Комбинации вариантов генов цитокинов и матриксных

КОМБИНАЦИИ ВАРИАНТОВ ГЕНОВ ЦИТОКИНОВ И МАТРИКСНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ,
АССОЦИИРОВАННЫЕ СО СНИЖЕНИЕМ МИНЕРАЛЬНОЙ ПЛОТНОСТИ КОСТНОЙ ТКАНИ,
У ЖЕНЩИН С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА
Фазуллина О.Н., Климонтов В.В., Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., Коненков В.И.
ФГБНУ Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной лимфологии,
Новосибирск, Российская Федерация
Цель:
Результаты
определить взаимосвязь вариантов генов цитокинов
(IL-1β, IL-4, IL-6, IL-10, TNF-α, VEGF-A) и матриксных
металлопротеиназ (MMP-2, MMP-3, MMP-9) со
снижением минеральной плотности костной ткани
(МПК) у больных сахарным диабетом (СД) 2 типа.
• У больных со сниженной МПК (остеопенией или остеопорозом) в сравнении
с остальными обследованными достоверно чаще выявлялся аллель G в
полиморфной позиции -174 гена IL6 (OR=1,6, p=0,01), а также аллель C в
полиморфной позиции -1562 гена MMP9 (OR=1,92, p=0,007). Генотип ММР9 1562ТТ был ассоциирован с низким риском снижения МПК (OR=0,18, p=0,007).
• При биоинформационном анализе выявлено 37 комбинаций генов,
ассоциированных с наличием остеопороза с вероятностью p<0,005. В составе
комбинаций наиболее часто встречались гомозиготные варианты GG в
позициях -174 гена IL6, вариант AA в позиции -1082 гена IL10, вариант СС в
положении -863 гена TNFА, вариант GG в положении -238 гена TNFА, а также
вариант 56 в позиции -1171 гена ММР3.
Материалы и методы
• 432 женщины с СД 2 типа, европеоидного
происхождения, находящиеся в постменопаузе, в
возрасте от 50 до 70 лет.
• Женщины
с
факторами
риска
вторичного
остеопороза (кроме снижения функции почек) не
исследование не включались.
•С использованием технологии TaqMan исследованы
13 точек полиморфизма, ассоциированных с
высокими или низкими уровнями продукции
кодируемых молекул: IL1В: С31Т, IL4: С590Т, IL6: G174C,
IL10: A592C и А1082G, TNFА: А238G, A308G и A863C,
VEGF: А2578С и С936Т, MMP2: T1306C, MMP3: 5A/6A,
MMP9: С1562T.
Распределение генотипов IL6-174, MMP9-1562
у пациентов с наличием и отсутствием снижения МПК
100
80
60
Частота, % 40
20
0
МПК в норме
(n=184)
аллель G IL6-174
Таблица 2. Комбинации вариантов генов цитокинов и матриксных
металлопротеаз у пациенток с нормальной МПК и остеопорозом
Группы больных
Комбинация полиморфизмов
МПК в норме
(n=184)
Остеопения
(n=169)
Остеопороз
(n=69)
Таблица 1. Клинико-лабораторная характеристика
групп
Признак
Возраст, лет
Длительность
СД, лет
ИМТ, кг/м2
HbA1c,%
Норма
60
(55; 64)
13
(8; 18)
35,1
(31,2; 38,4)
8,3
(7,1; 9,8)
Остеопения Остеопороз
63
(60; 67)*
13
(8; 19)
32,9
(29,3; 36,8)
8,2
(6,8; 9,5)
65
(61, 68)*
11,5
(8; 19)
31,2
(27,3; 33,7)*
7,7
(6,8;8,9)
Генотип
ОШ
95% ДИ
p
TNF-863:VEGF+936:MMP9-1562
CC-CC-CC
5,0
1.7 - 14.5
0,0032
IL1B-31:IL6-174:IL10-592
TC-GC-CC
7,8
1.9 – 31.5
0,0023
IL1B-31:IL6-174:VEGF-2578
TC-GC-AA
25,8
1.4 - 482.8
0,0033
IL1B-31:IL10-592:VEGF-2578
TC-CC-CC
25,8
1.4 - 482.8
0,0033
TNF-863:TNF-308:IL4-590:MMP3-1171
CC-GA-CT-56
25,9
1.4 - 486.1
0,0033
TNF-863:IL1B-31:IL6-174:IL10-592
CC-TC-GC-CC
14,3
1.6 - 124.8
0,0055
TNF-863:IL1B-31:IL6-174:VEGF-2578
CC-TC-GC-AA
25,8
1.4 - 482.8
0,0033
TNF-863:IL10-1082:IL10-592:MMP2-1306
CC-AA-CA-CC
24,2
1.3 - 453.2
0,0041
TNF-863:VEGF-2578:VEGF+936:MMP9-1562
CC-AA-CC-CC
24,7
1.3 - 465.8
0,0041
TNF-238:IL1B-31:IL10-592:VEGF-2578
GG-TC-CC-CC
25,8
1.4 - 482.8
0,0033
IL4-590:IL10-592:VEGF-2578:MMP2-1306
CC-CA-CA-CC
24,2
1.3 - 453.2
0,0041
CC-CC-CA-CA-CC
24,2
1.3 - 453.2
0,0041
GG-CC-CA-CA-CC
24,2
1.3 - 453.2
0,0041
CC-GG-CC-CA-CACC
24,2 1.23- 453.2
0,0041
TNF-863:IL4-590:IL10-592:VEGF-2578:MMP21306
TNF-238:IL4-590:IL10-592:VEGF-2578:MMP21306
TNF-863:TNF-238:IL4-590:IL10-592:VEGF2578:MMP2-1306
ОШ – отношение шансов, 95% ДИ - 95%-ный доверительный интервал для ОШ.
Данные представлены как медианы (Q25; Q75)
Примечание: * - достоверное
пациентками с нормальной МПК.
различие
аллель C ММР91562
(p<0,05)
Заключение
с
•
•
•
Аллель G в позиции -174 гена IL6, а также аллель C в позиции -1562
гена MMP9 ассоциированы со снижением МПК
у больных СД 2 типа.
Комбинации, включающие гены цитокинов (IL1B, IL4, IL6, IL10,
TNFA, VEGF) и матриксных металлопротеиназ (MMP2, MMP3,
MMP9), могут рассматриваться как перспективные генетические
маркеры для персонифицированной оценки риска снижения МПК
у больных СД 2 типа.