НЛР

Фармакогенетическое тестирование
прогнозирует развитие НПР:
очевидное или невероятное?
Д.м.н. Сычев Д.А.
Кафедра клинической фармакологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова,
Институт клинической фармакологии НЦ ЭСМП Минздравсоцразвития
(зав. и директор- академик РАМН, профессор Кукес В.Г.),
Москва, Россия
• В 1996 Kurt Danysh 18 лет был прописан
флуоксетин без предварительного
психологического тестирования
• На фоне приема поведение стало
агрессивным (разбил грузовик друга о
стену), а на 17 день приема без
видимой причине расстрелял отца
• Под давлением следствия признал себя
виновным и осужден на 60 лет тюрьмы
• В 2003 профессор Donald H. Marks
сообщил суду о том, что флуоксетин
мог быть причиной агрессивного
поведения
• В 2004 FDA признало, что SSRI могут
вызывать «психотические
суицидальные эпизоды», что было
отмечено в инструкции в «черном
боксе»
• В 2008 Kurt Danysh проводится
фармакогенетическое тестирование,
результат- выявление генотипа
CYP2D6*4/*4 («медленный
метаболизатор»)
• Дело в процессе пересмотра
http://healthwyze.org/index.php/kurt-danysh.html
50%
Пол
Возраст
Тяжесть течения
основного
заболевания
Генетические
особенности
пациента
«ОТВЕТ» НА
ЛЕКАРСТВЕННОЕ
СРЕДСТВО
Сопутствующие
заболевания,
особенно печени и
почек
Совместно
применяемые ЛС и
БАД
Особенности питания
50%
Вредные привычки:
курение, алкоголь,
наркотики
Фармакогенетикаэто наука, изучающая
роль генетических
факторов в
формировании
фармакологического
ответа организма
человека на
лекарственные
средства
Kolow, 1959
Гены-кандидаты, полиморфизмы в которых влияют
на фармакологический ответ
CYP2D6
CYP2C9
CYP2C19
CYP3A4
CYP3A5
NAT2
ACE I/D
ABR1
ABR2
MDR1
BCRP
SLO1B1
VKORC1
ACE
Roots I, 2003 (с дополнениями)
Рост числа ЛС, для которых имеется ФГ
информация
Felix W. Frueh, 2006
1. НПР Типа А
• Связаны с фармакодинамикой ЛС или
токсичностью самой молекулы
• Зависят от концентрации ЛС и (или) от
чувствительности молекул-мишеней
• Предсказуемое действие
• Дозозависимое действие
Begg EJ, 2003
Частота встречаемости аллельных вариантов и генотипов по
CYP2D6*4 и полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 у больных
с депрссиями, получающих антидепрессанты,
в группе (НЛР +) и группе сравнения (НЛР -)
Генотипы CYP2D6*
(n=69)
GG
(CYP2D6*1/1)
Генотипы
С3435Т
гена MDR1
(n=76)
GA
AA
(CYP2D6*1/4) (CYP2D6*4/4)
CC
CT
TT
35
4
3
15
28
9
НЛР +
15
9
3
2
12
10
Всего
50
13
6
17
40
19
Критерии
достоверности
НЛР -
Χ2=5,039; р=0,0248;
чувствительность 16%, специфичность 56%,
PPV=36%, NPV=30%, OR=0,25 при 95% CI:
0,08227-0,7597
Савельева М.И., Игнатьев И.В., 2009
Χ2=3,979; р=0,0461;
чувствительность
17%, специфичность
58%, PPV=47%,
NPV=24%, OR=0,293
при 95% CI: 0,09910-
Гемморагический васкулит, развившийся у пациентки
при применении варфарина. Выявлен генотип
CYP2C9*3/*3 (собственное наблюдение)
Серьезная НПР при применении орального антикоагулянта
варфарина: массивные подкожные кровоизлияния.
