ПРОТИВОКАШЛЕВАЯ ТЕРАПИЯ: РАЦИОНАЛЬНЫЙ ВЫБОР Г.А. САМСЫГИНА Российский государственный медицинский университет, г. Москва Кашель — это хорошо всем известный, но весь­ ма сложный по своему механизму рефлекс, направ­ ленный на восстановление проходимости дыхатель­ ных путей. Кашель — одно из самых частых прояв­ лений заболеваний респираторного тракта [6]. И в связи с этим его обычно рассматривают как явле­ ние, с которым может справиться любой не облада­ ющий специальными знаниями человек (родители, родственник или знакомый), провизор аптеки и, ра­ зумеется, врач. Такое мнение ошибочно и даже вред­ но, так как нередко на нем основывается неправиль­ но избираемая противокашлевая терапия. Это особенно актуально в педиатрии, так как и сам детский организм, и заболевания в этом возрасте име­ ют свои особенности. Кроме того, не только механиз­ мы, но и причины возникновения кашля у детей мо­ гут существенно отличаться от таковых у взрослых [1, 4, 5]. Поэтому использование принятых во взрос­ лой терапевтической практике препаратов, особенно комбинированных противокашлевых препаратов, может не только не помочь кашляющему ребенку, но даже ухудшить его состояние. К сожалению, даже врачи знают сравнительно небольшой спектр лекар­ ственных средств и нередко не располагают полной информацией о механизмах их фармакологического действия. Рациональный выбор и применение противокашлевой терапии в педиатрии предполагают зна­ ние, по крайней мере, двух основных моментов: 1) причин кашля и особенностей механизма формиро­ вания кашлевого рефлекса в детском возрасте; 2) ме­ ханизмов действия используемых противокашлевых препаратов. Как отмечалось выше, главная функция кашля — это удаление секрета из дыхательных пу­ тей для улучшения их проходимости и восстановле­ ния мукоцилиарного транспорта бронхиального сек­ рета (мукоцилиарного клиренса). Причин возникновения кашля у детей довольно много: — инфекционно-воспалительный процесс в верх­ них отделах дыхательных путей (острые респиратор­ ные вирусные инфекции, ангины, фарингиты, сину­ ситы, обострение тонзиллита, ларингиты); — инфекционно-воспалительный процесс в ниж­ них отделах дыхательных путей (ларинготрахеиты, трахеиты, бронхиты, пневмонии); — ирритативное воспаление слизистых респира­ торного тракта; — аллергическое воспаление слизистых респи­ раторного тракта; — бронхоспазм; — обструкция дыхательных путей вязким брон­ хиальным секретом, аспирированными инородными телами, жидкостями, эндогенными и экзогенными образованиями и т.д.; — отек легочной паренхимы; — другие факторы. Чаще всего кашель является одним из симптомов инфекционного процесса. Н а р у ш е н и е м у к о ц и л и а р н о г о к л и р е н с а у детей также может быть обусловлено несколькими причи­ нами. Это гиперплазия слизистой бронхов под вли­ янием и н ф е к ц и о н н о г о , а л л е р г и ч е с к о г о или иного воспаления; отек слизистой бронхиального дерева повышенная секреция слизи; увеличение вязкости секрета; снижение образования сурфактанта; брон­ хоспазм; дискинезия бронхов, то есть уменьшение их калибра на выдохе более чем на 2 5 % по сравне­ нию с калибром на вдохе; наконец, нарушение му­ коцилиарного клиренса может быть вызвано соче­ танием двух или более из этих факторов [ 1 , 5]. Клинические проявления варьируют от сильного мучительного кашля, с о п р о в о ж д а ю щ е г о с я рвотой, беспокойством и/или болевым синдромом, наруша­ ющим сон и самочувствие ребенка, до незаметного для самого больного постоянного покашливания, по­ чти не оказывающего влияния на его поведение. В последнем случае ребенок обычно не нуждается в специальном противокашлевом лечении, но выясне­ ние причины кашля необходимо. Лечение кашля показано только в тех случаях, когда он нарушает самочувствие и состояние боль­ ного. При этом всегда следует начинать с устране­ ния его причины. Необходимость в лечении собственно кашля, тоесть в назначении так называемой противокашлевой терапии, возникает главным образом при наличии у ребенка непродуктивного, сухого, навязчивого каш­ ля. Особенность его в том, что он не приводит к