Острый коронарный синдром: прогнозирование течения и
реклама
Обзоры и лекции А.Г. Булгак, РНПЦ «Кардиология» (Минск) Острый коронарный синдром: прогнозирование течения и тактика антикоагулянтной терапии В последние годы не ослабевает внимание к изучению патофизиологии острого коронарного синдрома (ОКС), совершенствуется его диагностика и лечение. Но ввиду разнообразия его проявлений проблема остается актуальной. Нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q объединяют в понятие «острый коронарный синдром» – остро развивающееся состояние у больных коронарной болезнью сердца, имеющее общую морфологическую основу. Разрыв атеросклеротической бляшки, кровоизлияние или нарушение целостности покрывающего бляшку эндотелия в сочетании с повышенной свертывающей активностью крови (гиперкоагуляцией и агрегацией тромбоцитов) приводит к тромбообразованию на разрыве или дефекте эндотелия коронарной артерии [26]. Помимо тромбообразования в генезе острого коронарного синдрома определенную роль отводят развитию воспаления в сосудистой стенке у основания бляшки. Внутрисосудистые процессы, которые происходят при ОКС, различаются только степенью стеноза и длительностью нарушения коронарного кровотока [1, 4, 11, 26]. Часто между нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q нельзя четко провести различие (рис. 1). Нестабильная стенокардия является самым частым из всех клинических проявлений острого коронарного синдрома и составляет около 75-80% всех эпизодов острой коронарной недостаточности. К нестабильной стенокардии относятся: эпизоды ангинозного загрудинного болевого синдрома, или его эквиваленты, продолжающийся в течение 20 минут и более (интенсивные загрудинные боли, сжимающего характера, возникающие после «Кардиология в Беларуси» № 4 (05), 2009 51 Острый коронарный синдром: прогнозирование течения и тактика антикоагулянтной терапии ǽȎȠȜȑȓțȓȕ ȜȟȠȞȜȑȜ ȘȜȞȜțȎȞțȜȑȜ ȟȖțȒȞȜȚȎ ȀȞȜȚȏȜȤȖȠȩ ȀȞȜȚȏ ǮȠȓȞȜȚȎ ǼȏȞȎȕȜȐȎțȖȓ ȠȞȜȚȏȖțȎ ȀȞȜȚȏȜȕ ǽȜȐȞȓȔȒȓțȖȓ ȏșȭȦȘȖ ǮȑȞȓȑȎȤȖȭ ȠȞȜȚȏȜȤȖȠȜȐ pST nST ȀȞȜȚȏ ȜȏȞȎȕȡȓȠȟȭ țȎ ȝȜȐȓȞȣțȜȟȠȖ șȜȝțȡȐȦȓȗ ȎȠȓȞȜȟȘșȓȞȜȠȖȥȓȟȘȜȗ ȏșȭȦȘȖ (Falk, 1983; Davies, 1983; Dewood, 1986) Рисунок 1 физической нагрузки или эмоционального напряжения, и уменьшающиеся менее чем через 5 минут после отдыха или использования нитроглицерина; возможны атипичные проявления) [2, 5-7, 9]; впервые возникшая (менее 2 месяцев) стенокардия напряжения, проявляющаяся в возникновении ангинозных болевых эпизодов и ограничением обычной физической активности; острое (менее 2 месяцев) прогрессирование стабильной стенокардии напряжения (увеличение частоты, продолжительности ангинозных эпизодов, снижение толерантности к физической нагрузке со сменой класса стенокардии; вариантная (спонтанная) стенокардия; ранняя постинфарктная стенокардия. Необходимо помнить, что не все болевые симптомы характерны для ишемии миокарда: острая или кинжальная боль, возникающая во время дыхания или кашля; чувство дискомфорта в средней или нижней части живота; боль в области верхушки, появляющаяся при пальпации; боль, возникающая при движении грудной клетки или рук; постоянная боль, длящаяся в течение многих часов; 52 Обзоры и лекции очень короткие эпизоды боли, которые длятся несколько секунд и меньше; боль, иррадиирующая в нижнюю часть тела [6, 7]. Но в то же время у 22% пациентов с острой кинжальной болью, у 13% с болью связанной с дыханием, у 7% пациентов с болью, возникшей при пальпации, был диагносцирован ОКС [18]. В практической деятельности также, кроме описанных клинических характеристик, принимаются во внимание данные анамнеза, объективного исследования, стандартной ЭКГ в 12 отведениях, лабораторные