Выявлен генотип CYP2C9*2/*3 (собственное наблюдение)
Влияние носительства аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 на развитие
чрезмерной гипокоагуляции и кровотечений при применении варфарина
100%
100%
90%
90%
80%
80%
70%
70%
60%
50%
23
15%
40%
30%
20%
(85%)
22
(40%)
Эпизоды увеличения
МНО более 3 не
отмечались
Развитие эпизодов
увеличения МНО более
3
10%
50%
40%
CYP2C9*1/*1
носители аллельных
вариантов
CYP2C9*2 и
CYP2C9*3
20%
0%
р=0,0001
Чувствительность- 42%
Специфичность- 89%
PPV- 85%
NPV- 60%
OR (95% IDOR)= 8,6 (2,6-28,4)
7
(50%)
30%
10%
0%
Кровотечение не
развивалось
60%
Кровотечение
развивалось
9
(13%)
не несущие аллельный вариант носители аллельного варианта
CYP2C9*3
CYP2C9*3
р=0,04
Чувствительность- 44%
Специфичность- 89%
PPV- 50%
NPV- 87%
OR (95% IDOR)= 6,6 (1,9-23,2)
Больная Р., CYP2C9*3/*3
Изучение влияния носительства генотипов по полиморфному
маркеру С3435Т гена MDR1 на развитие симптомов
гликозидной интоксикации
80
к о ли честв о б о ль н ы х
70
60
50
40
30
Проведено 9 исследований:
•3- ассоциация есть
•3- ассоциации нет
•3- обратная ассоциция
12
20
10
OR (95% IDOR)= 8,7 (3,2-23,6)
65
0
16
57%
13%
10
СС+СТ
р=0,0001
ТТ
Не выявлены симптомы гликозидной интоксикации
Выявлены симптомы гликозидной интоксикации
Сычев Д.А., Игнатьев И.В., Кукес В.Г., 2006
Стеатоз
Воспаление
Эозинофильная
инфильтрация
Холестаз
Гепатотоксичность
изониазида
ассоциирована с
полиморфизмами
гена NA2
(генотип
«медленного
ацетилирования»)
Острый лекарственный гепатит при применении
изонизида (собственное наблюдение)
при поступлении и перед выпиской
Выявлен генотип «быстрого
ацетилирования» (полиморфизм гена NAT2)
У медленных ацетиляторов
чаще наблюдаются
полиневриты за счет
накопления изониазида
ИЗОНИАЗИД
У быстрых ацетиляторов чаще
наблюдается лекарственный
гепатит за счет накопления
изониазида
NAT2
CYP2E1
ИЗОНИКОТИНОВАЯ
КИСЛОТА
АЦЕТИЛГИДРАЗИН
Daly A, 2010
Фиброзирующий альвеолит,
индуцированный
амиодароном
(собственное наблюдение)
При поступлении
• полиморфизм гена
OATP-C (1B1)
Перед выпиской
Тромбоэмболия мелких
ветвей легочной артерии у
пациентки 30 лет,
принимавшей в течение 6
месяцев кобинированный
гормональный
контрацептив Линдинет 20.
Выявлено гетрозиготное
носительство мутации
Лейдена (генотип 1691 GA)
(собственное наблюдение)
Сцинтиграфия легких пациентки:
снижение накопления РФП в нижних сегментах
С 2- сторон
НПР тип А: как предотвратить при выявлении у
больного соответствующих «полиморфизмов»
генов?
•
•
•
•
Отказаться от применения данного ЛС
Начинать лечение с минимальных
терапевтических доз
Более «жестко» контролировать
параметры безопасности
Корректировать дозу в соответствии с
данными ТЛМ
Begg EJ, 2003
Классификация НЛР
2. Тип В
• Возникают по типу аллергических
реакций (иммунологический механизм)
• Непредсказуемое действие
• Не зависит от дозы
• Часто имеют серьезные последствия
• Обычно требуется прекращение приема
ЛС
Begg EJ, 2003
Отек Квинке,
развившийся применении
амоксициллина
(собственное
наблюдение)
До лечения
•полиморфные маркеры -1082
G/A, -592 C>A и -819 C/T гена IL10,
•rg130Gln гена IL-13, Met/Val гена
IFNR1,
•18CA гена IFN-gamma, -308G>A
гена TNFA,
•Ile75Val и Q576R гена IL-4Ralpha,
•E237G гена FcepsilonRIbeta
Через 3 дня после начала лечения
Синдром СтивенсаДжонсона
(эпидермальный
некролиз) при
применении
карбамазепина у
монголоидов
ассоциирован с
полиморфизмом HLAB*1502
Синдром Стивенса- Джонсона при применении карбамазепина
(собственное наблюдение)
Изменения FDA в инструкцию к применению: «Лицам сами
идентифицируют себя как монголоидам, перед назначение
карбамазепина рекомендуется генетичское исследование. При
вы явлении HLA-B*1502
необходимо воздержаться от применения карбамазепина
НПР: тип В как предотвратить при выявлении у
больного соответствующих «полиморфизмов»
генов?
