оптимальную лечебную тактику при персистирующих трофобластических опухолях. 8 4. Разработать научно-обоснованные рекомендации по диагностике и лечению больных персистирующими трофобластическими опухолями. НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые в России проведен анализ большого клинического материала по редким трофобластическим опухолям женской репродуктивной системы – персистирующим трофобластическим опухолям. Впервые разработаны и внедрены в практику единые критерии ранней диагностики и лечения больных ПТО. На большом клиническом материале впервые доказано, что мониторинг сывороточного уровня β-ХГЧ после удаления ПЗ является основой ранней диагностики ПТО и высокой вероятности достижения полного излечения большинства больных только при помощи стандартной монохимиотерапии с сохранением репродуктивной функции молодым пациенткам. Впервые доказано, что отсутствие мониторинга уровня β-ХГЧ после эвакуации ПЗ, проведение профилактической химиотерапии и нестандартной лечебной химиотерапия являются факторами неблагоприятного течения болезни. Впервые изучены результаты повторных выскабливаний матки после эвакуации ПЗ и гистерэктомии у больных ПТО. Полученные достоверные данные доказывают, что они также являются факторами неблагоприятного течения болезни. В процессе исследования сформирована и проанализирована «идеальная» группа больных ПТО, из которой исключены факторы неблагоприятного течения болезни. Полученная модель демонстрирует современные высокие возможности излечения абсолютного большинства больных ПТО. 9 Впервые проведен математический анализ динамического снижения уровня β-ХГЧ в процессе лечения, как фактора, прогнозирующего резистентность опухоли. Впервые детально изучены исходные клинические данные больных ПТО; в результате выявлены достоверные исходные факторы резистентности опухоли. На основании проведенного анализа впервые установлены дополнительные факторы резистентности у больных ПТО, обнаруженные в процессе химиотерапии. Впервые произведена оценка эффективности режима Mtx/FA при низком риске резистентности ПТО. В работе проведен анализ уникального клинического материала – группы больных ПТО «высокого риска», продемонстрированы клинические особенности и причины формирования множественной лекарственной резистентности. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ На основании всестороннего изучения особенностей клинического течения ПТО и роли различных диагностических методов разработаны критерии ранней диагностики болезни. Проведен анализ ошибок диагностики и лечения ПТО; показано что они являются наиболее значимыми факторами, ухудшающими течение болезни. В результате тщательного анализа различных прогностических факторов определена оптимальная тактика лечения больных ПТО. Полученные данные позволили разработать и внедрить в практику рекомендации по современной диагностике и оптимальному лечению ПТО. 10 ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Гестационная трофобластическая болезнь (ГТБ) – редкое заболевание, встречающееся приблизительно в одном случае на 500-2000 беременностей. К трофобластической болезни трофобласта: простой (ТБ) пузырный относятся патологические занос (ПЗ), инвазивный изменения ПЗ, а также трофобластические опухоли (ТО) - хориокарцинома, ТО плацентарного ложа, эпителиоидная ТО (таблица 1). Гистологические варианты ТБ характеризуются различной тенденцией к спонтанной регрессии, местной инвазии и метастазированию и, при отсутствии лечения, приводят к летальному исходу. В соответствии с гистологической классификацией опухолей тела матки ВОЗ от 2003 года [50] к ГТБ относятся следующие новообразования (таблица 1). Таблица 1 Морфологическая классификация трофобластической болезни (ВОЗ, 2003 г.) ПЗ Полный 9100/0 Частичный 9103/0 Инвазивный 9100/1 Метастатический 9100/1 ТО Хориокарцинома 9100/3 Эпителиоидная трофобластическая опухоль 9105/3 Трофобластическая опухоль плацентарного ложа 9104/1 Заболеваемость ТБ в мире варьирует от 0,5 до 12 случаев на 1000 беременностей. В странах Европы заболеваемость ТБ составляет 0,6-1,1:1000 беременностей, в США –1:1200 беременностей, в странах Азии и Латинской Америки — 1:200 беременностей, в Японии – 2:1000 беременностей [140]. Частота возникновения различных форм ТБ, по данным одного из самых крупных трофобластических центров мира (Межрегиональный Центр в Шеффилде, Великобритания), составляет: полный ПЗ — 72,2%, частичный ПЗ — 5%, хориокарцинома — 17,5%, другие формы — 5,3% [105, 148]. 11 Злокачественные ТО могут развиться во время беременности, после родов, аборта, внематочной беременности, но большинство из них развиваются после ПЗ, являющегося результатом генетических нарушений беременности. У большинства пациенток после эвакуации ПЗ наблюдается динамическое снижение β-ХГЧ до нормальных значений в течение 8 недель, что соответствует наступлению ремиссии. Однако, в ряде случаев уровень β-ХГЧ не достигает нормальных значений, что свидетельствует о пролиферации в организме женщины ткани трофобласта и развитии персистирующей трофобластической опухоли (ПТО). В мировой литературе также широко используется термин персистирующая трофобластическая болезнь (ПТБ). Персистирующая трофобластическая болезнь – это патологическое состояние, развивающееся после эвакуации ПЗ, характеризующееся сохранением пролиферативной активности трофобласта, что сопровождается повышенным или даже растущим уровнем β-ХГЧ. Таким образом, ПЗ является морфологической единицей, всегда предшествующей развитию ПТО. Пузырный занос – наиболее частая форма ТБ. Самая высокая заболеваемость ПЗ наблюдается в юго-восточной Азии, Индонезии, Индии и Турции и составляет 2-12 случаев на 1000 беременностей. В Северной Америке и Европе заболеваемость ниже: 0,5-1 случай на 1000 беременностей [135]. ПЗ всегда развивается на фоне генетических нарушений беременности. Он может быть полным и частичным. Такое подразделение крайне важно, т.к. эти два состояния различны по клинике, эпидемиологии, патоморфологии и генетике, а также имеют разный риск злокачественной трансформации, т.е. развития ПТО [114]. Полный ПЗ характеризуется диплоидным набором хромосом, где все хромосомы отцовские (46 ХХ или реже 46 ХY), что является результатом оплодотворения «пустого» ооцита (после дегенерации ядра) диплоидным сперматозоидом [74, 86] или двумя сперматозоидами [109]. Морфологически полный ПЗ представлен гигантскими отечными ворсинами хориона, покрытыми 12 клетками пролиферирующего трофобласта, при этом элементы плода (эмбриона) не определяются [26]. Частичный ПЗ характеризуется триплоидным кариотипом (69 ХХХ или 69 ХХY), как результат оплодотворения нормальной яйцеклетки двумя сперматозоидами [95], локальным отеком ворсин трофобласта и содержит элементы плода. При частичном ПЗ фокальная гиперплазия трофобласта вовлекает только синцитиотрофобласт, а при полном ПЗ отмечается гиперплазия как синцитио- , так и цитотрофобласта [153]. Отличить ПЗ от аборта с отеком ворсин бывает сложно. Отек ворсин присутствует в обоих случаях, однако, в случае аборта отсутствует гиперплазия трофобласта [37]. Howat A.J. и соавт. (1993) показали, что 30% случаев частичного и полного ПЗ диагностируются неверно [70]. Paradinas F.J. (1998) при повторном анализе 400 случаев частичного ПЗ показал, что в 50% наблюдений диагноз поставлен неверно, при этом большая часть ошибок пришлась на диагностику полных ПЗ, которые изначально диагностированы, как частичные [113]. Со временем появились дополнительные методы исследования, позволяющие отличить полный и частичный ПЗ. Триплоидный частичный ПЗ и диплоидный полный ПЗ можно отличить методами цитофлоуметрии или флоуресцентной in situ гибридизации (FISH) [71, 116]. В ретроспективном исследовании Jeffers M.D. и соавт. (1993) подвергли повторному гистологическому исследованию и цитофлоуметрии нативный материал и показали, что на долю полных ПЗ приходится 24%, а частичных – 76% [72]. Клиническая картина ПЗ существенно изменилась за последние десятилетия. В 1960-70-х годах болезнь, как правило, проявлялась маточным кровотечением (89-97%), увеличением размеров матки, несоответствующим сроку беременности (38-51%) и наличием тека-лютеиновых кист (20-46%) [82]. Также встречалась преэклампсия и неукротимая рвота, редко развитие пузырного заноса сопровождалось клиникой тиреотоксикоза [40]. В связи с развитием ультразвуковой диагностики и повышением чувствительности теста на β-ХГЧ 13 диагноз ПЗ в наши дни нередко ставится на 10-12 недель раньше по сравнению с предыдущими годами [92] и, зачастую, еще до развития классических клинических симптомов [28]. Маточное кровотечение остается самым распространенным проявлением болезни и происходит у 58-84% пациенток с ПЗ [139, 49]. Описаны случаи развития ПЗ на фоне внематочной беременности, как трубной, так и шеечной, и параовариальной [28]. Наблюдения развития ПЗ после трубной беременности описаны впервые в 1964 году Westerhout F.C. [151]. Динамическое наблюдение за падением сывороточного уровня β-ХГЧ после операции по поводу внематочной беременности крайне важно не только для диагностики остаточной ткани трофобласта, но и для исключения развития злокачественной ТО, хотя это и встречается крайне редко – приблизительно 1,5 случая на 3 млн. родов [118]. Данные о частоте развития ПТО после ПЗ, развившегося на фоне внематочной беременности, отсутствуют в связи с исключительной редкостью таких наблюдений. По данным разных авторов ПТБ развивается в 15-20% после эвакуации полного ПЗ [29] и в 4-10 % после эвакуации частичного ПЗ [20, 55, 119]. Большой разброс частоты развития ПТО после частичных ПЗ может быть обусловлен трудностью патоморфологической диагностики частичных ПЗ. ПТО морфологически могут быть представлены инвазивным ПЗ, хориокарциномой, либо редкими формами трофобластической болезни (опухоль плацентарного ложа, эпителиоидная ТО) [4, 28]. Однако при развитии ПТО опухолевая ткань часто не определяется и постановка точного морфологического диагноза невозможна. Активность пролиферации трофобласта отражает сывороточный уровень β-ХГЧ, продуцируемого тканью трофобласта. Таким образом, динамическое наблюдение за уровнем β-ХГЧ после эвакуации ПЗ необходимо всем пациенткам для раннего выявления ПТБ. 14 На сегодняшний день международной федерацией акушеров и гинекологов (рекомендации FIGO, 2000 г.) определено, что диагноз ПТО ставится при плато концентрации β-ХГЧ в сыворотке крови в течение трех недель, повышении сывороточного уровня β-ХГЧ в течение двух недель, персистенции β-ХГЧ выше нормы более 6 месяцев после эвакуации пузырного заноса или при гистологической находке злокачественной ТО [45]. Однако в 2012 году опубликовано исследование Agarwall R. и соавт., в котором показано, что ни у одной из 66 пациенток с повышенным уровнем β-ХГЧ через 6 месяцев после удаления ПЗ не развилась ПТБ при постепенном снижении маркера [16]. В связи с этим в клинических рекомендациях ESMO (2013 г.) для постановки диагноза ПТО рекомендованы следующие критерии [129]: 1. Плато или повышение уровня β-ХГЧ после эвакуации ПЗ в трех последовательных исследованиях (1,8,15 дни); 2. Гистологическая верификация злокачественной ТО после эвакуации ПЗ (редко). Диагноз ПТО ставится при наличии хотя бы одного из критериев, и не требует морфологической верификации. Существуют дополнительные диагностические критерии ПТБ (согласно рекомендациям ВОЗ и FIGO): 1. Визуализация при УЗИ опухоли матки после удаления ПЗ при повышении уровня β-ХГЧ сыворотки крови; 2. Визуализация метастатических очагов после эвакуации ПЗ при повышении уровня β-ХГЧ сыворотки крови; 3. Уровень β-ХГЧ сыворотки крови более 20000 мМЕ/мл позднее 4 недель после адекватной эвакуации ПЗ. Следует отметить, что наличие дополнительных диагностических критериев не является основанием для постановки диагноза ПТО - выявление любого из них 15 всегда сопровождается плато или увеличением сывороточного уровня β-ХГЧ при развитии ПТБ. После постановки диагноза ПТО все пациентки обследуются согласно стандартам обследования больных трофобластическими опухолями. Обследование включает гинекологический осмотр, УЗИ органов малого таза, брюшной полости и забрюшинного пространства, рентгенографию органов грудной клетки, КТ грудной клетки при высоком уровне β-ХГЧ и отсутствии визуализируемой опухоли, МРТ головного мозга при выявлении метастазов в легких. УЗКТ в диагностике ПТО, наряду с β-ХГЧ, является обязательным, высокоинформативным, безопасным, доступным, не имеющим побочных действий методом обследования. Современная УЗКТ позволяет быстро и надежно выявить первичную трофобластическую опухоль в матке, а также оценить распространенность опухолевого процесса. Кроме того, метод дает возможность, на основании разработанных ультразвуковых признаков, предположить характер ПТО (простой ПЗ, инвазивный ПЗ, хориокарцинома) [13]. УЗКТ в процессе лечения наряду с мониторингом уровня β-ХГЧ позволяет оценить эффективность лечения, диагностировать резистентность опухоли и констатировать наступление ремиссии [14]. Рентгенография органов грудной клетки является неотъемлемой частью первичного обследования пациенток с ПТО (FIGO, 2000 г.). Рентгеновская компьютерная томография (РКТ) высокоинформативна при сомнительной рентгенологической картине в легких, а также при планировании хирургического лечения. РКТ и МРТ имеют высокую диагностическую ценность у больных с метастатическим поражением головного мозга [67]. 16 В настоящее время доказана высокая эффективность позитронно- эмиссионной томографии (ПЭТ) в диагностике ЗТО, особенно резистентных очагов [142, 57]. Перед началом лечения для всех пациенток определятся риск развития резистентности опухоли к химиотерапии и стадия заболевания. В отличие от других злокачественных новообразований, прогноз ПТО при одинаковых морфологических характеристиках и стадии может значительно отличаться. Известно, что имеется ряд клинических характеристик помимо распространения болезни, которые влияют на прогноз трофобластической болезни. В 1965 году Международный противораковый союз (UICC) предложили принять клиническую классификацию, учитывающую как гистологические, так и прогностические характеристики [60]. В том же году Ross G.T. и соавт. выделили следующие клинические характеристики, связанные с плохим прогнозом при ПТО: высокий уровень β-ХГЧ, длительность болезни более 4 месяцев, наличие метастазов в печени или головном мозге [120]. Следом за этим сообщением, Hammond C.B. и соавт. в 1973 году предложили использовать клиническую классификацию, разделяя пациенток на группы с метастатическими ПТО и неметастатическими ПТО. Группа с метастатическими ПТО подразделялась на пациенток с хорошим прогнозом (ХГЧ в суточной моче менее 100000 МЕ/сут. или ХГЧ в сыворотке менее 40000 МЕ/л, симптомы болезни менее 4 мес., отсутствие метастазов в печени и головном мозге, без предшествующей химиотерапии, исход предыдущей беременности не ПТО) или плохим прогнозом (ХГЧ в суточной моче более 100000 МЕ/сут. или ХГЧ в сыворотке крови более 40000 МЕ/л, симптомы болезни более 4 мес., метастазы в печени и головном мозге, неэффективная химиотерапия в анамнезе, предыдущая беременность, завершившаяся развитием ПТО) [58]. В 1976 году Bagshawe K.D. предложил систему подсчета баллов, в которой учитываются различные прогностические факторы. Эта подробная система 17 подсчета включала возраст, наличие родов в анамнезе, исход предшествующей беременности, гистологический тип опухоли, интервал между окончанием беременности и началом химиотерапии, уровень β-ХГЧ, группу крови пациентки и партнера, число метастазов, размер наибольшей опухоли, наличие лимфоцитарной инфильтрации в опухоли, иммунный статус и рецидив после химиотерапии [22]. Всемирная организация здравоохранения, образовавшаяся в 1983 году, упростила систему подсчета Bagshawe K.D., исключив наличие родов в анамнезе, лимфоцитарную инфильтрацию и иммунный статус [51]. В 1992 году FIGO предложила систему подсчета баллов, которая объединила стадии болезни (I,II,III, IV) и прогностические факторы риска [44]. В нескольких ретроспективных исследованиях описана связь между плохим прогнозом и клиническими проявлениями болезни. Soper J.T. и соавт. (1994 г.) показали, что уровень β-ХГЧ и размер опухоли не являются независимыми прогностическими факторами [137]. В 2000 году представлена новая классификация FIGO, которая объединила анатомическую классификацию FIGO 1992 года и шкалу оценки риска WHO [45, 60]. Широкое применение этой классификации явилось важным шагом в лечении ПТО, т.к. появилась возможность сравнивать результаты лечения различных центров в больших многоцентровых исследованиях [41]. В настоящее время после постановки диагноза и полного обследования больной стадирование ПТО осуществляется согласно классификации FIGO и TNM [144]. Данная классификация гестационных ТО основана на классификации FIGO, принятой в 1992 году и модернизированной в 2002 году [45]. Определения категорий T и M соответствуют стадиям FIGO (таблица 2). Для сравнения в таблицу включены обе системы. В отличие от новообразований других локализаций в данной классификации не используют категорию N (регионарные лимфатические узлы). 18 Таблица 2 Клиническая классификация ЗTО, 2002 г. Категории TM Tх Т0 Т1 Т2 Стадии FIGO М1а М1b III IV Первичная опухоль не может быть оценена Первичная опухоль не определяется Опухоль в пределах матки Опухоль распространяется на другие половые структуры – влагалище, яичник, широкую связку матки, фаллопиевую трубу – путем метастазирования или непосредственной инвазии Метастазы в легком (легких) Другие отдаленные метастазы I II Риск резистентности ПТО к химиотерапии определяется в соответствии со шкалой для оценки риска резистентности ТО к химиотерапии (таблица 3). Таблица 3 Шкала для оценки риска резистентности ТО к противоопухолевым препаратам (FIGO, ВОЗ, 2000) Признаки Возраст, годы Исход предшествующей беременности Интервал между окончанием предыдущей беременности и началом химиотерапии, мес. Уровень β-ХГЧ сыворотки, мМЕ/мл Размер наибольшей опухоли, включая опухоль матки, см Локализация метастазов Число метастазов Химиотерапия в анамнезе Баллы 0 < 40 Пузырный занос <4 1 > 40 Аборт 2 Роды 4 - 4-6 7-12 > 12 100010 000 3-5 10 000100 000 >5 > 100 000 Легкие Селезенка, почки - 1-4 - Желудочнокишечный тракт 5-8 Один препарат Печень, головной мозг >8 Два препарата более < 1000 <3 - и 19 При сумме баллов 6 и менее говорят о низком риске резистентности опухоли к противоопухолевым препаратам, при сумме баллов 7 и более – о высоком риске. Стадии I-IV подразделяют на А и В согласно риску резистентности опухоли к химиотерапии, который отражает прогностический критерий опухоли [144]. Таким образом, формируется прогностическая группа в зависимости от стадии и категории риска (таблица 4). Таблица 4 Прогностические группы ЗТО Группа I IA IB II IIA IIB III IIIA IIIB IV IVA IVB М T T1 T1 T1 T2 T2 T2 любая Т любая Т любая Т любая Т любая Т любая Т М0 М0 М0 М0 М0 М0 М1а М1а М1а M1b M1b M1b Категория риска неизвестно низкий высокий неизвестно низкий высокий неизвестно низкий высокий неизвестно низкий высокий Лечение ПТО соответствует стандартам лечения ТО, принятым во всех ведущих трофобластических центрах мира. В Российской Федерации стандарты лечения ЗТО разработаны и внедрены в практику в гинекологическом отделении РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН в 1996 году [7]. Режим химиотерапии определяется риском резистентности опухоли к лекарственному лечению (таблица 5). 20 Таблица 5 Стандарты химиотерапии ТО в зависимости от риска резистентности опухоли Риск резистентности Химиотерапия I линии Химиотерапия II линии Низкий Высокий Mtx/FA: Метотрексат 50 мг в/м в 1,3,5,7 дни Фолинат кальция (Лейковорин) 6 мг в/м в 2,4,6,8 дни через 30 часов после введения метотрексата Интервал между курсами 14 дней, считая с первого дня предыдущего курса Альтернативный режим: Дактиномицин 500 мкг в/в с 1 по 5-й дни. Интервал между курсами 14 дней, считая с первого дня предыдущего курса Дактиномицин 500 мкг в/в с 1 по 5-й дни. Интервал между курсами 14 дней, считая с первого дня предыдущего курса Альтернативный режим: Mtx/FA; ЕМА-СО ЕМА-СО: Этопозид 100 мг/м2 в/в в 1,2-й дни Дактиномицин 500 мкг в/в в 1,2-й дни Метотрексат 100 мг/м2 в/в струйно с последующей 12-часовой инфузией в дозе 200 мг/м2 в 1-й день Фолинат кальция (Лейковорин) 15 мг в/м через 24 часа после начала введения метотрексата, затем каждые 12 часов, всего 4 дозы Циклофосфамид 600 мг/м2 в 8-й день Винкристин 1 мг/м2 в 8-й день Интервал между курсами 14 дней, считая с первого дня предыдущего курса Химиотерапия пациенткам с ЕМА-ЕР: Этопозид 100 мг/м2 в/в в 1,2,8-й дни Дактиномицин 500 мкг в/в в 1,2-й дни Метотрексат 100 мг/м2 в/в струйно с последующей 12-часовой инфузией в дозе 1000 мг/м2 в 1-й день Фолинат кальция (Лейковорин) 30 мг в/м через 24 часа после начала введения метотрексата, затем каждые 12 часов, всего 8 доз Цисплатин 60-100 мг/м2 в/в в 8-й день Интервал между курсами 14 дней, считая с первого дня предыдущего курса Альтернативный режим: ЕР Цисплатин 100 мг/м2 в/в в 1-й день Этопозид 100 мг/м2 в/в в с 1 по 5-й дни Интервал между курсами 21 день, считая с первого дня предыдущего курса ПТО проводится до нормализации сывороточного уровня β-ХГЧ (5 мМЕ/мл). Далее проводится еще три 21 профилактических курса химиотерапии (6 недель), т.к. доказано, что после нормализации уровня β-ХГЧ часть опухолевых клеток еще остаются жизнеспособными [94]. Основная роль в лечении пациенток с ПТО принадлежит метотрексату. Летальность больных ТО оставалась крайне высокой до 1956 года, когда Hertz R., Li M.C. и соавт. открыли высокую эффективность метотрексата в лечении ЗТО [65]. Уже в 1963 году Hertz R. и соавт. опубликовали отчет об успешном пятилетнем опыте применения метотрексата в лечении хориокарциномы [66]. В 1965 году Frei E. и соавт. показали, что противоопухолевая активность метотрексата повышается в комбинации с другими препаратами [47]. Значительным событием явилась серия наблюдений о том, что фолиниевая кислота (лейковорин) снижает токсичность метотрексата, одновременно не уменьшая полностью его противоопухолевый эффект при правильно подобранных дозах [89]. Метотрексат, главным образом, является ингибитором дигидрофолатредуктазы, однако в настоящее время известно, что он также взаимодействует с целым рядом других ферментов, участвующих в реакциях синтеза, необходимых для репликации ДНК. Быстро делящиеся клетки имеют повышенный уровень транспорта метотрексата внутрь клетки и сниженное его выведение по сравнению с медленно пролиферирующими клетками [36]. В результате ингибирования предшественников ДНК затрудняются процессы ее репликации и репарации. Это замедляет пролиферацию клеток, вызывая их смерть [9]. В настоящее время впервые диагностированная ПТО, имеющая по шкале низкий риск резистентности, лечится монохимиотерапией метотрексатом или дактиномицином (таблица 5). На сегодняшний день в мире проведено много исследований по оценке эффективности лечения пациенток с ПТО низкого риска резистентности. 22 Сравнивать результаты лечения ПТБ по всему миру не просто из-за гетерогенности групп пациенток для моно- и полихимиотерапии и применения различных режимов. Проблема также состоит в использовании до недавнего времени различными центрами разных критериев для начала химиотерапии и существовании до сих пор различных классификаций для подсчета риска резистентности. Наиболее значимые исследования по лечению ПТО низкого риска развития резистентности опухоли к химиотерапии представлены в таблице 6. Таблица 6 Результаты лечения ПТО «низкого риска» Исследование Общее число больных Излечены с помощью ХТ I линии РезисИзлеИзлечены Умертентность чены ХТ ХТ III ли к ХТ I II линии линии линии или или токхирургическим сичность лечением Общая выживаемость (излечены) M.S.Doorren 115 и соавт., 1988 [41] 80 (69,6%) 35 (30,4%) 16 (45,7%) 15 (13%) 4 (3,5%) 111 (96,5%) K.D.Bag348 shawe и соавт., 1989 [19] 279 (80,2%) 69 (19,8%) - - 2 (0,6%) 345 (99%) J.A.McNeis и 485 соавт., 2002 [99] 324 (66,8%) 161 (33,2%) 151 (93,8%) 10 (6,4%) 0 485 (100%) F.Khan и 250 соавт., 2003 [79] 188 (75,2%) 60 (24%) 58 (96,6%) - 2 (0,8%) 246 (98,4%) Изучались различные режимы введения метотрексата: существовали попытки внутривенной монотерапии матотрексатом, оценивались 5-дневные режимы (в/в и в/м введение одновременно). Однако режим внутримышечного 23 введения в 1,3,5,7 дни с последующим введением лейковорина признан наиболее эффективным с минимальными проявлениями токсичности [52]. В самых ранних исследованиях по внутримышечному введению низких доз метотрексата отмечена высокая эффективность режима. Dooreen M.S. (Sheffield, 1988 г.) и Bagshawe K.D. (Charing Cross, 1989 г.) показали, что эффективность режима Mtx/FА составила 69,6% и 80,2% соответственно, общая выживаемость составила 96,5% и 99% соответственно [41,19]. В последних исследованиях по использованию режима Mtx/FА для лечения пациенток низкого риска (J.A.McNeish, 2002 г. и F.Khan, 2003 г.) также показана высокая эффективность: проведение химиотерапии второй линии потребовалось 33,2% и 24% пациенток соответственно. Частота полных ответов при проведении химиотерапии второй линии составила 93,8% и 96,6% соотв. Общая выживаемость составила 100% и 98,4% соотв. [99, 79]. В России результаты лечения пациенток с применением метотрексата по поводу ТО с низким риском развития резистентности к химиотерапии оценивались в проспективном исследовании Мещеряковой Л.А. (2004 г.) [6]. Из 67 пациенток исследования ПТБ наблюдалась у 44 (65,7%) больных. С помощью первой линии химиотерапии в режиме Mtx/FА излечено 60 (90%) пациенток. Общая выживаемость составила 100%. Режим Mtx/FА наряду с высокой эффективностью характеризуется невысокой токсичностью. Тем не менее, в исследовании McNeish J.A. и соавт. (2002 г.) сказано, что 11 пациенткам (2,3%) потребовалась смена режима химиотерапии первой линии в связи с токсичностью. В исследовании Мещеряковой Л.А. (2004 г.) осложнения отмечены у 13 пациенток из 67 (19,4%) в виде стоматита и конъюнктивита легкой степени. Ни одной пациентке не потребовалась смена режима химиотерапии в связи с токсичностью. Наиболее подробно токсические проявления режима Mtx/FA описаны в исследовании Khan F. и соавт. (2003 г.) (таблица 7). 24 Таблица 7 Токсические проявления режима Mtx/FА в исследовании F.Khan, 2003 (n=250) Проявления токсичности Анемия Нейтропения Тромбоцитопения Тошнота Рвота Боли в животе Нарушение функции печени Стоматит Кровоточивость десен Носовые кровотечения Блефарит, конъюнктивит Боль в грудной клетке Одышка Плеврит Кожные проявления Маточное кровотечение I, II степень 2 (0,8%) 1 (0,4%) 1 (0,4%) 37 (14,8%) 12 (4,8%) 34 (13,6%) 3 (1,2%) 65 (26%) 8 (3,2%) 6 (2,4%) 61 (24,4%) 60 (24%) 5 (2%) III, IV степень 2 (0,8%) 1 (0,4%) 1 (0,4%) 2 (0,8%) 3 (1,2%) 1 (0,4%) 8 (3,2%) 49 (19,6%) 4 (1,6%) Из таблицы 7 видно, что токсические проявления III,IV степени отмечены у 14 (5,6%) пациенток. Общая выживаемость пациенток с ПТО «низкого риска» по данным различных авторов составляет 96,5-100%. Несмотря на высокую эффективность режима Mtx/FА, приблизительно 933% пациенток, получавших монотерапию по поводу ПТО низкого риска, нуждаются в полихимиотерапии в связи с резистентностью к первой линии лечения [96]. На сегодняшний день не существует общепринятой гипотезы, объясняющей механизмы развития резистентности к метотрексату. Первичная устойчивость к метотрексату объясняется наличием мутаций или полиморфизмом генов, кодирующих ферменты-мишени (гидрофолатредуктазу), или иных генов, способных приводить к снижению активности метотрексата [100]. Повторные 25 введения метотрексата могут спровоцировать вторичную резистентность, в основном за счет снижения регуляции редукции переносчиков фолата, которые ответственны за транспорт метотрексата в клетку [136, 54]. Нарушение трансмембранного транспорта является наиболее частым механизмом устойчивости опухолевых клеток к метотрексату. В некоторых клиниках резистентность к первой линии определяется как плато или увеличение β-ХГЧ сыворотки, или появление новых метастазов [99, 97, 132]. В других говорят о резистентности при снижении уровня β-ХГЧ менее чем на 10% в течение двух недель [88, 69]. Объединив эти данные, можно выделить основные критерии резистентности ПТО: - увеличение уровня β-ХГЧ во время или по окончании химиотерапии (до 6 месяцев); - плато или снижение уровня β-ХГЧ менее чем на 10%, зафиксированное при 3-х последующих исследованиях в течение двух недель; - увеличение или стабилизация размеров и структуры первичной опухоли и метастазов при повышенном уровне β-ХГЧ; - появление новых метастазов опухоли. Следует отметить, что третий и четвертый критерии всегда сопровождаются плато или ростом сывороточного уровня β-ХГЧ. Увеличение уровня β-ХГЧ в течение 6 месяцев после окончания химиотерапии является ранним рецидивом заболевания и расценивается как резистентность опухоли к проведенной химиотерапии. По данным разных исследователей риск рецидива ПТО после успешной химиотерапии первой линии очень низкий, частота рецидивов составляет 2,2– 5,3 % [97] (таблица 8). 26 Таблица 8 Частота рецидивов ПТО «низкого риска» после успешной химиотерапии в режиме Mtx/FА Исследование Количество пациенток, Частота рецидивов болезни, достигших ремиссии с абс. (%) помощью химиотерапии I линии (режим Mtx/FА) M.S.Doorren и др., 1988 83 3 (3,6%) [41] J.A.McNeish и др., 2002 324 16 (4,9%) [99] F.Khan и др., 2003 [79] 188 8 (4,3%) В большинстве наблюдений рецидивы болезни возникают в первый год после завершения химиотерапии. Поздние рецидивы после успешной химиотерапии у пациенток с ПТО «низкого риска» встречаются крайне редко [69]. По данным мировой литературы, после монотерапии метотрексатом не отмечалось повышение частоты развития вторичных опухолей [127]. Для сравнения, у пациенток с ПТО, получавших лечение этопозид-содержащими схемами химиотерапии, относительный риск развития вторичных опухолей (преимущественно миелолейкоз, рак толстой кишки, рак легкого) был на 50% выше в сравнении с контрольной группой [124]. Кроме того, монотерапия метотрексатом не способствует раннему развитию менопаузы в отличие от ПХТ [33]. Режим Mtx/FА является безопасным для репродуктивной функции пациенток (таблица 9). В исследовании Khan F. и соавт. (2003 г.) из 250 пациенток, получивших лечение по поводу ПТО «низкого риска», у 141 наступила беременность, 128 (90,7%) с удачным исходом. 27 Таблица 9 Реализация репродуктивной функции пациенток после химиотерапии в режиме Mtx/FA Исследование Число Желанная пациенток, беременность желающих не наступила забеременеть Rustin GJ, 118 1984 г. [123] Woolas RP, 392 1998 г. [156] Khan F, нет данных 2003 г. [79] Число забеременевших пациенток, абс. (%) 2 116 (98,3%) Число пациенток, родивших ребенка, абс. (%) 106 (91,4%) 27 365 (93,1%) 327 (89,6%) 141 (-) 128 (90,7%) В исследовании Woolas R.P. и соавт. (1998 г.) показано, что у женщин, получавших монохимиотерапию, увеличивается частота операций кесарева сечения и мертворождения, однако данные статистически недостоверны [156]. Много исследований посвящено оценке эффективности монотерапии дактиномицином как альтернативного режима химиотерапии первой линии для лечения ПТО низкого риска. Одно из первых и наиболее крупных исследований проведено в 1975 году. Osathanondh R. и соавт. (2006 г.) применяли пятидневный режим внутривенного введения дактиномицина у 31 пациентки без отдаленных метастазов, эффективность лечения составила 94% [110]. В исследовании Schlaerth J.B. и соавт. (1984 г.) эффективность монотерапии дактиномицином при еженедельном введении составила 82,5% [126]. В последующем Homesley H.D. и соавт. (1994 г.) доказали, что монотерапия актиномицином D может быть альтернативой монотерапии метотрексатом, являясь эффективным, хорошо переносимым и недорогим методом лечения [68]. Несмотря на равнозначную эффективность и токсичность режимов, Mtx/FA является режимом выбора для ПТО с низким риском резистентности опухоли в 28 связи с простотой применения в амбулаторных условиях (внутримышечное введение) и низкой стоимостью лечения [15]. Несмотря на то, что постановка диагноза ПТБ у большинства пациенток при регулярном наблюдении не представляет трудностей, у ряда больных к моменту постановки диагноза определяется высокий риск резистентности опухоли к химиотерапии. Количество таких пациенток крайне мало, в связи с тем, что за рубежом все больные после удаления пузырного заноса подлежат строгому наблюдению. Поэтому в мировой литературе отсутствуют отдельные исследования по лечению ПТО «высокого риска». Лечение пациенток с ПТО «высокого риска» проводится в режиме ЕМА-СО (см. таблицу 4) до нормализации сывороточного уровня β-ХГЧ, затем дополнительно проводится три профилактических курса. В таблице 10 представлены наиболее крупные исследования по изучению эффективности режима ЕМА-СО в лечении трофобластических опухолей. Таблица 10 Эффективность режима ЕМА-СО в лечении ЗТО «высокого риска» Автор Общее количество пациенток KD, нет данных Bagshawe 1984 г. [23] Newlands ES, 1998 г. [103] Turan T, 2006 г. [149] Lurain JR, 2010 г. [93] Agarwal IR, 2014 г. [17] Эффективность (%) Общая выживаемость 83% нет данных 272 86,2% нет данных 33 81,8% 90,9% 40 63% 90% 196 88% 94% 29 Режим ЕМА-СО вызывает большую токсичность, чем монотерапия метотрексатом, включая алопецию, миелосупрессию, раннюю менопаузу и повышенный риск развития вторичных опухолей [124, 34]. Тем не менее, режим ЕМА-СО характеризуется хорошей переносимостью и умеренной токсичностью, особенно в группе первичных пациенток. Несмотря стопроцентные на высокую показатели эффективность выживаемости лечения больных и ПТО, практически остается ряд дискутабельных вопросов по профилактике, ранней диагностике ПТБ, тактике ведения пациенток высокого риска по развитию ПТО, ранней диагностике резистентности опухоли к химиотерапии, факторам прогноза ПТО. В настоящее время до конца не определена тактика лечения пациенток, перенесших ПЗ с повышенным риском развития ПТО. В 1981 году Goldstein D.P. и соавт. опубликовали перечень факторов риска малигнизации после эвакуации ПЗ [53]: уровень β-ХГЧ перед эвакуацией ПЗ > 100 000 мМЕ/мл, размер матки больше соответствующего сроку беременности, текалютеиновые кисты > 6 см в диаметре, возраст матери > 40 лет и другие факторы, такие как ТБ в анамнезе, гипертиреоидизм, токсемия, наличие опухолевых эмболов в сосудах и ДВСсиндром. В исследовании Niemann I. и соавт. показана прогностическая роль плоидности ПЗ. Обнаружено, что ни у одной из 105 пациенток после эвакуации триплоидного ПЗ не развилась ПТБ, в то время как у 23 из 162 пациенток после удаления диплоидного ПЗ развилась ПТБ, при этом у всех 23 больных уровень βХГЧ к моменту удаления ПЗ превысил 49 000 мМЕ/мл [107]. В работе Калинина А.