показатели, главным образом, маркеры повреждения кардиомиоцитов – активность МВ-фракции креатинкиназы сыворотки крови и уровень тропонина I или Т [2]. ЭКГ диагностика острого коронарного синдрома: 1. Элевация сегмента ST более или равная 1 мм (потенциальные кандидаты для срочной реперфузии); 2. Динамика сегмента ST более или равная 0,5 мм – особенно на высоте боли (вероятный признак ишемии); 3. Пациенты с депрессией сегмента SТ могут рассматриваться как больные с инфарктом миокарда (ИМ) без элевации сегмента SТ или нестабильной стенокардией (у 25% больных без элевации сегмента ST и с повышением уровня КФК развивается Q-ИМ). 4. При ишемии миокарда или не Q-ИМ может наблюдаться инверсия зубца Т, а глубокий (2 мм и более ) отрицательный зубец Т, отражать острую ишемию. Появление зубца Q равного или более 0,03 с может указывать на ИМ (зубец Q в ІІІ отведении может наблюдаться в норме) [5-7, 9]. Отсутствие характерных изменений на ЭКГ не может являться поводом для исключения диагноза ОКС. От 1 до 6% таких пациентов имеют инфаркт миокарда без элевации сегмента ST и более 4% нестабильную стенокардию [31]. Диагноз острого коронарного синдрома высоко вероятен при наличии: ангинозного синдрома у больных с ранее документированной стенокардией; в анамнезе данных за ИБС, включая инфаркт миокарда; появившейся митральной регургитации, гипотензии, отека легких или появившейся или предположительно появившейся динамики сегмента ST (0.5 мм) или инверсия зубца Т (2 мм) [5-7, 9]. Диагноз острого коронарного синдрома возможен при наличии: ангинозного синдрома; возраста более 70 лет; мужского пола; сахарного диабета; признаков атеросклероза другой локализации; патологического зубца Q на ЭКГ; изменений сегмента ST и зубца T не уточненной давности; отсутствия маркеров повреждения [6]. «Кардиология в Беларуси» № 4 (05), 2009 53 Острый коронарный синдром: прогнозирование течения и тактика антикоагулянтной терапии Низкая вероятность ОКС: возможный ангинозный синдром при отсутствии характерных признаков; недавние применение кокаина; дискомфорт в левой половине грудной клетки, воспроизводимый при пальпации; сглаженный или отрицательный зубец Т, в отведениях с основным зубцом R; ЭКГ в норме; маркеры повреждения в норме [5-7]. Критериями высокого риска осложнений на госпитальном этапе являются (необходимо наличие хотя бы одного признака): затяжной приступ стенокардии; боль в покое с изменениями сегмента ST более 1 мм; признаки сердечной недостаточности и/или клапанной недостаточности, связанные с настоящим ухудшением. Пациент должен быть отнесен к группе промежуточного риска при наличии хотя бы одного из следующих критериев и отсутствии критериев высокого риска: стенокардии покоя; приступов стенокардии покоя, продолжающихся до 20 минут или купирующихся нитроглицерином; приступов стенокардии, сопровождающихся преходящими изменениями зубца Т; ночных приступов стенокардии; впервые возникшей стенокардии III или IV классов в течение первых 2-х недель; депрессии сегмента ST на 1 мм или более в нескольких отведениях ЭКГ; возраста более 65 лет. К группе низкого риска относят пациентов с усилением продолжительности, частоты или силы приступов стенокардии; снижением толерантности к нагрузке; при впервые возникшей стенокардии более чем 2-х недельной давности. Во всех случаях обнаружение признаков повреждения кардиомиоцитов (тропонины T и I) соответствует более тяжелому прогнозу [2, 5-7]. Маркеры повреждения миокарда: определение содержания сердечных тропонинов Т и І дважды, через 6-12 часов (критерий некроза – повышение тропонина по крайней мере в одной из проб). Повышение СРБ – пациенты без биохимических признаков некроза миокарда, но с повышенным СРБ составляют группу повышенного риска неблагоприятных исходов [5-7]. Тропонины (I, Т и С) в соотношении 1:1:1 входят в состав тропонинового комплекса, который связан с тропомиозином, который вместе с актином образует тонкие филаменты миоцитов – важнейший компонент контрактильного аппарата клеток поперечно-полосатой мускулатуры. Все три тропонина участвуют в кальций-зависимой регуляции акта сокращения–расслабления. 