•
Отказ от применения данного ЛС и
схожих по химической структуре ЛС
Begg EJ, 2003
Классификация НЛР
3. Тип С
• “химические” реакции при длительном
применении- лекарственная
зависимость, синдром отмены
Begg EJ, 2003
Классификация НЛР
4. Тип D
• отсроченные (отдаленные) реакции
(тератогенные и канцерогенные реакции)
Begg EJ, 2003
Персонализированный подход к применению
ЛС на основе фармакогенетического
тестирования особенно важен в группах риска
НПР:
«Крайние» возрастные категории
Полипрагмазия
Больные с патологией печени и почек
Прием ЛС с «узкой» терапевтической
широтой
• Тяжесть состояния
•
•
•
•
Маковский, «На приеме у врача»
Кукес В.Г., 2004
Как работает
персоанализированная
медицина?
Пациент ответит
на лекарство.
Лекарство не вызовет
НЛР
Применять
лекарство
Технологии
персонализированной
медицины
В. Маковский «На приеме у врача»
Пациент не ответит
на лекарство.
Лекарство вызовет
НЛР
Не применять
лекарство
СДАЙТЕ АНАЛИЗ
НА 2 ГЕНА И
ПОЗВОНИТЕ ЗАВТРА
УТРОМ
Вот мой
генотип!
Фармакогенетическое тестирование особенно
необходимо в следующих клинических
ситуациях
•
•
•
•
•
При применении ЛС с большим
спектром и выраженностью
нежелательных лекарственных
реакций
При длительном применении ЛС
(сердечно-сосудистые,
психотропные ЛС, гормональные
препараты и т.д.)
При применении ЛС с узкой
терапевтической широтой
У пациентов из групп риска развития
нежелательных лекарственных
реакций
При применении дорогостоящих ЛС
Кукес В.Г., 2000
Требования к фармакогенетическому тесту
для внедрения в клиническую практику
•
•
•
•
•
Наличие выраженной ассоциации между выявляемым аллелем того
или иного гена и неблагоприятным фармакологическим ответом
(развитие НЛР или недостаточная эффективность).
Фармакогенетический тест должен обладать высокой
чувствительностью, специфичностью, предсказательной ценностью
положительного (PPV) и отрицательного (NPV) результатов.
Должен быть хорошо разработан алгоритм применения ЛС в
зависимости от результатов фармакогенетического теста: выбор ЛС,
его режима дозирования, «агрессивная» тактика ведения пациента и
т.д.
Выявляемый (как правило минорный) аллель должен встречаться в
популяции с частотой не менее 1%.
Должны быть доказаны преимущества применения ЛС с
использованием результатов фармакогенетического теста по
сравнению с традиционным подходом: повышение эффективности,
безопасности фармакотерапии, а также экономическая
рентабельность.
Felix W. Frueh, 2006 (в модификации)
Фармакогенетические тесты, рекомендованные к
применению в клинической практике в раззличных
странах для снижения риска развития НПР
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
оральных антикоагулятнов: варфарина, аценокумарола (определение
полиморфизмов генов CYP2C9 и VKORC1)
антидепрессанты и нейролептики (определение полиморфизмов гена
CYP2D6)
изониазид, пиразинамид, рифампицин (определение полиморфизмов
гена NAT2)
оральные контрацевтивы (определение т.н. «мутации Лейдена» в
гене V фактора свертывания)
атомоксетин (определение полиморфизмов гена CYP2D6)
вориконазол (определение полиморфизмов гена CYP2C19)
карбамазепин (определение полиморфного маркера HLA-B*1502)
абакавир (определение полиморфного маркера HLA-B*5701)
азатиаприн, 6-меркаптопурин (определение полиморфизмов гена
ТРМТ)
иринотекан (определение полиморфизма гена UGT1A1)
АКУТАЛЬНО ЛИ ФГ ТЕСТИРОВАНИЕ?
А
•
Оральные антикоагулянты: ВАРФАРИН,
АЦЕНОКУМАРОЛ,
ФЕНИЛИН
В баз спонтанных сообщений
о НПР Росздравнадзора
имеется 33 сообщения о НПР
при применении варфарина,
из них 24 опасные для жизни
кровотечения,1 смерть
В США 60% больных,
которым показан прием
оральных антикоагулянтов
принимают их, при этом
экономические потери от
«неназначения» до 20
миллиардов долларов в год.