В. (1982 г.) выделены следующие неблагоприятные прогностические клинические признаки ПЗ: возраст больной старше 40 лет, позднее менархе, ≥4 беременностей в анамнезе, завершение родами беременности, предшествовавшей ПЗ, размер матки больше соответствующего сроку беременности, наличие текалютеиновых кист яичников [3]. Выделение группы пациенток с высоким риском развития ПТБ после эвакуации ПЗ важно с точки зрения профилактики развития ПТО. Применение 30 профилактической химиотерапии после эвакуации ПЗ изучалось с целью снижения частоты развития ПТО у таких пациенток. В самых ранних исследованиях частота развития ПТО после профилактической химиотерапии метотрексатом или дактиномицином составила 4–12 % по сравнению с 20 % без применения профилактического лекарственного лечения [30]. Различия в заболеваемости между двумя группами не подвергались статистической обработке и пациентки не разделялись на группы высокого и низкого риска развития ПТО. В ретроспективном исследовании Kim D.S. и соавт. (1986 г.) не найдено статистически значимых различий в заболеваемости ПТО между группой пациенток, получавших профилактическую химиотерапию метотрексатом, и группой больных, которые профилактическое лечение не получали (71 и 42 пациентки соответственно) [81]. Kashimura Y. и соавт. (1986 г.) представили единственное проспективное исследование, в котором сделали выводы, что профилактическая химиотерапия показана всем пациенткам после выявления пузырного заноса вне зависимости от низкого или высокого риска озлокачествления. В их исследовании проанализировано 293 наблюдения, в которых пациентки получали профилактическую химиотерапию в виде 10 мг метотрексата ежедневно в течение 7 дней не позднее чем через три недели после эвакуации ПЗ. ПТО развилась у 7,5% из 293 пациенток, получавших профилактическую химиотерапию метотрексатом, по сравнению с 18,1% из 127 в контрольной группе. При этом не выявлено статистически значимых различий частоты метастатического распространения болезни в обеих группах [75]. В другом рандомизированном исследовании применение одного профилактического курса дактиномицином снизило вероятность развития ПТО с 50% до 14% [91]. В ретроспективном исследовании Park T.K. и соавт. показали статистически значимое снижение развития ПТО у пациенток высокого риска (согласно критериям NETDC) после эвакуации пузырного заноса и проведения профилактической химиотерапии [115]. В работе Калинина А.В. (1982 г.) показано, что частота развития ЗТО при проведении профилактической химиотерапии после эвакуации ПЗ не превышает 2,4% [3]. 31 Таким образом, по данным некоторых исследований показано, что проведение профилактической химиотерапии пациенткам с ПЗ высокого риска вне зависимости от возраста снижает риск развития ПТО на 40–72,4 %. С другой стороны, несмотря на снижение частоты развития ПТБ, у пациенток, получавших профилактическую химиотерапию в анамнезе, увеличивается интервал времени до постановки диагноза, а также требуется больше курсов химиотерапии для достижения ремиссии по сравнению с группой, в которой пациентки профилактическую химиотерапию не получали [48]. Более того, профилактическая химиотерапия не отменяет необходимость контроля уровня β-ХГЧ после эвакуации ПЗ и способствует развитию резистентности опухоли. Вопрос о применении профилактической химиотерапии по-прежнему остается открытым. Профилактическая химиотерапия после эвакуации полного ПЗ имеет большое значение для пациенток высокого риска (β-ХГЧ > 100 000 мМЕ/мл, размер матки больше соответствующего сроку беременности, размер яичников > 6 см), у которых нет возможности регулярно наблюдаться [91]. Нерешенным также остается вопрос о необходимости выполнения повторного выскабливания или вакуум-аспирации полости матки у пациенток с диагностированной ПТБ. Некоторые авторы рекомендуют выполнение повторного выскабливания матки пациенткам с ПТО [46, 117], но другие против рутинного использования этого метода [122, 125]. Самое крупное проспективное исследование было выполнено в Трофобластическом центре в Шеффилде (2004 г.). С 1991 по 2000 гг. в Центре зарегистрировано 4075 пациенток с ТБ. Среди них у 606 (15%) пациенток диагностирована ПТО на основании повышенного уровня β-ХГЧ, кровотечения из влагалища, определении опухоли в полости матки при УЗИ или других неспецифических гинекологических симптомов. Из 606 пациенток 544 подверглись повторному выскабливанию полости матки. После этого 368 (68%) пациенткам не потребовалась дальнейшая химиотерапия [117]. В 32 ретроспективном исследовании Schlearth J.B. и соавт. (1990 г.) показана эффективность повторного выскабливания матки в 16% наблюдений [125]. В исследовании Trommel N.E. и соавт. (2005 г.) показано, что у 9,4% пациенток (8 из 85) повторное выскабливание полости матки по поводу ПТО было эффективным и пациенткам не потребовалось в дальнейшем проведение химиотерапии. Кровотечение после повторного выскабливания развилось у двух пациенток, у двоих диагностирована перфорация матки, осложнения купированы консервативно [146]. Имеются данные, что у 77% больных при обнаружении остаточной ткани трофобласта во время повторного выскабливания полости матки признаков ПТБ нет, а у 14% пациенток без остаточной ткани трофобласта имелись признаки ПТО, что потребовало проведение химиотерапии [85]. Известно, что при повторном выскабливании полости матки повышается риск перфорации матки и маточного кровотечения, что приводит, зачастую, к выполнению гистерэктомии у молодых женщин. Кроме того, достижение ремиссии после повторного выскабливания не отменяет необходимость дальнейшего наблюдения. В настоящее время в мире клиницисты продолжают активный поиск возможностей ранней диагностики ПТО (еще до выявления плато или увеличения уровня β-ХГЧ). Основная роль при этом отводится также хорионическому гонадотропину и его изоформам. Хорионический гонадотропин человека - гликопротеиновый гормон, продуцируемый тканью трофобласта, является ключевым маркером беременности и ТБ. ХГЧ синтезируется клетками цитотрофобласта и значительно больше клетками синцитиотрофобласта [131]. ХГЧ состоит двух нековалентно связанных субъединиц: α и β. Aсубъединица ХГЧ состоит из 92 аминокислот и идентична α-субъединице гликопротеиновым гормонам гипофиза – фолликулостимулирующему, лютеинизирующему и тиреотропному гормонам. B-субъединица состоит из 145 аминокислот и является специфичной для ХГЧ. 33 Продукция субъединиц ХГЧ происходит под строгим физиологическим контролем при нормальной беременности и отличается от таковой при патологических состояниях, например при пузырном заносе [31, 62]. В частности, отмечено, что концентрация β-ХГЧ и отношение уровней β-ХГЧ к общему ХГЧ выше при пузырном заносе в сравнении с нормально протекающей беременностью [112]. В некоторых исследованиях на ограниченном числе пациенток показано, что при повышении соотношения β-ХГЧ к общему ХГЧ пациентки с пузырным заносом имеют высокий риск развития ПТО [80, 101]. Berkowitz R.S. и соавт. (1989 г.) предположили, что процент свободного βХГЧ может отражать степень дифференцировки и гиперплазии ткани трофобласта [31]. Так, доля свободного β-ХГЧ составляет в среднем 0,5% в 5 недель нормальной беременности, 1% при частичном пузырном заносе, 2,4% при полном пузырном заносе и 9,2% при хорионкарциноме. Hay D.L. (1988 г.) объяснил, каким образом изменения в синтезе ХГЧ связаны с дифференцировкой ткани трофобласта [62]. Trommel N.E. и соавт. (2006 г.) провели ряд исследований, задачами которых было изучение возможностей ранней диагностики пузырного заноса и значения различных форм ХГЧ в прогнозировании развития ПТО после пузырного заноса. Они обнаружили, что отношение β-ХГЧ/ХГЧ+β-ХГЧ неодинаково у пациенток с ПТБ и спонтанной регрессией β-ХГЧ. По их данным через 3 недели после эвакуации ПЗ можно выявить 52% пациенток, у которых разовьется ПТО. Однако, по их данным, тест не обладает достаточной диагностической ценностью, чтобы рекомендовать назначение профилактической химиотерапии [147]. В процессе изучения изоформ ХГЧ исследователями обнаружены особые молекулы хорионического гонадотропина, имеющие удлиненные N- или Оконцевые олигосахаридные цепочки, определяемые в небольшом количестве при нормально протекающей беременности и ПЗ. Этот вид молекул ХГЧ был назван гипергликозилированный ХГЧ (h-ХГЧ) [42]. В наибольшем количестве (до 100%) 34 h-ХГЧ встречается при хорионкарциноме. H-ХГЧ, продуцируемый цитотрофобластом, отражает степень инвазии трофобласта при злокачественной ТБ и качество имплантации при нормально развивающейся беременности [39]. В исследовании Thomas M.G. и Kerkmeijer G.W. (2010 г.) показано, что измерение уровня h-ХГЧ перед эвакуацией полного ПЗ может предсказать развитие ПТО у 36% пациенток с 97% специфичностью [143]. В других исследованиях показано, что определение h-ХГЧ не является значимым предиктором развития ПТО [108]. Изучалась также роль других маркеров в ранней диагностике ПТО: ингибина, прогестерона, эстрадиола [64], СА-125 [83], а также РЭА, СА 15-3 и СА 19-9 [63]. Однако, никакие другие сывороточные маркеры кроме β-ХГЧ не имеют клинической значимости в прогнозировании, диагностике и мониторировании ПТО [130]. Большое внимание уделяется уровню β-ХГЧ сразу после удаления ПЗ, а также динамике падения маркера как прогностическим факторам развития ПТБ. Growdon W.B. и соавт. (2006 г.) (NETDC) проанализировали сывороточный уровень β-ХГЧ после эвакуации частичного ПЗ у 284 пациенток. Оказалось, что при ХГЧ >199 мМЕ/мл в промежутке с 3 по 8 неделю после эвакуации ПЗ, риск развития ПТО составляет 35% [56]. Wolfberg A.J. и соавт. (2005 г.) в ретроспективном исследовании проанализировали уровень β-ХГЧ у 1029 пациенток после эвакуации полного ПЗ. Если к четвертой неделе после удаления ПЗ уровень β-ХГЧ составил 200 мМЕ/мл (59,8% больных) или 100 мМЕ/мл к шестой неделе (65% пациенток), то риск развития ПТБ составил 9%. Если же β-ХГЧ был 2000 мМЕ/мл через 4 недели после удаления ПЗ (13,3% пациенток), то риск развития ПТБ составил 63,8%. Таким образом, можно выявить 13,3% пациенток, у которых риск развития ПТО после эвакуации полного ПЗ превышает 50% [154]. 35 В 1993 году Yedema K. и соавт. представили нормограмму регрессии β-ХГЧ у пациенток после эвакуации полного ПЗ: у 99,2% пациенток уровень β-ХГЧ нормализовался в течение 25 недель после эвакуации ПЗ (129 из 130 пациенток) [157]. В 2009 году Kerkmeijer L.G. и соавт. опубликовали результаты исследования, в котором определяли динамику регрессии уровня β-ХГЧ у 137 пациенток при неосложненном ПЗ [76]. У 99% пациенток уровень β-ХГЧ нормализовался в течение 19 недель после удаления ППЗ (таблица 11). Таблица 11 Динамика нормализации уровня β-ХГЧ у пациенток после эвакуации ПЗ % пациенток с нормальным 1% уровнем β-ХГЧ Yedema K, 1993 (нед. после 4 удаления полного ПЗ) Kerkmeijer L, 2006 (нед. 2 после удаления полного ПЗ) 2,5% 5% 50% 95% 97,5% 99% 5 6 10 16 20 25 3 4 7 14 16 19 В соответствии с анализом динамики падения β-ХГЧ у пациенток после эвакуации полного ПЗ, построены нормограммы регрессии β-ХГЧ после эвакуации ПЗ. Сопоставление динамики падения маркера пациентки с нормограммой, описанной Yedema K.А., позволяет предсказать развитие ПТО на две недели раньше до выявления плато или роста β-ХГЧ. Соответствие уровня падения β-ХГЧ нормограмме используется как дополнительный критерий диагностики ПТО в некоторых трофобластических центрах мира. Построение нормограмм регрессии β-ХГЧ интересно также с точки зрения оценки эффективности химиотерапии и раннего выявления резистентности опухоли к монохимиотерапии первой линии. Таких исследований немного. В одном из первых исследований Rotmensch J. и соавт. (1998 г.) построили графический коридор нормального снижения уровня β-ХГЧ на основании данных 36 21 пациентки с неметастатической персистирующей трофобластической болезнью, получавших лечение метотрексатом. Авторы сделали вывод, что время нормализации сывороточного уровня β-ХГЧ в этой группе пациенток сопоставимо с таковым после удаления ПЗ и составляет в среднем 50 дней. Резистентность к химиотерапии первой линии развилась у двух пациенток: у обеих уровень β-ХГЧ выходил за пределы Р90 нормальной регрессии [121]. Позднее Shigematsu Т. и соавт. в исследовании на 24 пациентках показали, что динамика снижения маркера выходит за пределы коридора регрессии (Р95), если впоследствии развивается резистентность к метотрексату [133]. Trommel N.E. и соавт. (2006 г.) составили коридор нормальной регрессии ХГЧ для пациенток, успешно леченных монохимиотерапией первой линии. Основной задачей этого исследования было определить возможности раннего выявления пациенток с ПТО, потенциально резистентной к монохимиотерапии. На основании данных 79 пациенток, излеченных с помощью монохимиотерапии, была составлена нормограмма снижения уровня β-ХГЧ в процессе лечения. Этот график был сопоставлен с данными об уровне β-ХГЧ 29 пациенток, которым потребовалась вторая линия химиотерапии в связи с резистентностью. Было обнаружено, что еще до развития плато или роста β-ХГЧ можно выявить 14% пациенток, которым понадобится альтернативный режим химиотерапии после начала химиотерапии первой линии с 97,5% специфичностью [145]. В исследовании Kerkmeijer L.G. и соавт. (2009 г.) показано, что, основываясь на уровне β-ХГЧ, определяемого перед четвертым курсом химиотерапии, можно выявить более 50% пациенток, которые в дальнейшем не ответят на монохимиотерапию с 97,5% специфичностью [77]. В некоторых исследованиях показано взаимоотношение между высоким исходным уровнем β-ХГЧ и вероятностью возникновения резистентности к химиотерапии первой линии у пациенток с низким риском резистентности. Berkowitz K.D. и соавт. (1982 г.) отметили, что чаще резистентность возникает при исходном уровне β-ХГЧ выше 50000 Ед/л [27]. Опыт Bolis G. и соавт. (1987 37 г.) показал, что значимое увеличение риска резистентности возникает при ХГЧ выше 100 000 Ед/л [32]. В результате возник ряд вопросов по этой проблеме: имеет ли смысл пациенткам низкого риска с высокими титрами β-ХГЧ начинать лечение с монотерапии метотрексатом; на сколько увеличивается длительность лечения при смене химиотерапии после развития резистентности и есть ли разница в эффективности лечения при различных тактиках ведения этих групп пациенток? На эти вопросы попытались ответить McGrath S. и соавт. В своем исследовании на базе Charing Cross Hospital (2010 г.) ученые оценили эффективность лечения пациенток с ПТО «низкого риска» при исходном уровне β-ХГЧ выше 100 000 мМЕ/мл. Из 65 пациенток 37 проведена на первом этапе монохимиотерапия метотрексатом, остальным 28 – комбинированная химиотерапия по схеме ЕМА-СО. В первой группе излечены с помощью химиотерапии первой линии 11(29,7%) пациенток, а 26 (70,3%) пациенткам в связи с развитием резистентности потребовалось проведение комбинированной химиотерапии по схеме ЕМА-СО. Во второй группе резистентность к режиму ЕМА-СО развилась у 2 пациенток (обе излечены режимом ЕМА-ЕР). При смене режима химиотерапии время лечения увеличивалось в среднем на 13 дней. При уровне β-ХГЧ свыше 400000 мМЕ/мл у всех троих пациенток развилась резистентность к метотрексату в монорежиме. Общая выживаемость составила 100% [98]. Таким образом, McGrath S. и соавт. сделали вывод, что пациенткам с ПТО низкого риска при ХГЧ >100 000 МЕ/мл и <400 000 МЕ/мл следует начинать лечение с химиотерапии Mtx/FA. Смена режима химиотерапии при развитии резистентности к метотрексату увеличивает продолжительность лечения в среднем на 2 недели и не влияет на выживаемость. При повышении ХГЧ >400 000 МЕ/л у пациенток с ПТО низкого риска резистентность развивается в 100% случаев и, вероятно, лечение следует начинать с режима ЕМА-СО, хотя 38 количество таких пациенток ограничено и этот вопрос требует дальнейшего изучения. Приблизительно 9-33% пациенток, получавших монотерапию по поводу ПТО низкого риска, нуждаются в полихимиотерапии в связи с резистентностью к первой линии лечения или развитием токсичности [28]. При установлении резистентности пациентки заново проходят обследование и вновь производится оценка риска резистентности к химиотерапии. Если риск резистентности определяется как низкий, то лечение продолжают в монорежиме дактиномицином, если высокий, то назначается полихимиотерапия по схеме ЕМА-СО (этопозид, метотрексат, актиномицин–D, циклофосфамид и винкристин) [102]. Если ПТО оказывается нечувствительной к метотрексат-содержащим схемам, то излечение в ряде случаев может быть достигнуто такими схемами как BEP (блеомицин, этопозид, цисплатин), VIP (этопозид, ифосфамид, цисплатин) и ICE (ифосфамид, карбоплатин, этопозид), ТР-ТЕ (паклитаксел, цисплатин, этопозид) [104]. Несмотря на высокую эффективность химиотерапии ПТО, у некоторых пациенток может сохраниться небольшой фокус резидуальной, химиорезистентной опухоли. В литературе описано множество наблюдений успешного хирургического опухолевых очагов, лечения включая внематочных нефрэктомию, химиорезистентных гемигепатэктомию, удаление резистентной опухоли при торакотомии, краниотомии [12, 61, 111]. При локализации резистентной опухоли только в матке пациенткам ранее рекомендовали гистерэктомию [73]. Однако это недопустимо для женщин, желающих сохранить репродуктивную функцию. Поэтому появились сообщения об успешных попытках органосохраняющих операций на матке. В оном из самых ранних сообщений первичный диагноз звучал как инвазивный ПЗ [152]. Сегодня органосохраняющие операции выполняются даже при перфорации матки опухолью [25]. Перед планированием органосохраняющей операции на матке должны быть исключены все проявления болезни за ее пределами. Кроме этого, 39 пациенткам в обязательном порядке необходимо проведение стандартной химиотерапии I линии. Пациентки проходят плановую предоперационную подготовку. Обязательно с больной обсуждается вопрос о гистерэктомии в случае неконтролируемого кровотечения, невозможности радикального удаления опухоли или интраоперационных находок мультифокального поражения матки. Наступающая после операции беременность сопряжена с высоким риском осложнений: выкидыш на ранних сроках, разрыв матки на поздних сроках беременности. Такие пациентки проходят тщательное обследование в течение всего срока беременности, и на поздних сроках гестации выполняется операция кесарево сечение. В нашей стране первая органосохраняющая операция на матке у больной с резистентной трофобластической опухолью выполнена в условиях гинекологического отделения РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН Козаченко В.П. и Мещеряковой Л.А. в 1997 году. До этого всем пациенткам с резистентной опухолью в матке выполнялась гистерэктомия. Пациентка реализовала свою репродуктивную функцию дважды: она самостоятельно родила двоих детей (через 3 и 6 лет после завершения лечения) [8]. Интересно, что в Трофобластическом Центре в Шеффилде из 8860 пациенток с ТБ гистерэктомия в плане комбинированного лечения выполнена 62 пациенткам (0,71%), из них только 31 на первом этапе лечения по экстренным показаниям в связи с массивным маточным кровотечением при неэффективности консервативной терапии [18]. Некоторые авторы рекомендуют выполнение гистерэктомии пациенткам с высоким риском развития ПТБ, реализовавшим репродуктивную функцию [138]. Удаление матки у больных с диагнозом ППЗ снижает риск развития ПТБ с 20% до 3,5%. Некоторые пациентки с неметастатической ПТБ низкого риска могут быть излечены гистерэктомией, однако операция не исключает необходимости динамического наблюдения и возможности прогрессирования заболевания. Кроме того еще в 1980 году в исследовании Hammod C.B. и др. показано, что операция сокращает длительность химиотерапии в среднем лишь на 1 курс [59]. 40 Помимо потери репродуктивной функции, гистерэктомия у молодых женщин имеет ряд негативных последствий: недержание мочи, опущение купола влагалища, дисметаболические нарушения, сексуальные расстройства и другие. Кроме того, риск хирургических осложнений (в том числе со смертельным исходом), особенно у пациенток со злокачественной опухолью, составляет 0,010,9% [1, 2, 10]. В последнее время большая роль в лечении резистентных очагов ТБ отводится лучевой терапии. Хориокарцинома - радиочувствительная опухоль. Особенно лучевая терапия незаменима в лечении метастатических очагов, труднодоступных для хирургического лечения [138]. При диссеминированной опухоли с множественной лекарственной резистентностью проводятся поисковые режимы химиотерапии. Прогноз в большинстве наблюдений неблагоприятный [5]. Окончательно не решен вопрос о длительности динамического наблюдения за пациентками после спонтанной регрессии уровня β-ХГЧ и после завершения лечения по поводу ПТО. Β-ХГЧ – идеальный опухолевый маркер для мониторинга трофобластической активности, эффективности лечения, а также диагностики рецидива заболевания. После самостоятельной нормализации сывороточного уровня β-ХГЧ ТБ развивается крайне редко [78]. В 1986 году Bagshawe K.D. и соавт. наблюдали пациенток после эвакуации ПЗ. Из 2169 пациенток, у которых уровень β-ХГЧ достиг нормы в течение 56 дней (8 недель) - ни у одной их не развилось ПТО. В группе из 2585 пациенток уровень β-ХГЧ нормализовался позднее 56 дней – из них у 27 больных (1,0%) развилась ПТО [21]. До 1993 года используемые методы определения сывороточного уровня β-ХГЧ имели чувствительность менее 10 мМЕ/мл. В исследовании Wolfberg A.J. и соавт. (2006 г.) у 2 из 876 пациенток развилась ПТБ после нормализации маркера (до 1993 г.). Ни одна из пациенток 41 после 1993 года при чувствительности метода менее 5 мМЕ/мл не имела в последующем ПТО [155]. В других исследованиях также ни у одной пациентки не развилась ПТБ после нормализации уровня β-ХГЧ [24, 78]. Случаи развития ПТБ после нормализации β-ХГЧ, главным образом, зависят от точности критериев определения уровня маркера и чувствительности теста на β-ХГЧ. В анализе Kerkmeijer L.G. и соавт. (2007 г.) показано, что после двух нормальных показателей уровня β-ХГЧ (2 нг/мл или 5мМЕ/мл) ПТБ возникла лишь у одной из 265 пациенток. Авторы делают вывод, что два последовательных нормальных показателя уровня β-ХГЧ позволяют говорить о полной ремиссии после эвакуации ПЗ [78]. Lurain J.R. (1982 г.) наблюдал 596 пациенток после эвакуации ПЗ, после спонтанной нормализации уровня маркера ни у одной больной не развилась ПТБ [96]. До сих пор не существует единых стандартов длительности наблюдения за пациентками после удаления ПЗ. В исследовании Agarwall R. и соавт. (2012 г.) показано, что ни у одной из 66 пациенток с повышенным уровнем β-ХГЧ через 6 месяцев после удаления ПЗ при постепенном его снижении ПТБ не развилась [16]. В литературе не описано случаев развития ПТО в случае нормализации уровня β-ХГЧ в течение 2 месяцев после эвакуации ПЗ, в таком случае можно пациенток не наблюдать без риска для их здоровья. Также в мире не существует единых стандартов наблюдения за пациентками с ПТО после завершения химиотерапии. После лечения ПТО риск рецидива болезни очень низкий, по данным разных исследователей не превышает 2,2-5,3% [96]. Поздние рецидивы встречаются крайне редко, однако, есть сведения об их возникновении спустя 72 месяца после химиотерапии [33]. В связи с этим, длительное наблюдение с измерением уровня ХГЧ крайне важно для пациенток, получавших лечение по поводу ПТО. Большинство рецидивов у больных ПТБ с низким риском случается в период наблюдения 12 месяцев. Для пациенток с низким риском резистентности 42 после излечения период наблюдения составил 1 год, для высокого риска- 2 года (рекомендации ESMO). С 1998 года в Великобритании пациентки, у которых развилась ПТБ, наблюдаются в течение 1 года для низкого риска и 5 лет для высокого риска. Пациентки с диагнозом хориокарцинома наблюдаются в течение 5 лет, вне зависимости от наличия или отсутствия метастазов [128]. Специалисты часто сталкиваются с проблемой наличия остаточной опухоли в полости матки или в местах локализации метастазов у пациенток, получивших лечение по поводу ТБ. Ранее существовало мнение, что наличие визуализируемых резидуальных очагов является критерием неизлеченности опухоли, даже в случае нормализации уровня β-ХГЧ. В исследовании Мещеряковой Л.А. показано, что при удалении остаточных опухолевых очагов больших размеров после эффективной химиотерапии ткань живой опухоли не обнаруживалась. Показатели нормального сывороточного уровня β-ХГЧ являются единственным неоспоримым критерием излечения болезни [6, 8]. Интересным фактом является то, что у 10-15% пациенток, получавших химиотерапию по поводу ПТО, встречаются случаи развития сосудистых мальформаций в матке [38]. Сосудистые мальформации представляют собой сеть сосудов с формированием множества патологических артерио-венозных шунтов и обширных сосудистых лакун. При отсутствии клинических проявлений эта патология не требует лечения. Известны случаи спонтанной регрессии мальформаций. Однако в ряде наблюдений сосудистые мальформации в матке могут служить причиной гиперполименорреи, маточного кровотечения, а также неизвестно, какие последствия влечет за собой данная патология при прогрессировании беременности. Выбор тактики лечения зависит от степени выраженности клинических проявлений. Возможны попытки консервативного лечения: назначение комбинированных оральных контрацептивов. При неэффективности консервативного лечения методом выбора является селективная эмболизация ветвей маточных артерий [90]. Обычно 3-5-недельной ишемии достаточно для предотвращения последующих кровотечений, однако в ряде 43 случаев требуется проведение повторной эмболизации. Существуют исследования по эмболизации сосудов нерассасывающимся материалом. По данным литературы, выбор метода эмболизации не влияет в последующем на течение беременности [141]. Достижение высоких результатов лечения ПТБ возможно благодаря организации во многих странах мира специализированных центров по регистрации ПЗ и лечению ТБ. Так, например, в 1973 году при Королевском женском госпитале в Мельбурне основан регистр случаев ПЗ. Регистр пузырных заносов Виктории обеспечивает бесплатное наблюдение за женщинами. Цель регистрации – оценка эпидемиологии, заболеваемости, раннее выявление ПТБ, консультации для врачей. Пациенткам с диагнозом ПЗ выполняется выскабливание полости матки (вакуум-аспирация). После регистрации пациентки получают рекомендации выполнить рентгенографию органов грудной клетки и определить уровень β-ХГЧ в сыворотке крови или в суточной моче. Затем женщины получают инструкцию с общей информацией по ПЗ и рекомендации по дальнейшему наблюдению. Уровень β-ХГЧ в моче контролируют еженедельно до нормы, затем ежемесячно в течение года. Когда уровень маркера нормализуется и остается в пределах нормы в течение года, пациенткам разрешается беременеть. В течение беременности измерение ХГЧ не производится, однако через 6 месяцев после благоприятного исхода беременности рекомендовано оценить уровень β-ХГЧ. Необходимо раннее УЗИ при последующей беременности, так как риск развития повторного ПЗ достаточно высокий. Плацента также исследуется на наличие ПЗ [97]. Большое значение имеет место проведения лечения ПТБ. Brever J.I. и соват. в 1971 году показали, что при лечении пациенток в Чикагском Трофобластическом Центре смертность больных в 9 раз ниже, чем при лечении в неспециализированных институтах [35]. 44 В многоцентровом мировом исследовании Kohorn E.I. и соавт. (2009 г.) показали, что смертность пациенток, подвергшихся лечению с 1995 по 2005 гг. у врачей-специалистов по лечению ТБ составила 0,4% (46 из 10587) по сравнению 8,5% (99 из 1160) среди пациенток, лечившихся у врачей, не имеющих опыта лечения ТО [84]. В Великобритании регистрация всех пациенток с ТО и ПЗ обязательна, что позволяет осуществлять централизованное лечение (Charing Cross Hospital в Лондоне и Weston Park Hospital в Шеффилде). Смертность от ПТБ после полного ПЗ составляет 0,12%. В Нидерландах лечение ТО полностью не централизовано, однако работа специалистов координируется из единого центра. Многие пациентки с трофобластической болезнью высокого риска обсуждаются на Рабочей встрече по ТО с участием гинекологов, онкологов и химиотерапевтов на добровольных началах врачей. Рабочая встреча по ТО в Дании несет лишь функцию обсуждения, координации и рекомендаций по лечению [150]. В России не существует Центрального специализированного центра по диагностике и лечению трофобластической болезни. Исторически, более 60 лет, координатором по лечению ЗТО в СССР и позже в Российской Федерации является РОНЦ им. Н.Н.Блохина. Однако специализированный центр крайне необходим для обеспечения своевременной диагностики и лечения пациенток низкого и высокого риска ПТО по единым стандартам в соответствии с мировыми рекомендациями по лечению ТО. 45 ГЛАВА II МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Материалом для проведенного исследования послужили клинико- морфологические характеристики 141 пациентки с диагнозом персистирующая трофобластическая болезнь, которым проведено стандартное лечение в отделении амбулаторных методов диагностики и лечения и/или стационарно в гинекологическом отделении РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН с 1996 по 2012 годы. Проведен ретроспективный анализ данных историй болезни и амбулаторных карт пациенток. В исследование включены больные, у которых в анамнезе исходом последней беременности, предшествующей трофобластической болезни, был пузырный занос. Диагноз ПЗ морфологически подтвержден у всех пациенток. Все гистологические препараты пациенток после эвакуации ПЗ в обязательном порядке были пересмотрены в патологоанатомическом отделении РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. Как правило, трудностей при постановке диагноза ПЗ не возникало и дополнительного приготовления препаратов из блоков не требовалось. Все случаи клинически определяемого ПЗ, однако не подтвержденного морфологически, в данное исследование не включались. Диагноз ПТО устанавливался на основании стандартных критериев: 1. Плато или повышение β-ХГЧ после эвакуации ПЗ в трех последовательных исследованиях (1,8,15 дни); 2. Гистологическая верификация злокачественной ТО после эвакуации ПЗ (редко); 3. Повышение уровня β-ХГЧ свыше 6 месяцев после эвакуации ПЗ. В соответствии с рекомендациями ВОЗ, FIGO, диагноз трофобластической болезни не требует обязательной морфологической верификации. 46 Изучение клинического материала заключалось в тщательном анализе данных историй болезни и амбулаторных карт пациенток, гистологических заключений, протоколов диагностических методов исследования. Обследование больных, обратившихся в РОНЦ им. Н.Н.