эва­ куации скопившегося в дыхательных путях секрета и/или не освобождает рецепторы слизистой респира­ торного тракта от раздражающего воздействия, на­ пример при ирритативном, инфекционном или аллер­ гическом воспалении. Следует еще раз подчеркнуть, что у детей, особенно раннего возраста, непродуктив­ ный кашель чаще обусловлен повышенной вязкостью бронхиального секрета, нарушением «скольжения» мокроты по бронхиальному дереву, недостаточной активностью мерцательного эпителия бронхов и со­ кращения бронхиол. Поэтому целью назначения про­ тивокашлевой терапии в подобных случаях является разжижение мокроты, снижение ее адгезивности и усиление тем самым эффективности кашля. Таким образом, эффективность противокашлевой терапии заключается, по сути, в усилении кашля при условии перевода его из сухого непродуктивного во влажный продуктивный. Это в конечном счете и при­ водит к его исчезновению. Лечение продуктивного кашля, заключающееся в подавлении кашлевого рефлекса, проводится у д е ­ тей лишь в особых ситуациях: когда кашель очень интенсивный и изнуряет малыша, сопровождается рвотой, нарушает сон ребенка или когда возникает высокая степень риска развития аспирации (напри­ мер, у детей с тяжелой патологией ЦНС). Таким образом, для правильного выбора противокашлевого лечения необходимо: во-первых, уста­ новить диагноз заболевания, вызвавшего кашель у ребенка, во-вторых, оценить его п р о д у к т и в н о с т ь , давность и интенсивность, степень влияния на со­ стояние больного. На основании а н а м н е с т и ч е с к и х , физикальных и, при необходимости, д о п о л н и т е л ь ­ ных лабораторных и инструментальных данных це­ лесообразно оценить характер бронхиального сек­ рета (слизистый или гнойный, степень вязкости, под­ в и ж н о с т и , количество и т.д.) и наличие или отсут­ ствие бронхоспазма. Следовательно, в решении вопросов о необходи­ мости и рациональном выборе противокашлевого ле­ чения для ребенка участие педиатра просто необхо­ димо. Более того, правильный выбор противокаш­ левой терапии всегда основан на хорошем знании механизмов действия препаратов с противокашлевым эффектом. Среди них можно выделить: — собственно противокашлевые средства (цент­ рального и периферического действия); — препараты с опосредованным противокашлевым эффектом (бронхорасширяющие, противовоспа­ лительные, противоаллергические, противоотечные и другие); — комбинированные препараты. Препараты противокашлевого действия принято делить на две основные группы: центрального дей­ ствия и периферического (афферентные, эфферент­ ные и сочетанные). Среди последних выделяют пре­ параты растительного и синтетического происхож­ дения [2, 3, 6, 7]. Противокашлевые препараты центрального действия подавляют функцию кашлевого центра продолговатого мозга или связанные с ним другие нервные центры мозга. К ним относят препараты с наркотическим эффектом (кодеин, дионин, морфин, декстрометорфан) и препараты, оказывающие ненар­ котическое противокашлевое действие в сочетании с обезболивающим, успокаивающим и, как правило, слабым спазмолитическим эффектом. Это глауцин гидрохлорид (глаувент), либексин, синекод, тусупрекс и другие. Сюда же относится бронхолитин — комбинированный противокашлевой препарат, вклю­ ч а ю щ и й глауцин г и д р о х л о р и д , э ф е д р и н , э ф и р н о е масло шалфея и л и м о н н у ю кислоту. Препараты наркотического действия применяют­ ся в педиатрии крайне редко, в условиях стациона­ ра и по особым показаниям: в основном при онко­ логических заболеваниях дыхательного тракта (опийные препараты, декстрометорфан), для подав­ ления кашлевого рефлекса при проведении бронхо­ графии, бронхоскопии и других хирургических вме­ шательствах на дыхательных путях. Препараты ненаркотического действия использу­ ются более широко, но, к сожалению, часто непра­ вильно и необоснованно. Показанием к их назначе­ нию является настоятельная необходимость подав­ ления кашля. В педиатрии такая необходимость хоть и встречается, но редко. У детей раннего возраста она возникает при коклюше и в случаях очень ин­ т е н с и в н о г о п р о д