54 Обзоры и лекции Тропонины освобождаются из поврежденных миокардиальных клеток и через лимфатическую систему попадают в общий кровоток. В крови обнаруживаются различные формы ТнI и ТнТ – свободные и комплексированные: бинарные комплексы ТнI- ТнС, ТнI-ТнТ, тройные комплексы ТнI-ТнТ-ТнС, восстановленные и окисленные, фосфорилированные и дефосфорилированные. Когда скорость поступления Тн в кровоток превышает скорость из элиминации из кровотока клетками РЭС, концентрация ТнI и ТнТ в крови начинает нарастать [1, 4, 11]. У больных ИМ возрастание уровня Тн отмечается через 4-7 часов после острого ангиозного приступа или его клинического эквивалента, достигая пика в пределах 12-24 часов. Степень увеличения концентрации Тн в этот период весьма значительна, хотя существенно колеблется у отдельных категорий пациентов. Регистрация повышенной концентрации ТнI и ТнТ в крови больных с острым коронарным синдромом, даже при минимальных изменениях ЭКГ (например, депрессия сегмента ST или инвертированный Т-зубец) или при нетипичной клинической картине, является достаточным основанием для постановки диагноза ИМ [16, 17]. Выявление возрастания концентрации Тн в крови больных коронарной болезнью сердца во время или после проведения процедур транслюминальной ангиопластики или стентирования трактуется как ИМ. Определение ТнI и ТнТ используется в оценке эффективности тромболитической терапии у больных ИМ. Резкое повышение уровня Тн через 90 мин. после проведения лечебной процедуры – доказательство успешной реваскуляризации миокарда [16, 17] Тесты на Тн весьма эффективны при установлении периоперационного ИМ при некардиальной хирургии. При сердечной хирургии уровни Тн увеличиваются, но степень их возрастания и длительность периода такого повышения – важный признак периоперационного ИМ. Определение уровня Тн в крови больных с острым коронарным синдромом без явных ЭКГ признаков ИМ позволяет провести дифференциальную диагностику между ИМ и нестабильной стенокардией, а также стратификацию, отбор больных с высоким и низким риском развития ИМ или других кардиальных осложнений в ранние или отдаленные сроки, подобрать оптимальную медикаментозную терапию [1, 4, 17]. При ОКС без подъемов сегмента ST cердечные тропонины Т и I, как маркеры некроза миокарда, из-за их большей специфичности и надежности предпочтительнее традиционно определяемых КФК и ее МВ-формы. Повышенный уровень тропонинов T или I отражает некроз клеток миокарда. При наличии других признаков ишемии миокарда (загрудинной боли, изменения сегмента ST) такое повышение следует называть ИМ [27, 29, 30]. У больных с диагнозом ОКС без подъемов ST в каждом конкретном случае выбор лечебной стратегии зависит от риска развития ИМ или смерти. Риск смерти и возникновения ИМ увеличиваются с возрастом. Кроме того, с повышенным риском коронарных осложнений связаны мужской пол, тяжелая и длительно существующая стенокардия или ранее перенесенный ИМ. Признаками повышенного риска являются нарушения функции левого желудочка, застойная сердечная недоста«Кардиология в Беларуси» № 4 (05), 2009 55 При биохимической диагностике ИМ рекомендуется наряду с исследованиями