Блохина с патологией трофобласта, соответствовало рекомендациям, разработанным в гинекологическом отделении с 1996 по 2006 гг. (см. приложение 1), и включало: сбор анамнеза, анализ настоящих жалоб, гинекологический осмотр, пересмотр гистологических препаратов после эвакуации ПЗ, определение уровня β-ХГЧ в сыворотке крови, ультразвуковое исследование органов малого таза, брюшной полости, забрюшинного пространства, рентгенографию органов грудной клетки. При необходимости обследование дополнялось компьютерной томографией органов грудной клетки (при сомнительной рентгенологической картине), КТ или МРТ головного мозга (при выявлении метастазов в легких). Проведен тщательный сбор гинекологического анамнеза и анамнеза жизни пациенток. Оценивалось наличие гинекологических заболеваний, количество и исход предыдущих беременностей, особенности течения последней беременности и периода после эвакуации ПЗ, а также регулярность менструальной функции. Гинекологический осмотр включал осмотр наружных половых органов, шейки матки и стенок влагалища в зеркалах для выявления их метастатического поражения, а также бимануальное исследование для оценки состояния матки, придатков и параметральной клетчатки. Проведен анализ клинических проявлений персистирующей трофобластической болезни. Ультразвуковое диагностических исследование аппаратов, женщин работающих в проводили режиме с реального помощью времени. Оценивалось состояние органов малого таза, брюшной полости и забрюшинного пространства, так как для ПТО не исключено метастатическое поражение любого органа. Трансабдоминальное исследование почти всегда дополняли 47 трансвагинальным с использованием специального датчика. Неотъемлемой частью ультразвукового исследования пациенток с ПТО было использование допплерометрии с целью повышения качества и информативности исследования органов малого таза. Рентгенография органов грудной клетки проводилась всем пациенткам в двух стандартных проекциях: прямой и косой, что позволяет выявить метастатические очаги в легких размерами от 0,3-0,5 см. При неясной или неоднозначной рентгенологической картине пациенткам выполнялась КТ органов грудной клетки, что позволяло с максимальной точностью оценить наличие или отсутствие метастатического поражения легких и лимфатических узлов средостения. Всем пациенткам с метастазами в легких выполнялась КТ или МРТ головного мозга для исключения его метастатического поражения. В-субъединица хорионического гонадотропина является идеальным опухолевым маркером для ЗТО. Уровень β-ХГЧ определялся исключительно в сыворотке крови пациенток методом иммуноферментного анализа. Исходный уровень β-ХГЧ определялся при первичном обследовании больной, затем накануне начала первого курса химиотерапии. В процессе лечения уровень маркера определялся согласно плану, разработанному в гинекологическом отделении РОНЦ, - на 14 день химиотерапии. Все клинические данные вносились в индивидуальную карту пациентки. Стадия заболевания определялась в соответствии с классификацией FIGO и TNM (приложение 2). Риск резистентности соответствии со шкалой опухоли к химиотерапии определялся в для оценки риска резистентности противоопухолевым препаратам (FIGO, ВОЗ, 2000 г.) (приложение 3). ЗТО к 48 Все пациентки нашей клиники получали стандартное лечение в соответствии с принципами планирования лечения больных ЗТО, которые разработаны и внедрены в практику в гинекологическом отделении РОНЦ в 1996 году и соответствуют стандартам лечения ЗТО, принятым в ведущих трофобластических центрах мира (приложение 4). Для лечения пациенток использовались следующие режимы химиотерапии: Mtx/Fa, Dact, ЕМА-СО, МАСО, ЕМА-ЕР, ТР-ТЕ (приложение 5). Токсичность лекарственной терапии оценивалась в соответствии со шкалой токсичности по критериям СТС-NСI (Clinical Trial Centre, National Cancer Institute, Canada) (приложение 6). При оценке эффективности лекарственной терапии уровень маркера определялся раз в две недели накануне каждого последующего курса лечения для больных с низким риском развития резистентности. У пациенток с высоким риском резистентности опухоли уровень опухолевого маркера определялся еженедельно: накануне первого и восьмого дня химиотерапии (7,14 дни). Плато βХГЧ расценивалось как стабилизация или снижение его уровня менее чем на 10% за 1 курс лечения. Нормальным уровнем β-ХГЧ принято значение 5 мМЕ/мл. В первую очередь проанализированы истории болезни всех пациенток, которым проведено лечение по поводу ПТО. Затем больные были разделены на две группы. Первая группа включала больных с низким риском развития резистентности к химиотерапии. Во второй группе пациенток риск развития резистентности расценен как высокий. При анализе клинических особенностей группы пациенток с низким риском развития резистентности опухоли особое внимание уделялось выявлению факторов риска развития резистентности опухоли к химиотерапии. Группа пациенток «низкого риска» разделена на две подгруппы. В первой – все пациентки излечены химиотерапией первой линии, во второй у больных развилась резистентность к проводимой лекарственной терапии первой линии. Вторая подгруппа интересна с точки зрения выявления причин резистентности, а 49 также определения дополнительных факторов прогноза развития резистентности у этих пациенток. Дополнительно проведен анализ динамики снижения уровня опухолевого маркера в процессе лечения у пациенток с низким риском развития резистентности. Интенсивность снижения уровня (как критерий эффективности химиотерапии) оценивалась после двух курсов лечения. Расчет интенсивности снижения маркера производилась по следующей формуле: , где: Δβ-ХГЧ - показывает, на сколько процентов от исходного уровня снизился βХГЧ; β-ХГЧисх. – исходный уровень β-ХГЧ перед началом лечения; β-ХГЧ2 уровень β-ХГЧ после второго курса (измеряется накануне первого дня третьего курса). Группа «высокого риска» представляла для нас особый клинический интерес, так как по данным литературы при выявлении ПТБ высокий риск резистентности практически не встречается. Проведен анализ клинических особенностей второй группы пациенток и сравнение ее с первой группой. Проанализированы факторы, определяющие высокий риск резистентности у больных с ПТО, сделаны выводы о причинах высокой частоты встречаемости таких пациенток в нашем исследовании. Результаты анализа представлены в виде наглядных схем, графиков и таблиц. При статистической обработке полученных данных была использована компьютерная программа Statistica 5.0. Достоверность полученных результатов оценивалась с помощью доверительного коэффициента t (критерий Стьюдента). Различия считались достоверными при t>/=2, т.е. с уровнем значимости р<0,05: вероятность ошибки менее 5% или точность исследования 95%. 50 ГЛАВА III РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 3.1. Клиническая характеристика, течение болезни и результаты лечения больных персистирующими трофобластическими опухолями общей группы Персистирующие трофобластические опухоли – болезнь женщин репродуктивного возраста. В настоящем исследовании средний возраст пациенток составил 32 года. Самой молодой больной было 15 лет, самой старшей 58 лет. При распределении пациенток по возрасту получены следующие результаты (таблица 12): Таблица 12 Распределение больных ПТО по возрасту Возраст до 20 20-24 25-29 30-34 Общее количество пациенток 8 23 39 24 % Возраст 5,7 16,3 27,7 17 35-39 40-44 45-49 50 и старше Общее количество пациенток 15 12 12 8 % 10,6 8,5 8,5 5,7 Таким образом, ПТО одинаково часто встречается в возрастных группах до 20 лет и старше 50 лет (5,7% пациенток), 40-44 и 45-49 лет (по 8,5%), а также 2024 и 30-34 лет (16,3% и 17% соответственно). Самой многочисленной оказалась возрастная группа 25-29 лет, на ее долю приходится 27,7% больных. У всех пациенток собран и проанализирован гинекологический анамнез. Средний возраст начала менструальной функции в группе пациенток 25-29 лет составил 13,2 лет, практически не отличаясь от всей группы. У 5 пациенток болезнь развилась в перименопаузе. Одна пациентка при выявлении у нее ПТО находилась в менопаузе. За 13 лет до этого по поводу 51 пузырного заноса ей произведена экстирпация матки с придатками с последующей профилактической химиотерапией (таблица 13). Таблица 13 Гинекологический анамнез пациенток с ПТО Признак Возраст наступления менархе, годы Количество беременностей (исключая последнюю) Роды Искусственный аборт Самопроизвольный аборт Неразвивающаяся беременность Эктопическая беременность Гинекологические заболевания  Эрозия шейки матки  Хронический сальпингоофорит  Дисфункция яичников  Аденомиоз  Миома матки  Бесплодие  Хроническое невынашивание беременности ПЗ или ЗТО Перименопауза Менопауза Количество пациенток абс. (%) 9-17 (средний 13,5) 0-17 (среднее 2,3) 81 (57,4%) 50 (35,5%) 59(41,8%) 7(5%) 3 (2,1%) 36 (25,5%)  7 (5%)  9 (6,4%)  7 (5%)  2 (1,4%)  5 (3,5%)  4 (2,8)  2 (1,4%) 0 5 (3,5%) 1 (0,7%) Среднее количество беременностей в анамнезе, исключая последнюю, составило 2,34. У 48 (34%) пациенток беременность, завершившаяся пузырным заносом, была единственной. У 6 (4,3%) пациенток было 10 и более беременностей в анамнезе. Интересно, что у 41,8% пациенток в анамнезе имели место самопроизвольные аборты, что более чем в два раза превышает частоту выкидышей в популяции (5-20%). 52 Из всей группы пациенток 42,6% – не рожавшие женщины. У одной больной в анамнезе 6 родов, у 5 пациенток – 3 родов, у 23 – 2 родов, у 52 (37%) пациенток – единственные роды в анамнезе. Из 50 (35,5%) пациенток, имеющих искусственные аборты в анамнезе, у 26 было более трех абортов. Ни у одной больной в анамнезе не было ПЗ или ЗТО. У 105 (74,5%) пациенток отсутствовали какие-либо сопутствующие заболевания. Ни у одной больной не было тяжелой сопутствующей экстрагенитальной патологии. При анализе гистологических вариантов ПЗ получены следующие данные: частичный ПЗ определялся у 42 (29,8%); полный ПЗ – у 95 (67,4%) пациенток. У 4 (2,8%) больных при гистологическом исследовании удаленной матки поставлен диагноз инвазивный ПЗ. Диагноз пузырный занос установлен в среднем при сроке беременности 9,9 недель, считая от первого дня последней менструации. При этом частичный ПЗ диагностирован в среднем на 10,2 неделе (4-20 недель), а полный ПЗ на 9,6 неделе (4-20 недель). Диагноз инвазивный ПЗ диагностирован в среднем на 1 неделю раньше – 8,5 недель. У 41 (29,1%) пациентки диагноз пузырный занос установлен при плановом ультразвуковом исследовании. Из них только у 8 женщин была угроза прерывания беременности. У 74 (52,5%) пациенток ПЗ выявлен при внеплановом УЗИ в связи с появлением различных жалоб. Самыми распространенными жалобами были кровянистые выделения из половых путей - у 62 (44%) пациенток, также отмечались выраженный токсикоз – у 3 (2,1%) больных и обильное маточное кровотечение - у 9 (6,4%) пациенток. У 23 (16,3%) пациенток диагноз ПЗ не был установлен клинически: из них у 7 (5%) пациенток только после РДВ в связи с самопроизвольным выкидышем или маточным кровотечением; у 12 (8,5%) 53 - клинически была диагностирована неразвивающаяся беременность, у одной (0,7%) больной ПЗ выявлен после медицинского аборта, у 3 (2,1%) - только после удаления матки по поводу маточного кровотечения. После постановки диагноза пузырный занос у 110 (78,0%) пациенток из 141 проводился регулярный мониторинг сывороточного уровня β-ХГЧ у специалиста, 14 (9,9%) пациенток наблюдались нерегулярно, 17 (12,1%) пациенток были отпущены домой без мониторинга уровня опухолевого маркера. Диагноз ПТО устанавливался в среднем через 8,3 недели после эвакуации ПЗ. Минимальный интервал времени до постановки диагноза составил 1 неделю, максимальный – 13 лет. Более чем в 2/3 наблюдений у пациенток с ПТО диагностируется первая стадия заболевания (таблица14). Таблица 14 Распределение больных ПТО по стадиям заболевания Стадия I II III IV Количество пациенток 106 6 26 3 % 4,3 18,4 2,1 75,2 Низкий риск резистентности определен у 129 пациенток (91,5%), высокий – у 12 (8,5%). Среднее количество баллов в исследуемой группе составило 2,8. У пациенток низкого риска резистентности – 2,1, высокого – 10,9 баллов. Морфологическая верификация ПТО перед началом лечения имелась у 5 пациенток, четверым из них была удалена матка, одной – метастаз из влагалища. У трех пациенток диагностирован инвазивный ПЗ, у двух – хориокарцинома. У пациенток, не подвергшихся динамическому мониторингу уровня β-ХГЧ после удаления ПЗ, интервал времени от эвакуации ПЗ до постановки диагноза 54 составил 16,5 недель. При регулярном мониторинге уровня опухолевого маркера диагноз ПТО был установлен в среднем через 6,1 недель. Среди пациенток, у которых мониторинг сывороточного уровня β-ХГЧ не осуществлялся или осуществлялся нерегулярно (31 пациентка), 8 (25,8%) произведено удаление матки, трое из них младше 35 лет (16, 28, 32 года). В группе больных, выполнявших регулярный контроль уровня опухолевого маркера (110 пациенток), только 5 (4,5%) подверглись гистерэктомии. Низкий риск резистентности ПТО к химиотерапии определялся у 106 (96,5%) пациенток, подвергшихся регулярному мониторингу уровня β-ХГЧ после удаления ПЗ, по сравнению с 22 (71%) больными, которые после эвакуации ПЗ не наблюдались (таблица 15). Таблица 15 Характеристика пациенток ПТО в зависимости от мониторинга сывороточного уровня β-ХГЧ после эвакуации ПЗ (n=141) Кол-во пациенток Исходный уровень β-ХГЧ, мМЕ/мл Стадия заболевания I II III IV Распространенные формы Количество баллов Интервал до постановки диагноза, нед. Риск резистентности - низкий - высокий 2 и более выскабливания полости матки Гистерэктомия до обращения в РОНЦ Регулярный мониторинг 110 20875,8 Мониторинг не проводился 31 26913,8 Достоверность, р 89 (80,9%) 4 (3,6%) 17 (15,5%) 17 (15,5%) 2,1 (0-11) 6,1 (1-17) 17 (54,8%) 2 (6,5%) 8 (25,8%) 4 (12,9%) 12 (38,7%) 5,2 (0-16) 16,5 (1-70) <0,05 <0,05 - 106 (96,5%) 4 (3,5%) 21 (19,1%) 22 (71,0%) 9 (29,0%) 19 (61,3%) <0,05 <0,05 <0,05 5 (4,5%) 8 (25,8%) p<0,05 - <0,05 <0,001 <0,01 55 Как видно из таблицы, у больных, не подвергшихся мониторингу сывороточного уровня β-ХГЧ после удаления ПЗ в два раза чаще выявлялись распространенные формы опухоли, в 8 раз чаще имеет место высокий риск резистентности опухоли и в 6 раз выше частота гистерэктомии. При регулярном мониторинге уровня опухолевого маркера IV стадии ПТО не встречались. Исходный уровень β-ХГЧ у пациенток с ПТО перед началом лечения варьировал от 3,1 мМЕ/мл до 755000 мМЕ/мл, составляя в среднем 27554,3 мМЕ/мл. В зависимости от исходного уровня β-ХГЧ пациентки разделены на несколько групп. У 2/3 пациенток исходный уровень β-ХГЧ не превышает 10000 мМЕ/мл. Пациентки с исходным уровнем β-ХГЧ 100000 мМЕ/мл и более встречались редко (3,6% и менее). Интересно, что у всех пациенток этой группы определялся низкий риск резистентности опухоли к химиотерапии и первая стадия ПТО (таблица 16). Таблица 16 Характеристика больных ПТО в зависимости от исходного уровня β-ХГЧ Уровень βХГЧ, мМЕ/мл До 1000 100010000 1000040000 40000100000 Количество пациенток 48 (34,0%) 47 (33,3%) 22 (15,6%) 16 (11,4%) Наличие текалютеиновых кист Количество пациенток «низкого риска» Стадия заболевания 18 (37,5%) 20 (42,6%) 8 (36,4%) 8 (50%) 1 (20%) 46 (95,8%) 42 (89,4%) 18 (81,8%) 15 (93,8%) I – 37 (77,1%) II – 2 (4,2%) III – 8 (16,7%) IV – 1 (2,1%) I-35 (74,5%) II- 2 (4,3%) III-9 (19,2%) IV- 1 (2,0%) I – 15 (68,2%) II- 1 (4,6%) III- 5 (22,7%) IV1(4,5%) I – 11 (68,8%) II- 1 (6,2%) III- 4 (25%) Более 400000 2 (1,4%) 1 (50%) Норма 5 (100%) 2 (100%) 1 (100%) I–5 (100%) I–2 (100%) I–1 (100%) 100000400000 5 (3,6%) 1 (0,7%) - 56 До начала лечения все пациентки обследованы в поликлинике РОНЦ в соответствии со стандартным планом обследования (см. раздел «Материалы и методы»). По результатам УЗКТ получены следующие данные. У 71 (50,4%) пациентки размеры матки превышали нормальные. У 90 (63,8%) пациенток выявлен один опухолевый узел в матке, у 6 (4,3%) – два очага опухоли, у 3 (2,1%) – три опухолевых узла. У 32 (22,7%) пациенток при УЗКТ опухолевые образования не визуализировались, причем у 9 из них, несмотря на отсутствие опухоли в матке и сопутствующей миомы, матка была больше нормы. У 37 (26,2%) пациенток матка была не увеличена при наличии определяемой опухоли в ее полости (таблица 17). Таблица 17 Характеристика больных в зависимости от результатов УЗКТ матки Размеры матки Параметр нормальные больше нормы гистерэктомия в анамнезе Количество опухолевых узлов в матке Размеры опухоли матки нет 1 2 3 < 3 см 3-5 см >5см Инвазия опухоли Тека-лютеиновые кисты Размер текалютеиновых кист Количество наблюдений 57 (40,4%) 71 (50,4%) 13 (9,2%) 32 (22,7%) 90 (63,8%) 6 (4,3%) 3 (2,1%) 62 (44,0%) 20 (14,2%) 17 (12,1) в миометрий в серозную оболочку матки да нет 12 (8,5%) 2 (1,4%) 56 (39,7%) 79 (56%) <6 см >6 см 31 (22%) 25 (17,7%) 57 У 62 (44,0%) пациенток максимальный размер опухоли матки не превышал 3 см, у 20 (14,2%) пациенток размеры опухоли варьировали от 3 до 5 см в максимальном измерении, у 17 (12,1%) больных опухоль матки превышала в диаметре 5 см. Ультразвуковые признаки инвазии опухоли в миометрий выявлены у 12 (8,5%) пациенток, у двух из них выявлены также признаки распространения опухоли за пределы матки (инвазия опухоли в серозную оболочку матки). У 5 из 13 пациенток, которым ранее произведена гистерэктомия, опухоль в малом тазу не обнаружена. У 38,5% пациенток, подвергшихся гистерэктомии до начала лечения, выявлены локализованные метастазы (в культе шейки матки, влагалища или параметриях): размерами 3-5 см и более в максимальном измерении. При УЗКТ оценивалось также состояние яичников. У 6 пациенток в анамнезе имела место двусторонняя овариэктомия. Тека-лютеиновые кисты выявлены у 56 пациенток (39,7%). У 25 из них максимальный размер кисты превышал 6 см. У 24 пациенток тека-лютеиновые кисты были односторонние, у 32 – двусторонние. Интересно, что средний уровень β-ХГЧ при отсутствии текалютеиновых кист составил 28563,9 мМЕ/мл, а при их наличии 15607,6 мМЕ/мл (таблица 18). Из таблицы 18 видно, что при наличии тека-лютеиновых кист их размер зависел от уровня β-ХГЧ. Так, средний уровень β-ХГЧ у пациенток с кистами до 6 см составил 8822,9 мМЕ/мл, при размерах кист яичников более 6 см средний уровень β-ХГЧ был в 2,8 раз больше (p<0,06). При обращении в поликлинику РОНЦ им. Н.Н.Блохина 35 (24,8%) пациенток не предъявляли каких-либо жалоб. Самой распространенной жалобой были ациклические кровянистые выделения из половых путей (73 пациентки – 44,7%), причем у 10 (7,1%) пациенток в сочетании с болью внизу живота. У 10 пациенток развилось обильное маточное кровотечение, 13 (9,2%) пациенток 58 жаловались только на боли внизу живота, 14 (9,9%) пациенток предъявляли жалобы на сукровичные выделения из половых путей, 2 (1,4%) – слабость, головокружение, 3 (2,1%) – на дисменорею. Таблица 18 Характеристика больных ПТО в зависимости от наличия тека-лютеинвых кист (n=141) ТекаНет Есть лютеиновые кисты Количество 79 56 пациенток (56%) (39,7%) Уровень β28563,9 15607,6 ХГЧ, мМЕ/мл Время 9,5 6,8 постановки (1-70) (1-50) диагноза после эвакуации ПЗ, нед. Риск резистентности низкий 71 54 (89,9%) (96,4%) высокий 8 2 (10,1%) (3,6%) Резистентность 10 8 к метотрексату (14,1%) (14,8%) у больных с «низким риском» Досто- До 6 см Более 6 версм ность,р 31 25 (22%) (17,7%) <0,05 8822,9 24371,1 <0,07 8,5 (2-50) Достоверность, р 4,8 (1-13) - - <0,06 <0,04 29 (93,5%) 2 (6,5%) 4 (13,8%) 25 (100%) 4 (16%) - В связи с повторным маточным кровотечением 40 (28,4%) пациенткам после эвакуации ПЗ выполнено одно и более выскабливаний (среднее 1,3), из них двум произведена гистерэктомия до обращения в РОНЦ (таблица 19). 59 Таблица 19 Сравнительная характеристика пациенток в зависимости от количества выскабливаний матки Однократная эвакуация ПЗ Общее количество пациенток - 141 (данные о 6 (4,3%) пациентках отсутствуют) Средний уровень β-ХГЧ на момент постановки диагноза, мМЕ/мл Опухоль матки более 3 см Кол-во пациенток с II,III,IV стадиями заболевания Интервал до постановки диагноза ПТО Средний интервал между эвакуацией ПЗ и началом стандартной ХТ, нед. Кол-во пациенток с опухолью, резистентной к режиму Mtx/FА Гистерэктомия в анамнезе Не наблюдались после эвакуации ПЗ Достоверность, р 95 (67,3%) Повторные выскабливания матки 40 (28,4%) 15519,2 35175 <0,2 18 (18,9%) 23 (24,2%) 17 (42,5%) 8 (20%) <0,01 - 6,7 (1-50) 9,4 (1-156) 12,7 (1-70) 18,8 (2-138) <0,004 <0,03 9 (9,5%) 9 (22,5%) <0,05 6 (6,3%) 10 (10,5%) 2 (5%) 18 (45%) <0,001 - В таблице 19 представлена характеристика пациенток в зависимости от количества выскабливаний матки. Из таблицы 19 видно, что 45% пациенток, подвергшихся повторным выскабливаниям матки, не наблюдались по поводу ПЗ. У них чаще выявлялась опухоль более 3 см, в 2 раза длиннее интервал до начала стандартной химиотерапии, а также чаще развивалась резистентность опухоли к метотрексату. Сравнительный анализ демонстрирует следующее: у больных, подвергшихся повторным выскабливаниям после эвакуации ПЗ, исходный уровень β-ХГЧ в 2 раза выше такового у больных с однократной эвакуацией ПЗ. Кроме этого, в группе больных с повторными выскабливаниями при первичном обследовании в РОНЦ в 2,3 раза чаще выявлялась опухоль матки >3 см в диаметре, в 2,4 раза чаще развивалась резистентность к стандартной химиотерапии I линии Mtx/FA. В этой группе больных отмечается увеличение 60 интервала времени до постановки диагноза и начала стандартной химиотерапии. Интересным фактом является то, что в группе больных, подвергшихся повторным выскабливаниям матки, в 4,5 раза больше пациенток, не наблюдавшихся у онколога или гинеколога после удаления ПЗ. Метастатическое поражение выявлено у 35 (24,8%) пациенток. У 28 (19,6%) пациенток диагностированы метастазы в легких, из них у двух в сочетании с метастазами во влагалище, у одной в сочетании с метастазом в печени. Всего метастазы во влагалище выявлены у 7 (5%) пациенток, у одной (0,7%) пациентки в лимфатических узлах и у одной (0,7%) - по брюшине малого таза. Единичные метастатические очаги выявлены у 16 (11,3%) пациенток: у 7 (5%) пациенток число метастазов варьировало от 2 до 4, у 5 (3,5%) – от 5 до 8 и у 7 (5%) пациенток выявлено более 8 метастазов (таблица 20). Таблица 20 Характеристика метастатического поражения у больных ПТО (n=141) Признак Локализация метастазов  Легкие  Влагалище  Печень  Брюшина малого таза  Забрюшинные лимфатические узлы Число метастазов  Единичные  2-4  5-8  Более 8 Размер метастазов  До 1 см  1-3 см  3-5 см  Более 5 см Количество пациенток 28 (19,8%) 7 (5,0%) 1 (0,7%) 1 (0,7%) 1 (0,7%) 16 (11,3%) 7 (5,0%) 5 (3,5%) 7 (11,3%) 18 (12,8%)(все в легких) 10 (7,1%) 3 (2,1%) 4 (2,8%) 61 Из таблицы видно, что у всех пациенток с множественными метастазами (2 и более) выявлено поражение легких. Единичные метастазы обнаружены в легких у 10 (7,1%) больных, во влагалище - у 5 (3,5%), по брюшине малого таза – у одной (0,7%) пациентки. Метастазы с максимальным размером до 1 см выявлены у 18 пациенток – все метастазы локализовались в легких. У 10 пациенток размер метастатических очагов составил 1-3 см, у 3 – 3-5 см, у 4 – более 5 см. Хирургическому лечению (не считая РДВ) до обращения в РОНЦ им. Н.Н.Блохина подверглись 17 (12,1%) пациенток. Из них 13 (9,2%) выполнена гистерэктомия. В основном, это - женщины в перименопаузе, однако 5 (3,5%) из них моложе 40 лет, а одна из них (16 лет) не успела реализовать репродуктивную функцию, двум больным произведена экстирпация матки с придатками (32, 39 лет). Четырем пациенткам выполнены другие хирургические вмешательства: двум – диагностическая лапароскопия, одной – удаление метастатической опухоли влагалища, одной – гистеротомия и эвакуация ПЗ. В исследовании изучено влияние гистерэктомии на течение болезни (таблица 21). Таблица 21 Роль гистерэктомии у больных ПТО Гистерэктомия в анамнезе Да Нет Общее количество пациенток Риск резистентности Низкий высокий Стадии заболевания I II III IV Распространенная ПТО Интервал до начала стандартной химиотерапии, нед Резистентность к химиотерапии 13 128 Достоверность, р - 9 (69,2%) 4 (30,8%) 120 (93,8%) 8 (6,2%) <0,05 6 (46,2%) 4 (30,8%) 3 (23,1%) 7 (53,9%) 25,1 100 (78,1%) 6 (4,7%) 22 (17,2%) 22 (17,2%) <0,05 13,2 <0,05 2 (15,4%) 20 (15,6%) - 62 Из таблицы видно, что у пациенток с гистерэктомией в анамнезе в 3 раза чаще встречаются распространенные стадии болезни, в 5 раз чаще этим больным требуется комбинированная химиотерапия, в два раза больше интервал времени до начала стандартной химиотерапии. При этом частота резистентности опухоли к химиотерапии не увеличивается. Согласно данным анамнеза, у 9 (6,4%) пациенток гистерэктомия выполнена по экстренным показаниям в связи с профузным маточным кровотечением, четырем операция произведена в плановом порядке. После эвакуации ПЗ 7 (5%) пациенток подверглись профилактической химиотерапии. Лечение проводилось по месту жительства: 6 пациенткам проведена химиотерапия метотрексатом, при этом только одной в стандартном режиме. Одной больной проведена профилактическая химиотерапия комбинацией метотрексат, рубомицин, дактиномицин – ПТО манифестировала через 13 лет. Количество курсов варьировало от 1 до 3. После завершения профилактической химиотерапии 4 из 7 пациенток подверглись регулярному наблюдению, у них диагноз ПТО установлен в среднем через 10,5 недель после эвакуации ПЗ, одна больная наблюдалась нерегулярно, диагноз у нее установлен через 70 недель. Две пациентки не наблюдались, у одной из них диагноз установлен спустя 50 недель, у другой после профилактической химиотерапии заболевание выявлено через 13 лет. В исследовании изучено влияние профилактической химиотерапии на течение болезни (таблица 22). Анализ показал, что у пациенток, подвергшихся профилактической химиотерапии, диагноз ПТО установлен в 3,6 раз позднее, в 2,2 раза чаще встречались диссеминированные формы опухоли, в 4 раза чаще развивалась резистентность опухоли к химиотерапии I линии, в 3,8 раз чаще возникала необходимость в комбинированной химиотерапии. 63 Таблица 22 Роль профилактической химиотерапии у больных ПТО (n=141) Профилактическая химиотерапия в анамнезе Да Нет Количество пациенток абс. (%) Интервал времени до постановки диагноза ПТО Стадия I II III IV Распространенная ПТО Риск резистентности низкий высокий Резистентность к ХТ I линии Профилактическая химиотерапия метотрексатом Профилактическая ХТ с применением двух и более цитостатиков Средний балл по шкале FIGO 7 (5%) 27 (6-70) 134 (95%) 7,5 (1-32) 4 (57,1%) 2 (28,6%) 1 (14,3%) 3 (42,9%) 102 (76,1%) 6 (4,5%) 23 (17,2%) 3 (2,2%) 26 (19,4%) <0,05 5 (71,4%) 2 (28,6%) 4 (57,1%) 6 (85,7%) 124 (92,5%) 10 (7,5%) 19 (14,2%) - <0.25 1 (14,3%) - - 6,4 (3-12) 2,6 (0-16) <0,005 Исследование показало, что у больных Достоверность (р) с <0,05 <0,05 - профилактической или нестандартной лечебной химиотерапией в анамнезе (119 пациенток), стандартная химиотерапия начата в среднем через 8,2 недель после эвакуации ПЗ. В группе больных, регулярно наблюдавшихся у специалиста, ПТО диагностирована в среднем через 6,2 недели после эвакуации ПЗ. Лечебная химиотерапия до обращения в РОНЦ проведена 16 (11,3%) пациенткам. Из них только трем больным проведена химиотерапия метотрексатом в стандартном режиме. Таким образом, нестандартные режимы химиотерапии проведены 13 (9,2%) пациенткам. Среднее количество курсов составило 5,7 (1-21 курс). У 9 (69,2%) из 13 пациенток при обращении в РОНЦ определялся высокий риск резистентности опухоли к химиотерапии в сравнении с 3 (2,3%) из 128, которым лечебная химиотерапия до обращения в РОНЦ не 64 проводилась. Четырем пациенткам проведена монохимиотерапия, остальным 9 комбинации из 2-7 препаратов. Всем 9 (100%) пациенткам, которым проведены нестандартные режимы химиотерапии с применением двух и более цитостатиков, потребовалось проведение комбинированной химиотерапии в РОНЦ (таблица 23). Таблица 23 Влияние нестандартных режимов лечебной химиотерапии на течение ПТО (n=141) Нестандартная Стандартное лечебная ХТ в лечение анамнезе трофобластической болезни Количество пациенток абс. (%) 13 (9,2%) 128 (91,8%) Интервал времени до начала 67,4 (12-312) 9,1 (1-50) стандартной химиотерапии (нед.) Нестандартная ХТ с применением 9 (69,2%) двух и более цитостатиков Риск резистентности - низкий 4 (30,8%) 125 (97,7%) - высокий 9 (69,2%) 3 (2,3%) Резистентность к ХТ 1 линии 4 (30,8%) 16 (13%) Средний балл по шкале FIGO - общая группа 9,1 (3-16) 2,2 (0-12) - два и более цитостатика 11,6 (9-16) Достоверность (р) <0,05 - <0,001 <0,01 <0,05 <0,001 <0,001 Анализ показал, что всем пациенткам, подвергшимся нестандартной монохимиотерапии в анамнезе, потребовалось проведение стандартной химиотерапии в монорежиме. Однако у двух (50%) из них развилась резистентность к метотрексату, что потребовало проведения химиотерапии второй линии. Таким образом, очевидно негативное влияние нестандартных режимов лечебной химиотерапии на течение болезни. Сравнение двух групп больных, подвергшихся нестандартной химиотерапии в анамнезе и больных, получавших стандартное лечение, показало негативное влияние этого фактора на течение болезни. Так, в 7 раз увеличивался интервал времени до начала стандартного лечения, в 30 раз чаще больным с 65 нестандартной химиотерапией в анамнезе требовалось проведение комбинированной химиотерапии в РОНЦ им. Н.Н.Блохина, в 2,5 раза чаще у них наблюдалось развитие резистентности по сравнению с первичными больными. В настоящем исследовании 101 (71,6%) пациентке не проводилась профилактическая химиотерапия или лечебная химиотерапия в нестандартных режимах, при этом пациентки регулярно наблюдались у специалиста после удаления ПЗ. В этой группе у всех больных определялся низкий риск резистентности опухоли к химиотерапии. В таблице 24 представлена сравнительная характеристика пациенток в зависимости от наличия хотя бы одного из вышеперечисленных факторов неблагоприятного течения ПТО. Таблица 24 Влияние неблагоприятных факторов на течение ПТО (n=141) Кол-во пациенток Риск резистентности -низкий -высокий Средний балл по шкале FIGO Стадии заболевания I II III IV Распространенная ПТО Время до постановки диагноза, нед. Время до начала стандартной химиотерапии, нед. Исходный уровень β-ХГЧ, мМЕ/мл Резистентность к химиотерапии I линии Наличие хотя бы Отсутствие одного из факторов неблагоприятных факторов 40 (28,4%) 101 (71,6%) Достоверность, р 28 (70%) 12 (30%) 5,4 (0-16) <0,001 101 (100%) 1,8 (0-6) - <0,001 22 (55%) 4 (10%) 10 (25%) 4 (10%) 84 (83,2%) <0,002 2 (2%) 15 (14,8%) 14 (35%) 15 (14,8%) <0,05 14,6 (1-70) 5,9 (1-17) <0,001 34,6 (5-312) 6,6 (1-17) <0,05 22054,9 22475,3 - 11 (27,5%) 9 (8,9%) <0,04 66 При наличии хотя бы одного из неблагоприятных факторов (отсутствие наблюдения, профилактическая химиотерапия, нестандартная лечебная химиотерапия) частота резистентности к химиотерапии первой линии возрастает в 3 раза. Результаты лечения больных ПТО в зависимости от наличия неблагоприятных факторов представлены в таблице 25. В группе пациенток, которым проводился мониторинг уровня β-ХГЧ и не проводилась профилактическая или нестандартная лечебная химиотерапия, достигнуты наилучшие результаты лечения. В таблице 25 представлена сравнительная характеристика результатов лечения пациенток в зависимости от наличия факторов неблагоприятного течения ПТБ. Из таблицы 25 видно, что при отсутствии выявленных нами факторов неблагоприятного течения ПТБ, у всех больных определялся низкий риск развития резистентности опухоли, а проведение комбинированной химиотерапии потребовалось лишь двум (2%) пациенткам (режим ЕМА-СО, суммарно 12 курсов), при этом ни одной больной не проводилась высокодозная химиотерапия (режим ЕМА-ЕР). При наличии хотя бы одного из неблагоприятных факторов 11 (27,5%) пациенткам потребовалось проведение комбинированной химиотерапии на первом этапе лечения, одной из них - высокодозной (ЕМА-СО, ЕМА-ЕР). В связи с развитием множественной лекарственной резистентности четырем (10%) пациенткам потребовалось проведение хирургического лечения, двум (5%) больным – лучевой терапии, в то время как при отсутствии неблагоприятных факторов лишь 1% больных потребовалось хирургическое лечение. В группе больных с неблагоприятными факторами течения ПТО частота рецидива болезни в 3,8 раз выше; частота множественной лекарственной резистентности имела место только в этой группе больных и составила 12,5%. Одна пациентка из этой группы умерла от прогрессирования заболевания. 67 Таблица 25 Результаты лечения больных ПТО в зависимости от наличия факторов неблагоприятного течения (n=141) Факторы неблагоприятного течения Да Нет Достоверность, р 40 (28,4%) 101 (71,6%) - Mtx/FA 27 (67,5%) 101 (100%) <0,01 EMA-CO 10 (25%) 0 ЕМА-ЕР 1 (2,5%) 0 Излечены ХТ первой линии 27 (67,5%) 91 (90,1%) <0,05 Резистентность к ХТ I линии 11 (27,5%) 9 (8,9%) <0.04 Излечены ХТ I, II линий 34 (85%) 100 (99%)** <0,02 Рецидив заболевания 3 (7,5%) 2 (2%) - Количество пациенток, получавших 14 (35%) 2 (2%) <0,001 5 (12,5%) 0 - Дополнительное лечение в 4 (10%) – 1(1%) - - условиях РОНЦ в связи с операция‫٭‬ операция*** резистентностью опухоли 2 (5%) – лучевая болезни Количество пациенток, абс. (%) ХТ I линии комбинированную химиотерапию Развитие множественной лекарственной резистентности терапия Общая выживаемость 39 (97,5%) 101 (100%) - *- двум пациенткам операция выполнена на первом этапе лечения в РОНЦ им. Н.Н.Блохина (одной гистерэктомия с излечением, другой – двусторонняя торакоскопическая резекция легких в связи с резистентностью опухоли); **- всем пациенткам в качестве второй линии монохимиотерапии проведена терапия дактиномицином; ***- в связи со стойкой тромбоцитопенией и поздним рецидивом заболевания. 