у к т и в н о г о к а ш л я при и з л и ш н е обильном и жидком бронхиальном секрете (бронхорея), когда имеется реальная угроза аспирации. Необходимо отметить, что у детей раннего воз­ раста бронхоспазм тоже редкость. Обычно обструктивный синдром, и особенно в ы р а ж е н н ы й , в этом возрасте обусловлен гиперплазией и и н ф е к ц и о н н о воспалительным отеком слизистой бронхов, наруше­ нием моторики бронхиол, снижением подвижности секрета из-за его повышенной вязкости и низкого уровня сурфактанта. Поэтому противокашлевые пре­ параты центрального действия просто не имеют точ­ ки приложения. Более того, подавляя кашлевой реф­ л е к с , они з а м е д л я ю т о с в о б о ж д е н и е д ы х а т е л ь н ы х путей от секрета, ухудшают аэродинамику респира­ торного тракта и процессы оксигенации легких. В старшем возрастном периоде эти препараты мо­ гут быть полезны в случаях кашля, ассоциирован­ ного с у м е р е н н ы м б р о н х о с п а з м о м . При этом они применяются самостоятельно или как дополнение к бронхолитикам и препаратам, подавляющим аллер­ гическое или ирритативное воспаление. Группа противокашлевых ненаркотических средств центрального действия также показана при кашле, связанном с раздражением слизистых верх­ них ( н а д г о р т а н н ы х ) о т д е л о в д ы х а т е л ь н ы х путей вследствие инфекционного или ирритативного вос­ паления. В этих случаях результат от их назначения обычно усиливается при сочетании с препаратами периферического действия с обволакивающим эф­ фектом. Отчасти примером такого комбинированно­ го воздействия может служить бронхолитин. Но его использование оправдано л и ш ь при отсутствии вы­ раженных изменений слизистой нижних отделов бронхиального дерева, так как входящий в него эфед­ рин «подсушивает» слизистую бронхов, повышает вязкость бронхиального секрета и усугубляет нару­ шение мукоцилиарного транспорта, а соответствен­ но, усиливает непродуктивность кашля при наличии бронхита и пневмонии. Кроме того, эфедрин оказы­ вает возбуждающее действие на ЦНС, нарушает сон ребенка и способствует у с и л е н и ю непродуктивного кашля и одышки. П р о т и в о к а ш л е в ы е средства периферического действия оказывают влияние либо на афферентный, либо на эфферентный компоненты кашлевого р е ф ­ лекса либо имеют сочетанный эффект. Препараты с а ф ф е р е н т н ы м э ф ф е к т о м д е й с т в у ю т как м я г к и е анальгетики или анестетики на слизистую оболочку дыхательных путей и уменьшают рефлекторную сти­ муляцию кашлевого рефлекса. Кроме того, они из­ меняют образование и вязкость секрета, расслабля­ ют гладкую мускулатуру бронхов. Препараты с эф­ ферентным действием повышают подвижность сек­ рета, как бы улучшая его скольжение по слизистой, уменьшают вязкость слизи или усиливают эффектив­ ность и силу самого кашлевого механизма. Одним из э ф ф е к т и в н ы х а ф ф е р е н т н ы х противокашлевых средств периферического действия явля­ ется увлажнение слизистых. Это прежде всего ис­ пользование аэрозолей и паровых ингаляций, кото­ рые уменьшают раздражение слизистой и снижают вязкость бронхиального секрета. Ингаляции водно­ го пара сами по себе или с добавлением медикамен­ тов (хлорид или бензоат натрия, гидрокарбонат на­ трия, хлорид аммония, растительные экстракты, та­ кие как эвкалипт) — самый простой, доступный и распространенный метод увлажнения. Наряду с этим может быть использовано обильное питье (включая лечебные чаи, когда сочетаются э ф ф е р е н т н ы й и аф­ ферентный механизмы действия), а в тяжелых слу­ чаях (в условиях стационара) — в н у т р и в е н н ы е ин­ фузии жидкостей. Обволакивающие средства также относятся к пе­ р и ф е р и ч е с к и м п р о т и в о к а ш л е в ы м средствам аффе­ рентного действия. Эти препараты в основном при­ меняются при кашле, возникающем при раздраже­ нии слизистой верхних надгортанных отделов рес­ пираторного тракта. Действие их основано на созда­ нии защитного слоя для слизистой оболочки носои ротоглотки. Обычно они представляют собой таб­ летки для рассасывания во рту или сиропы и чаи, содержащие растительные экстракты (эвкалипта, акации, лакрицы, дикой вишни и др.), глицерин, мед и другие компоненты. Местноанестезирующие сред­ ства (бензокаин, циклаин, тетракаин) также являют­ ся средствами афферентного действия, но исполь­ зуются только в условиях стационара по показани­ ям, в частности для афферентного торможения каш­ левого рефлекса при проведении бронхоскопии или бронхографии. К препаратам эфферентного действия относятся отхаркивающие средства. Это растительные экстрак­ ты (алтей, анис, девясил, багульник, душица, ипе­ какуана, мать-и-мачеха, подорожник, росянка, солод­ ка, с о с н о в ы е почки, фиалка, тимьян, термопсис и др.), терпингидрат, йодиды. Механизм действия этих средств основан на уда­ лений бронхиального секрета из дыхательных путей за счет снижения его вязкости при увеличении объе­ ма. Большинство из отхаркивающих препаратов уси­ ливает секрецию слизи за счет рефлекторного раз­ дражения желез слизистой бронхов. Некоторые, на­ пример йодиды и ряд растительных препаратов (ти­ мьян, росянка, термопсис, ипекакуана и др.) оказы­ вают также прямое действие на секреторные брон­ хиальные клетки и выделяются в просвет бронхи­ ального дерева, усиливая при этом секрецию слизи и увеличивая ее объем. Они отчасти активируют мо­ торную функцию бронхиол и реснитчатого эпителия слизистой бронхов. Наряду с этим термопсис, ипе­ какуана также усиливают деятельность рвотного и дыхательного центров продолговатого мозга. Растительные экстракты входят в сиропы, капли и таблетки от кашля, являются составляющими груд­ ных сборов. Отхаркивающие препараты растительного происхождения С о с т а в л я ю щ и е : экстракты алтея, аниса, багуль­ ника, девясила, д у ш и ц ы , ипекакуаны, мать-и-маче­ хи, росянки, подорожника, солодки, сосновых почек, фиалки, тимьяна, термопсиса. Лекарственные формы: — отвары, настои, чаи; — таблетки (таблетки от кашля на основе термо­ псиса и гидрохлорида натрия, мукалтин на основе экстракта алтея, глицерам на о с н о в е а м м о н и е в о й соли глициризиновой кислоты, выделенной из солод­ ки, пастилки бронхикум); — сиропы (бронхикум на основе меда, тимьяна шиповника, корня п и м п и н е л л ы , первоцвета и грин-_ делии, эвкабал на основе подорожника и т и м ь я н а ) ; — капли (бронхикум на основе тимьяна, мыль­ нянки, коры квебрахо и ментола, эвкабал на основе росянки и тимьяна). Необходимо заметить, что растительное проис­ хождение лекарственного средства еще не означает его полной безопасности для ребенка, особенно ран­ него возраста. Так, препараты ипекакуаны способ­ ствуют значительному у в е л и ч е н и ю объема бронхи­ ального секрета, усиливают рвотный рефлекс. Уси­ ливает рвотный и кашлевой рефлексы трава термо­ псиса. Поэтому у детей первых месяцев жизни, у де­ тей с поражением ЦНС использовать их не следует: они могут стать причиной аспирации, асфиксии, об­ разования ателектазов или усилить рвоту, связанную с кашлем. Анис, солодка и душица обладают доволь­ но в ы р а ж е н н ы м слабительным эффектом и не реко­ мендуются при наличии у больного ребенка диареи. Значительное увеличение объема мокроты отмечается и при применении йодидов (йодида калия, йодида натрия, йодированного глицерола). Использо­ вание этих препаратов в педиатрии также должно быть о г р а н и ч е н о , так как о т х а р к и в а ю щ и й эффект йодидов наблюдается лишь при назначении их в до­ зах, близких к н е п е р е н о с и м ы м , что всегда опасно в детской практике. Кроме того, они имеют неприят­ ный вкус (исключение — йодированный глицерол, но и эффект у него крайне незначительный). Наиболее эффективными противокашлевыми пре­ паратами с эфферентным периферическим действи­ ем являются муколитики. Они хорошо разжижают бронхиальный секрет за счет изменения структуры слизи. К ним относятся протеолитические ферменты (дезоксирибонуклеаза), ацетилцистеин (АЦЦ, карбоцистеин, N-ацетилцистеин (флуимуцил), бромгексин (бисольван), амброксол (амброгексал, лазолван), дорназе (пульмозим) и др. [2, 3, 7-10]. Особенностью муколитиков является то, что, разжижая мокроту, они практически не увеличивают ее объем. Разжижающее