•НЛР: Кровотечения до
30% в год, из них
«большие» до 4% в год
•Применяются длительно,
пожизненно
•Являются ЛС с узким
терапевтическим
диапазоном
•Часто применяются у
больных с высоким
риском развития НЛР
(пожилые и т.д.)
Корреляция подобранных и рассчитанных доз варфарина при
использовании алгоритма Gage et al. (2008)
r=0,88
Начальная доза варфарина (мг/сутки) =exp (0.385-0.0083 х возраст (кг) +
0.498 х ППТ – 0.208 х CYP2C9*2 – 0.350 х CYP2C9*3 – 0.341 x (амиодарон)
+ 0.378 х целевое МНО -0.125 х (статин ) – 0.113 х (раса) – 0.075 х
(женский пол)
Gage et al. (2008)
Эпизоды чрезмерной гипокоагуляции при применении
фармакогенетического (n=76) и «традиционного» (n=78)
подходов к дозированию варфарина.
Традиционный подход
Снижение эпизодов гипокоагуляции в группе
исследования более чем в 3 раза. p<0,05
ФГ подход
Кровотечения при применении
фармакогенетического (n=76) и «традиционного»
(n=78) подходов к дозированию варфарина.
Традиционный подход
ФГ подход
Снижение частоты развития кровотечений в группе
исследования более чем 4,5 раза. р=0,009
(Точный критерий Фишера)
Антонов И.М., Игнатьев И.В., Сычев Д.А., 2009
Назначение варфарина по
алгоритму Gage снижает
риск госпитализации по
всем причинам на 33%...
..из-за кровотечений
тромбозов на 42% в
течение 6 месяцев!
Фармакогенетический модуль программы Pharm Suit 2009
(Кетова Г.Г., Цветов В.М., Челябинск)
Фармакогенетический модуль программы Pharm Suit 2009
(Кетова Г.Г., Цветов В.М., Челябинск)
Фармакогенетический модуль программы Pharm Suit 2009
(Кетова Г.Г., Цветов В.М., Челябинск)
Сайт программы:
http://pharmsuite.ru
Контактный e-mail
admin@pharmsuite.ru
Сообщение для разработчиков так
же возможно послать из самой
программы.
Усовершенствованны й алгоритм Gage (ноябрь 2010)
16 лабораторий на территории РФ
Из них:
10 – в Москве
2 – в Санкт-Петербурге
1 – в Ростове-на-Дону
1 – в Пензе
1 – в Нижнем Новгороде
1 – в Волоколамске
10 выполняют ФГ тестирование для
индивидуализации дозирования варфарина
в полном объеме
Герасимова К.В., Сычев Д.А., Авксеньтьева М.В., 2009
Стоимость фармакогенетического тестирования
для индивидуализации дозирования варфарина
Критерий
среднее
значение
минимум
максимум
Стоимость (руб)
6501
1050
12000
Сроки выполнения
(дни)
19
9
29
Заключение о типе установленного в ходе тестирования
генотипа - 100% лабораторий
Конкретные рекомендации по дозированию варфарина – 8
(50%) лабораторий
За отдельную плату – 1 лаборатория
Герасимова К.В., Сычев Д.А., Авксеньтьева М.В., 2009
Для того, чтобы стоимость QALY при
использовании фармакогенетического
тестирования для дозирования варфарина был
меньше 50 000 долларов США, должны
соблюдаться следующие условия:
•
•
•
предотвращение более 32 % «больших» кровотечений,
длительность выполнения фармакогенетического теста
не более 24 часов,
стоимость фармакогенетического теста менее 200
долларов США.
Laufs U, Nef H, Möllmann H, Custodis F, Böhm M. Clinical trial updates and hotline
sessions presented at the Scientific Session 2007 of the American Heart
Затраты в группах «традиционного» и
фармакогенетического подходов к дозированию
варфарина на 1 чел-мес, руб.
(Герасимова К.В., Авксентьева М.В., Сычев Д.А.)
Показатель
Группа
«традиционного»
подхода
Группа
фармакогенетическог
о подхода
134,97±67,6
134,46±53,69
10,68±13,25
10,01±3,07
Затраты на визиты к врачу на 1 челмес, руб.
18,73±45,3
3,51±7,74
Общие затраты на 1 чел-мес, руб.
164,38±71,2
147,99±55,09
257
170,4*
Затраты на варфарин на 1 чел-мес,
руб.
Затраты на МНО на 1 чел-мес, руб.