68 3.2 Клиническая характеристика, течение болезни и результаты лечения больных персистирующими трофобластическими опухолями с низким риском развития резистентности Наиболее многочисленную группу больных ПТО представляют пациентки с низким риском резистентности к химиотерапии. При регулярном мониторинге сывороточного уровня β-ХГЧ после эвакуации ПЗ и своевременной диагностике ПТО вероятность попадания больной в группу с высоким риском резистентности минимальна. В настоящем исследовании у 129 (91,5%) пациенток диагностирована ПТО «низкого риска». Одной пациентке в другом лечебном учреждении на первом этапе лечения выполнена гистерэктомия в связи с маточным кровотечением. При морфологическом исследовании установлен диагноз хориокарцинома. Через 2 недели после операции уровень β-ХГЧ был нормальным. Больной проведено 3 профилактических курса химиотерапии по схеме Mtx/FА. Это единственная пациентка, которой не проводилась лечебная химиотерапия по поводу ПТО. Лечение остальных 128 больных начато стандартной химиотерапией первой линии для ЗТО низкого риска по схеме Mtx/FА. У одной пациентки 51 года после проведения первого лечебного курса химиотерапии развилось маточное кровотечение, по поводу чего в другом лечебном учреждении ей произведена гистерэктомия (гистологическое заключение – инвазивный ПЗ). Уровень β-ХГЧ нормализовался самостоятельно, в связи с чем дополнительное лечение не потребовалось. Мы исключили эту пациентку из группы, т.к. хирургическое лечение было произведено в другом лечебном учреждении и необходимость гистерэктомии, несмотря на возраст больной, остается сомнительной. Таким образом, в группу больных с ПТО «низкого риска» включено 127 пациенток. 69 Общая клиническая характеристика больных ПТО «низкого риска» Возраст пациенток варьировал от 15 до 55 лет, в среднем составляя 32 года. Распределение пациенток по возрастным группам представлено на рисунке 1. 30,0% 26,7% 25,0% 20,0% 18,0% 16,5% 15,0% 9,5% 10,0% 8,7% 5,5% 9,5% 4,7% 5,0% 0,0% до 20 от 20 до 25 от 25 до 30 от 30 до 35 от 35 до 40 от 40 до 45 от 45 до 50 50 и более Рисунок 1. Распределение пациенток ПТО «никого риска» по возрасту. Наиболее многочисленной оказалась группа 25-30 лет (26,7% больных). Практическими равнозначными оказались возрастные группы 20-25 и 30-35 лет (18,0% и 16,5% соответственно), а также 35-40, 40-45 и 45-50 лет (9,5%, 8,7% и 9,5% соответственно). Общая характеристика пациенток с низким риском развития резистентности представлена в таблице 26. В анамнезе ни у одной больной не было ПЗ или ЗТО. У большинства пациенток ПТБ развилась после эвакуации полного ПЗ - 85 пациенток (66,9%), у 40 пациенток (31,5%) после частичного ПЗ. У двух (1,6%) пациенток диагностирован инвазивный ПЗ после выполненной по месту жительства экстирпации матки с придатками. После эвакуации ПЗ 20 (15,7%) пациенток не наблюдались регулярно у врача специалиста. 70 Таблица 26 Общая характеристика больных ПТО с низким риском развития резистентности Общее кол-во пациенток Возраст, годы Вариант ПЗ частичный полный инвазивный Количество РДВ Интервал между эвакуацией ПЗ и началом стандартной ХТ, нед. Уровень β-ХГЧ к моменту начала стандартной ХТ, мМЕ/мл Профилактическая химиотерапия в анамнезе Химиотерапия в нестандартном режиме до обращения в РОНЦ Гистерэктомия до обращения в РОНЦ Обращению в РОНЦ у 11 127 15-55 (средний 32) 40 (32,5%) 85 (67%) 2 (1,5) 1-3 (среднее 1,3) 1-70 (среднее 9,4) 30 - 755 000 (среднее 29 105) 5 (3,9%) 4 (3%) 8 (6,3%) больных предшествовали различные хирургические вмешательства, выполненные в других лечебных учреждениях:  8 пациенткам (6,3%) выполнена гистерэктомия (одной из них в возрасте 16 лет);  двум больным выполнена диагностическая лапароскопия (одной из них произведена гистеротомия, удаление полного ПЗ);  одной пациентке произведено удаление метастатической опухоли влагалища. Согласно выпискам из историй болезни, показанием к гистерэктомии у 6 пациенток был пузырный занос, осложнившийся обильным маточным кровотечением, двум пациенткам произведена экстирпация матки с придатками в плановом порядке с учетом наличия ПЗ и возраста больной (50 и 55 лет). 71 В группе низкого риска обращению в РОНЦ у 11 (8,7%) пациенток предшествовало проведение химиотерапии. У всех больных применялся один препарат – метотрексат. Из 7 пациенток, получавших лечебную химиотерапию до обращения в РОНЦ, лишь у троих лечение проведено в стандартном режиме. Профилактическую терапию после эвакуации ПЗ получили 4 пациентки, все - в нестандартном режиме. Интервал времени с момента эвакуации пузырного заноса до начала стандартного лечения варьировал от 1 до 70 недель, в среднем составляя 9,5 недель. У пациенток, которым проведена химиотерапия в нестандартном режиме, временной промежуток до начала стандартного лечения составил в среднем 29 недель (12-70), у первичных больных стандартное лечение начато в среднем через 8 недель после эвакуации ПЗ. Уровень β-ХГЧ до начала лечения варьировал от 30 до 755000 мМЕ/мл, в среднем составляя 29105 мМЕ/мл. У 63,8% пациенток уровень β-ХГЧ варьировал в пределах 100-10 000 мМЕ/мл (рисунок 2). 30,70% 33,10% 35,00% 30,00% 25,00% 14,20% 20,00% 11% 15,00% 10,00% 5,50% 3,90% 1,60% 100 тыс. 400 тыс. более 400 тыс. 5,00% 0,00% до 100 от 100 до 1000 от 1000 до 10 тыс. - 40 10000 тыс. 40 тыс. 100 тыс. Рисунок 2. Распределение исходного уровня β-ХГЧ у больных ПТО. 72 При анализе историй болезни выявлены следующие клинические симптомы ПТО:  боли внизу живота - 12 (9,5%) пациенток;  сукровичные выделения из половых путей - 13 (10,2%) пациенток;  кровянистые выделения из половых путей – 49 (38,6%) пациенток;  выраженная слабость, головокружение – 1 (0,8%) пациенток;  дисменорея - 3 (2,4%) пациенток;  обильное маточное кровотечение у 9 (7,1%) пациенток. 25,2 % пациенток к моменту постановки диагноза жалобы не предъявляли. По результатам проведенного обследования у 103 (81,1%) пациенток метастазы не определялись, у 19 (15%) пациенток выявлены метастазы в легких, у 5 (3,9%) во влагалище, у одной определялся метастаз на брюшине малого таза. У 28 (22,1%) пациенток опухоль в полости матки не визуализировалась при УЗКТ, у 7 из них установлены II и III стадии заболевания. У 24 (18,9%) пациенток при первичном обследовании опухоль визуализировать не удалось, плато или рост βХГЧ было единственным проявлением болезни (у 6 из них - гистерэктомия в анамнезе) (таблица 27). Таблица 27 Локализация опухоли при первичном обследовании в РОНЦ (n=127) Локализация Матка Матка, легкие Легкие Влагалище Матка, влагалище Матка, влагалище, легкие Матка, брюшина малого таза Не было проявлений болезни Число больных, абс. (%) 79 (62,2%) 9 (7,1%) 9 (7,1%) 1 (0,8%) 3 (2,5%) 1 (0,8%) 1 (0,8%) 24 (18,9%) 73 Таким образом, опухоль в матке определялась у 93 (73,2%) пациенток. В большинстве случаев определялся размер опухоли до 3 см в максимальном измерении (у 62 (48,8%) пациенток), в 17 (13,4%) наблюдениях размер опухоли составил 3-5 см. Опухоли более 5 см выявлены у 14 (11%) пациенток. У 86 (67,7%) пациенток выявлен один опухолевый узел, 2 и 3 опухолевых узла определялись у 4 (3,1%) и 3 (2,5%) пациенток соответственно. При анализе размеров метастатических очагов получены следующие данные: опухоль до 1 см определялась у 15 (11,8%) пациенток, при этом все очаги локализовались в легких, метастазы размерами от 1 см до 3 см обнаружены у 7 (5,5%) пациенток имели различные локализации. Наиболее крупные метастатические очаги локализовались во влагалище: 3-5 см у одной пациентки и более 5 см также у одной больной. У 13 (10,2%) пациенток выявлены единичные метастазы, У 11(8,7%) пациенток число метастазов превышало 1 - у всех, кроме одной, метастатические очаги локализовались только в легких. Количество баллов по шкале FIGO у больных «низкого риска» варьировало от 1 до 6, в среднем составляя 2,1. На рисунке 3 представлено распределение пациенток с низким риском резистентности опухоли по стадиям заболевания. 0% (0 пацинеток) IV стадия III стадия 15% (19 пациенток) II стадия 81,1 % (103 пациентки) 3,9 % (5 пациенток) I стадия 0 Рисунок 10 3. 20 30 Распределение 40 больных резистентности по стадиям заболевания. 50 60 с низким 70 риском 80 90 развития 74 Группа больных с ПТО «низкого риска» в основном представлена пациентками с первой стадией заболевания, 15% больных имели третью стадию заболевания, 3,9% - вторую. Пациентки с четвертой стадией заболевания в группе «низкого риска» не встречались. Результаты лечения больных ПТО «низкого риска» Лечение всех 127 пациенток с низким риском развития резистентности опухоли начато стандартной химиотерапией в режиме метотрексат/лейковорин (Мtx/FА). Полная ремиссия после первой линии химиотерапии достигнута у 109 больных. Таким образом, эффективность химиотерапии первой линии у больных ПТО составила 85,8%. Для достижения маркерной ремиссии пациенткам потребовалось проведение от 1 до 11 курсов химиотерапии, в среднем 3,8 курса. Общее количество курсов (включая профилактические) варьировало от 4 до 14, составляя в среднем 6,8 курса. Таким образом, уровень β-ХГЧ нормализовался в среднем через 7,5 недель, а весь период лечения занял от 8 до 28 недель – в среднем 3,5 месяца. У 18 (14,2%) пациенток развилась резистентность опухоли к химиотерапии первой линии, что потребовало смены режима химиотерапии. У 12 (66,7%%) пациенток резистентность опухоли проявлялась плато сывороточного уровня β-ХГЧ, у одной из них сопровождалась увеличением размеров первичной опухоли. У 6 (33,3%) пациенток резистентность проявилась увеличением уровня опухолевого маркера, при этом у одной больной были выявлены новые метастатические очаги. Средний уровень β-ХГЧ при развитии резистентности составил 1965,1 мМЕ/мл (10-25793 мМЕ/мл). 75 Количество курсов химиотерапии до плато β-ХГЧ, соответствующего резистентности, варьировало от 2 до 11, в среднем составляя 5,8. После идентификации резистентности и повторного обследования больных, согласно плану, пациенткам заново определялся риск резистентности опухоли, исходя из чего, осуществлялся выбор режима химиотерапии II линии. В нашем исследовании после развития резистентности опухоли к химиотерапии I линии у 15 пациенток риск резистентности оценен как низкий, а у трех – высокий. Пациенткам с высоким риском проводилась полихимиотерапия по схеме ЕМА-СО, больным с низким риском - монохимиотерапия дактиномицином. Химиотерапией второй линии излечены 16 (88,9%) пациенток, включая трех с высоким риском резистентности. Двум больным потребовалось проведение химиотерапии третьей линии. Обеим проводилась ПХТ по схеме ЕМА-СО. Одна из них излечена с помощью химиотерапии третьей линии: для достижения маркерной ремиссии потребовалось 4 курса, после чего проведено три профилактических курса лечения, констатирована полная ремиссия. У другой больной после четырех курсов химиотерапии третьей линии отмечено плато βХГЧ, в связи с чем ей выполнена гистероскопия, консервативная туморэктомия. Пациентка излечена в 2012 году, по данным на декабрь 2014 года вынашивает беременность сроком 24 недели. Таким образом, в результате химиотерапии первой и второй линии полная ремиссия достигнута у 125 (98,4%) пациенток. Среди 109 пациенток, излеченных химиотерапией первой линии с применением метотрексата, 18 (16,5%) имели распространенный опухолевый процесс с локализацией метастазов в легких. В проведенном исследовании все 24 (18,9%) пациентки с ПТО «низкого риска» II-III стадии излечены химиотерапией первой и второй линий, причем 76 только трем потребовалось проведение полихимиотерапии (ЕМА-СО) в качестве второй линии лечения (таблица 28). Таблица 28 Эффективность химиотерапии у больных с ПТО «низкого риска» в зависимости от стадии заболевания (FIGO) Стадия FIGO Количество пациенток Всего I II III IV 127 103 (81,1%) 5 (3,9%) 19 (15%) 0 Излечены с помощью ХТ I линии 109 (85,8%) 87 (84,5%) 4 (80%) 18 (94,7%) - Излечены с помощью ХТ II линии 16 (12,6%) 14 (13,6) 1 (20%) 1 (5,3%) - Излечены с помощью ХТ I и II линии 125 (98,4%) 101 (98,1%) 5 (100%) 19 (100%) - Рецидив заболевания развился у двух пациенток после успешной химиотерапии первой линии. Обе получили 4 лечебных и три профилактических курса на первом этапе лечения. У одной больной рецидив развился через 12 недель после завершения химиотерапии. Пациентка получила три лечебных и три профилактических курса дактиномицином, в настоящее время излечена без признаков прогрессирования. У другой больной 44 лет рецидив развился спустя 2 года и три месяца после завершения химиотерапии по поводу ПТБ. Беременностей за период наблюдения у пациентки не было. Пациентка получила 5 курсов химиотерапии второй линии (ЕМА-СО) с положительным эффектом. Однако в связи со стойкой тромбоцитопенией 3 степени, поздним рецидивом заболевания больной в плане комбинированного лечения произведена гистерэктомия. Пациентка излечена. Кроме того, в одном наблюдении рецидив развился спустя 7 месяцев после завершения химиотерапии второй линии по схеме ЕМА-СО. Больной проведено 4 курса химиотерапии в режиме ЕМА-ЕР (1 лечебный и три профилактических). Лечение закончено в 2002 году. Пациентка жива без признаков прогрессирования. 77 Дополнительно проанализированы результаты лечения больных ПТО с низким риском развития резистентности в зависимости от исходного уровня βХГЧ (таблица 29). Таблица 29 Результаты лечения пациенток с ПТО «низкого риска» в зависимости от исходного уровня β-ХГЧ Исходный уровень βХГЧ, мМЕ/мл Общее количество пациенток Излечены с Кол-во курсов Частота помощью ХТ ХТ до резистентности I линии нормализации β-ХГЧ До 1000 До 10000 10-20 тыс. 20-30 тыс. 30-40 тыс. 40-50 тыс. 50-60 тыс. 60-70 тыс. 70-80 тыс. 80-90 тыс. 90-100 тыс. Более 100 тыс 46 43 9 5 3 4 3 2 4 1 7 40 (87%) 41 (95,4%) 7 (77,8%) 5 (100%) 3 (100%) 2 (50%) 3 (100%) 1 (50%) 1 (25%) 1 (50%) 3 (42,9%) 6 6,6 9,2 7,2 9,7 9,5 6,3 9 7,7 9 8 6 (13%) 2 (4,6%) 2 (22,2%) 0 0% 2 (50%) 0% 1 (50%) 3 (75%) 0% 4 (57,1%) Из таблицы 29 видно, что частота резистентности значительно возрастает при уровне β-ХГЧ свыше 40000 мМЕ/мл. Таким образом, значимым фактором прогноза развития резистентности опухоли оказался уровень β-ХГЧ свыше 40000 мМЕ/мл. В этом случае резистентность к химиотерапии первой линии развилась у 38,1% пациенток, по сравнению с 9,4% в группе больных, у которых исходный уровень маркера не превышал 40000 мМЕ/мл (таблица 30). 78 Таблица 30 Результаты лечения пациенток с ПТО «низкого риска» в зависимости от уровня β-ХГЧ </> 40000 мМЕ/мл. Уровень β-ХГЧ, мМЕ/мл < 40000 >40000 Общее количество пациенток Излечены ХТ I линии Среднее кол-во курсов Частота резистентности к режиму Mtx/FA 106 96 (90,6%) 6,6 10 (9,4%) 21 13 (61,9%) 8 8 (38,1%) Достоверность (р) <0,01 <0,05 <0,01 Для достижения ремиссии у пациенток с исходным уровнем β-ХГЧ свыше 40000 мМЕ/мл потребовалось в среднем на 1,4 курса химиотерапии больше, что увеличило продолжительность лечения в среднем на 3 недели. Интересно отметить, что все пациентки с исходным уровнем β-ХГЧ свыше 100000 мМЕ/мл (7 пациенток) имели низкий риск развития резистентности. Химиотерапия первой линии оказалась эффективной у трех (42,9%) больных, у 4 (57,1%) пациенток развилась резистентность к режиму Mtx/FA, все больные излечены химиотерапией второй линии. При уровне ХГЧ менее 100000 мМЕ/мл резистентность развилась в 14 (11,6%) из 120 наблюдений. В настоящем исследовании изучено влияние неблагоприятных факторов течения болезни на частоту резистентности опухоли (таблица 31). Таблица 31 Влияние отдельных факторов на развитие резистентности ПТО Мониторинг β-ХГЧ Признак после удаления ПЗ да нет Число больных 117 10 Резистентность 15 3 абс. (% ) (12,8%) (30%) Профилактическая ХТ нет да 122 5 16 2 (13,1%) (40%) Нестандартная лечебная ХТ нет да 123 4 16 2 (13%) (50%) 79 Таким образом, у больных, не наблюдавшихся после удаления ПЗ, получавших профилактическую или нестандартную лечебную химиотерапию, частота резистентности к стандартной химиотерапии оказалась выше более, чем в 3 раза. Результаты недостоверны из-за малого количества пациенток (р<0,2). Из 127 пациенток у 26 больных имел место один из описанных факторов неблагоприятного течения ПТБ (таблица 32). Таблица 32 Характеристика больных ПТО «низкого риска» в зависимости от наличия факторов неблагоприятного течения ПТБ (n=127) Характеристика пациенток Факторы неблагоприятного течения ПТО нет Количество пациенток Исходный уровень β-ХГЧ Излечены ХТ I линии Резистентность к ХТ I линии Излечены ХТ I,II линий ПХТ Рецидив болезни Общая выживаемость Достоверность (р) да 101 (79,5%) 22475,3 91 (90,1%) 10 (9,9%) 26 (20,5%) 29077,9 17 (65,4%) 8 (30,8%) <0,05 <0,01 <0,01 100 (99%) 1 (1%) 2 (2%) 100% 24 (92,3%) 4 (15,4%) 2 (7,7%) 100% <0,05 - Из таблицы видно, что общая выживаемость в обеих группах составляет 100%, однако при наличии хотя бы одного из неблагоприятных факторов в 1,4 раза снижается эффективность химиотерапии первой линии, риск развития резистентности к метотрексату возрастает в 3 раза, в 15 раз чаще приходится применять комбинированную химиотерапию; полученные данные достоверны. При этом частота рецидивов болезни возрастает в 4 раза (данные недостоверны из-за малого количества пациенток). 80 При отсутствии описанных факторов неблагоприятного течения ПТБ 100 (99%) из 101 пациентки излечены монохимиотерапией первой и второй линий. Токсичность режима Mtx/FA Всего 127 пациенткам проведен 851 курс химиотерапии в режиме метотрексат, лейковорин. Массивное маточное кровотечение развилось у 7 (5,5%) пациенток после первого курса лечения, у всех больных оно купировано консервативно, одной пациентке дополнительно по месту жительства произвели выскабливание полости матки. У 96 (75,6%) пациенток, получавших метотрексат с лейковорином, не отмечено каких-либо побочных действий химиотерапии. Гематологическая токсичность отмечена у 7 (5,5%) пациенток, преимущественно в виде лейкопении, чаще первой, реже второй степени. Только у одной больной после пятого курса лечения развилась тромбоцитопения 3 степени, в связи с чем был отменен последний (третий) курс профилактической химиотерапии (таблица 33). Таблица 33 Токсичность режима Mtx/FA Проявления токсичности Тошнота, рвота Стоматит Конъюнктивит Нарушение функции печени Гастрит, дуоденит, энтероколит Кол-во пациенток (n=127) 2 (1,6%) 10 (7,9%) 5 (3,9%) 6 (4,7%) 5 (3,9%) Гематологическая токсичность Анемия Лейкопения Нейтропения тромбоцитопения 7 (5,5%) 2 (1,6%) 4 (3,1%) 1 (0,8%) 2 (1,6%) Степень токсичности легкая легкая легкая 1,3 (у одной больной) легкая, тяжелая (у одной больной) 1 1,2 2 1,3 81 У 4 пациенток одновременно отмечены как гематологическая токсичность, так и побочные действия, не связанные с гематологической токсичностью. Осложнения, не связанные с гематологической токсичностью, отмечены у 28 (22,1%) пациенток. Чаще у больных развивался стоматит, преимущественно легкой степени тяжести. Также встречались конъюнктивит, тошнота и рвота, нарушение функции печени, гастроэнтеротоксичность. Повышение печеночных трансаминаз 3 степени отмечено у одной пациентки после 7 лечебных курсов химиотерапии, в связи с чем профилактическое лечение отменено. У другой пациентки развилась выраженная гастроэнтеротоксичность, проведение очередного курса химиотерапии отложено более чем на 7 дней. Лечение продолжено на фоне строгой диеты и гастропротекторной терапии. Всего пациентке проведено 5 курсов химиотерапии (2 лечебных и три профилактических). Отмена лечения имела место у двух пациенток: причинами послужили тромбоцитопения 3 степени, повышение печеночных трансаминаз 3 степени, у одной больной в связи с выраженной гастроэнтеротоксичностью лечение отложено на 10 дней и продолжено после курса консервативной гастропротекторной терапии. Мы не смогли ретроспективно отследить, после какого именно курса химиотерапии проявлялась гематологическая токсичность. Однако интересно отметить, что среднее количество курсов химиотерапии у больных с развившейся гематологической токсичностью составило 6,4, по сравнению с 6,7 у больных без проявлений гематологической токсичности. Пациентки, у которых развились побочные действия химиотерапии, не связанные с гематологической токсичностью, в среднем получили 6,9 курсов Мtx/FА, что практически не отличается от 6,7 курсов у пациенток без проявления токсичности. Полученные данные свидетельствуют о том, что режим химиотерапии метотрексат, лейковорин высоко эффективен в качестве первой линии лечения у 82 больных с ПТО «низкого риска». Амбулаторная химиотерапия легко переносится, а развитие осложнений не зависит от количества проведенных курсов, и, скорее, связано с индивидуальными особенностями организма и наличием скрытой сопутствующей патологии. Клинический пример 1 Пациентка Х. 26 лет обратилась в поликлиническое отделение РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН 28 сентября 2000 года. При обращении больная предъявляла жалобы на умеренные, практически постоянные, кровянистые выделения из половых путей. Из анамнеза известно, что в сроке беременности 9 недель при плановом ультразвуковом исследовании поставлен диагноз пузырный занос, жалобы пациентка не предъявляла. В связи с этим 20 июля 2000 года произведена вакуум-аспирация пузырного заноса, раздельное диагностическое выскабливание матки. Гистологическое заключение (гистологические препараты пересмотрены в РОНЦ) №14126/00 – картина частичного пузырного заноса. Гинекологический анамнез: менархе в 13 лет, менструации регулярные 4-5 дней каждые 28 дней, гинекологических заболеваний не было, беременность единственная, завершившаяся срочными родами в 1996 году. Первый день последней нормальной менструации 17 мая 2000 года. При гинекологическом осмотре в зеркалах: слизистая влагалища и влагалищной части шейки матки не изменены, из цервикального канала- скудные кровянистые выделения. При влагалищном исследовании матка несколько больше нормы, подвижная, безболезненная. Левый яичник увеличен до 5 см в диаметре, подвижный, правые придатки не определяются, пальпация безболезненная. Влагалищные своды глубокие, параметрии не инфильтрированы. Уровень β-ХГЧ от 20.09 составил 639 мМЕ/мл, от 29.09 - 907 мМЕ/мл – отмечен рост опухолевого маркера. При УЗДГ матка размерами 6х4х6 см, в полости матки определяется опухолевый узел 3х1,9 см с усиленным кровотоком. Правый яичник не изменен, в левом яичнике тонкостенная киста 3,9 см в диаметре. При рентгенографии органов грудной клетки в легких выявлены множественны метастатические очаги 1-1,5 см в диаметре. Диагноз: ПТО, III стадия. Низкий риск резистентности опухоли к химиотерапии (1 балл по шкале FIGO). 29.09.2000 г. начата химиотерапия в режиме Mtx/FA. Уровень β-ХГЧ нормализовался после двух курсов лечения, после чего проведено 3 профилактических курса химиотерапии (всего 5 курсов). Осложнений лечения не отмечено. В конце первого курса прекратились кровянистые выделения из 83 половых путей. Менструальная функция восстановилась после первого курса профилактической химиотерапии. При контрольном УЗИ после завершения лечения матка нормальных размеров, опухоль в полости матки не определяется, эндометрий соответствует фазе цикла, яичники с фолликулами, кисты не определяются. При контрольной рентгенографии органов грудной клетки большинство очагов перестали определяться, остальные уменьшились в размерах до 0,5 см. Пациентка жива наблюдения 14 лет. без признаков прогрессирования болезни. Время Данный клинический пример демонстрирует возможности современной химиотерапии у больной с распространенной формой болезни. С помощью внутримышечных инъекций метотрексата и в амбулаторных условиях возможно излечение пациентки с множественными метастазами в легких в максимально короткие сроки - 2,5 месяца без проявления каких-либо побочных эффектов. Сравнительная характеристика групп пациенток, излеченных с помощью химиотерапии и с резистентной к режиму Mtx/FA опухолью В 1983 году Всемирной организацией здравоохранения разработана шкала факторов риска развития резистентности опухоли (таблица 34). Позднее эта шкала была доработана и преобразована в шкалу оценки риска развития резистентности опухоли к химиотерапии (ВОЗ 2000 г., Приложение 3). ПТО в большинстве наблюдений имеют низкий риск развития резистентности опухоли к химиотерапии (в нашем исследовании 91,5% больных). Несмотря на это, у некоторых больных «низкого риска» не удается достичь маркерной ремиссии c помощью химиотерапии первой линии. Это – пациентки с резистентной ТО. Группа пациенток c резистентностью ПТО к химиотерапии первой линии представляют большой интерес с точки зрения выявления причин и факторов прогноза развития резистентности, т.к. прогноз чувствительностью к химиотерапии первой линии. болезни определяется 84 Таблица 34 Факторы риска развития резистентности ВОЗ (1983 г.) Возраст (годы) Исход предшествующей беременности Интервал между окончанием беременности и начало ХТ, мес. Уровень β-ХГЧ (МЕ/л) Группа крови Наибольшая опухоль, включая опухоль матки Локализация метастазов Количество метастазов Предшествующая химиотерапия 0 <39 пузырный занос Количество баллов 1 2 >39 аборт роды 4 - <4 4-6 7-12 более 12 <103 103-104 104-105 более 105 <3 см О или А 3-5 см В или АВ >5 см - легкие - селезенка, почка 1-3 ЖКТ, печень 4-8 головной мозг >8 - - 1 препарат два или более цитостатиков В нашем исследовании резистентность к химиотерапии первой линии (режим Mtx/FA) развилась у 18 (14,2%) из 127 пациенток. Средний возраст больных в этой группе составил 26 лет (16-38 лет). Роды в анамнезе были лишь у двух пациенток (1,1%). У пациенток, излеченных с помощью химиотерапии первой линии, среднее количество баллов по шкале ВОЗ составило 1,9, у больных с резистентной к первой линии опухолью пациенток - 3,3 балла. Количество курсов химиотерапии до развития резистентности варьировало от 2 до 11, в среднем составляя 5,8 курсов. 85 Проведен сравнительный анализ группы пациенток, у которых развилась резистентность к химиотерапии первой линии, и пациенток, излеченных режимом Mtx/FA. Сравнительный анализ двух групп пациенток представлен в таблице 35. Таблица 35 Сравнительная характеристика больных с резистентностью опухоли к химиотерапии первой линии Признак Резистентность к ХТ первой линии Кол-во пациенток Возраст (годы) 18 (14,2%) 16-38 (среднее 26,1) 2 (11,1%) Излечены с помощью ХТ первой линии 109 (85,8%) 15-55 (среднее 32,5) 65 (59,6%) 8 (44,4%) 10 (55,6%) 0 46095, 7 32 (29,4%) 75 (68,8%) 2 (1,8%) 16529 <0,05 14,3 (2-70) 8,6 (1-50) <0,08 3,3 (0-6) 4 (22,2%) 1,9 (0-6) 4 (3,6%) <0,06 2 (11,1%) 9 (50%) 22 (20,2%) 23 (21,1%) <0,02 7 (38,8%) 7 (6,4%) <0,05 Роды в анамнезе Вариант ПЗ Частичный Полный Инвазивный Исходный уровень βХГЧ, мМЕ/мл Интервал между эвакуацией ПЗ и началом стандартной ХТ, нед. Баллы по шкале FIGO Нестандартная ХТ в анамнезе II,III стадии заболевания Размер опухоли матки более 3 см Стабилизация размеров опухоли по данным УЗИ Достоверность, р <0,05 - Средний уровень β-ХГЧ перед началом лечения в среднем на 29,5 тыс. мМЕ/мл выше в группе больных с резистентной опухолью. Интересно отметить, что в группе пациенток, излеченных с помощью химиотерапии первой линии, у 91 больной (83,5%) уровень β-ХГЧ не превышал 40 тыс. мМЕ/мл, а в группе пациенток с резистентной опухолью у 10 (55,6%) превышал 40 тыс. мМЕ/мл. 86 Нестандартная химиотерапия в анамнезе имела место у 4 (22,2%) пациенток с развившейся резистентностью к режиму Mtx/FA, по сравнению с 4 (3,6%), у которых режим Mtx/FA оказался эффективным. При размерах опухоли матки или параметриев более 3 см (n=32), резистентность развилась у 10 (31,3%) пациенток, в то время как у больных без визуализации опухоли в матке (n=95) резистентность развилась в 8 (8,4%) наблюдениях. Проведенный анализ показал, что у половины пациенток (4 из 8) с ПТО «низкого риска», которым ранее проводились нестандартные режимы химиотерапии, развилась резистентность опухоли. У первичных пациенток (119 больных) резистентность к химиотерапии первой линии развивалась лишь в 11,8% наблюдений. Таким образом, у больных, лечение которых начато с нестандартных режимов химиотерапии, частота резистентности опухоли возрастает в 6 раз. В настоящем исследовании проведен анализ динамики размеров первичной опухоли в процессе лечения. Оценка изменений проводилась при помощи УЗКТ после двух курсов химиотерапии. В зависимости от характера изменений оценивались результаты лечения (таблица 36). Из таблицы 36 видно, что при стабилизации размеров опухоли, по данным УЗКТ после двух курсов лечения, резистентность к химиотерапии развилась у половины пациенток (7 из 14 больных). У больных с полной резорбцией опухоли по данным УЗКТ резистентность не развилась ни в одном наблюдении (p<0,005). Таким образом, данный ультразвуковой признак можно рассматривать как прогностический фактор. В группе пациенток с развившейся резистентностью у 7 (38,9%) из 18 опухоль в размерах не изменилась по сравнению с 7 (6,4%) из 109 пациенток, у которых химиотерапия первой линии оказалась эффективной. 87 Таблица 36 Результаты лечения больных ПТО в зависимости от изменения размеров первичной опухоли после двух курсов химиотерапии Параметры сравнения Все пациентки (n=127) Исходный уровень βХГЧ, мМЕ/мл Излечение помощью ХТ I линии (n=109) Резистентность опухоли к ХТ I линии (n=18) Опухоль исходно не определялась 29 (22,8%) Полная Опухоль резорбция уменьшиопухоли лась в размерах Стабилизация размеров опухоли 25 (19,7%) 48 (37,8%) 14 (11%) Нет данных или хирургическое лечение в процессе ХТ 11 (8,7%) 4870,6 4960 46012,8 27967,7 - 25 (86,2%) 25 (100%) 41 (85,4%) 7 (50%) 1 (100%) 4 (13,8%) 0 7 (14,6%) 7 (50%) 0 Из таблицы также видно, что в группе пациенток, у которых опухоль уменьшилась в размерах (48 больных), средний исходный уровень β-ХГЧ самый высокий. Мы оценили ультразвуковую картину у этих пациенток после 4 курсов химиотерапии. Оказалось, что после четвертого курса опухоль перестала определяться у 23 (47,9%) пациенток, при этом резистентность развилась лишь у одной (4,3%) больной. А в 25 (52,1%) наблюдениях опухоль по-прежнему визуализировалась: в этой подгруппе резистентность развилась у 5 (20%) пациенток. Таким образом, в группе больных ПТО, резистентной к химиотерапии первой линии, преобладали более молодые пациентки, в 1,5 раза чаще исходом предшествующей беременности у них был частичный ПЗ, уровень β-ХГЧ исходно был в 2,8 раз выше, в 1,7 раз больше была длительность анамнеза (p<0,08), в 2,5 88 раза чаще определялся размер первичной опухоли >3 см (p<0,02), в 6 раз чаще определялась стабилизация размеров опухоли по данным УЗКТ после двух курсов лечения (p<0,05), а также в 6 раз чаще началу стандартного лечения в РОНЦ предшествовало лекарственное лечение в нестандартных режимах (p<0,06). Анализ интенсивности снижения уровня β-ХГЧ в процессе химиотерапии и ее роль в прогнозе резистентности опухоли В настоящем исследовании произведена оценка интенсивности снижения уровня опухолевого маркера после второго курса лечения. Причина такого выбора состоит в следующем. Большинство пациенток получали химиотерапию в амбулаторных условиях по месту жительства в соответствии с рекомендациями РОНЦ. В связи с этим оценка эффекта лечения в условиях Онкологического центра у этих больных проводилась после каждых двух курсов (1 месяц лечения). Оценка динамического снижения опухолевого маркера производилась по следующей формуле: , где: Δβ-ХГЧ - показывает, на сколько процентов от исходного уровня снизился βХГЧ; β-ХГЧисх. – исходный уровень β-ХГЧ перед началом лечения; β-ХГЧ2 уровень β-ХГЧ после второго курса (измеряется накануне первого дня третьего курса). Динамику снижения сывороточного уровня β-ХГЧ у больных ПТО «низкого риска» в процессе лечения удалось оценить у 114 из 127 пациенток. Остальные больные либо наблюдались в процессе лечения по месту жительства и данные о промежуточных уровнях опухолевого маркера отсутствуют, либо им вне нашей клиники после начала химиотерапии выполнялось хирургическое лечение, что делает оценку уровня β-ХГЧ не адекватной. В результате анализа данных получены следующие результаты. 89 У 94 (82,5%) пациенток с ПТО «низкого риска» уровень β-ХГЧ после второго курса лечения снизился более чем на 90% (среднее 97,4%), из них резистентность к химиотерапии первой линии развилась у 5 (5,3%) больных. У 20 (17,5%) пациенток снижение уровня маркера не было столь интенсивным - менее чем на 90% (среднее 72,9%), из них резистентность опухоли развилась у 13 (65%) пациенток (таблица 37). Таблица 37 Развитие резистентности ПТО в зависимости от интенсивности снижения уровня опухолевого маркера Менее 80% Всего (n=114) 14 (12,3%) Излечены с 4 (28,6%) помощью ХТ I линии (n=96) Резистентность 10(71,4%) к ХТ I линии (n=18) Δ β-ХГЧ Более 80% 100 (87,7%) 92 (92%) р Менее 90% 20 (17,5%) <0,001 7 (35%) Более 90% 94 (82,5%) 89 (94,7%) р 8 (8%) <0,001 13 (65%) 5 (5,3%) <0,001 <0,001 В группе пациенток, излеченных с помощью химиотерапии первой линии, уровень β-ХГЧ после второго курса лечения снижался в среднем на 96%. У 23 (24%) пациенток после второго курса лечения уровень β-ХГЧ был нормальным. У 34 (35,4%) пациенток уровень маркера снизился более чем на 99%. Лишь у четырех пациенток (4,2%) маркер снизился менее чем на 80% (62,2%, 65,4%, 73,9% и 75,3%). У 89 (94,7%) пациенток с ПТО «низкого риска», у которых химиотерапия первой линии оказалась эффективной, уровень β-ХГЧ после двух курсов лечения снизился более чем на 90%. В группе больных с резистентной ПТО после второго курса лечения уровень опухолевого маркера снизился в среднем на 78%. Уровень β-ХГЧ снизился более чем на 90 % только у 5 (27,8%) пациенток. 