действие протеолитических ферментов основано на разрыве пептидных связей молекул белков бронхи­ ального секрета. Ацетилцистеин, карбоцистеин и Nацетилцистеин, бромгексин и амброксол нарушают елостность дисульфидных связей кислых мукополисахаридов геля мокроты, тем самым разжижая ее. Бромгексин и амброксол обладают также способнос­ тью стимулировать выработку эндогенного легочно­ го с у р ф а к т а н т а ( а н т и а т е л е к т а т и ч е с к о г о фактора). Последний обеспечивает стабильность альвеолярных клеток в процессе дыхания, защищает их от воздей­ ствия внешних неблагоприятных факторов, улучша­ ет скольжение бронхолегочного секрета по эпителию слизистой бронхов. Снижение вязкости слизи и улуч­ шение ее скольжения облегчают выделение мокроты из дыхательных путей. А ц е т и л ц и с т е и н , бромгексин и амброксол могут быть широко использованы в педиатрии при лече­ нии кашля, вызванного заболеваниями нижних от­ делов дыхательных путей (трахеиты, ларинготрахеиты, бронхиты, пневмонии и др.), особенно у детей первых пяти лет жизни, у которых п о в ы ш е н н а я вяз­ кость бронхиального секрета является основным па­ тогенетическим фактором формирования кашля. Склонность к недостаточности синтеза сурфактан­ та обосновывает использование таких препаратов, как амброксол, в неонатологической практике и у детей первых недель жизни. Но одним из недостатков ацетилцистеинов (АЦЦ, карбоцистеина и флуимуцила) и, отчасти, бромгексина я в л я е т с я их с п о с о б н о с т ь у с и л и в а т ь бронхоспазм. Поэтому использование этих препаратов в ос­ трый период бронхиальной астмы не показано. А ц е т и л ц и с т е и н , бромгексин и амброксол непло­ хо зарекомендовали себя при х р о н и ч е с к и х бронхи­ тах, бронхоэктазах, муковисцидозе, других ферментопатиях, для которых характерны п о в ы ш е н и е вяз­ кости и нередко гнойный или слизисто-гнойный ха­ рактер мокроты. Но в данной ситуации такие муколитики, как протеолитические ферменты и дорназе, имеют преимущества, так как более эффективно раз­ жижают гнойную мокроту. В настоящее время широко используется препа­ рат гвайфенезин. Он входит в такие средства, как колдрекс-бронхо, робитуссин — микстура от каш­ ля, туссин (комбинированный препарат, включаю­ щий наряду с гвайфенезином карамель, глицерин, л и м о н н у ю кислоту, бензоат натрия, кукурузный си­ роп) и ряд других широко рекламируемых безрецеп- турных противокашлевых средств. Доза гвайфенезина обычно составляет от 100 до 200 мг на прием каждые 4 часа. Гвайфенезин может быть использо­ ван у детей старше 3 лет. По своему действию гвай­ фенезин занимает промежуточное положение меж­ ду отхаркивающими и муколитическими препарата­ ми. В отличие от описанных выше отхаркивающих средств действие гвайфенезина основано на сниже­ нии поверхностного натяжения и прилипания мок­ роты к слизистой бронхов и снижении ее вязкости за счет деполимеризации кислых мукополисахаридов слизи. Но с п о с о б н о с т ь увеличивать секрецию слизи (хотя и менее вязкую) сближает гвайфенезин с отхаркивающими препаратами. Побочных дей­ ствий у гвайфенезина не отмечено, но нет и досто­ верных данных о его эффективности. Использование в педиатрии препаратов с опос­ редованным противокашлевым действием имеет весьма ограниченные показания. Например, антигистаминные препараты не рекомендуется применять при лечении кашля у детей, особенно раннего воз­ раста, так как их «высушивающее» действие на сли­ зистую бронхов усиливает непродуктивный кашель, в ы з ы в а е м ы й и без того вязким характером секрета. В силу тех же причин у детей не применяются противоотечные средства (деконгестанты), используе­ мые при остром рините и кашле у взрослых. Бронхолитики (эуфиллин, теофиллин) показаны, если к а ш е л ь а с с о ц и и р о в а н с б р о н х о с п а з м о м . Ис­ пользование атропина вообще нежелательно как у детей, так и у взрослых — сгущает мокроту, делая ее более вязкой и трудно удалимой. Хотелось бы особо остановиться на использова­ нии комбинированных препаратов от кашля. Эта группа лекарств, обычно отпускаемая без рецепта или прописываемая