Общие затраты на 1 чел-мес, руб. (с
учётом кровотечений)
* - р=0,032
Герасимова К.В., Авксентьева М.В., Сычев Д.А. ОЦЕНКА ЭКОНОМИЧЕСКОГО ПРЕИМУЩЕСТВА ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОГО
ПОДХОДА К ДОЗИРОВАНИЮ ВАРФАРИНА ПО СРАВНЕНИЮ С ТРАДИЦИОННЫМ. // Биомедицина.- 2010.- №3.- с. 39-41.
В августе 2007 г. FDA были внесены изменения
в инструкцию к применению варфарина, а в
2010 внесены уточнения…
• «Новая генетическая
информация может помочь
улучшить начальное
индивидуальное
дозирование
антикоагулянтов для
каждого отдельного
пациента»
Решение о внесение изменений в инструкцию по
применению варфарина было принято экспертами
FDA: из 10 экспертов, 8 проголосовали за внесение
подобных изменений и 2- против
Фармакогенетическое
тестирование уже сегодня
может повысить безопасность
применения некоторых ЛС, но
в будущем их будет
становиться все больше…
Требования к фармакогенетическому тесту
для внедрения в клиническую практику
•
•
•
•
•
Наличие выраженной ассоциации между выявляемым аллелем того
или иного гена и неблагоприятным фармакологическим ответом
(развитие НЛР или недостаточная эффективность).
Фармакогенетический тест должен обладать высокой
чувствительностью, специфичностью, предсказательной ценностью
положительного (PPV) и отрицательного (NPV) результатов.
Должен быть хорошо разработан алгоритм применения ЛС в
зависимости от результатов фармакогенетического теста: выбор ЛС,
его режима дозирования, «агрессивная» тактика ведения пациента и
т.д.
Выявляемый (как правило минорный) аллель должен встречаться в
популяции с частотой не менее 1%.
Должны быть доказаны преимущества применения ЛС с
использованием результатов фармакогенетического теста по
сравнению с традиционным подходом: повышение эффективности,
безопасности фармакотерапии, а также экономическая
рентабельность.
Felix W. Frueh, 2006 (в модификации)
Фармакогенетическое тестирование для
прогнозирования НПР особенно необходимо в
следующих клинических ситуациях:
КАКИМ ДОЛЖЕН БЫТЬ
ПАЦИЕНТ?
КАКИМ ДОЛЖНО БЫТЬ ЛС?
•
•
•
•
•
Безальтернативное ЛС
ЛС с большим спектром и
выраженностью
нежелательных
лекарственных реакций
При длительном
применении ЛС
(сердечно-сосудистые,
психотропные ЛС,
гормональные препараты
и т.д.)
ЛС с узкой
терапевтической широтой
Дорогостоящее ЛС
•
•
Пациент из группы риска
развития
неблагоприятных
побочных реакций
С наследственным
анамнезом по
неблагоприятной
побочной реакции
Кукес В.Г., 2000
Безальтернативные лекарственных средств?
Апиксабан
Ривароксабан
Дабигатран
ВАРФАРИН
Реже кровотечения при
сопоставимой
эффективности
Эеффективность и
безопасность
сопоставимы
Не нужен
коагуологический
контроль (МНО и т.д.)
Эффективность и
безопасность не
зависит от генотипа
Не взаимодействует с
БМКК, ИПП, статинами
КЛОПИДОГРЕЛ
Эффективность и
безопасность не
зависит от генотипа
Прозугрел
Что нужно сделать чтобы таких возможностей у
персонализированной медицины стало еще
больше?
Формировать Национальный банк ДНК больных
с серьезными НПР
•
•
•
•
Позволит понять генетическую чувствительность
российской популяции к НПР
Позволяет выявить ассоциации для
формирования новых тестов
персонализированной медицины
Это может осуществляться в центрах
персонализированной медицины.
Является одной из задач фармаконадзора
«Фармаконадзор- комплекс
научных исследований и видов
деятельности, связанных с
обнаружением, оценкой, анализом
и предотвращением побочных
эффектов …»
Эпидемиология НПР «у нас»
• На 1 ноября 2010 года в базе Росздравнадзора
зарегистрировано более 12500
неблагоприятных побочных реакций, из них
40%- серьезные (смерть, госпитализация или ее
продление, инвалидизация)
• И это только «вершина айсберга»
Росздравнадзор 2010
Наши контакты e-mail:
elmed@yandex.ru
109240 Москва, Яузская 11,
ГКБ№23, Кафедра клинической
фармакологии Первого МГМУ