90 Таким образом, у пациенток с низким риском развития резистентности опухоли к химиотерапии при снижении сывороточного уровня β-ХГЧ после второго курса лечения менее чем на 90% резистентность опухоли развивается в 65%, что достоверно выше по сравнению общей группой (14,2%). Если уровень опухолевого маркера снизился менее чем на 80%, то частота резистентности опухоли составила более 70%. В случае снижения уровня β-ХГЧ более чем на 90% резистентность опухоли к химиотерапии первой линии развилась лишь в 5% наблюдений. Достоверность полученных результатов высокая (p<0,001). Лечение больных ПТО «низкого риска», резистентной к режиму Mtx/FA Из 18 больных ПТО, резистентной к метотрексату, 15 проведена в качестве второй линии монотерапия дактиномицином. Среднее количество баллов по шкале FIGO перед началом лечения составило 4 (2-6). Средний уровень β-ХГЧ в сыворотке крови - 392,5 мМЕ/мл (21-25793 мМЕ/мл). Режим оказался эффективным у 13 (86,7%) пациенток. Для достижения маркерной ремиссии потребовалось от 1 до 3 лечебных курсов химиотерапии (среднее 1,8). Общее количество курсов варьировало от 4 до 6, составляя в среднем 4,8 курса. Резистентность опухоли к дактиномицину развилась у двух пациенток. Одна излечена химиотерапией третьей линии по схеме ЕМА-СО (7 курсов), другой после развития резистентности к химиотерапии третьей линии (ЕМА-СО) выполнена органосохраняющая операция на матке, больная излечена, вынашивает беременность сроком 24 недели (по данным на декабрь 2014 г.). Гематологическая токсичность отмечена у двух пациенток в виде тромбоцитопении 1 степени. У одной больной диагностировано повышение печеночных трансаминаз 1 степени. У четырех пациенток отмечены следующие побочные действия: тошнота, стоматит, гастроэнтероколит легкой степени тяжести. 91 Трое из 18 пациенток с резистентностью ПТО к метотрексату по сумме баллов оказались в группе высокого риска. В качестве химиотерапии второй линии пациенткам проводилась полихимиотерапия по схеме ЕМА-СО. Все пациентки излечены. Для достижения маркерной ремиссии потребовалось три (двум больным) и четыре (одной больной) курса ПТХ, после чего проведено еще три профилактических курса. Больные излечены. Таким образом, в результате проведенного анализа значимые результаты показало сочетание факторов: динамики снижения опухолевого маркера и уменьшения размеров опухоли. В случае снижения уровня β-ХГЧ после второго курса лечения менее чем на 90% при стабилизации размеров первичной опухоли по данным УЗКТ резистентность развилась у 6 (85,7%) из 7 пациенток. Рецидивов после второй и третьей линий химиотерапии у больных с ПТО «низкого риска» в нашем исследовании не было. Клинический пример 2 Пациентка П. 25 лет обратилась в поликлинику РОНЦ им. Н.Н.Блохина в мае 2011 года с жалобами на мажущие кровянистые выделения из половых путей. Гинекологический анамнез: беременности 2, включая настоящую, роды -1. Первый день последней менструации 23.12.2010 г. Из анамнеза болезни известно, что 24 февраля 2011 г. в связи с неразвивающейся беременностью произведено выскабливание полости матки. В связи с маточным кровотечением 15 марта выполнено повторное выскабливание полости матки. При гистологическом исследовании (гистологические препараты пересмотрены в РОНЦ) морфологический диагноз - полный пузырный занос. Больной проведено 2 курса профилактической химиотерапии метотрексатом в нестандартном режиме. Контроль уровня β-ХГЧ осуществлялся регулярно. Уровень маркера не нормализовался и 25 мая отмечено увеличение уровня β-ХГЧ. Пациентка обратилась в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. При гинекологическом осмотре в зеркалах слизистая влагалища и влагалищной части шейки матки не изменена, выделения из цервикального канала скудные кровянистые. При влагалищном исследовании матка нормальных размеров, правый яичник увеличен до 5 см в диаметре, подвижный, придатки слева не пальпируются, область их пальпации безболезненная. При УЗКТ матка нормальных размеров, в полости матки в 92 правом трубном углу определяется опухолевое образование размерами 2,7х2,5 см с выраженным кровотоком внутри. Эндометрий тонкий, вне фазы цикла. В правом яичнике определяется тонкостенная киста с прозрачным содержимым 4,5 см в диаметре. При рентгенографии органов грудной клетки патологии не выявлено. По шкале FIGO 2 балла. Риск резистентности опухоли к химиотерапии – низкий. С 27 мая начата химиотерапия в режиме Mtx/FA. После 4-х курсов отмечено плато уровня β-ХГЧ 34,5 мМЕ/мл. При обследовании новых проявлений болезни не выявлено. Начата химиотерапия второй линии – Dact. После двух курсов вновь отмечен рост уровня β-ХГЧ с 18 до 79 мМЕ/мл. При повторном обследовании новых проявлений болезни не выявлено, в матке сохранялась опухоль 1,5х2,0 см. Сохранялись мажущие кровянистые выделения из половых путей. Больной начата химиотерапия третьей линии в режиме ЕМА-СО. После 4х курсов вновь отмечено плато уровня β-ХГЧ 12 мМЕ/мл. При УЗДК в дне матки ближе к правому трубному углу определялась опухоль 1х1,5 см с пониженным кровотоком. Учитывая единственное проявление болезни и резистентность опухоли к трем линиям лекарственной терапии, принято решение о хирургическом лечении. 21.09.2011г. произведена гистерорезектоскопия, РДВ матки. При гистологическом исследовании №32852/11- трофобластическая опухоль с полным лечебным патоморфозом. Через неделю после операции уровень маркера нормализовался, составляя 0,1 мМЕ/мл. Менструальная функция восстановилась через 4 недели после операции. Пациентка жива без признаков прогрессирования болезни. Срок наблюдения 3 года. В настоящее время вынашивает беременность сроком 24 недели (по данным на декабрь 2014 г.). Данный клинический пример демонстрирует возможности органосохраняющего лечения с сохранением фертильности у больной с множественной лекарственной резистентностью опухоли матки. Отдаленные результаты лечения больных ПТО «низкого риска» После завершения эффективной химиотерапии первой линии остаточные проявления болезни наблюдались у 57 (52,3%) из 109 пациенток к моменту нормализации сывороточного уровня β-ХГЧ в виде редуцированной опухоли в матке или культе влагалища, остаточных изменений в местах локализации метастатических очагов, сохранения тека-лютеиновых кист (таблица 38). 93 Таблица 38 Остаточные проявления болезни у больных ПТО после эффективной химиотерапии I линии. Локализация остаточных проявлений болезни Исходные Количество К моменту размеры пациенток наступления опухоли маркерной ремиссии (n=57) К моменту завершения профилактической терапии (n=22) Матка < 3 см 3-5см > 5 см - 8 (7,3%) 6 (5,5%) 2 (1,8%) - 44 (40,4%) 16 (14,7%) нет - - >6 см 2 (1,8%) 7 (6,4%) 2 (1,8%) 1 мес. (об Культя влагалища Яичники (текалютеиновые кисты) В местах локализации метастазов Время исчезновения остаточных проявлений ПТБ в мес. 1-12 мес. (о 12 пациентках нет данных) одной больной нет данных) <1 см 1-2 см 2 (1,8%) 2 (1,8%) 7 (6,4%) (5- легкие, 2 влагалище) 4 (3,7%) (легкие) нет данных В таблице 38 также представлены данные о наличии остаточных проявлений болезни к моменту завершения профилактического лечения, а также временные интервалы, когда эти проявления перестали определяться. У всех прослеженных пациенток в течение года после завершения лечения остаточные изменения перестали определяться. Следует отметить, что остаточные проявления болезни также сохранялись у 7 (38,9%) пациенток, излеченных с помощью химиотерапии второй линии (4дактиномицин, 3- ЕМА-СО) в виде редуцированной после химиотерапии опухоли в матке и легких. Исходно (пред началом лекарственной терапии) в матке у четырех пациенток определялась опухоль более 5 см в максимальном измерении, у одной – размеры опухоли не превышали 3-5 см. В легких исходно определялись метастатические очаги до 1 см в диаметре. В этой группе пациенток отслежена одна больная: остаточные изменения в полости матки перестали определяться через 9 месяцев после завершения лечения. 94 Проведенное исследование продемонстрировало, что наличие остаточной ПТО после достижения маркерной ремиссии и трех курсов профилактической терапии не является показанием для продолжения лечения. Менструальная функция до завершения лекарственной терапии восстановилась у 94 (74%) пациенток, причем у 44 (34,6%) - во время профилактического лечения. У 14 (11%) пациенток менструации восстановились после завершения лечения, в среднем через 3,3 недели (1-12 недель). После завершения лечения беременность наступила у 30 (23,6%) пациенток, о родах достоверно известно у 18 (14,2%) пациенток. 19 (15%) пациенток находились в перименопаузе или с гистерэктомией в анамнезе. Одной (0,8%) больной выполнено прерывание беременности по желанию пациентки. Данные о репродуктивном статусе 78 (61,4%) пациенток отсутствуют. Повторных ПЗ не было ни у одной больной. У одной пациентки в дальнейшем развилась послеродовая эпителиоидная опухоль, больная излечена. У одной пациентки с III стадией заболевания через 1,5 года после завершения лечения выявлен саркоидоз легких. Ни у одной пациентки не выявлена вторая злокачественная опухоль. Ни одна пациентка, получавшая стандартное лечение по поводу ПТО «низкого риска» в условиях РОНЦ им. Н.Н.Блохина, не умерла от прогрессирования заболевания. У 14 пациенток (2012 год лечения) стойкая ремиссия наблюдается более года, у 11 (2011 год лечения) более двух лет, остальные пациентки излечены более трех лет назад. Общая выживаемость составила 100% при среднем сроке наблюдения 7,9 лет (2-17 лет). 95 3.3 Клиническая характеристика, течение болезни и результаты лечения больных персистирующими трофобластическими опухолями с высоким риском развития резистентности В проведенном исследовании у 12 (8,5%) пациенток риск резистентности оценен как высокий. Эта группа пациенток исследована отдельно с целью выявления факторов, определяющих высокий риск резистентности опухоли и необходимость проведения полихимиотерапии в качестве первой линии лекарственного лечения. Средний возраст больных ПТО в группе «высокого риска» составил 34 года (26-58 лет). У всех пациенток в анамнезе были роды в количестве от 1 до 3. У большинства пациенток развитию ПТО предшествовал полный ПЗ – 8 пациенток, у двух – частичный, также у двух – инвазивный ПЗ. После эвакуации ПЗ 5 (41,7%) пациенток у специалиста не наблюдались, трое наблюдались, но нерегулярно, и лишь у 4 (33,3%) пациенток осуществлялся регулярный контроль за снижением сывороточного уровня β-ХГЧ. До обращения в РОНЦ им. Н.Н.Блохина у 10 (83,3%) пациенток предшествовало проведение химиотерапии в нестандартных режимах: 9 (75%) получали лечебную химиотерапию, две (16,7%) – профилактическую. Все пациентки получили лечение в других лечебных учреждениях двумя и более препаратами, 5 из них (41,7%) с включением препаратов платины. Количество курсов нестандартной химиотерапии варьировало от 1 до 21, составляя в среднем 6,7. Четырем (33,3%) пациенткам выполнены хирургические вмешательства в других лечебных учреждениях: двум – экстирпация матки в возрасте 28 и 37 лет, двум – экстирпация матки с придатками в возрасте 32 и 58 лет. Основным показанием к операции являлось маточное кровотечение. Одной больной 32 лет экстирпация матки с придатками выполнена в плановом порядке в связи с неэффективностью химиотерапии. 96 Длительность анамнеза болезни пациенток в группе «высокого риска» варьировала в пределах от 7 недель до 13 лет. У четырех пациенток стандартное лечение начато позднее, чем через 2 года после постановки диагноза. Средний интервал времени до постановки диагноза у 11 из 12 больных составляет 9,4 недели, у одной больной - 13 лет. Средний интервал времени до начала стандартного лечения составил 16,5 месяцев, у одной больной – 13 лет. Общая характеристика больных с высоким риском резистентности опухоли представлена в таблице 39. Таблица 39 Характеристика пациенток ПТО с высоким риском развития резистентности опухоли (n=12) Признак Средний возраст Средняя длительность анамнеза болезни Вариант ПЗ частичный ПЗ полный ПЗ инвазивный ПЗ Отсутствие наблюдения после удаления ПЗ Стадия FIGO I II III IV Среднее кол-во баллов по шкале ВОЗ Уровень β-ХГЧ, мМЕ/мл Локализация опухоли матка влагалище параметрии легкие печень парааортальные лимфатические узлы стенка мочевого пузыря Предшествующее РОНЦ лечение гистерэктомия профилактическая химиотерапия лечебная химиотерапия n=12 (%) 34 года 16,5 месяцев 2 (16,7%) 8(66,6%) 2 (16,7%) 8 (66,7%) 1 (8,3%) 1 (8,3%) 7 (58,4%) 3 (25%) 11 баллов 9619,2 (199,5-41758) 5 (41,7%) 2 (16,7%) 3 (25%) 9 (75%) 1 (8,3%) 1 (8,3%) 1 (8,3%) 4 (33,3%) 2 (16,7%) 9 (75%) 97 Опухоль в матке определялась у 5 пациенток, в двух наблюдениях обнаружено два опухолевых узла. Размер опухоли матки во всех наблюдениях превышал 3 см, у трех пациенток обнаружена опухоль более 5 см в максимальном измерении и с инвазией серозной оболочки матки у одной больной. У трех пациенток опухоль в матке не определялась. Из четырех пациенток с гистерэктомией в анамнезе у трех определялась опухоль в культе влагалища. У двух больных размеры опухоли превышали 5 см, причем у одной пациентки подтверждена инвазия опухоли в стенку мочевого пузыря. У 6 (50%) пациенток проявления болезни обнаружены только за пределами малого таза: в легких – у четырех пациенток, в парааортальных лимфатических узлах – у одной пациентки, в легких и печени – также у одной пациентки. У одной больной опухоль локализовалась только в матке, у одной – только во влагалище. Чаще всего метастазы локализовались в легких – у 9 (75%) пациенток. Уровень β-ХГЧ перед началом стандартной химиотерапии варьировал от 372 мМЕ/мл до 41758 мМЕ/мл, составляя в среднем 10465,7 мМЕ/мл. Среднее количество баллов по шкале ВОЗ составило 11 (от 7 до 16 баллов). Наибольшее количество баллов при оценке риска резистентности пациентки имели по следующим признакам: интервал между эвакуацией ПЗ и началом стандартной химиотерапии (у половины пациенток более года), количество метастазов (у 7 пациенток из 12 - множественные метастазы), а также количество цитостатических препаратов при проведении предшествующей химиотерапии: у 10 пациенток (83,3%) – а анамнезе нестандартная химиотерапия представлена двумя и более цитостатиками. В качестве химиотерапии первой линии 9 пациенток из группы «высокого риска» получали режим ЕМА-СО в РОНЦ. Одной пациентке в связи с развившейся аллергической реакцией на этопозид лечение проводилось в режиме МА-СО (без этопозида). Одной пациентке лечение начато с химиотерапии по 98 схеме ЕМА-ЕР в связи с тем, что она, согласно выпискам из историй болезни, уже получала ПХТ в режимах ЕМА-СО и ЕМА-ЕР в другом лечебном учреждении. Всем пациенткам при определении высокого риска резистентности опухоли к химиотерапии проведено лечение в условиях гинекологического отделения РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. Одной пациентке 46 лет из группы «высокого риска» химиотерапия в условиях РОНЦ не проводилась. По месту жительства больной проведен 21 курс химиотерапии в нестандартном режиме с применением 8 цитостатических препаратов, включая цисплатин. При первичном обследовании в РОНЦ им. Н.Н.Блохина у больной выявлены единичные резистентные очаги в обоих легких. Больной выполнена торакоскопическая резекция нижней доли левого легкого и торакоскопическая резекция верхней и средней доли правого легкого. При гистологическом исследовании в очагах выявлена смешанная опухоль: хориокарцинома и эпителиоидная трофобластическая опухоль. После операции сывороточный уровень β-ХГЧ нормализовался, больная жива 18 лет без признаков прогрессирования болезни. Таким образом, химиотерапия проведена 11 пациенткам из группы «высокого риска», у 10 (90,9%) из которых она оказалась эффективной. Для достижения маркерной ремиссии потребовалось от 2 до 6 курсов, в среднем 3,6 курса (таблица 40). После нормализации сывороточного уровня β-ХГЧ пациенткам проводились три профилактических курса химиотерапии. Общее количество курсов химиотерапии варьировало от 5 до 9 и в среднем составляло 6,6. Трем пациенткам лечение проведено в минимальные сроки – 10 недель (2,5 месяца), максимальный период лечения составил 18 недель (4,5 месяца). 99 Таблица 40 Результаты лечения больных ПТО с высоким риском развития резистентности (n=12) Химиотерапия первой линии Количество пациенток Среднее кол-во курсов ХТ Достигнута ремиссия Рецидив заболевания Развитие множественной лекарственной резистентности (режимы ЕМАСО, ЕМА-ЕР, ТР-ТЕ) Дополнительное лечение Летальный исход ЕМА-СО МА-СО ЕМА-ЕР Не проводилась 9 (75%) 1 (8,3%) 1 (8,3%) 1 (8,3%) 6,6 (5-9) 8 5 - 8 (88,9%) 1 1 1 1 (через 13 недель) 2 1 (через 2 недели) 1 - - - 1 (нестандартные режимы ПХТ в анамнезе) 2хирургическое, 1-лучевая терапия - 1– хирургическое + лучевая терапия 1 (8,3%)‫٭‬ - 1- только хирургическое - ‫٭‬- гистологическая форма ПТО – эпителиоидная трофобластическая опухоль. Резистентность к режиму ЕМА-СО развилась у одной пациентки. В последующем больная получала химиотерапию в режимах ТР-ТЕ, ЕМА-ЕР, однако достичь маркерной ремиссии с применением химиотерапии не удалось. Проведена стереотаксическая лучевая терапия на область резистентного очага в корне легкого. Больная излечена. Ниже приведено клиническое наблюдение в качестве иллюстрации развития множественной лекарственной резистентности в результате предшествующей химиотерапии в нестандартных режимах, а также современных возможностей в лечении резистентных форм ПТО. 100 Клинический пример 3 Пациентка А. 26 лет обратилась в РОНЦ им. Н.Н.Блохина в июле 2011 года с жалобами на выраженную слабость, кашель с мокротой с примесью крови, кровянистые выделения из половых путей. Гинекологический анамнез: беременности -2, роды – 1, ПЗ – 1. Из анамнеза болезни известно: в январе 2005 года при сроке беременности 12 недель в связи с маточным кровотечением выполнена лапаротомия, кесарево сечение, эвакуация ПЗ. Гистологическое заключение (пересмотр в РОНЦ) – полный ПЗ. С января по май 2005 года проведено 8 курсов химиотерапии метотрексатом в нестандартном режиме (снижены дозы метотрексата). Уровень маркера по окончании лечения не известен. Далее у врача не наблюдалась. В ноябре 2006 года обратилась к врачу в связи со слабостью, ациклическими кровянистыми выделениям из половых путей. Со слов больной уровень β-ХГЧ превышал 6000 мМЕ/мл. Больной проведено 2 курса химиотерапии этопозидом по 500 мг. От дальнейшего лечения отказалась. В мае 2011 года появился кашель с мокротой с примесью крови, боли в правой половине грудной клетки. При обследовании выявлено прогрессирование заболевания в виде множественных метастазов в легких. С мая по июль в условиях РОД г.Махачкалы проведено 2 курса химиотерапии в режиме метотрексат 300 мг + этопозид 300 мг + дактиномицин 1 мг + лейковорин 30 мг – согласно выписному эпикризу без эффекта. Больная направлена в РОНЦ им. Н.Н.Блохина для определения тактики дальнейшего лечения. Гинекологический статус на момент обращения: наружные половые органы развиты правильно, оволосение по женскому типу. В зеркалах: слизистая влагалища и влагалищной части шейки матки не изменена, из цервикального канала обильные кровянистые выделения. При влагалищном исследовании тело матки несколько больше нормальной величины, подвижное, при пальпации чувствительное, придатки с обеих сторон не увеличены, пальпация безболезненная. При УЗКТ тело матки размерами 6,9х4,8х6,3 см, в полости матки определяется опухоль 3,2х3,6 см с признаками инвазии в миометрий более ½ его толщины. В органах брюшной полости очаговые образования не определяются, забрюшинные лимфатические узлы не увеличены. По данным КТ органов грудной клетки множественные очаговые образования от 0,5 до 4 см в максимальном измерении. В средостении определяются увеличенные лимфатические узлы от 0,7 см в диаметре, сливающиеся в верхнем средостении в конгломерат до 6 см в диаметре. В корне легкого справа определяется конгломерат перибронхиальных лимфатических узлов размерами 9,0х5,3х 6,7 см, окутывающий верхнедолевой, среднедолевой и нижнедолевой бронхи с некоторой 101 деформацией их просвета. МРТ головного мозга – без патологии. Пациентка в тяжелом состоянии, с одышкой и кровохарканьем, госпитализирована в гинекологическое отделение РОНЦ. Количество баллов по шкале FIGO 16. Риск резистентности высокий. Уровень β-ХГЧ 10963 мМЕ/мл. Лечение начато 25.07.2011 г. с химиотерапии по схеме ЕМА-СО. Лечение осложнилось лейкопенией 2,3 степени, нейтропенией 3,4 степени, тромбоцитопенией, 2 степени, анемией 2 степени. Лечение сопровождалось введением гранулоцитарных колониестимулирующих факторов. После 4-х курсов отмечено плато β-ХГЧ 163 мМЕ/мл. В связи с невозможностью проводить химиотерапию по схеме ЕМА-ЕР из-за выраженной гематологической токсичности начата химиотерапия по схеме ТР-ТЕ. Проведено два курса, после чего опять отмечено плато маркера 89,2 мМЕ/мл. Химиотерапия продолжена в режиме ЕМА-ЕР. После четырех курсов лечения отмечено плато β-ХГЧ 17,42 мМЕ/мл. При контрольном обследовании в полости матки опухоль престала определяться, метастатические очаги в легких уменьшились в размерах, в корне правого легкого конгломерат бронхо-пульмональных лимфатических узлов уменьшился до 2 см в диаметре с признаками врастания в стенку правой легочной артерии. Больной выполнена ПЭТ, по результатам которой определяется единственный патологический очаг повышенного накопления в проекции корня правого легкого. В связи с крайне высоким риском хирургических осложнений проведено стереотаксическое облучение резистентного очага. РОД 3-4 Гр, СОД 50 Гр. Лечение закончено 21.03.2012 г. Лечение перенесла удовлетворительно. При контрольном исследовании уровень β-ХГЧ составил 1,71 мМЕ/мл. В настоящее время пациентка жива без признаков прогрессирования заболевания. Срок наблюдения 3 года. В ноябре 2014 года пациентка родила доношенного мальчика, роды путем кесарева сечения. Стойкая ремиссия достигнута у 11 (91,7%) из 12 пациенток. Из них 8 (66,7%) излечены только с помощью химиотерапии. У одной больной развился ранний рецидив заболевания после достижения ремиссии с помощью режима МА-СО (аллергическая реакция на этопозид). Пациентка умерла от прогрессирования заболевания через 2 года, несмотря на проведение множественных линий ПХТ, лучевой терапии и хирургического лечения. При гистологическом исследовании у больной диагностирована редкая форма ЗТО – диссеминированная эпителиоидная трофобластическая опухоль. 102 В другом наблюдении у пациентки через 13 недель после успешной химиотерапии в режиме ЕМА-СО развился рецидив болезни в виде возврата единичного метастаза в легком. Выполнена торакоскопическая резекция нижней доли левого легкого. При гистологическом исследовании также диагностирована редкая форма ЗТО - эпителиоидная трофобластическая опухоль. Больная излечена. Срок наблюдения составляет 10 лет. В исследовании оценена токсичность режима ЕМА-СО, который проведен десяти пациенткам (одна из них получала лечение без этопозида в связи с аллергической реакцией). У всех больных наблюдалась алопеция, у двух –тошнота. Ни у одной пациентки не было маточного кровотечения. У 9 из 10 пациенток отмечена гематологическая токсичность (таблица 41). Таблица 41 Гематологическая токсичность режима ЕМА-СО у больных ПТО с высоким риском резистентности (n=10) Гематологическая токсичность Лейкопения Кол-во пациенток 9 (90%) Степень токсичности 9 (90%) I – 1 (10%) II – 4 (40%) III – 4 (40%) IV – 0 I – 3 (30%) II – 3 (30%) III – 3 (30%) IV - 0 I – 5 (50%) I – 6 (60%) Нейтропения 9 (90%) Анемия Тромбоцитопения 5 (50%) 6 (60%) Ни у одной пациентки не было отмечено развития фебрильной нейтропении или повышения печеночных трансаминаз. 103 Для соблюдения интенсивности режима химиотерапии в связи лейкопенией 3 степени четырем (40%) пациенткам потребовалось введение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов. У двух (20%) пациенток в связи с гематологической токсичностью лечение было отсрочено менее чем на одну неделю. К моменту завершения лечения у всех пациенток, излеченных только с помощью химиотерапии, сохранялись остаточные проявления болезни (таблица 42). Таблица 42 Остаточные проявления ПТО у больных «высокого риска», излеченных химиотерапией (n=8) Локализация остаточных проявлений болезни Матка Стенка влагалища Культя влагалища Легкие Печень Кол-во пациенток 4 1 1 4 1 У одной больной при контрольном обследовании в поликлинике РОНЦ через 3 месяца после завершения лечения опухоль в культе влагалища не определялась. Данные о других пациентках отсутствуют. Одной пациентке с остаточными проявлениями ПТО во влагалище после достижения маркерной ремиссии с косметической целью произведено удаление остаточной опухоли диаметром 4 см, при гистологическом исследовании удаленной ткани – полный лечебный патоморфоз опухоли. У трех (25%) пациенток менструальная функция восстановилась во время проведения профилактической химиотерапии, у двух (16,7%) после ее завершения (через 4 и 8 недель). У трех пациенток в анамнезе - экстирпация матки. 104 Достоверно известно о наступлении беременности у трех (25%) пациенток из группы «высокого риска», информация о родах одной больной отсутствует, у другой пациентки срок беременности составляет 24 недели (данные на декабрь 2014 г.), одна пациентка родила доношенного мальчика в ноябре 2014 года. Общая выживаемость в группе больных с высоким риском развития резистентности опухоли к химиотерапии составила 91,7% при сроке наблюдения от 2,5 лет до 17 лет (средний 9,2 года). 105 Сосудистые мальформации у пациенток с ПТО в анамнезе 3.4 Сосудистые мальформации (артерио-венозные и артерио-артериальные) являются проявлением остаточных изменений на месте трофобластических опухолей, излеченных с помощью химиотерапии. После завершения лечения образование сосудистых мальформаций отмечено у трех пациенток. У одной больной артерио-венозные сосудистые мальформации локализовались в матке (исходно имела место опухоль размерами более 5 см в максимальном измерении). Пациентка жаловалась на гиперполименорею, ей произведена селективная эмболизация ветвей маточных артерий с эффектом. Пациентка через 1,5 года после эмболизации родила здорового ребенка. У второй больной артерио-венозные сосудистые мальформации локализовались в параметральной клетчатке (у больной гистерэктомия в анамнезе, исходно опухоль до 5 см в диаметре локализовалась в параметрии). Третье наблюдение уникально тем, что сосудистые мальформации локализовались в ткани легкого (артерио-артериальные мальформации), где исходно определялся метастаз более 5 см в диаметре. В двух последних наблюдениях пациентки не предъявляли каких-либо жалоб, в связи с чем лечение не проводилось. Клинический пример 4 Пациентка К. 44 лет обратилась в поликлинику РОНЦ им. Н.Н.Блохина с жалобами на слабость, ациклические кровянистые выделения из половых путей, боли внизу живота. Гинекологический анамнез: беременности – 4, роды – 3. Из анамнеза болезни известно: последняя нормальная менструация 07-11.12.2011 г., 12.01.12 г. на фоне задержки менструации появились обильные кровянистые выделения из половых путей, по поводу чего обратилась в ГКБ №67, где установлен диагноз неполный самопроизвольный аборт. 27.01.12 г. произведено раздельное диагностическое выскабливание матки. Гистологическое заключение по месту жительства – пузырный занос. Пациентка отпущена домой без 106 наблюдения. С 05.03.12 г. появились обильные кровянистые выделения из половых путей, направлена в РОНЦ им. Н.Н.Блохина для консультации и дальнейшего лечения. Гинекологический статус на момент обращения: наружные половые органы развиты правильно, оволосение по женскому типу. В зеркалах:шейка матки цилиндрической формы, слизистая влагалища и влагалищной части шейки матки не изменена, из цервикального канала обильные кровянистые выделения. При влагалищном исследовании тело матки несколько больше нормальной величины, подвижное, при пальпации умеренно болезненное, придатки с обеих сторон не увеличены, пальпация безболезненная. Влагалищные своды глубокие, параметрии свободные. При пересмотре гистологических препаратов установлен частичный пузырный занос. При УЗКТ тело матки размерами 7,0х5,6х6,6 см, в полости матки в области дна определяется опухоль 2 см в диаметре, идентичная по структуре трофобластической болезни. Сосуды матки диффузно расширены. В структуре правого яичника кистозное образование с густым содержимым 1,8 см в диаметре. Левый яичник не изменен. В полости малого таза свободная жидкость не определяется. В органах брюшной полости очаговые образования не определяются, забрюшинные лимфатические узлы не увеличены. По данным КТ органов грудной клетки от 21.03.12 г. в легких определяются множественные очаговые образования от 0,1 до 1,1 см в диаметре. В прикорневых отделах нижней доли левого легкого определяется опухолевый конгломерат с нечеткими неровными контурами до 5 см в диаметре, обтурирующий просвет В10 и его субсегментарные бронхи и перибронхиально распространяющийся на устья В8, В9. Объем нижней доли уменьшен за счет обтурационной гиповентиляции. В средостении впереди бифуркации трахеи определяется лимфатический узел 1,2х1,0 см. Выпота в плевральных полостях и полости перикарда нет. МРТ головного мозга – без патологии. Пациентка госпитализирована в гинекологическое отделение РОНЦ. Количество баллов по шкале FIGO 8. Риск резистентности высокий. Уровень βХГЧ 4771 мМЕ/мл. С 29.03.12 г. по 31.05.12 г. проведено 5 курсов химиотерапии в режиме ЕМА-СО (2 лечебных и 3 профилактических). Лечение осложнилось лейкопенией 1-2 степени, нейтропенией 1-2 степени, анемией 1 степени. При контрольном УЗИ органы малого таза без патологии. Через 6 месяцев после завершения лечения при контрольной КТ органов грудной клетки с внутривенным контрастированием в нижней доле левого легкого на месте локализации опухолевого конгломерата выявлено патологическое образование, представляющее собой аневризматически расширенный извитой патологический сосуд протяженностью 4,5 см в продольном сечении и 2,5 см в поперечном сечении, расположенный в средостении и в дистальной части корня левого легкого. Аномальный сосуд исходит из нисходящей части грудной аорты выше диафрагмы, отводящий сосуд впадает в нижнюю легочную вену. От аневризматического выпячивания вглубь легочной ткани распространяются множественные артериальные сосуды. Другие патологические образования в ткани легких не определяются. Заключение: сосудистая мальформация в левом 107 легком по типу секвестрации с признаками гиперперфузии нижней доли левого легкого. Жалобы пациентка не предъявляет, консультирована сосудистым хирургом: дополнительное лечение не требуется. При контрольной КТ через 2 года – картина мальформации без динамики. В настоящее время пациентка жива без признаков прогрессирования заболевания. Срок наблюдения 3 года. Представленный клинический пример является уникальным, т.к. в мировой литературе подобные наблюдения не описаны. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что разработанные в отделении гинекологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН и внедренные в практику стандарты лечения ЗТО позволяют достичь излечения 100% больных ПТО. 108 ГЛАВА IV СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУПП ПАЦИЕНТОК С НИЗКИМ И ВЫСОКИМ РИСКОМ РАЗВИТИЯ РЕЗИСТЕНТНОСТИ ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ ТРОФОБЛАСТИЧЕСКОЙ ОПУХОЛИ К ХИМИОТЕРАПИИ В исследовании проведен сравнительный анализ двух групп больных ПТО (в низким и с высоким риском), а также результатов их лечения. Полученные данные представлены в таблице 43. Таблица 43 Сравнительная характеристика больных ПТО с низким и высоким риском развития резистентности опухоли Признак ПТО «низкого риска» (n=127) 32 ПТО «высокого риска» (n=12) 34 Достоверность, р 40 (32,5%) 85 (67%) 2 (1,5%) 20 (15,7%) 2 (16,7%) 8(66,6%) 2 (16,7%) 8 (66,7%) - 103 (81,1%) 5 (3,9%) 19 (15%) 0 19 (15%) 2,1 (1-6) 1 (8,3%) 1 (8,3%) 7 (58,4%) 3 (25%) 10 (83,3%) 11 (7-16) <0,001 <0,01 <0,05 <0,01 - 29105 (30-755000) Время до постановки диагноза, нед. 8,1 Время до начала стандартного 9,4 лечения, нед. Профилактическая химиотерапия 5 (3,9%) 9619,2 (199,5-41758) 9,4* 74,3 <0,05 2 (16,7%) - Нестандартная лечебная ХТ Гистерэктомия до обращения РОНЦ им. Н.Н.Блохина 9 (75%) 4 (33,3%) <0,001 <0,05 Возраст, годы Вариант ПЗ частичный полный инвазивный Отсутствие мониторинга β-ХГЧ после удаления ПЗ Стадия FIGO I II III IV Распространенная ПТО Среднее количество баллов по шкале ВОЗ Исходный уровень β-ХГЧ, мМЕ/мл 4 (3%) в 8 (6,3%) - <0,001 <0,05 109 *- без одной пациентки, у которой диагноз установлен через 13 лет после удаления ПЗ, у остальных 11 больных диагноз установлен при сроке до 20 недель. Из таблицы 43 видно, что больные не отличались по возрасту и сроку установления диагноза, за исключением одной больной из группы «высокого риска», у которой диагноз установлен спустя 13 лет после удаления ПЗ. Одинаково часто в обеих группах встречался полный ПЗ, а вот частота встречаемости частичных ПЗ в группе «высокого риска» составила 16,7% по сравнению с 1,5% в группе пациенток «низкого риска». Средний уровень маркера в группе «высокого риска» составил 9619,2 мМЕ/мл, а в группе «низкого риска» оказался выше, составляя в среднем 29105 мМЕ/мл. В группе пациенток с высоким риском развития резистентности к моменту обращения в РОНЦ им. Н.