врачами, содержит два и более ком­ понента. Ряд комбинированных препаратов включа­ ют п р о т и в о к а ш л е в о й препарат ц е н т р а л ь н о г о д е й ­ ствия, антигистаминный, отхаркивающий и деконгестант (бронхолитин, стоптуссин, синекод, гексапневмин, лорейн). Часто они также включают бронхолитик (солутан, трисолвин) и/или ж а р о п о н и ж а ю щ и й компонент, антибактериальные средства (гексапневмин, лорейн). Такие препараты облегчают кашель при бронхоспазме, проявлениях респираторной вирусной (например, ринит) или бактериальной инфекции, но и назначать их следует по соответствующим показа­ ниям (табл. 1). Нередко такие препараты не показа­ ны или даже противопоказаны детям раннего возрас­ та, особенно первых месяцев жизни. Кроме того, в комбинированных препаратах, в ча­ стности выписываемых врачами, могут сочетаться противоположные по своему действию медикаментоз­ ные средства, например антигистаминные препара­ ты и отхаркивающие (порошок Звягинцевой и его варианты). Многие прописи содержат субоптималь­ ные или низкие концентрации препаратов, что сни­ жает их эффективность. Но, разумеется, есть и впол­ не оправданные комбинации лекарственных средств. Если основная жалоба — собственно кашель, все­ гда лучше использовать один препарат и в полной дозе, но такой, который действует на специфичес­ кий для данного больного компонент кашлевого реф­ лекса. Например, для облегчения кашля, связанного с явлениями острой инфекции верхних отделов ды­ хательных путей, показаны таблетки или сиропы с обволакивающим периферическим действием или их сочетание (у детей старшего возраста и подростков) с ненаркотическими препаратами центрального дей­ ствия типа либексина. При остром ларингите, тра­ хеите, бронхите и пневмонии для усиления бронхи­ альной секреции и разжижения вязкой мокроты наи­ более эффективно использование увлажнения дыха­ тельных путей. Если оно неэффективно, в лечение добавляют отхаркивающие препараты и/или муколитики. Муколитики являются препаратами выбора при наличии вязкой, слизисто-гнойной или гнойной мок­ роты и у детей с п о н и ж е н н ы м синтезом сурфактанта (ранний возраст, недоношенность, длительное те­ чение бронхита, пневмония, муковисцидоз, дефицит альфа-1-антитрипсина). При кашле у больного с явлениями бронхоспа? ма целесообразно назначение наряду с у в л а ж н е н и ­ ем и отхаркивающими препаратами бронхолитиков, противоаллергических и противовоспалительных препаратов, но не показаны противокашлевые пре­ параты центрального действия и муколитики типа ацетилцистеина. У детей раннего возраста, у детей с в ы р а ж е н н ы м рвотным рефлексом, с высоким риском аспирации противопоказаны отхаркивающие препараты, увели­ чивающие объем секрета и у с и л и в а ю щ и е рвотный и кашлевой рефлексы. А для целенаправленного по­ давления непродуктивного кашля, например при кок­ л ю ш е , наоборот, возможно использование противо­ к а ш л е в ы х н е н а р к о т и ч е с к и х средств ц е н т р а л ь н о г о действия. Литература 1. Артамонов Р.Г. Состояние бронхов при затяж­ ных и хронических сегментарных и долевых пневмони­ ях у детей первых лет жизни: Автореф. Дис... канд мед. наук. — М, 1958. 2. Игнатьева Е.П., Макарова О.В., Поникав В.Е. Со­ временные отхаркивающие средства 77 В мире ле­ карств. — 1998. — № 1. — С. 10-13. 3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. — M., Медицина, 1993. 4. Рачинский СВ. и др. Бронхиты у детей. — Л.: Медицина, 1978. — С. 211. 5. Таточенко В.К. и др. Острые заболевания орга­ нов дыхания у детей. — M.: Медицина, 1981. — С. 206. 6. Руководство по медицине. Диагностика и тера­ пия. — M., 1997. — Т. 1. — С. 407-410. 7. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. — M., 1999. 8. Апттоп Н.Р. Incrisde the glucose by ACC during hyperglicern //Arsne. — 1992. — 42. — 642-645. 9. Bianchi M. el al. Ambroxol inhibits interleucin 1 and tumor necrosis factor production in human mononuclear cell // Agents and Actions. — Vol. 31. — 3-4. 10. Ziment I. Acetilcysteine: a drug with in interestin past end a future — Respiration. — 1986. — 50 suppl 1. — 20-30.