Н.Блохина каждой третьей больной выполнена гистерэктомия в другом лечебном учреждении. Частота гистерэктомий в группе больных «низкого риска» составила 6,3%. Таким образом, гистерэктомия, выполненная до начала стандартной химиотерапии, в 5 раз чаще создает необходимость проведения комбинированной химиотерапии у больных ПТО (p<0,05). В группе больных «высокого риска» 2/3 пациенток не проводился мониторинг уровня β-ХГЧ после удаления ПЗ, 16,7% больных получали профилактическую химиотерапию и 75% пациенток подверглись нестандартной лечебной химиотерапии; соответствующие показатели в «группе низкого» риска составили 15,7%, 3,9% и 3%. Полученные данные подтверждают неблагоприятное влияние перечисленных факторов на течение болезни. Нами проведен сравнительный анализ результатов лечения больных ПТО с низким и высоким риском развития резистентности опухоли. Полученные данные приведены в таблице 44. 110 Таблица 44 Результаты лечения ПТО у больных с низким и высоким риском резистентности опухоли к химиотерапии Излечены с помощью ХТ I линии Получали комбинированную химиотерапию Множественная лекарственная резистентность Хирургическое лечение в связи с резистентностью опухоли Лучевая терапия в связи с резистентностью опухоли Срок наблюдения, годы Общая выживаемость Низкий риск (n=127) 108 (85%) Высокий риск (n=12) 8 (66,7%) Достоверность, р 4 (3,1%)* 12 (100%) <0.001 1 (0,8%) ** 4 (33,3%) *** <0,002 1 (0,8%) 3 (25%) p<0,07 нет 2 (16,7%) - 7,9 (2-17) 127 (100%) 9,2 (2-18) 11 (91,7%) - - *-две больные в связи с резистентностью к дактиномицину, две - по поводу рецидива заболевания; **- к режиму ЕМА-СО; ***-к режимам ЕМА-СО, ЕМА-ЕР, ТР-ТЕ. Проведение химиотерапии в нестандартных режимах приводило к отсрочке стандартного лечения и способствовало повышению риска развития множественной лекарственной резистентности опухоли. Только с помощью химиотерапии в группе больных ПТО «низкого риска» излечено 126 (99,2%) больных. В группе «высокого риска» 4 (33,3%) больным 111 потребовалось дополнительное хирургическое вмешательство или лучевая терапия. От прогрессирования заболевания умерла единственная пациентка, включенная в настоящее исследование. После экстирпации матки в связи с маточным кровотечением на фоне полного ПЗ больной в другом лечебном учреждении проведено 2 курса профилактической химиотерапии: метотрексат, дактиномицин, рубомицин. Далее больная не наблюдалась. Через 13 лет пациентка обратилась в Онкологический центр, где у нее выявлен рецидив трофобластической опухоли в малом тазу диаметром 11 см с врастанием в стенку мочевого пузыря и множественными метастазами в легких. Режим МА-СО (этопозид исключен в связи с аллергической реакцией) оказался эффективным, однако через 2 недели после завершения профилактического лечения выявлен ранний рецидив в виде увеличения уровня β-ХГЧ. Несмотря на хирургическое лечение, лучевую терапию и множественные линии химиотерапии пациентка умерла от прогрессирования заболевания спустя 2 года от начала лечения в РОНЦ им. Н.Н.Блохина. При гистологическом исследовании обнаружена редкая опухоль – эпителиоидная трофобластическая опухоль из клеток промежуточного трофобласта. 112 ГЛАВА V ОБСУЖДЕНИЕ Персистирующие трофобластические опухоли – наиболее частая форма трофобластической болезни, развиваются после пузырного заноса. Мониторинг уровня β-ХГЧ после эвакуации ПЗ способствует ранней диагностике ПТО и своевременному началу лечения. В Европе и Америке все пациентки после эвакуации ПЗ подлежат обязательному наблюдению с внесением данных в Регистр пузырных заносов. Уровень β-ХГЧ измеряется еженедельно до его нормализации. Мировых стандартов по длительности наблюдения за пациентками после эвакуации ПЗ не существует. После нормализации сывороточного уровня βХГЧ риск развития ПТО минимален, причем, чем раньше регистрируются нормальные показатели опухолевого маркера, тем ниже риск развития ПТО. В нашем исследовании не было ни одной пациентки, у которой развилась ПТО после нормализации уровня β-ХГЧ. Вероятно, что при выявлении трех нормальных показателей сывороточного уровня β-ХГЧ (при еженедельном контроле) следует говорить о полном излечении после удаления ПЗ. Беременность можно планировать через год после нормализации маркера с предварительным контролем его уровня. По данным нашего исследования, диагноз ПЗ в среднем устанавливался при сроке беременности 9,9 недель, что свидетельствует о современных возможностях раннего выявления ПЗ с помощью ультразвуковой диагностики. Пациенткам с ПЗ в анамнезе во время следующей беременности необходимо выполнить УЗКТ на раннем сроке гестации (10 недель) для исключения повторного развития ПЗ. Несмотря на активное внедрение УЗКТ в практику акушеров-гинекологов, сохраняется достаточно высокий процент ошибок в клинической диагностике ПЗ: у 27 (16,3%) пациенток нашего исследования диагноз ПЗ поставлен только после гистологического исследования, причем у трех - только после удаления матки по поводу маточного кровотечения. Это связано с недостаточным опытом 113 специалистов ультразвуковой диагностики, а также отсутствием медицинской культуры у пациенток. Большое количество женщин становятся на учет в женскую консультацию после 12 недель беременности, а порой обращаются к специалисту лишь после появления каких-либо жалоб. Женщины после 45 лет при отсутствии менструации также редко обращаются к гинекологу, а ситуацию самостоятельно расценивают как раннюю менопаузу. Поздняя диагностика ПЗ увеличивает риск развития массивного маточного кровотечения и, как следствие, выполнения гистерэктомии. Если в мировой практике все пациентки после эвакуации ПЗ подлежат наблюдению, то 1/5 пациенток нашего исследования не проводился динамический мониторинг сывороточного уровня β-ХГЧ. В проведенном исследовании мы оценили, каким образом отсутствие мониторинга уровня β-ХГЧ после удаления ПЗ влияет на течение ПТО. При отсутствии наблюдения ПТО диагностирована в среднем на 2,5 месяца позже (р<0,01), в результате в 7,4 раза чаще определялся высокий риск резистентности опухоли, что потребовало проведения полихимиотерапии в режиме ЕМА-СО (р<0,05) и в 2,5 раза чаще встречались распространенные стадии болезни (III,IV) (р<0,05). Вследствие запоздалой диагностики повышается риск осложнений ПТО. В результате гистерэктомия до начала стандартной терапии выполнялась в 5,7 раз чаще (р<0,05), что недопустимо для женщин репродуктивного возраста. Таким образом, отсутствие мониторинга уровня β-ХГЧ после эвакуации ПЗ является важным неблагоприятным фактором течения болезни. До обращения в РОНЦ гистерэктомия произведена 9,2% пациенткам. Основным показанием к операции являлось массивное маточное кровотечение, либо как осложнение ПЗ, либо как осложнение химиотерапии. Однако двум пациенткам произведена экстирпация матки с придатками в плановом порядке с учетом наличия ПЗ и возраста больной (старше 50 лет), а одной больной в возрасте 32 лет экстирпация матки с придатками выполнена в связи с неэффективностью химиотерапии, которая проводилась в нестандартных 114 режимах. В мировой литературе нет данных, обобщающих результаты хирургических вмешательств у больных ПТО до начала стандартной терапии, т.к. все пациентки наблюдаются с момента постановки диагноза ПЗ. Несмотря на то, что некоторые авторы [138] рекомендуют выполнение гистерэктомии пациенткам с высоким риском развития ПТБ, реализовавшим репродуктивную функцию, мы склоняемся к проведению мониторинга уровня β-ХГЧ и проведению химиотерапии в случае диагностики ПТО. Не зафиксировано ни одного летального исхода при проведении химиотерапии в режиме Mtx/FA, в то время как риск хирургических осложнений после гистерэктомии достигает 0,9% [1], а сама операция влечет за собой целый ряд негативных последствий для физического и психического здоровья женщины[2]. По нашим данным, после начала стандартной химиотерапии гистерэктомия выполнена двум пациенткам. Одной (0,7%) больной 51 года операция выполнена после первого курса лечебной химиотерапии в другом лечебном учреждении в связи с маточным кровотечением. Необходимость гистерэктомии в данном наблюдении остается для нас сомнительной. Вместе с тем, это единственная пациентка, у которой гистерэктомия оказалась эффективной (гистологическое заключение инвазивный ПЗ). При дальнейшем наблюдении уровень β-ХГЧ нормализовался, больная излечена. Эти данные сравнимы с данными Трофобластического центра в Шеффилде, где гистерэктомия в связи с массивным маточным кровотечением произведена у 0,35% пациенток [18]. При этом отмечается, что гистерэктомия не является профилактикой метастатической болезни. Другой пациентке 44 лет гистерэктомия произведена в связи со стойкой тромбоцитопенией 3 степени на фоне режима ЕМА-СО и поздним рецидивом заболевания (2 года и 3 месяца после завершения химиотерапии первой линии), что могло свидетельствовать о наличии у больной редкой гистологической формы ЗТО. Однако при гистологическом исследовании выявлен полный лечебный патоморфоз опухоли. Больная излечена. 115 В проведенном нами исследовании более половины пациенток с гистерэктомией в анамнезе имели III и IV стадии болезни, а у 38,5% пациенток определялись локализованные метастазы в культе шейки матки, влагалища и параметриях. Можно сделать вывод о неэффективности гистерэктомии в лечении ПТО, особенно при неправильном отборе больных для хирургического лечения. Таким образом, выполнение гистерэктомии недопустимо у пациенток с ПТО, тем более что, как показано в исследовании Hammond C.B. и соавт. (1980 г.), операция сокращает длительность лечения в среднем лишь на один курс химиотерапии и, при этом, не исключает необходимость наблюдения. Исключения могут составлять пациентки с массивным маточным кровотечением при неэффективности активной консервативной гемостатической терапии (а при необходимости и хирургического лечении в виде перевязки или эмболизации внутренних подвздошных артерий), а также больные с резистентной опухолью матки при отсутствии других проявлений болезни и неэффективности или невозможности выполнения органосохраняющей операции. Интересные данные получены нами при анализе течения болезни в зависимости от количества выскабливаний матки в связи с маточным кровотечением у пациенток после эвакуации ПЗ. Так, у больных с повторным вмешательством в связи с маточным кровотечением резистентность к химиотерапии первой линии развивалась в 2,4 раза чаще (р<0,05). Возможно, это объясняется неадекватной аспирацией ПЗ, либо уже существованием к моменту развития повторного кровотечения инвазивного ПЗ или даже ЗТО. В Великобритании, например, развитие тяжелого маточного кровотечения после удаления ПЗ является показанием к назначению химиотерапии, что способствует остановке кровотечения, даже, если уровень β-ХГЧ продолжает снижаться. Несмотря на это, в постановке диагноза следует ориентироваться исключительно на уровень маркера, чтобы избежать назначения необоснованной химиотерапии. Вопрос о необходимости проведения профилактической химиотерапии в мире остается открытым. По данным разных авторов [75, 81, 115], проведение 116 профилактической химиотерапии снижает риск развития ПТО в 2-3 раза, однако, авторы применяли разные режимы и лекарственные препараты профилактического лечения, т.е. стандартов по применению профилактической химиотерапии на сегодняшний день не существует. До обращения в Онкологический центр 5% больным проведена профилактическая химиотерапия после эвакуации ПЗ. При анализе этой группы пациенток выявлено, что всем, кроме одной больной, проведено лечение в нестандартных режимах. В результате увеличился интервал времени до постановки диагноза в 3,6 раза, т.е. диагноз установлен на 4,5 месяца позже (p<0,05), средний балл оценки риска резистентности по шкале ФИГО выше в 2,5 раза (p<0,005), в 3,8 раза чаще встречались больные с высоким риском развития резистентности (p<0,25), и, как следствие, – частота развития резистентности к химиотерапии возросла в 4 раза (р<0,05). На основании этих данных можно сделать вывод, что проведение профилактической химиотерапии, даже у больных с высоким риском развития ПТБ, ни только не исключает необходимость наблюдения, а удлиняет этот период и делает практически невозможным определить критерии выздоровления пациенток, тем более, что уровень маркера по завершении невозможно профилактического определить лечения количество нормализуется. курсов и сроки Кроме того, проведения профилактического лечения. Так, если к моменту начала химиотерапии уже произошла злокачественная трансформация, то даже трех профилактических курсов будет недостаточно для излечения. Тем более, что большей части пациенток химиотерапия не нужна. А частота опухолевой трансформации ПЗ, по данным различных авторов, не превышает 20%. Таким образом, профилактическая химиотерапия после удаления ПЗ оказывает неблагоприятное влияние на течение ПТО и не может быть рекомендована к применению. До обращения в Онкологический центр каждой десятой пациентке проведена лечебная химиотерапия, из них только трем больным лечение 117 проведено в стандартном режиме. В мировой литературе нет данных по лечению пациенток с нестандартной химиотерапией в анамнезе, т.к. лечение этой категории пациенток стандартизировано уже более 30 лет. Выполненный нами анализ показал, что проведение лечебной химиотерапии в нестандартном режиме одним препаратом увеличило частоту развития резистентности ПТО к метотрексату до 50% в сравнении с 13% у первичных больных (16 из 123) (р<0,05). Абсолютному количеству пациенток с нестандартной химиотерапией с применением двух и более цитостатиков в анамнезе потребовалось проведение комбинированной химиотерапии в связи с высоким риском резистентности. Интервал времени до начала стандартного лечения увеличился в результате в 7,5 раз, а именно: стандартное лечение начато на 13 месяцев позже (р<0,05), резистентность к химиотерапии первой линии развилась у каждой третьей больной. Таким образом, проведение химиотерапии в нестандартном режиме является наиболее неблагоприятным фактором течения болезни. В процессе исследования была сформирована группа больных, у которых имел место хотя бы один из выявленных нами неблагоприятных факторов прогноза, и группа пациенток, у которых этих факторов не было. В результате проведенного исследования сформирована группа больных, отражающая «идеальное» течение ПТБ. Анализ этой группы показал, что у абсолютного большинства пациенток определялся низкий риск резистентности опухоли к химиотерапии, в результате 99% больных излечены только с помощью химиотерапии первой и второй линий (режим Mtx/FA и Dact). В группе больных с наличием хотя бы одного из неблагоприятных факторов 27,7% пациенткам потребовалось проведение комбинированной химиотерапии на первом этапе лечения и еще трем (7,5%) - в связи с резистентностью опухоли. Таким образом, комбинированная химиотерапия проведена более 1/3 пациенток. У 12,5% пациенток развилась множественная лекарственная резистентность, что 118 потребовало выполнения дополнительного лечения: хирургического или лучевой терапии. Таким образом, результаты проведенного анализа доказывают, что отсутствие мониторинга сывороточного уровня β-ХГЧ у больных после эвакуации ПЗ, проведение профилактической или нестандартной лечебной химиотерапии являются крайне неблагоприятными факторами течения болезни. Пациентки с низким риском развития резистентности опухоли к химиотерапии, по данным мировой литературы, составляют большинство больных ПТО. В нашем исследовании на долю этой группы пациенток пришлось 91,5% больных. В таблице 45 представлен сравнительный анализ общей характеристики пациенток, включенных в наше исследование, с другими наиболее крупными исследованиями, посвященными ПТО. Таблица 45 Сравнительная характеристика пациенток с ПТО «низкого риска» Khan F., 2003 Количество больных 250 Средний возраст, годы 27 (15-57) Количество эвакуаций 2 ПЗ Время до начала 13,4 (1-164) лечения, нед. Исходный уровень β- 23736 ХГЧ, мМЕ/мл (16-803000) Стадия I 178(71,2%) II 2 (0,8%) III 70 (28%) IV Вариант ПЗ н/д ЧПЗ ППЗ ИПЗ Гистологическая н/д верификация ЗТО ‫٭‬н/д – нет данных McNeich I.A., 2002 485 30 (16-57) н/д‫٭‬ Dooren M.S., Настоящее 1988 исследование 115 127 32 (15-55) н/д 1,3 (0-3) н/д н/д 9,4 (1-70) н/д н/д 29105 (30-755000) н/д н/д 103 (81,1%) 5 (3,9%) 19 (15%) - н/д н/д 13 (11,3%) 81(70%) Хориокарцинома 21 (20,6%) 40 (32,5%) 85 (67%) 2 (1,5%) Хориокарцинома – 1 - Эпителиоидная – 2 119 Наиболее подробная общая характеристика пациенток представлена в исследовании Khan F. Из таблицы 45 видно, что характеристики больных зарубежных исследований и нашего сравнимы: средний возраст 27, 30 и 32 года; ПТО чаще развиваются после ППЗ (70% и 67%); преобладает первая стадия болезни (71,2% и 81,1%); исходный уровень β-ХГЧ 23736 мМЕ/мл и 29105 мМЕ/мл. В исследовании Khan F. в два раза чаще встречались пациентки с III стадией болезни, чем в нашем исследовании (28% и 15% соответственно). Кроме того, интервал времени с момента эвакуации ПЗ до начала химиотерапии на 4 недели больше (13,4 по сравнению с 9,4), при этом у 4 пациенток химиотерапия начата позднее чем через год, а максимальный период составил 164 недели (3,1 года), что не характерно для ПТО. К тому же, в исследовании одним из критериев назначения химиотерапии был повышенный уровень β-ХГЧ через 6 месяцев после удаления ПЗ, т.е. у этих пациенток ПТО развилась более чем через 6 месяцев после нормализации β-ХГЧ маркера. Возможно, у этих пациенток имели место редкие гистологические формы трофобластической болезни или профилактическая химиотерапия в анамнезе, хотя авторами эти факты не приводятся. В проведенном нами исследовании ни у одной больной не развилась ПТО после эвакуации ПЗ и нормализации сывороточного уровня β-ХГЧ. Также не было наблюдений сохранения персистентного уровня маркера более 6 месяцев после удаления ПЗ. Максимальный период до постановки диагноза составил 17 недель (средний - 5,9 недель) у больных, не подвергшихся профилактической химиотерапии при условии регулярного мониторинга уровня β-ХГЧ после эвакуации ПЗ. Интересно, что в исследовании Dooren M.S. частичный ПЗ выявлен в 11,3%, а ЗТО гистологически верифицирована в 20,6% наблюдений. В настоящем исследовании эти показатели составили 35,5% и 3,9% наблюдений, при этом частота встречаемости полных ПЗ практически не отличается (70% и 67%). 120 Возможно, это связано со временем проведения исследования: с 1980 по 1987 гг. у Dooren M.S. и с 1996 по 2012 гг. в нашем исследовании. В 80-х годах возможности ранней УЗ-диагностики были недостаточно высоки и частичный ПЗ выявлялся в более поздние сроки. Возможно, чаще выполнялась гистерэктомия в связи с маточным кровотечением, либо в плане комбинированного лечения. Кроме того в этот период только создавалась система мониторинга уровня β-ХГЧ у больных после удалении ПЗ. Тем не менее, ППЗ остается наиболее частой формой ТБ, предшествующей развитию ПТО. К настоящему времени в мире проведено много исследований по оценке эффективности лечения пациенток с ПТО низкого риска резистентности. Наиболее значимые из них представлены в таблице 46. Таблица 46 Результатов лечения больных ПТО «низкого риска» Исследование Общее число больных Излечены с помощью ХТ I линии M.S.Doorren и др., 1988 115 80 35 (69,6%) (30,4%) 96 15 (83,5%) (13%) 4 111 (3,5%) (96,5%) K.D.Bag348 shawe и др., 1989 - - - 345 (99%) J.A.McNeish и др., 2002 485 324 161 (66,8%) (33,2%) 475 10 (97,9%) (6,4%) 0 485 (100%) F.Khan и др., 248 2003 188 60 (75,8%) (24,2%) 58 (99,2%) 2 246 (0,8%) (99,2%) Настоящее исследование 109 18 (85,8%) (14,2%) 125 2 (98,4%) (1,6%) 0 127 Резистентность к ХТ I линии или токсичность - Излечены ХТ I, II линий Излечены УмерХТ III ли линии или хирургическим лечением - Общая выживаемость (излечены) 127 (100%) 121 По данным разных авторов, 9-33% пациенток, получавших монотерапию по поводу ПТО низкого риска, нуждаются в полихимиотерапии в связи с резистентностью к первой линии лечения или развитием токсичности. В нашем исследовании пациенткам проведена химиотерапия второй линии только в связи с резистентностью опухоли (14,2%), что является достаточно низким показателем в сравнении с крупными мировыми исследованиями (30,4%, 33,2% и 24,2%). На наш взгляд это результат тщательного контроля течения болезни у женщин после эвакуации ПЗ. Система обследования и мониторинга, разработанная в гинекологическом отделении РОНЦ в 1996 году и внедренная в практику, продемонстрировала высокую эффективность ранней диагностики ЗТО. С другой стороны некоторые авторы меняют режим химиотерапии в связи с токсичностью. В настоящем исследовании ни у одной больной не было смены режима химиотерапии из-за побочных эффектов химиотерапии. С помощью химиотерапии первой и второй линий нами излечены 98,4% пациенток, что сравнимо с данными современных исследований J.A.McNeish и F.Khan - 97,9% и 99,2%. Разработанные в гинекологическом отделении РОНЦ в 1996 году принципы лечения ЗТО и внедрение их в клиническую практику позволили достичь мирового уровня эффективности лечения и выживаемости больных ПТО в нашей клинике. Все пациентки с резистентной ПТО излечены. Интересно отметить, что 99,2% пациенток излечены только с помощью химиотерапии, одной больной в перименопаузе произведена гистерэктомия в плане комбинированного лечения в связи с резистентностью опухоли и стойкой тромбоцитопенией. В исследовании проанализировано влияние описанных неблагоприятных факторов на результаты лечения больных с ПТО «низкого риска». Анализ показал, что при наличии хотя бы одного из неблагоприятных факторов в 1,4 раза снижается эффективность химиотерапии первой линии, риск развития резистентности к метотрексату возрастает в 3 раза (р<0,01) и в 15 раз чаще приходится применять комбинированную химиотерапию (р<0,05). Эти 122 результаты не сложно объяснить. Отсутствие наблюдения за больной после удаления ПЗ влечет за собой позднюю диагностику, формирование распространенных стадий болезни и массивной опухоли, в результате, требуется больше курсов химиотерапии для достижения ремиссии. Профилактическая химиотерапия является излишней, хотя и снижает риск злокачественной трансформации. Если ПТБ уже существует (о чем врач не знает, если не наблюдает за пациенткой), то проводимое количество курсов профилактического лечения – обычно 2-3 курса – является неадекватным, т.к. даже после одного лечебного курса с достижением маркерной ремиссии необходимо провести три профилактических. В результате профилактической химиотерапии излечение не наступает, диагноз ПТО устанавливается предрасположена к резистентности. позднее, а опухоль уже Нестандартная лекарственная терапия в анамнезе, особенно с применением двух и более цитостатиков, - самый грозный фактор формирования множественной лекарственной резистентности. Ни одна пациентка, у которой в анамнезе применялась нестандартная химиотерапия двумя и более цитостатиками не вошла в группу больных с низким риском развития резистентности опухоли к химиотерапии. Таким образом, отсутствие мониторинга уровня β-ХГЧ после удаления ПЗ, профилактическая химиотерапия и нестандартная лечебная химиотерапии являются факторами риска развития резистентности к метотрексату у больных ПТО «низкого риска». Вопрос о причинах развития резистентности у больных ПТО «низкого риска» интересует и зарубежных исследователей. По данным мировой литературы, основная причина отводится исходному уровню β–ХГЧ как количественному показателю массы опухоли [94]. В исследовании McGrath S. и соавт. (2010 г.) показано, что при исходном уровне β-ХГЧ от >100000 до <400000 мМЕ/мл резистентность к первой линии развивается в 70% наблюдений, при уровне β-ХГЧ свыше 400000 мМЕ/мл резистентность развилась у всех троих пациенток. В нашем исследовании из 5 пациенток с уровнем β-ХГЧ 100-400 тыс. 123 мМЕ/мл резистентность развилась у троих, с уровнем β-ХГЧ свыше 400 тыс. мМЕ/мл – у одной пациентки из двух. При этом средний показатель уровня β-ХГЧ в группе больных с резистентностью к химиотерапии первой линии на 29,5 тыс. мМЕ/мл выше. Уровень β-ХГЧ отражает массивность опухолевого поражения. В 1973 году Hammond C.B. предположил, что уровень β-ХГЧ свыше 40тыс. мМЕ/мл является фактором плохого прогноза для ПТБ [57]. В проведенном исследовании доказано, при уровне маркера свыше 40 тыс. мМЕ/мл резистентность развивается в 4 раза чаще (p<0,01), а при размере опухоли более 3 см - в 2,5 раза (p<0,02). Таким образом эти факторы являются неблагоприятными и приводят к развитию резистентности опухоли. Уровень β-ХГЧ и распространенность опухолевого процесса не зависят от врача-специалиста при адекватной диагностике ПТО. Напротив, отсутствие наблюдения, профилактическая и нестандартная лечебная химиотерапия фактически являются «ятрогенными» факторами, отрицательно влияющими на течение болезни. По данным проведенного нами исследования, выживаемость больных с ПТО «низкого риска» от этих факторов не зависит, однако, при неэффективности химиотерапии первой линии лечения необходимость в проведении комбинированной химиотерапии возрастает в 15 раз (р<0,05), что увеличивает длительность и стоимость лечения, а также ведет к развитию тяжелых токсических эффектов полихимиотерапии. При отсутствии неблагоприятных факторов резистентность к химиотерапии первой линии у больных с низким риском развилась лишь в 8,9% наблюдений. Эти больные регулярно наблюдались после удаления ПЗ, не получали профилактическую или нестандартную лечебную химиотерапии, и, тем не менее, им потребовалось проведение химиотерапии II линии. В этой группе очень наглядно видна роль исходного уровня маркера, как эквивалента объема опухоли. Средний исходный уровень β-ХГЧ в группе больных с резистентностью составил 124 73518,2 мМЕ/мл, что еще раз подтверждает роль этого фактора в развитии резистентности опухоли к химиотерапии. В мировой литературе большое внимание уделяется раннему выявлению резистентности опухоли с помощью анализа динамики снижения β-ХГЧ. L.Kerkmeijer (2009 г.) определял уровень β-ХГЧ перед четвертым курсом химиотерапии и выявлял более 50% пациенток с резистентностью к метотрексату, N.E.Van Trommel (2006 г.) сформировал коридор регрессии уровня маркера, при этом выявил около 14% пациенток, у которых впоследствии может развиться резистентность опухоли к химиотерапии. В настоящем исследовании построить графически коридоры регрессии не представлялось возможным, так как большинство пациенток получали лечение амбулаторно, а контрольное определение уровня маркера, при его динамическом снижении, определялось 1 раз в две недели. В нашем исследовании была оценена интенсивность снижения уровня β-ХГЧ аналогично L.Kerkmeijer, только не накануне четвертого, а накануне третьего курса лечения, т.к. после первого курса лечебный эффект химиотерапии не успевает реализоваться, а накануне 4 курса многим пациенткам уже проводился второй профилактический курс лекарственного лечения. Таким образом, произведена оценка интенсивности снижения уровня β-ХГЧ за два курса лечения в сравнении с исходным уровнем. В результате проведенного анализа показано, что при снижении уровня β-ХГЧ менее, чем на 80%, частота развития резистентности к метотрексату составила 71,4% (p<0,001). При снижении уровня маркера белее, чем на 90%, резистентность опухоли развилась лишь в 5% наблюдений (р<0,001). Полученные данные отражают высокую эффективность метотрексата в лечении ПТО «низкого риска» и диагностическую значимость β-ХГЧ в ранней диагностике резистентности опухоли. Дополнительно к динамическому снижению уровня опухолевого маркера проанализировано изменение ультразвуковой картины за два первых курса лечения. Аналогичных исследований в мировой литературе мы не нашли, возможно из-за того, что β-ХГЧ является наиболее точным методом оценки 125 эффективности лечения, а УЗИ проводится за рубежом строго по показаниям. Тем не менее, имея такие данные, мы провели их анализ. Оказалось, что если опухоль исходно при УЗКТ не определялась или через два курса лечения уменьшалась в размерах, то вероятность развития резистентности составляет 13,8% и 14,6% соответственно. При стабилизации размеров первичной опухоли после двух курсов лечения риск резистентности составляет 50%, что достоверно выше, чем в группе больных с положительной динамикой – 10,8% (11 из 102 пациенток) (p<0,005). Интересно, при полной резорбции опухоли (по данным УЗКТ) резистентность не развилась ни у одной пациентки. В результате проведенного исследования сделан вывод, что основными неблагоприятными факторами прогноза развития резистентности опухоли к химиотерапии первой линии у больных с ПТО «низкого риска» являются: 1. Отсутствие мониторинга уровня β-ХГЧ после удаления ПЗ; 2. Профилактическая химиотерапия в анамнезе; 3. Нестандартная лечебная химиотерапия в анамнезе; 4. Исходный уровень β-ХГЧ свыше 40000 мМЕ/мл; 5. Снижение сывороточного уровня β-ХГЧ после двух курсов химиотерапии менее чем на 80% -90%; 6. Стабилизация размеров опухоли по данным УЗКТ после двух курсов лечения. Проведенный анализ показал, что режим химиотерапии Mtx/FA является высокоэффективным и безопасным в лечении больных ПТО «низкого риска». В литературе не описано ни одного смертельного случая в результате токсического действия данного режима. А открытие лейковорина (фолиниевой кислоты), как антидота метотрексата, благодаря которому значительно снижается вероятность побочных эффектов метотрексата и при этом сохраняется его противоопухолевая 126 активность, создало возможность проведения высокодозной химиотерапии при резистентности опухоли. Анализ токсичности режима Mtx/FA представлен в исследовании Khan и др. В таблице 47 представлено сравнение токсичности режима Mtx/FA. Таблица 47 Токсичность режима Mtx/FA F.Khan, 2003 Количество пациенток 248 Проявления I, II степень токсичности Анемия 2 (0,8%) Нейтропения 1 (0,4%) Тромбоцитопения 1 (0,4%) Тошнота 37 (14,8%) Рвота 12 (4,8%) Нарушение функции 3 (1,2%) печени Стоматит, гингивит 65 (26%) Гастрит, дуоденит, энтероколит Носовое кровотечение 6 (2,4%) Блефарит, 61 (24,4%) конъюнктивит Боль в грудной клетке 60 (24%) Одышка 5 (2%) Плеврит Кожные проявления 8 (3,2%) Маточное 49 (19,6%) кровотечение III, IV степень 2 (0,8%) 1 (0,4%) - РОНЦ, 2014 127 I, II III, IV степень степень 2(1,6%) 1(0,8%) 1(0,8%) 1 (0,8%) 2 (1,6%) 1(0,8%) 5 (3,9%) 1(0,8%) 2 (0,8%) - 10 (7,9%) 4 (3,1%) 1(0,8%) - 5(3,9%) - 3 (1,2%) 4 (3,1%) 7 (5,5%) 1 (0,4%) 4 (1,6%) Из таблицы 47 видно, что, по нашим данным, токсичность режима Mtx/FA III/IV степени развилась у 2,4% пациенток, что почти в два раза меньше по сравнению с исследованием F.Khan – 4,2%. В сравнении с исследованием F.Khan, отсутствовали такие токсические проявления как боль в грудной клетке, плеврит, носовое кровотечение, кожные проявления, одышка. Не отмечено проявлений 127 гастроэнтеротоксичности, которая по нашим данным выявлена у 3,9% пациенток, причем у одной больной 3 степени. Отмена лечения имела место у двух пациенток, во всех наблюдениях это касалось профилактического лечения. Все больные живы без признаков прогрессирования болезни. В исследовании F.Khan 8 пациенткам лечение метотрексатом отменено в связи с выраженной токсичностью. Эти пациентки были переведены на вторую линию химиотерапии дактиномицином. Массивное маточное кровотечение у пациенток в нашем исследовании развилось в 5,5% наблюдений и у всех больных купировано консервативно. Одной больной в другом лечебном учреждении произведена гистерэктомия после первого курса лечения. Эта пациентка была исключена из исследования, т.к. необходимость выполнения гистерэктомии сомнительна. В исследовании F.Khan гистерэктомия в связи с массивным маточным кровотечением произведена 3 (1,2%) пациенткам. Частота гистерэктомий определяется не только неэффективностью консервативной гемостатической терапии, но и субъективным желанием врача. Например, Soper J.T. и соавт. (2003 г.) даже рекомендуют выполнять профилактическую гистерэктомию больным с высоким риском развития ПТБ, реализовавшим репродуктивную функцию. В гинекологическом отделении РОНЦ им. Н.Н.Блохина существует только два показания к гистерэктомии – неконтролируемое массивное меточное кровотечение и резистентная рецидивирующая опухоль в матке при неэффективности или невозможности органосохраняющего хирургического лечения. По данным Трофобластического центра в Шеффилде, из 8860 пациенток лишь 0,35% подверглись гистерэктомии в связи с массивным маточным кровотечением. Кроме того, необходимо помнить, что риск тяжелых осложнений хирургического вмешательства онкологическим химиотерапии. (включая летальный заболеванием, исход), выше, чем тем риск более у тяжелых пациенток с осложнений 128 Большинство больных ПТО – женщины репродуктивного возраста, многие из которых к началу заболевания не успели реализовать свою репродуктивную функцию. В исследованиях Rustin G.J. (1984 г.) и Woolas R.P. (1998 г.) показано, что из женщин, желавших родить ребенка, реализовали свою репродуктивную функцию 91,4% и 89,6% соответственно. В исследовании Khan F. (2003 г.) из 248 пациенток 141 (56,4%) забеременели после лечения, 128 (90,7%) из них родили здоровых детей (таблица 48). Таблица 48 Реализация репродуктивной функции у больных ПТО «низкого риска» Исследование Число больных ПТО, получавших лечение Rustin G.J., 1984 Woolas R.P., 1998 Khan F., 2003 248 Настоящее 127 исследование Число Желанная пациенток, беременность желающих не наступила забеременеть Число забеременевших пациенток, абс. (%) 118 2 116 (98,3%) Число пациенток, родивших ребенка, абс. (%) 106 (91,4%) 392 27 365 (93,1%) 327 (89,6%) нет данных нет данных - 141 (-) 30 (23,6%) 128 (90,7%) 18 (14,2%) Ретроспективно отследить реализацию репродуктивной функции у всех пациенток в нашем исследовании не удалось. Данные о репродуктивном статусе 61,4% пациенток отсутствуют. После химиотерапии по поводу ПТО не отмечается увеличения частоты развития вторичных опухолей [124]. По нашим данным, также ни у одной больной не зафиксировано развитие вторичной опухоли. Общая выживаемость больных ПТО «низкого риска» в настоящем исследовании составила 100%, что сравнимо с данными мировой статистики. 129 Таким образом, монотерапия метотрексатом остается основным методом лечения ПТО «низкого риска». Это относительно недорогой и эффективный режим. Исследования, включая настоящее, показывают высокую эффективность и относительно низкий риск токсичности. Основываясь на опыте лечения пациенток с ПТБ низкого риска резистентности в РОНЦ РАМН, можно заключить, что разработка и внедрение стандартных методов диагностики, лечения и наблюдения пациенток с ПТО «низкого риска» позволила достичь максимальных результатов в лечении этой патологии (все больные живы без признаков прогрессирования). При этом нет риска развития вторичных опухолей, и, что самое главное, сохранена репродуктивная функция. Наиболее сложным является лечение больных ПТО с высоким риском развития резистентности. Эта группа больных нашего исследования является уникальной, так как в мировой литературе исследований по лечению ПТО с высоким риском развития резистентности опухоли нет. Это связано с тем, что, как уже упоминалось выше, все пациентки после эвакуации ПЗ подлежат строгому мониторингу и большинство больных оказываются в группе «низкого риска». Так почему же 8,5% пациенток с ПТО при обращении в РОНЦ им. Н.Н.Блохина имели высокий риск развития резистентности опухоли к химиотерапии? При анализе наиболее важных факторов неблагоприятного течения ПТО выявлено, что высокий риск развития резистентности опухоли и необходимость комбинированной химиотерапии определяется в 7,4 раз чаще при отсутствии мониторинга уровня β-ХГЧ после эвакуации ПЗ (p<0,05), в 3,8 раза чаще при проведении профилактической химиотерапии после удаления ПЗ (p<0,25) и в 30,1 раз чаще (p<0,01) при лечении ПТО с применением нестандартных режимов химиотерапии. Сравнение общей характеристики больных ПТО «низкого» и «высокого» риска показало, что у всех пациенток из группы «высокого риска» присутствует 130 хотя бы один из вышеупомянутых неблагоприятных факторов течения болезни. Ни одна пациентка с ПТО, которая наблюдалась после удаления ПЗ, не получала профилактическую химиотерапию и нестандартные режимы лечебной химиотерапии не вошла в группу «высокого риска». В группе «высокого риска» больные в 4,3 раза чаще не подвергались мониторингу β-ХГЧ после удаления ПЗ (p<0,001), в 4,3 раза чаще получали профилактическую химиотерапию (p>0,05), а лечебная химиотерапия в нестандартных режимах проведена 75% пациенток, по сравнению с 3% из группы «низкого риска» (<0,001). В группе «высокого риска» средний интервал времени до начала стандартной терапии составил 74,3 недели по сравнению с 9,4 в группе «низкого риска» – это в среднем на 14,5 месяцев позже (p<0,05). Таким образом, описанные факторы приводят к формированию группы больных ПТО «высокого риска», которым показана комбинированная химиотерапия, в то время как в группе «низкого риска» полихимиотерапия потребовалась лишь 3,1% больных. Сравнительный анализ результатов лечения пациенток обеих групп показал, что множественная лекарственная резистентность развилась у каждой третьей больной в сравнении с 0,8% пациенток из группы «низкого риска» (p<0,002). Полученные данные доказывают, что применение нестандартных режимов химиотерапии, особенно с применением двух и более цитостатиков, а тем более производных препаратов платины, приводит к развитию множественной лекарственной резистентности, в связи с чем излечение резистентной опухоли только с помощью химиотерапии становится невозможным. Нестандартная химиотерапия у больных с ПТО является не только неблагоприятным фактором течения болезни, но и фактором сомнительного прогноза для жизни больной. В мировой литературе нет данных по изучению ПТО с высоким риском развития резистентности опухоли к химиотерапии. Даже если такие пациентки встречаются, то их включают в общую группу больных с ЗТО «высокого риска». 131 Тем не менее, эффективность режима ЕМА-СО можно сравнить с данными других исследователей (таблица 49). Таблица 49 Эффективность режима ЕМА-СО у больных ЗТО с высоким риском резистентности опухоли к химиотерапии Автор Количество пациенток K.D., - Bagshawe 1984 Newlands E.S., 1998 Turan T., 2006 Lurain J.R., 2010 Agarwal R., 2014 Настоящее исследование Эффективность (%) Общая выживаемость 83% - 272 86,2% н/д 33 40 196 10 81,8% 63% 88% 70% 90,9% 90% 94% 90% Конечно, сравнивать результаты лечения больных с применением режима ЕМА-СО сложно в связи с малым количеством пациенток. Тем не менее, эффективность режима в настоящем исследовании оказалась несколько ниже (70%) в сравнении с большинством исследований. Из 10 пациенток у одной развилась резистентность, у двух – ранний рецидив заболевания. Следует помнить, что в нашем исследовании 8 (80%) пациенток с ПТО из 10 проведены нестандартные режимы химиотерапии с применением двух и более цитостатиков, в то время как в других исследованиях режим ЕМА-СО проведен либо пациенткам с впервые выявленной диссеминированной ЗТО, либо с опухолью, резистентной к метотрексату и дактиномицину. Не смотря на это, результаты общей выживаемости сравнимы и составляют около 90% для группы «высокого риска». Лечение резистентных к химиотерапии трофобластических опухолей – большая проблема для клиницистов. 132 Опыт мировых исследователей и гинекологического отделения РОНЦ в лечении резистентной ТО свидетельствует о том, что, как правило, формируются единичные резистентные очаги в местах локализации опухоли наибольших размеров. Своевременное удаление резистентного очага – шанс на излечение для этой группы больных. Jones W.B. (1998 г.), Hanna R.K. (2010 г.), Ozalp S.S. (2012 г.) показали эффективность хирургического лечения резистентных очагов у 3360% пациенток, включая органосохраняющие операции на матке. Среди больных ПТО, по нашим данным, хирургическому лечению в связи с резистентностью опухоли подверглись 4 пациентки. Одной больной из группы «низкого риска» произведена гистероскопия, удаление остаточной матки. Из трех больных группы опухоли «высокого риска» двум произведена торакоскопическая резекция легких, одной из них с двух сторон. Пациентки живы без признаков прогрессирования. Третьей пациентке с резистентной ТО выполнено удаление резистентной опухоли в малом тазу после нескольких линий химиотерапии и облучения резистентной опухоли. При гистологическом исследовании обнаружена редкая эпителиоидная трофобластическая опухоль из клеток промежуточного трофобласта. Пациентка умерла от прогрессирования заболевания. Таким образом, эффективность хирургического лечения резистентных ПТО составила 75%, что также сравнимо с данными мировой литературы. Следует помнить, что для выполнения хирургического вмешательства пациентки должны быть обследованы, а в случае диссеминированной резистентной опухоли хирургическое лечение является нецелесообразным. Таким больным показаны поисковые режимы химиотерапии, прогноз у них чаще всего неблагоприятный. В последние годы активно изучается роль лучевой терапии в лечении резистентных ТО, особенно, если хирургическое лечение технически или по состоянию больной невозможно. В нашем исследовании стереотаксическая 133 лучевая терапия успешно применена у пациентки с резистентной опухолью в корне легкого. Стереотаксическое облучение в дозе 50 Гр привело к стойкой ремиссии. У другой больной облучение опухоли малого таза оказалось неэффективным, пациентка умерла от прогрессирования эпителиоидной трофобластической опухоли, несмотря на попытку хирургического лечения и множественные линии химиотерапии. Таким образом, для выполнения хирургического лечения или лучевой терапии необходима уверенность в том, что резистентная опухоль ограничена единственным очагом. Большой диагностической ценностью обладают КТ и МРТ с контрастированием, что позволяет выявить резистентные к химиотерапии очаги опухоли. В исследованиях Hebart H. (1996 г.) и Chang T.C. (2006г.) показана ценность ПЭТ в диагностике резистентной трофобластической опухоли. ПЭТ выполнена у одной больной нашего исследования и оказалась информативной – выявлен единственный очаг с «живой» опухолью, больной проведена локальная лучевая терапия на область резистентного очага. Достигнуто полное излечение. Развитие множественной лекарственной резистентности опухоли может быть связано также с гистологическим вариантом ПТО. Эпителиоидная форма ТО является очень редкой гистологической формой ТБ, может манифестировать через 1-18 лет характеризуется после последней непредсказуемой беременности. чувствительностью Эпителиоидная к ТО химиотерапии, достижение ремиссии зачастую невозможно без своевременного хирургического лечения [134]. В нашем исследовании эпителиоидная ТО выявлена у двух пациенток. Одной больной с III стадией ПТО (опухоль в матке и единичный метастаз в легком) проведено 6 курсов нестандартной химиотерапии (метотрексат, дактиномицин, карбоплатин). Через 4 года выявлен рецидив болезни в виде солитарного метастаза в легком, опухоль в матке не определялась. Интересно, что метастатический очаг локализовался в месте, отличном от расположения предыдущего очага. Больной проведено 8 курсов химиотерапии, 134 достигнута маркерная ремиссия. Однако через 3 месяца вновь развился рецидив болезни. Пациентке произведена торакоскопическая резекция легкого. При гистологическом заключении обнаружена эпителиоидная ТО. Больная жива без признаков прогрессирования. Период наблюдения составил 6 лет. Второе наблюдение описано ранее – это единственная пациентка с ПТО, которая умерла от прогрессирования заболевания. Интересно отметить, что обеим пациенткам ранее проводилась нестандартная химиотерапия – одной лечебная, другой – профилактическая. В первом наблюдении резистентный очаг локализовался в ином месте, при этом беременностей у больной после завершения предыдущей химиотерапии не было. Опухоль в матке и первичный очаг в легком были излечены. Является ли этот очаг истинным рецидивом болезни? Или это злокачественная трансформация элементов трофобласта de novo, может быть даже с момента предшествующих пузырному заносу родов? Ответить на этот вопрос сложно. Во втором наблюдении ЭТО выявлена спустя 13 лет после гистерэктомии и профилактической химиотерапии по поводу ППЗ. При этом пациентка ни разу не контролировала уровень β-ХГЧ, к врачу обратилась уже с жалобами на острую задержку мочеиспускания, когда опухоль малого таза, до 9 см в диаметре, сдавила мочевой пузырь и инфильтрировала его стенку, а в легких выявлены множественные метастазы. Остается неизвестным, когда болезнь начала прогрессировать, возможно, за несколько лет до развития симптоматических проявлений. Множественные линии химиотерапии, хирургическое лечение и лучевая терапия не позволили достичь ремиссии. Несмотря на редкую форму ТБ, нельзя недооценить негативное влияние на течение болезни профилактической химиотерапии с применением трех цитостатиков и отсутствия мониторинга уровня β-ХГЧ после удаления ПЗ. Таким образом, редкую гистологическую форму ПТО – эпителиоидную ЗТО - можно считать неблагоприятным фактором прогноза течения болезни и фактором сомнительного прогноза для жизни больной. 135 Крайне важным для успешного лечения ПТО является место проведения специализированного лечения. Еще в 1971 году Brever J.I. и соавт. доказали, что смертность больных в 9 раз ниже при прохождении ими лечения в Чикагском трофобластическом центре, нежели в других лечебных учреждениях. До сих пор в России отсутствует специализированный центр по наблюдению за больными после эвакуации ПЗ и лечению трофобластической болезни. Большинство пациенток после удаления ПЗ, безусловно, могут наблюдаться у гинекологов или онкологов по месту жительства. При выявлении ПТО лечение также можно проводить амбулаторно по месту жительства, так как режим Mtx/FA является простым в применении. Однако в нашей стране рекомендаций по диагностике и лечению ПТО до настоящего времени не было, также, как и отсутствовали научные публикации по теме ПТО в российских онкологических журналах, в связи с чем информированность специалистов о современных возможностях диагностики и лечения ПТБ низкая. Особенные трудности представляют резистентные формы ПТО. Лечение этой группы больных должно осуществляться исключительно в специализированных клиниках, или, как минимум, под строгим контролем единого специализированного центра, как например, в Нидерландах [150]. Накопленный в РОНЦ им. Н.Н.Блохина за последние 18 лет опыт диагностических и тактических ошибок региональных онкологов, негативно влияющих на прогноз болезни, диктует необходимость создания такого Центра на базе Российского онкологического научного центра. 136 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Проведенное исследование подтверждает данные мировой литературы о клиническом течении и эффективности лечения ПТБ, дополняя их новыми, ранее не изученными факторами прогноза резистентности ПТО. Проведенное исследование является первым в России и позволяет разработать клинические рекомендации по диагностике и лечению ПТО. Анализ данных анамнеза больных, особенностей клинического течения болезни и результатов лечения ПТО, подтверждает необходимость соблюдения основных принципов лечения ЗТО, сформулированных А.А.Мещеряковым [5]. Прежде всего, лечение должно быть своевременным: отсутствие наблюдения, незнание критериев диагностики ПТО, ненужные хирургические вмешательства откладывают срок начала стандартной химиотерапии, что способствует распространению болезни. Обязательно лечение должно быть профессиональным и проводиться в специализированном центре или под контролем специалиста по лечению ТБ: профилактическая химиотерапия, незнание стандартных режимов химиотерапии приводит к формированию множественной лекарственной резистентности и сомнительному прогнозу для жизни больной. И, наконец, лечение должно быть активным: соблюдение интенсивности режимов химиотерапии, активная хирургическая тактика в отношении резистентных очагов дают возможность излечить даже ПТО с множественной лекарственной резистентностью. Соблюдение стандартов диагностики и лечения ПТО является залогом 100% выздоровления женщин с данной патологией и сохранением у абсолютного большинства женщин репродуктивной функции. 137 ВЫВОДЫ 1. Мониторинг сывороточного уровня β-ХГЧ после эвакуации пузырного заноса – основа ранней диагностики персистирующей трофобластической опухоли и своевременного назначения химиотерапии. 2. Отсутствие мониторинга уровня β-ХГЧ у пациенток после эвакуации пузырного заноса приводит к отсрочке постановки диагноза в среднем на 2,5 месяца (р<0,01), при этом в 2,5 раза чаще выявляются распространенные стадии болезни (р<0,05), в 5 раз чаще больным выполняется гистерэктомия, а количество пациенток, нуждающихся в комбинированной химиотерапии, увеличивается в 7,4 раза (р<0,05). 3. Проведение профилактической химиотерапии после удаления пузырного заноса приводит к увеличению времени до постановки диагноза в среднем на 4,5 месяца (р<0,05), при этом в проведении комбинированной химиотерапии нуждаются в 3,8 раз больше больных (р<0,25), а резистентность к химиотерапии развивается в 4 раза чаще (р<0,05). 4. Применение нестандартных режимов химиотерапии увеличивает время до начала стандартного лечения в среднем на 13 месяцев (р<0,05). Нестандартная химиотерапия с применением двух и более цитостатиков создает необходимость проведения комбинированной химиотерапии у 100% больных, а частота резистентности персистирующей трофобластической опухоли увеличивается в 2,4 раза по сравнению с первичными больными. 5. У больных персистирующей трофобластической болезнью с низким риском резистентности, ранее получавших нестандартные режимы химиотерапии, резистентность к режиму Mtx/FA развивается в 3,8 раз чаще (р<0,2). 6. Достоверными факторами резистентности персистирующих трофобластических опухолей «низкого риска» являются: уровень β-ХГЧ выше 40000 мМЕ/мл, размеры опухоли более 3 см, отсутствие мониторинга уровня β-ХГЧ после удаления пузырного заноса, выполнение повторных 138 выскабливаний полости матки, проведение профилактической и нестандартной лечебной химиотерапии. 7. Гистерэктомия до начала стандартной химиотерапии у больных с персистирующей трофобластической опухолью в 3,2 раза увеличивает число распространенных стадий болезни (р<0,01), в 5 раз увеличивает необходимость проведения комбинированной химиотерапии (р<0,05) и удлиняет интервал до начала стандартной химиотерапии в 2 раза (р<0,05). 8. При снижении уровня β-ХГЧ после двух курсов лечения в режиме Mtx/FA у больных с персистирующей трофобластической опухолью более чем на 90% от исходного уровня, риск развития резистентности опухоли составляет 5,3%, при снижении менее чем на 80%, риск развития резистентности опухоли составляет 71,4%. 9. Эффективность режима Mtx/FA при низком риске резистентности персистирующей трофобластической опухоли составляет 85,8%; общая выживаемость больных составляет 100% за средний период наблюдения 7,9 лет. 10. Эффективность режима ЕМА-СО при высоком риске резистентности персистирующей трофобластической опухоли составляет 80%; общая выживаемость 91,7% за средний период наблюдения 9,2 лет 139 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Перстситирующие трофобластические опухоли (ПТО), или персистирующая трофобластическая болезнь (ПТБ) развиваются после пузырного заноса (ПЗ) в результате злокачественной трансформации элементов трофобласта. После эвакуации ПЗ всем больным вне зависимости от варианта ПЗ (полный или частичный) показан динамический контроль за сывороточным уровнем β-ХГЧ. Контроль уровня β-ХГЧ сыворотки крови осуществляется еженедельно до его нормализации. Норма составляет 5 мМЕ/мл. Нормализацией считается получение трех последовательных нормальных значений в течение двух недель (1,8,15 дни). После нормализации уровня маркера пациентки наблюдаются в течение года: им показано ведение менограммы, контрацепция (механическая или гормональная после нормализации β-ХГЧ и восстановления менструальной функции) и определение уровня β-ХГЧ ежемесячно. При отсутствии других противопоказании пациентке разрешается планировать беременность через год после нормализации сывороточного уровня β-ХГЧ. У большинства больных уровень β-ХГЧ нормализуется в течение 8 недель после удаления ПЗ. При сохранении повышенного уровня маркера через 6 месяцев после удаления ПЗ, в случае, если он продолжает снижаться, показан дальнейший динамический контроль. Критериями постановки диагноза ПТО являются: 1. Плато или повышение уровня β-ХГЧ после эвакуации ПЗ в трех последовательных исследованиях (1,8,15 дни); 2. Гистологическая верификация ЗТО. Существуют дополнительные диагностические критерии ПТБ (согласно рекомендациям ВОЗ и FIGO): 4. Визуализация при УЗИ опухоли матки после удаления ПЗ при повышении уровня β-ХГЧ сыворотки крови; 140 5. Визуализация метастатических очагов после эвакуации ПЗ при повышении уровня β-ХГЧ сыворотки крови; 6. Уровень β-ХГЧ сыворотки крови более 20000 МЕ/мл позднее 4 недель после адекватной эвакуации ПЗ. Диагноз ПТБ устанавливается при обязательном наличии одного из основных критериев, в противном случае назначение химиотерапии не обосновано. При постановке диагноза ПТБ больной показано обследование: 1. Гинекологический осмотр 2. УЗИ органов малого таза 3. Рентгенография органов грудной клетки. При неясной рентгенологической картине показана КТ томография органов грудной клетки с внутривенным контрастированием 4. Общий, биохимический анализы крови 5. Общий анализ мочи 6. При выявлении метастазов в легких больной показано УЗКТ брюшной полости и забрюшинного пространства, а также МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием. После обследования осуществляется подсчет баллов по шкале FIGO, оценивается риск развития резистентности опухоли к химиотерапии (см. приложение 3). В случае регулярного наблюдения абсолютное большинство больных относятся к группе с низким риском развития резистентности. При низком риске развития резистентности показана химиотерапия в режиме Mtx/FA. Эффективность лечения оценивается по динамическому снижению сывороточного уровня β-ХГЧ, который измеряется после каждого курса лечения накануне первого дня следующего курса. Лечение осуществляется до нормализации уровня проводится три профилактических курса в прежнем режиме. маркера, затем 141 У некоторых пациенток лечение оказывается неэффективным и разивается резистентность опухоли к проводимой химиотерапии. Критериями резистентности опухоли являются: 1. Плато или снижение уровня β-ХГЧ менее чем на 10%, зафиксированное в 3-х последующих исследованиях в течение двух недель 2. Увеличение уровня β-ХГЧ по окончании химиотерапии (до 6 месяцев) При идентификации резистентности больной показано повторное обследование: 1. Гинекологический осмотр 2. УЗИ органов малого таза, брюшной полости, забрюшинного пространства 3. Рентгенография органов грудной клетки. При неясной рентгенологической картине показана КТ томография органов грудной клетки с внутривенным контрастированием. 4. При выявлении метастазов в легких показано МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием Повторно проводится подсчет баллов по шкале FIGO и вновь оценивается риск резистентности опухоли к химиотерапии. Выбор режима химиотерапии второй линии осуществляется в зависимости от риска резистентности опухоли. Лечение проводится по тем же принципам: до нормализации уровня маркера, затем три профилактических курса. Всех пациенток с развившейся резистентностью или рецидивом ПТО желательно направлять на консультацию в РОНЦ им. Н.Н.Блохина. Наблюдение за пациентками с низким риском развития резистентности опухоли к химиотерапии после завершения лечения осуществляется в течение года. Пациентки с высоким риском развития резистентности опухоли после 142 завершения комбинированной химиотерапии наблюдаются в течение трех лет после завершения лечения. Во время периода наблюдения контроль уровня маркера проводится каждые две недели в течение первых трех месяцев, затем ежемесячно в течение года для больных с низким риском, и в течение трех лет для больных с высоким риском резистентности ПТО. Рекомендуется ведение менограммы и контрацепция (механическая или гормональная) в течение всего периода наблюдения. Пациентке разрешается планировать беременность через год после завершения химиотерапии для ПТО I, II стадий и через два года после завершения лечения ПТО III, IV стадий. Перед планированием беременности рекомендуется контрольное исследование крови на уровень β-ХГЧ. УЗКТ рекомендовано на раннем сроке беременности (8-10 недель) для исключения повторного ПЗ. В течение беременности рекомендуется динамический контроль сывороточного уровня βХГЧ, α-фетопротеина и плацентарного лактогена. Также контроль сывороточного уровня β-ХГЧ рекомендован ежемесячно в течение трех месяцев после родов. Всем больным с трофобластической опухолью в анамнезе показано морфологическое исследование плаценты. Больных, наблюдающихся после лечения ПТО, состояние которых вызывает даже незначительные сомнения у врача, желательно направлять на консультацию в РОНЦ им. Н.Н.Блохина. 143 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Адамян, Л.В. Здоровье и качество жизни женщин после гистерэктомии // Лапароскопия и гистероскопия в диагностике и лечении гинекологических заболеваний / Л.В. Адамян, С.И.Аскольская. – М:Медиасфера, 1998. - С. 167-177; 2. Вихляева, Е.М. Гистерэктомия и ее последствия // Руководство по диагностике и лечению лейомиомы матки / Е.М.Вихляева – М : МЕДпрессинформ, 2004. – С. 319-364; 3. Калинин, А.В. Клинико-морфологические особенности пузырного заноса и его прогноз : дис. … канд. мед. наук : 14.00.14 / Калинин Анатолий Васильевич. - Москва, 1982; 4. Кондриков, Н.И. Патология матки / Н.И. Кондриков. – М : Практическая медицина, 2008. – С. 293-305; 5. Мещеряков, А.А. Лечение резистентных трофобластических опухолей / А.А. Мещеряков // Практ. онкол. – 2008. - №3. - С.171-8; 6. Мещерякова, Л.А. Злокачественные формы трофобластической болезни: современная диагностика, лечение, прогноз : дис. … докт. мед. наук : 14.00.14 / Мещерякова Людмила Васильевна. – Москва, 2004. - С.84-96; 7. Мещерякова, Л.А. Стандартное лечение трофобластической болезни / Л.А.Мещерякова // Практ. онкол. – 2008. - №3. - С.160-70; 8. Мещерякова, Л.А. Трофобластические опухоли: возможности хирургического лечения / Л.А.Мещерякова, В.П.Козаченко // Вестн. РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. – 2003. - №4. – С.36-42; 9. Невожай, Д.В. Современные представления о механизме противоопухолевого действия метотрексата и устойчивости к нему / Д.В.Невожай, Р.Будзыньская, У.Каньская, М.Ягелло, Я.Боратыньский // Pacific Med. J. - 2006. - №4. – С.12-16; 10. Подзолков, В.И. Полиметаболические нарушения после гистерэктомии: случайность или закономерность? / В.И.Подзолков, Т.И.Никитина, 144 А.Е.Брагина, Н.М.Подзолкова // Рацион. фармакотер. в фармак. – 2011. №7. - С.294-9; 11. Толокнов, Б.О. Трофобластическая болезнь и беременность/ Б.О.Толокнов, Я.А.Мартышина, Е.Е.Махова, И.В.Маркина// Вестн. РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. – 2009. - №2. - С.90; 12. Цип, Н.П. Хирургический метод в лечении трофобластических опухолей / Н.П.Цип, Л.И.Воробьева // Практич. Онкол. – 2008. - №3. – С.179-85; 13. Чекалова, М.А. Ультразвуковая диагностика злокачественных опухолей тела матки : автореф. дисс. … докт. мед. наук : Чекалова Марина Альбертовна. – Москва, 1998. – С.18-31; 14. Чекалова, М.А. Ранняя диагностика и динамическое наблюдение за больными с трофобластической опухолью матки / М.А.Чекалова, В.П.Козаченко, Б.О.Толокнов // Вестн. ОНЦ РАМН, Приложение. – 1994. С.90-33; 15. Abrao, R.A. Treatment for low-risk gestational trophoblastic disease: Comparison of single-agent methotrexate, dactinomycin and combination regimens / R.A.Abrao, J.M.Andrade, D.G.Tiezzi, H.R.C.Marana, F.J.C.Reis, W.S.Clagnan // Gynecol. Oncol. – 2008. – Vol. 108, N 1. - Р. 149-153; 16. Agarwal, R. Chemotherapy and human chorionic gonadotropin concentrations 6 months after uterine evacuation of molar pregnancy: a retrospective cohort study / R.Agarwal, S.Teoh, D.Short et al. // Lancet. – 2012. – Vol. 379, N 9811. – Р. 130-135; 17. Agarwal, R. Management and survival of patients with FIGO high-risk trophoblastic neoplasia: the UK experience, 1995-2010 / R.Agarwal, C.Alifrangis, J.Everard, P.M.Savage, D.Short, J.Tidy, R.A.Fisher, N.J.Sebire, R.Harvey, B.W.Hancock, R.E.Coleman, M.J.Seckl // J. Reprod. Med. – 2014. – Vol. 59, N 1-2. – Р. 7-12; 145 18. Alazzam, M. Role of hysterectomy in managing persistent gestational trophoblastic disease / M.Alazzam, B.W.Hancock, J.Tidy // J. Reprod. Med. – 2008. – Vol. 53, N 7. – Р. 519-524; 19. Bagshawe, K.D. The role of low-dose methotrexate and folinic acid in gestational trophoblastic tumors / K.D.Bagshawe, J.Dent, E.S.Newlands et al. // Br. J. Obstet. Gynecol. – 1989. – Vol. 96, N 7. – Р. 795–802; 20. Bagshawe, K.D. Gestational trophoblastic tumours following initial diagnosis of partial hydatidiform mole / K.D.Bagshawe, S.O.Lawler, F.J.Paradinas, J.Dent, P.Brown, G.M.Boxer // Lancet. – 1990. –Vol. 335, N 8697. –Р. 1074-1076; 21. Bagshawe, K.D. Follow up after hydatidiform mole: studies using radioimmunoassay for urinary human chorionic gonadotropin (HCG) / K.D.Bagshawe, H.Wilson, P.Dublon, A.Smith, M.Baldwin, A.Kardana // J. Obstet. Gynecol. Br. Comm. – 1973. – Vol. 80, N 5. – Р. 461-468; 22. Bagshawe, K.D. Risk and prognostic factors in trophoblastic neoplasia / K.D.Bagshawe // Cancer. – 1976. – Vol. 38, N 3. – Р. 1373-1385; 23. Bagshawe, K.D. Treatment of high risk choriocarcinoma / K.D.Bagshawe // J. Reprod.Med. – 1984. – Vol. 29, N 11. – Р. 813-820; 24. Batorfi, J. How long should patients be followed after molar pregnancy? Analysis of serum hCG follow-up data / G.Vegh, J.Szepesi, I.Szigetvari, J.Doszpod, V.Fulop // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. – 2004. – Vol. 112, N 1. – Р. 95-97; 25. Bebtash, N. Successful pregnancy after localized resection of perforated uterus in choriocarcinoma and a literature review / N.Bebtash, S.Ansari, F.Sarvi // Int. J. Gynecol. Cancer. – 2006. – Vol. 16, N 1. – Р. 445-448; 26. Bentley, R.C. Pathology of gestational trophoblastic disease / R.C.Bentley // Clin. Obstet. Gynecol. – 2003. – Vol. 46, N 3. – P. 513-522; 27. Berkowitz, K.D. Methotrexate with citrovorum factor rescue as primary therapy for gestational trophoblastic disease / K.D.Berkowitz, D.P.Goldstein, M.R.Bernstein // Cancer. – 1982. – Vol. 50, N 10. – P. 2024-2027; 146 28. Berkowitz, R.S. Chorionic tumors / R.S.Berkowitz, D.P.N.Goldstein // Engl. J. Med. – 1996. – Vol. 335, N 23. – P. 1740-1748; 29. Berkowitz, R.S. Gestational trophoblastic diseases / R.S.Berkowitz, D.P.Goldstein // Cancer. – 1995. – Vol. 76, N 10. – P. 2079-2085; 30. Berkowitz, R.S. Natural history of partial molar pregnancy / R.S.Berkowitz, D.P.Goldstein, M.R.Bernstein // Obstat. Gynecol. – 1985. – Vol. 66, N 5. – P. 677–681; 31. Berkowitz, R.S. Human chorionic gonadotropin and free subunits serum levels in patients with partial and complete hydatidiform moles / R.S.Berkowitz, M.Ozturk, D.P.Goldstein, M.R.Bernstein, L.Hill, J.R.Wands // Obstet. Gynecol. – 1989. – Vol. 74, N 2. – P. 212-216; 32. Bolis, G. EMA/CO regimen in high risk gestational trophoblastic tumor / G.Bolis, C.Bonazzi, F.Landoni, G.Mangili, F.Vergadoro, F.Zanaboni, C.Mangioni // Gynecol. Oncol. – 1988. – Vol. 31, N 3. – P. 439-444; 33. Bower, M. EMA/CO for high-risk gestational trophoblastic tumors: results from a cohort of 272 patients / M.Bower, E.S.Newlands, L.Holden, D.Short, C.Brock, G.J.S.Rustin, R.H.J.Begent, K.D.Bagshawe // J. Clin. Oncol. – 1997. – Vol. 15, N 7. – P. 2636-2643; 34. Bower, M. Chemotherapy for gestational trophoblastic tumours hastens menopause by 3 years / M.Bower, G.J.Rustin, E.S.Newlands, L.Holden, D.Short, M.Foskett, et al. // Eur. J. Cancer. – 1998. – Vol. 34, N 8. – P. 12041207; 35. Brewer, J.I. Gestational trophoblastic disease. A comparative study of the results of therapy in patients with invasive mole and with choriocarcinoma / J.I.Brewer, T.R.Eckman, R.E.Dolkart, E.E.Torok, A.Webster // Am. J. Obstet. Gynecol. – 1971. – Vol. 109, N 2. – P. 335-340; 36. Chabner, B.A. Cancer chemotherapy and biotherapy: principles and practice / B.A.Chabner, D.L.Longo. - Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. 1996. – P. 109-139; 147 37. Cheung, A.N. Pathology of gestational trophoblastic disease / A.N.Cheung // Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. – 2003. – Vol. 17, N 6. - P. 849-868; 38. Cockshott, P. Persistent arteriovenous fistulae following chemotherapy of malignant trophoblastic disease / P.Cockshott, J.P.Hendrickse // Radiol. – 1967. – Vol. 88, N 2. – P. 329-333; 39. Cole, L.A. Hyperglycosylated human chorionic gonadotropin (invasive trophoblast antigen) immunoassay: A new basis for gestational Down syndrome screening / L.A.Cole, S.Shahabi, U.A.Oz, R.O.Bahado-Singh, M.J.Mahoney // Clin. Chem. – 1999. – Vol. 45, N 12. – P. 2109-2119; 40. Curry, S.L. Hydatidiform mole: diagnosis, management and long-term follow up of 347 patients / S.L.Curry, C.B.Hammond, L.Tyrey, W.T.Creasman, R.T.Parker // Obstet. Gynecol. – 1975. – Vol. 45, N 1. – P. 1-8; 41. Dooren, M.S. Results of low-dose methotrexate treatmaent of persistent gestational trophoblastic disease in Sheffield 1980-1987 / M.S.Dooren, G.W.Pennington, D.R.Millar, A.S.Hill, F.E.Neal // Act. Oncol. – 1988. – Vol. 27, N 5. – P. 551-556; 42. Eliott, M.M. Carbohydrate and peptide structure of the alpha- and beta-subunits of human chorionic gonadotropin from normal and aberrant pregnancy and chorioncarcinoma / M.M.Eliott, A.Kardana, J.W.Lusobader, L.A.Cole // Endocr. – 1997. – Vol. 7, N 1. – P. 15-32; 43. Feltmate, C.M. Human chorionic gonadotropin follow-up in patients with molar pregnancy: a time for reevaluation / C.M.Feltmate, J.Batorfi, V.Fulop, D.P.Goldstein, J.Doszpod, R.S.Berkowitz // Obstet. Gynecol. – 2003. – Vol. 101, N 4. – P. 732-736; 44. FIGO Oncology Committee Report (1992). Int. J. Gynecol. Obstet. – 1992. – Vol.39, N . – P. 149-150; 45. FIGO Oncology Committee. FIGO staging for gestational trophoblastic neoplasia 2000: FIGO Oncology Committee. Int. J. Gynecol. Obstet. – 2002. – Vol. 77. – P. 285-287; 148 46. Fisher, P.M. Gestational trophoblastic diseases and their treatment / P.M.Fisher, B.W.Hancock // Cancer Treat. Rev. – 1997. – Vol. 23, N 1. – P. 1–16; 47. Frei, E. The effectiveness of combinations of antileukemic agents in inducing and maintaining remission in children with acute leukemia / E. Frei III, M.Karon, R.H.Levin // Blood. – 1965. – Vol. 26, N 5. – P. 642-656; 48. Fu, J. Prophylactic chemotherapy for hydatidiform mole to prevent gestational trophoblastic neoplasia (Rewiew) / J.Fu, F.Fang, L.Xie, H.Chen, F.He, T.Wu, L. Hu, T.Lawrie // The Cochrane Library 2012. - Issue 10. – CD: 007289 – URL: http://www.thecochranelibrary.com; 49. Gemer, O. The current clinical presentation of complete molar pregnancy / O.Gemer, S.Segal, A.Kopmar, E.Sassoon // Arch. Gynecol. Obstet. – 2000. – Vol. 264, N 1. – P. 33-34; 50. Genest, D.R. Gestational trophoblastic disease. WHO Classification of Tumors. Pathology and Genetics of Tumors of the Breast and Female Genital Organs / D.R.Genest, R.Berkowitz, R.A.Fisber, E.S.Newlands, M.Febr // Eds F.A.Tavassoli, P.Devilee - IARC, Lion. – 2003. – P. 250-254; 51. Gestational trophoblastic disease. Report of a WHO Scientific Group. World Health Organ. Tech. Rep. Ser. – 1983. – Vol. 692. – P. 7-81; 52. Gleeson, N.C. Nonmetastatic gestational trophoblastic disease: weekly methotrexate compared with 8-day methotrexate –folinic acid / N.C.Gleeson, M.A.Finan, J.V.Fiorica // Eur. J. Gynaecol. Oncol. – 1993. – Vol. 14, N 6. – P. 461-465; 53. Goldstein, D.P. Management of molar pregnancy / D.P.Goldstein, R.S.Berkowitz, M.R.Bernstein // J. Reprod. Med. – 1981. – Vol. 26, N 4. – P. 208–212; 54. Gorlick, R. Intrinsic and acquired resistance to methotrexate in acute leukemia / R.Gorlick, E.Goker, T.Trippett, M.Waltham, D.Banerjee, J.R.Bertino // N. Engl. J. Med. – 1996. – Vol. 335, N 14. – P. 1041-1048; 149 55. Goto, S. Development of postmolar trophoblastic disease after partial molar pregnancy / S.Goto, A.Yamada, T.Ishisuka, Y.Tomoda // Gynecol. Oncol. – 1993. – Vol. 48, N 2. – P. 165-170; 56. Growdon, W.B. Postevacuation hCG levels and risk of gestational trophoblastic neoplasia among women with partial molar pregnancies / W.B.Growdon, A.J.Wolfberg, C.M.Feltmate, D.P.Goldstein, D.R.Genest, M.E.Chinchilla, R.S.Berkowitz, E.S.Lieberman / J. Reprod. Med. – 2006. – Vol. 51, N 11. – P. 871-874; 57. Hebart, H. Positron emission tomography helps to diagnose tumor emboli and residual disease in chonocarcinoma / H. Hebart, C. Erley, B. Kaskas, R. Mayer // Annal. Oncol. – 1996. – Vol. 7, N 4. – P. 416-418; 58. Hammond, C.B. Treatment of metastatic trophoblastic disease: good and poor prognosis / C.B.Hammond, L.G.Borchert, L.Tyrey, W.T.Creasman, R.T.Parker // Am. J. Obstet. Gynecol. – 1973. – Vol. 115, N 4. – P. 451-457; 59. Hammond, C.B. The role of operation in the current therapy of gestational trophoblastic disease / C.B.Hammond, J.C.Weed, J.L.Currie // Am. J. Obstet. Gynecol. – 1980. – Vol. 136, N 7. - P. 844-858; 60. Hancock, B.W. Staging and classification of gestational trophoblastic disease / B.W.Hancock // Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynecol. – 2003. – Vol. 17, N 6. - P. 869-883; 61. Hanna, R.K. The role of surgery and radiation therapy in the management of gestational trophoblastic disease / R.K.Hanna, J.T.Sooper // Gynecol. Oncol. – 2010. – Vol. 15, N 6. – P. 593-600; 62. Hay, D.L. Histological origins of discordant chorionic gonadotropin secretion in malignancy / D.L.Hay // J. Clin. Endocr. Metab. – 1988. – Vol. 66, N 3. - P. 557-564; 63. Hegab, H.M. Evaluation of tumor markers in molar pregnancy / H.M.Hegab, A.E.Schindler, M.Rizk, M.Ramadan // Arch. Gynecol. Obstet. – 2003. – Vol. 268, N 3. – P. 151-154; 150 64. Hegab, H.M. The prognostic value of serum inhibin, 17 beta-estradiol and progesterone in cases of hydatidiform form mole / H.M.Hegab, A.E.Schindler // Gynecol. Endocr. – 2004. - Vol. 18, N 2. – P. 107-13; 65. Hertz, R. Effect of methotrexate therapy upon choriocarcinoma and chorioadenoma / R.Hertz, M.C.Li, D.B.Spencer // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. – 1956. – Vol. 93, N 2. – P. 361-366; 66. Hertz, R. Primary chemotherapy of nonmetastatic trophoblastic disease in women / R.Hertz, G.T.Ross, M.B.Lipsett // Am. J. Obstet. Gynecol. – 1963. – Vol. 86. – P. 808-814; 67. Hillard, A.E. Metastatic choriocarcinoma: correlation of MRI, CT and angiography / A.E.Hillard, R.W.Allen, G.Beale // South Med. J. – 1993. – Vol. 86, N 11. - P. 1299-1302; 68. Homesley, H.D. Development of single-agent chemotherapy regimens for gestational trophoblastic disease / H.D.Homesley // J. Reprod. Med. – 1994. – Vol. 39, N 3. - P. 185-192; 69. Homesley, H.D. Single-agent therapy for nonmetastatic and low-risk gestational trophoblastic disease / H.D.Homesley // J. Reprod. Med. – 1998. – Vol. 43, N 1. - P. 69-74; 70. Howat, A.J. Can histopathologists reliably diagnose molar pregnancy? / A.JHowat., S.Beck, H.Fox, S.C.Harris, A.S.Hill, C.M.Nicholson, et al. // J. Clin. Pathol. – 1993. – Vol. 46, N 7. - P. 599-602; 71. Hulsbergen-van der Kaa, C.A. DNA analysis of hydatidiform mole / C.A.Hulsbergen-van der Kaa // PhD thesis. - Catholic University Nijmegen. – 17 april 1997. – 1997; 72. Jeffers, M.D. Partial hydatidiform mole: a common but underdiagnosed condition. A 3-year retrospective clinicopathological and DNA flow cytometric analysis / M.D.Jeffers, P.O’Dwyer, B.Curran, M.Leader, J.E.Gillan // Int. J. Gynecol. Pathol. – 1993. – Vol. 12, N 4. - P. 315-323; 151 73. Jones, W.B. Integration of surgery and other techniques in the management of trophoblastic malignancy / W.B.Jones, J.L.Lewis // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. – 1998. – Vol. 15, N 3. - P. 565-576; 74. Kajii, S.D. Androgenetic origin of hydatidiform mole / S.D.Kajii, K.Ohama // Nature. – 1997. – Vol. 268, N 5621. - P. 633-634; 75. Kashimura, Y. Prophylactic chemotherapy for hydatidiform mole. Five to 15 years follow-up // Y.Kashimura, M.Kashimura, H.Sugimori et al. // Cancer. – 1986. – Vol. 58, N 3. – P. 624–629; 76. Kerkmeijer, L.G. Earlier diagnosis and serum human chorionic gonadotropin regression in complete hydatidiform moles / L.G.Kerkmeijer, L.F.Massuger, J.K.Marianne, F.C.Sweep, C.M.Thomas // Obstet. Gynecol. – 2009. – Vol. 113, N 2. - P. 326-331; 77. Kerkmeijer, L.G. External validation of serum hCG cut-off levels for prediction of resistance to single-agent chemotherapy in patients with persistent trophoblastic disease / L.G.Kerkmeijer, C.M.Thomas, R.A.Harvey, H.D.Mitchell, F.C.Sweep, L.F.Massuger, M.J.Seckl // Br. J. Cancer. – 2009. – Vol. 100, N 6. - P. 979-984; 78. Kerkmeijer, L.G. Recurrent gestational trophoblastic disease after hCG normalization following hydatidiform mole in the Netherlands / L.G.Kerkmeijer, S.Wielsma, L.F.Massuger, F.C.Sweep, C.M.Thomas // Gynecol. Oncol. – 2007. – Vol. 106, N 1. - P. 142-146; 79. Khan, F. Low-risk persistent gestational trophoblastic disease treated with lowdose methotrexate: efficacy, acute and long-term effects / F.Khan, J.Everard, S.Ahmed. et al. // Br. J. Cancer. – 2003. – Vol. 89, N 12. – P. 2197–2201; 80. Khazaeli, M.B. Radioimmunoassay of free beta-subunit of human chorionic gonadotropin as a prognostic test for persistent trophoblastic disease in molar pregnancy / M.B.Khazaeli, M.M.Hedayat, K.D.Hatch, A.C.To, S.J.Soong, H.M.Shingleton, et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. – 1986. – Vol. 155, N 2. - 320324; 152 81. Kim, D.S. Effects of prophylactic chemotherapy for persistent trophoblastic disease in patients with complete hydatidiform mole / D.S.Kim, H.Moon, K.T.Kim. et al. // Obstet. Gynecol. – 1986. – Vol. 67, N 5. – P. 690–694; 82. Kohorn, E.I. Molar pregnancy: presentation and diagnosis / E.I.Kohorn // Clin. Obstet. Gynecol. – 1984. – Vol. 27, N 1. - P. 181-191; 83. Kohorn, E.I. Measurement of CA-125 in trophoblastic disease / E.I.Kohorn // Gynecol. Oncol. – 2000. – Vol. 78, N 1. - P. 39-42; 84. Kohorn, E.L. Worldwide results of therapy for gestational trophoblastic disease / E.L.Kohorn, P.Belfort, S.F.Cagayan et al. // Congress Society of Gynecol. Oncol., San Antonio. - February 2009; 85. Lao, T.T. Repeat curettage after evacuation of hydatidiform mole / T.T.Lao, F.H.Lee, S.S.Yeung // Act. Obstet. Gynecol. Scand. -1987. – Vol. 66, N 4. –P. 305-307; 86. Lawler, S.D. Genetic studies of complete and partial hydatidiform moles / S.D.Lawler, V.J.Pickthall, R.A.Fisher, S.Povey, M.W.Evans, A.E.Szulman // Lancet. – 1979. - Vol 2, N 8142. – P. 580; 87. Leiserowitz, G.S. Tratment of placental site trophiblastic tumor with hysterotomy and uterine reconstruction / G.S.Leiserowitz, M.J.Webb // Obstet. Gynecol. – 1996. – Vol. 88, N 4. – P. 696-699; 88. Lertkhachonsuk, R. Serum human chorionic gonadotropin regression pattern in persistent trophoblastic disease during chemotherapy / R.Lertkhachonsuk, S.Limpongsanurak // J. Med. Assoc. Thai. – 2001. – Vol. 84, N 1. - P. 352-359; 89. Li, M.C. Therapy of choriocarcinoma and related trophoblastic tumors with folic acid and purine antagonists / M.C.Li, R.Hertz, D.M.Bergenstal // N. Engl. J. Med. – 1958. – Vol. 259, N 2. - P. 66-74; 90. Lim, A.K. Embolization of Bleeding Residual Uterine Vascular Malformations in Patients with Treated Gestational Trophoblastic Tumors / A.K.Lim, R.Agarwal, M.Seckl, E.S.Newlands, N.K.Barrett, A.W.Mitchell // Radiology. – 2002. – Vol. 222, N 3. - P. 640-644; 153 91. Limpongsanurak, S. Prophylactic actinomycin D for high-risk complete hydatidiform mole / S.Limpongsanurak // J. Reprod. Med. – 2001. – Vol. 46, N 2. – P. 110–116; 92. Lindholm, H. The diagnosis of molar pregnancy by sonography and gross morphology / H.Lindholm, F.Flam // Act. Obstet. Gynecol. Scand. – 1999. – Vol. 78, N 1. - P. 6-9; 93. Lurain, J.R. Management of metastatic high-risk gestational trophoblastic neoplasia: FIGO stages II-IV: risk factor score > or =7 / J.R.Lurain, D.K.Singh, J.C.Schink // J. Reprod. Med. – 2010. – Vol. 55, N 5-6. – P. 199-207; 94. Mann, K. Clinical use of hCG and hCGβ determinations / K.Mann, B.Sailer, R.Hoermann // Scand. J. Clin. & Lab. Invest. – 1993. – Vol. 53, N 216. – P. 97104; 95. Matsuda, T. Genetics and molecular markers in gestational trophoblastic disease with special reference to their clinical application / T.Matsuda, N.Wake // Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynecol. – 2003. – Vol. 17, N 6. - P. 827-836; 96. Matsui, H. Relapse rate of patients with low risk gestational trophoblastic tumor initially treated with single-agent chemotherapy / H.Matsui, K.Suzuka, K.Yamazawa, N.Tanaka, H.Mitsuhashi, K.Seki, S.Sekiya // Gynecol. Oncol. – 2005. – Vol. 96, N 3. - P. 616-620; 97. Matsui, H. Outcome of subsequent pregnancy after treatment for persistent gestational trophoblastic tumour / H.Matsui, Y.Litsuka, K.Suzuka, K.Yamazava, K.Seki, S.Sekiya // Hum. Reprod. – 2002. – Vol. 17, N 2. - P. 469-472; 98. McGrath, S. The management and outcome of women with post-hydatidiform mole low-risk gestational trophoblastic neoplasia, but hCG levels in excess of 100 000 IUI-1 / S.McGrath, D.Short, R.Harvey, P.Schmid, P.M.Savage, M.J.Seckl // Br. J. Cancer. – 2010.-.Vol. 102, N 5. - P. 810-814; 99. McNeish, I.A. Low-risk persistent gestational trophoblastic disease: outcome after initial treatment with low-dose methotrexate and folinic acid from 1992 to 154 2000 / I.A.McNeish, S.Strickland, L.Holden et al // J. Clin. Oncol. – 2002. –Vol. 20, N 7. – P. 1838–1844; 100. Moscow, J.A. Isolation of a gene encoding a human reduced folate carrier (RFCI) and analysis of its expression in transport deficient, methotrexateresistant human breast cancer cells / J.A.Moscow, M.Gong, R.He, M.K.Sgagias, K.H.Dixon, S.L.Anzick, et al // Cancer Res. – 1995. – Vol. 55, N 17. - P. 37903794; 101. Mungan, T. Screening of persistent trophoblastic disease with various serum markers / T.Mungan, E.Kuscu, M.Ugur, T.Dabakoglu, E.Senses, O.Cobanoglu // Eur. J. Gynaecol. Oncol. – 1998. – Vol. 19, N 5. - P. 495-497; 102. Newlands, E.S. Developments in chemotherapy for medium- and high-risk patients with gestational trophoblastic tumours (1979-1984) / K.D. Bagshawe, R.H.Begent, G.J.Rustin, L.Holden, J.Dent // Br. J. Obstet. Gynaecol. – 1986. – Vol. 93, N 1. – P. 63-69; 103. Newlands, E.S. The management of high risk gestational trophoblastic tumours / E.S.Newlands, M.Bower, L.Holden, D.Short, C.Brock, G.J.Rustin, R.H.Begent, K.D.Bagshawe // Int. J. Gynaecol. Obstet. – 1998.- Vol. 60, N 1. – P. 65-70; 104. Newlands, E.S. Management of resistant gestational trophoblastic tumors / E.S.Newlands, M.Bower, L.Holden // J. Reprod. Med. – 1998. – Vol. 43, N 2. P. 111-118; 105. Newlands, E.S. Clinical management of trophoblastic disease in United Kindom / E.S.Newlands // Curr. Obstet. Gynaecol. – 1995. – Vol. 5, N 1. – P. 19-24; 106. Ngan, H.Y. The practicability of FIGO 2000 staging for gestational trophoblastic neoplasia / H.Y.Ngan // Int. J. Gynecol. Cancer. – 2004. – Vol. 14, N 2. – P. 202-205; 107. Niemann, I. Predictors of low risk of persistent trophoblastic disease in molar pregnancies / I.Niemann, L.K.Petersen, E.S.Hanses, L.Sunde // Obstet. Gynecol. – 2006. – Vol. 107, N 5. – P. 1006–1011; 108. Nuy Ngo Duc. Clinical utility of hyperglycosylated hCG in serum taken before hydatidiform mole evacuation to predict persistent trophoblastic disease / 155 Duc.Nuy Ngo, N.E.Trommel, F.C.Sweep, L.Massuger, C.M.Thomas // Int. J. Biol. Mark. – 2006. – Vol. 21, N 1. – P. 45-49; 109. Ohama, K. Dispermic origin of XY hydatidiform moles / K.Ohama, T.Kajii, E.Okamoto, Y.Fukuda, K.Imaizumi, M.Tsukahara // Nature. – 1981. – Vol. 292, N 5823. – P. 551-552; 110. Osathanondh, R. Actinomycin D as the primary agent for gestational trophoblastic gestational disease / R.Osathanondh, D.P.Goldstein, G.B.Pastorfide // Cancer. – 2006. – Vol. 36, N 3. – P. 863-866; 111. Ozalp, S.S. Surgical management in gestational trophoblastic diseases / S.S.Ozalp, O.G.E.Tufan // J. Turk. Soc. Obstet. Gynecol. – 2012. – Vol. 9. – P. 25-28; 112. Ozturk, M. Differential production of human chorionic gonadotropin and free subunits in gestational trophoblastic disease / M.Ozturk, R.Berkowitz, D.Goldstein, D.Bellet, J.R.Wands // Am. J. Obstet. Gynecol. – 1988. Vol. 158, N 1. – P. 193-198; 113. Paradinas, F.J. The diagnosis and prognosis of molar pregnancy: the experience of the National Referral Centre in London / F.J.Paradinas // Int. J. Gynaecol. Obstet. – 1998. – Vol. 60, N l. – P. 57-64; 114. Paradinas, F.J. Clinical, histopathological and flowcytometric study of 149 complete moles, 146 partial moles and 107 non-molar hydropic abortions / F.J.Paradinas, P.Browne, R.A.Fisher, M.Foskett, K.D.Bagshawe, E.A.Newlands // Histopath. – 1996. – Vol. 28, N 2. – P. 101-109; 115. Park, T.K. Analysis of risk factors for postmolar trophoblastic disease: categorization of risk factors and effect of prophylactic chemotherapy / T.K.Park, S.N.Kim, S.K.Lee // Yonsei Med. J. – 1996. – Vol. 37, N 6. – P. 412– 419; 116. Petignat, P. Is genetic analysis useful in the routine management of hydatidiform mole? / P.Petignat, M.H.Billieux, J.L.Blonin, S.Dahoun, P.Vassilakos // Hum. Reprod. – 2003. – Vol. 18, N 2. – P. 243-249; 156 117. Pezeshki, M. The role of repeat uterine evacuation in the management of persistent gestational trophoblastic disease / M.Pezeshki, B.W.Hancock, P.Silcocks et al. // Gynecol. Oncol. – 2004. – Vol. 95, N 3. – P. 423–429; 118. Rafael Cortes-Charry, M.D. Gestational trophoblastic disease in ectopic pregnancy: a case series / M.D.Rafael Cortes-Charry // J. Reprod. Med. – 2006. – Vol. 51, N 10. – P. 760-763; 119. Rice, L.W. Pertsistent gestational trophoblastic tumor after partial hydatidiform / L.W.Rice, R.S.Berkowitz, J.M.Lage, D.P.Goldstein, M.R.Bernstein // Gynecol. Oncol. – 1990. – Vol. 36, N 3. – P. 358-362; 120. Ross, G.T. Sequential use of methotrexate and actinomycin D in the treatment of metastatic choriocarcinoma and related trophoblastic disease in women / G.T.Ross, D.P.Goldstein, R.Hertz et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. – 1965. – Vol. 93, N 9. – P. 223-229; 121. Rotmensch, J. Comparison of human chorionic gonadotropin regression in molar pregnancies and post-molar nonmetastatic gestational trophoblastic neoplasia / J.Rotmensch, N.B.Rosenshein, E.S.Block // Gynecol. Oncol. – 1998. – Vol. 29, N 1. – P. 82-86; 122. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. The Management of Gestational Trophoblastic Neoplasia, guideline no 38. Available from: http://www.rcog.org.uk 123. Rustin, G.J. Pregnancy after cytotoxic chemotherapy for gestational trophoblastic tumors / G.J.Rustin, M.Booth, J.Dent, S.Salt, F.Rustin, K.D.Bagshawe // Br. Med. J. – 1984. – Vol. 288, N 6411. – P. 103-106; 124. Rustin, G.J. Combination but not single-agent methotrexate chemotherapy for gestational trophoblastic tumors increases the incidence of second tumors / G.J.Rustin, E.S.Newlands, J.M.Lutz, K.D.Bagshawe, J.D.Hiscox et al. // J. Clin. Oncol. – 1996. – Vol. 14, N 10. – P. 2769-2773; 125. Schlaerth, J.B. Diagnostic and therapeutic curettage in gestational trophoblastic disease / J.B.Schlaerth, C.P.Morrow, M.Rodriguez // Am. J. Obstet. Gynecol. – 1990. – Vol. 162, N 6. – P. 1465–1470; 157 126. Schlaerth, J.B. Single-dose Actinomycin-D in the treatment of postmolar trophoblastic disease / J.B.Schlaerth, C.P.Morrow, R.H.Nalick, O.Gaddis // Gynecol. Oncol. – 1984. – Vol. 19, N 1. – P. 53-56; 127. Seckl, M.J. Late toxicity after therapy of gestational trophoblastic tumors / M.J.Seckl, G.J.Rustin // Hancock, B.W. Gestational trophoblastic disease, online book. Second edition ed / B.W.Hancock, E.S.Newlands, R.Berkowitz, L.Cole et editors. – 2003. – P. 367-79. – http://isstd.org/isstd/chapter21_files/GTD3RDCH21.pdf 128. Seckl, M.J. Gestational trophoblastic disease / M.J.Seckl, H.J.Sebire, R.S.Berkowitz // Lancet. – 2010. – Vol. 376, N 9742. – P. 717-729; 129. Seckl, M.J. Gestational trophoblastic disease: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / M.J.Seckl, N.J.Sebire, R.A.Fisher, F.Golfier, L.Massuger, C.Sessa // Ann. of Oncol. – 2013. – Vol. 24, N 6. – P. 39-50; 130. Seki, K. Advances in the clinical laboratory detection of gestational trophoblastic disease / K.Seki, H.Matsui, S.Sekiya // Clin. Chim. Acta. – 2004. – Vol. 349, N 1-2. – P. 1-13; 131. Shi, Q.J. Novel role of human chorionic gonadotropin in differentiation of human cytotrophoblasts / Q.J.Shi, Z.M.Lei, C.V.Rao, J. Lin // Endocr. – 1993. – Vol. 132, N 3. – P. 1387-1395; 132. Shigematsu, T. Identification of persistent trophoblastic disease based on a human chorionic gonadotropin regression curve by means of a stepwise piecewise liner regression analysis after the evacuation of uneventful moles / T.Shigematsu, T.Kamura, T.Saito, T.Kaku, H.Nakano, N.Kinugava // Gynecol. Oncol. – 1998. – Vol. 71, N 3. – P. 376-380; 133. Shigematsu, T. Identification of chemotherapeutic refractory cases based on hCG values among patients with low-risk persistent trophoblastic disease treated with 8-dat Mtx/FA / T.Shigematsu, T.Hirakawa, H.Yahata, T.Sonoda, N.Kinukawa, H.Nakano // Eur. J. Gynecol. Oncol. – 2003. – Vol. 24, N 2. – P. 113-116; 158 134. Shih, I.M. Epithelioid Trophoblastic Tumor: a neoplasm distinct from choriocarcinoma and placental site trophoblastic tumor simulating carcinoma / I.M.Shih, R.J.Kurman // Am. J. Surg. Pathol. – 1998. – Vol. 22, N 2. – P. 1393– 1403; 135. Smith, H.O. Epidemiology / H.O.Smith, S.J.Kim // in: Hancock, B.W. Gestational Trophoblastic Disease / B.W.Hancock, E.S.Newlands, R.Berkowitz, L.Cole. – 2003. – P. 39-76. http://www.isstd.org/isstd/book.html; 136. Sobrero, A. Rapid development of resistance to antifolates in vitro: possible clinical implication / A.Sobrero, C.Aschele, R.Fosso, A.Nicolin, J.R.Bertino // J. Natl. Cancer. Inst. – 1991. – Vol. 83, N 1. – P. 24-28; 137. Soper, J.T. Evaluation of prognostic factors and staging in gestational trophoblastic tumor / J.T.Soper, A.C.Evans, M.R.Conaway, D.L.Clarke-Pearson, A.Berchuck, C.B.Hammond // Obstet. Gynecol. – 1994. – Vol. 84, N 6. – P. 969-973; 138. Soper, J.T. Role of surgery and radiation therapy in the management of gestational trophoblastic disease / J.T.Soper // Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. – 2003. – Vol. 17, N 6. – P. 943-957; 139. Soto-Wright, V. The changing clinical presentation of complete molar pregnancy / V.Soto-Wright, M.Bernstein, D.P.Goldstein, R.S.Berkowitz // Obstet. Gynecol. – 1995. – Vol. 86, N 5. – P. 775-779; 140. Steigrad, S.J. Epidemiology of gestational trophoblastic diseases / S.J.Steigrad // Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. – 2003. – Vol. 17, N 6. – P. 837-847; 141. Tacchi, D. Successful pregnancy after selective embolization of a post-molar vascular malformation: case report / D.Tacchi, H.W.Loose // Br. J. Obstet. Gynaecol. – 1988. – Vol. 95, N 8. – P. 814-817; 142. Chang, T.C. Chang The role of 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in gestational trophoblastic tumours: a pilot study / T.C.Chang, T.C.Yen, Y.T.Li, Y.C.Wu, Y.C.Chang // Eur. J. Nucl. Med. Molec. Imag. – 2006. – Vol. 33, N 2. – P. 156-163; 159 143. Thomas, C.M. Pre-evacuation hCG glycoforms in uneventful complete hydatidiform mole and persistent trophoblastic disease / C.M.Thomas, L.G.Kerkmeijer, H.J.Ariaens, R.C.Steen, L.F.Massuger, F.C.Sweep / Gynecol. Oncol. – 2010. – Vol. 117, N 1. – P. 47-52; 144. TNM Classification of Malignant Tumors, 7th edition / L.Sobin, M.Gospodarowitz, K.Wittekind // Wiley-Blackwell. – 2009; 145. Trommel, N.E. Early identification of resistance to first-line single-agent methotrexate in patients with persistent trophoblastic disease / N.E.Trommel, L.F.Massuger, C.P.Schift, M.J.Kate-Booij, F.C.Sweep, C.M.Thomas // J. Clin. Oncol. – 2006, - Vol. 24, N 1. – P. 52-58; 146. Trommel, N.E. The curative effect of a second curettage in persistent trophoblastic disease: A retrospective cohort survey / N.E.Trommel, L.F.Massuger, R.H.Verheijen, F.Sweep, C.M.Thomas // Gynecol. Oncol. – 2005. – Vol. 99, N 1. – P. 6-13; 147. Trommel, N.E. Diagnosis of hydatidiform mole and persistent trophoblastic disease: diagnostic accuracy of total human chorionic gonadotropin (hCG), free hCG {alpha}- and {beta}-subunits, and their ratios / N.E.Trommel, F.C.Sweep, C.P.Schift, L.Massuger, C.M.Thomas // Eur. J. Endocrin. – 2005. – Vol. 153, N 4. – P. 565-575; 148. Tsukamoto, N. Gestational trophoblastic disease in women aged 50 or more / N.Tsukamoto, T.Iwasaka, Y.Kashimura // Gynaecol. Oncol. – 1985. - Vol 20, N 1. P. 53-61; 149. Turan, T. Results with EMA-CO chemotherapy in gestational trophoblastic neoplasia / T.Turan, O.Karacay, G.Tulunay, N.Boran, S.Koc, S.Bozok, M.F.Kose // Int. J. Gynecol. Cancer. – 2006. – Vol. 16, N 3. – P. 1432-1438; 150. Van der Houwen, C. Feasibility of central co-ordinated EMA/CO for gestational trophoblastic disease in the Netherlands / C.van der Houwen, R.C.Rietbroek, C.A.Lok, K.B.Ten, F.B.Lammes, A.C.Ansink // BJOG. – 2004. – Vol. 111, N 2. – P. 143-147; 160 151. Westerhout, F.C. Ruptured tubal hydatidiform mole: report of a case / F.C.Westerhout // Obstet. Gynecol. – 1964. – Vol. 23. – P. 138-139; 152. Wilson, R.B. Conservative surgical management of chorioadenoma destruens / R.B.Wilson, C.T.Beecham, R.E.Symmonds / Obstet. Gynecol. – 1965. – Vol. 26, N 6. – P. 814-820; 153. Wolf, N.G. Genetic analysis of gestational trophoblastic disease: a review / N.G.Wolf, J.M.Lage // Semin. Oncol. – 1995. – Vol. 22, N 2. – P. 113-120; 154. Wolfberg, A.J. Postevacuation hCG levels and risk of gestational trophoblastic neoplasia in women with complete molar pregnancy / A.J.Wolfberg, R.S.Berkowitz, D.P.Goldstein, C.Feltmate, E.Lieberman // Obstet. Gynecol. – 2005. – Vol. 106, N 3. – P. 548-552; 155. Wolfberg, A.J. Low risk of relapse after achieving undetectable HCG levels in women with partial molar pregnancy / A.J.Wolfberg, W.B.Growdon, C.M.Feltmate, D.P.Goldstein, D.R.Genest, M.E.Chinchilla, R.S.Berkowitz, E.S.Lieberman // Obstet. Gynecol. – 2006. – Vol. 108, N 2. – P. 393-396; 156. Woolas, R.P. Influence of chemotherapy for gestational trophoblastic disease on subsequent pregnancy outcome / R.P.Woolas, M.Bower, E.S.Newlands, M.Seckl, D.Short, L.Holden / Br. J. Obstet. Gynaecol. – 1998. – Vol. 105, N 9. – P. 1023-1035; 157. Yedema, K.A. Identification of patients with persistent trophoblastic disease by means of a normal human chorionic regression curve / K.A.Yedema, R.H.Verheijen, P.Kenemans, C.P.Schijf, G.F.Borm, M.F.Segers, C.M.Thomas // Amer. J. Obstet. Gynecol. – 1993. – Vol. 168, N 3. – P. 787-792. 161 ПРИЛОЖЕНИЯ Приложение 1 Рекомендации по обследованию больных ЗТО, разработанные в гинекологическом отделении РОНЦ в 1996-2006 гг. Методы исследования/ период До начала До нормализации лечения показателей (период эффективного лечения) + + + по показаниям При нормальном Плато или рост βуровне β-ХГЧ ХГЧ (ремиссия) еженедельно до нормализации затем 1 раз в две недели последовательно 3 исследования в течение 10 дней Менограмма Гинекологический осмотр Исследование + уровня β-ХГЯ в сыворотке крови УЗКТ органов малого таза Рентгенография органов грудной клетки + по показаниям 1 раз в две нед. в первые 3 мес., затем ежемес. до 6 мес., затем 1 раз в 2 мес. до года + по окончании ХТ до нормализации УЗ картины 1 раз в 2 месяца, затемпо показаниям + по окончании ХТ 1 раз в год у больных с метастазами в легких III, IV стадии по показаниям заболевания у больных с по показаниям по показаниям метастазами в легких РКТ головного мозга УЗКТ органов брюшной полости, забрюшинного пространства РКТ легких высокий уровень βХГЧ без визуализируемой опухоли МРТ головного при мозга появлении метастазов в головном мозге - - + + + + III, IV стадии заболевания + у больных метастазами легких в момент каждые 6 мес. в + нормализации течение 2 лет маркера с в 162 Приложение 2 Клиническая классификация ЗTО Категории TM Tх Т0 Т1 Т2 Стадии FIGO М1а М1b III IV Первичная опухоль не может быть оценена Первичная опухоль не определяется Опухоль в пределах матки Опухоль распространяется на другие половые структуры – влагалище, яичник, широкую связку матки, фаллопиевую трубу – путем метастазирования или непосредственной инвазии Метастазы в легком (легких) Другие отдаленные метастазы I II Приложение 3 Шкала для оценки риска резистентности ТО к противоопухолевым препаратам (FIGO, ВОЗ, 2000) Баллы Признаки 0 Возраст, годы < 40 Исход предшествующей Пузырный беременности занос Интервал между окончанием < 4 предыдущей беременности и началом химиотерапии, мес. Уровень β-ХГЧ сыворотки, < 1000 МЕ мл Размер наибольшей опухоли, < 3 включая опухоль матки, см Локализация метастазов Легкие Число метастазов ХТ в анамнезе - 1 > 40 Аборт 2 Роды 4 - 4-6 7-12 > 12 1000-10 000 10 000100 000 > 100 000 3-5 >5 - Селезенка, почки Желудочнокишечный тракт 5-8 Один препарат Печень, головной мозг >8 Два препарата более 1-4 - и 163 Приложение 4 Стандарты химиотерапии ЗТО в зависимости от риска резистентности опухоли Риск резистентности ХТ первой линии ХТ 2 линии Низкий Высокий Метотрексат 50 мг в/м в 1,3,5,7 дни Фолинат кальция (Лейковорин) 6 мг в/м в 2,4,6,8 дни через 30 часов после введения метотрексата Интервал между курсами 14 дней, считая с первого дня предыдущего курса Альтернативный режим: Дактиномицин 500 мкг в/в с 1 по 5-й дни. Интервал между курсами 14 дней, считая с первого дня предыдущего курса Дактиномицин 500 мкг в/в с 1 по 5-й дни. Интервал между курсами 14 дней, считая с первого дня предыдущего курса Альтернативный режим: MtxFA; ЕМА-СО ЕМА-СО: Этопозид 100 мг/м2 в/в в 1,2-й дни Дактиномицин 500 мкг в/в в 1,2-й дни Метотрексат 100 мг/м2 в/в струйно с последующей 12-часовой инфузией в дозе 200 мг/м2 в 1-й день Фолинат кальция (Лейковорин) 15 мг в/м через 24 часа после начала введения метотрексата, затем каждые 12 часов, всего 4 дозы Циклофосфамид 600 мг/м2 в 8-й день Винкристин 1 мг/м2 в 8-й день Интервал между курсами 14 дней, считая с первого дня предыдущего курса ЕМА-ЕР: Этопозид 100 мг/м2 в/в в 1,2,8-й дни Дактиномицин 500 мкг в/в в 1,2-й дни Метотрексат 100 мг/м2 в/в струйно с последующей 12-часовой инфузией в дозе 1000 мг/м2 в 1-й день Фолинат кальция (Лейковорин) 30 мг в/м через 24 часа после начала введения метотрексата, затем каждые 12 часов, всего 8 доз Цисплатин 60-100 мг/м2 в/в в 8-й день Интервал между курсами 14 дней, считая с первого дня предыдущего курса Альтернативный режим: ЕР Цисплатин 100 мг/м2 в/в в 1-й день Этопозид 100 мг/м2 в/в в с 1 по 5-й дни Интервал между курсами 21 день, считая с первого дня предыдущего курса 164 Приложение 5 Режимы химиотерапии для лечения больных ПТО Режим Описание режима Mtx/FA Метотрексат 50 мг в/м в 1,3,5,7 дни Фолинат кальция (Лейковорин) 6 мг в/м в 2,4,6,8 дни через 30 часов после введения метотрексата Интервал между курсами 14 дней, считая с первого дня предыдущего курса Дактиномицин 500 мкг в/в с 1 по 5-й дни. Интервал между курсами 14 дней, считая с первого дня предыдущего курса Dact EMA-CO Этопозид 100 мг/м2 в/в в 1,2-й дни Дактиномицин 500 мкг в/в в 1,2-й дни Метотрексат 100 мг/м2 в/в струйно с последующей 12-часовой инфузией в дозе 200 мг/м2 в 1-й день Фолинат кальция (Лейковорин) 15 мг в/м через 24 часа после начала введения метотрексата, затем каждые 12 часов, всего 4 дозы Циклофосфамид 600 мг/м2 в 8-й день Винкристин 1 мг/м2 в 8-й день Интервал между курсами 14 дней, считая с первого дня предыдущего курса MA-CO Дактиномицин 500 мкг в/в в 1,2-й дни Метотрексат 100 мг/м2 в/в струйно с последующей 12-часовой инфузией в дозе 200 мг/м2 в 1-й день Фолинат кальция (Лейковорин) 15 мг в/м через 24 часа после начала введения метотрексата, затем каждые 12 часов, всего 4 дозы Циклофосфамид 600 мг/м2 в 8-й день Винкристин 1 мг/м2 в 8-й день Интервал между курсами 14 дней, считая с первого дня предыдущего курса EMA-EP Этопозид 100 мг/м2 в/в в 1,2,8-й дни Дактиномицин 500 мкг в/в в 1,2-й дни Метотрексат 100 мг/м2 в/в струйно с последующей 12-часовой инфузией в дозе 1000 мг/м2 в 1-й день Фолинат кальция (Лейковорин) 30 мг в/м через 24 часа после начала введения метотрексата, затем каждые 12 часов, всего 8 доз Цисплатин 60-100 мг/м2 в/в в 8-й день Интервал между курсами 14 дней, считая с первого дня предыдущего курса Таксол 135 мг/м2 в/в в 1,15 дни Цисплатин 60 мг/м2 в/в в 1 день Этопозид 150 мг/м2 в/в в 15 день Интервал между курсами 28 дней, считая с первого дня предыдущего курса TP-TE 165 Приложение 6 Шкала токсичности по критериям СТС-NСI (Clinical Trial Centre, National Cancer Institute, Canada) версии 1991 года Степень/ вид 1 (легкая) 2 (средняя) 3 (тяжелая) 4 (угрожающая жизни) Гематологическая Лейкоциты, х109/л Тромбоциты, х109/л Гемоглобин, г/л Гранулоциты, х109/л Лимфоциты, х109/л 3,0-3,9 2,0-2,9 1,0-1,9 <1,0 75,0 – N* 50,0-74,9 25,0-49,0 <25 >100 - N 80-100 65-79 <65 1,5-1,9 1,0-1,4 0,5-0,9 <0,5 1,5-1,9 1,0-1,4 0,5-0,9 <0,5 5,1-20,0xN 5,1-20,0xN 5,1-20,0xN 1,5-3,0xN 5,1-20,0xN >20,0xN >20,0xN >20,0xN >3,0xN >20,0xN Печеночная ЩФ АЛТ АСТ Билирубин ЛДГ <2,5xN <2,5xN <2,5xN <2,5xN 2,6-5,0xN 2,6-5,0xN 2,6-5,0xN <1,5xN 2,6-5,0xN Гастроинтестинальная Тошнота Ест умеренное Количество Практически не количество пищи ест пищи значительно уменьшено, но ест Рвота Стоматит 1 раз/сут. 2-5 раз/сут. 6-10 раз/сут. >10 раз/сут. Безболезненны е язвы, гиперемия или слабое воспаление Болезненная гиперемия, отек или язвы, но питание возможно Эзофагит Не требующие лечения или безболезненные язвы при ЭГДС Купируется антацидами Требующие лечения Требующие лечения гиперемия, отек или язвы, питании возможно Продолжающиеся >14 дней, несмотря на лечение Не контролируется консервативно Некроз слизистой, требуется энтеральная или парентеральная поддержка, обезвоживание Потеря веса тела, обезвоживание Гастрит Требует активного консервативного лечения Перфорация кровотечение или 166 Глазные Конъюнктивит воспаление или отек конъюнктивы, не требующие назначения антибиотиков или стероидов требующие назначения антибиотиков или стероидов изъязвление или заметное помутнение роговицы

Диссертация Тихоновская М. Н. - Российский онкологический

Похожие документы

Разделы

Поддержка

Диссертация Тихоновская М. Н. - Российский онкологический

Похожие документы

Добавить этот документ в коллекции

Добавить этот документ в сохраненные

Предложите, как улучшить StudyLib