Тн определять ранние миокардиальные маркеры (миоглобин, изоформы изофермента КК-МВ). Острый коронарный синдром: прогнозирование течения и тактика антикоагулянтной терапии точность, а также артериальная гипертония и сахарный диабет. Прогностически важными являются время, прошедшее после последнего эпизода ишемии, наличие стенокардии покоя и ответ на медикаментозное лечение [29, 31]. Данные ЭКГ являются решающими как для диагностики ОКС, так и для оценки прогноза. У больных с депрессией сегмента ST на ЭКГ риск последующих осложнений выше, чем у больных, у которых единственным изменением является инверсия зубца Т, последние имеют больший риск осложнений по сравнению с больными с нормальной ЭКГ [31]. С практических позиций для определения врачебной тактики ведения больного с тем или иным вариантом острого коронарного синдрома принципиально важно наличие элевации или депрессии сегмента ST при первом контакте с больным. Элевация сегмента ST свидетельствует о протекании завершающих стадий развития коронарного тромбоза – формировании фибринного тромба с трансмуральным повреждением миокарда – и служит показанием для экстренного проведения тромболитической терапии или коронарной ангиопластики. Другая группа больных – без элевации сегмента ST – не нуждается в проведении тромболизиса ввиду его малоэффективности и курируется с использованием антикоагулянтов и антитромбоцитарных препаратов [2]. Безболевые («немые») эпизоды ишемии миокарда не могут быть выявлены с помощью обычной ЭКГ. Поэтому необходимо проведение холтеровского мониторирования, которое, кроме диагностической ценности, важно для оценки эффективности антиангинальной терапии [22]. У больных с повышенным уровнем тропонинов прогноз краткосрочный и отдаленный прогноз менее благоприятен по сравнению с больными, не имеющими такого повышения. Риск новых коронарных событий коррелирует со степенью повышения тропонина. Повышение риска, связанное с высоким уровнем тропонинов, не зависит от других факторов риска, таких, как изменения ЭКГ в покое или при длительном мониторировании, и маркеров воспалительной активности (С-реактивный белок). Эхокардиография позволяет оценить состояние систолической функции левого желудочка, которое имеет важное прогностическое значение. Во время ишемии миокарда может быть выявлена локальная гипокинезия или акинезия стенки левого желудочка с восстановлением нормальной сократимости после исчезновения ишемии. Кроме того, для оценки прогноза и выбора метода ведения больных важны такие состояния, как стеноз устья аорты или гипертрофическая кардиомиопатия [22, 29]. Стресс-тест, выполненный после стабилизации состояния больного и перед выпиской, полезен для подтверждения диагноза КБС и для оценки риска ее осложнений. Значительная часть больных не может выполнить нагрузочные тесты, и это само по себе связано с плохим прогнозом. Добавление визуализационных методик, позволяющих выявлять ишемию миокарда, таких как эхокардиография, стрессэхокардиография, обеспечивает дальнейшее повышение чувствительности и специфичности прогноза. Этот метод исследования дает информацию о наличии стенозирующих изменений коронарных артерий и их тяжести. Пациенты с многососудистым поражением и больные со 56 Обзоры и лекции стенозом ствола левой коронарной артерии имеют более высокий риск серьезных осложнений заболевания. Ангиографическая оценка степени и локализации стеноза, вызвавшего ухудшение, так же как и других стенозов, является необходимой в случае, если планируется чрескожное коронарное вмешательство. Наибольший риск связан с наличием дефектов наполнения, указывающих на внутрикоронарный тромб [5-7, 29]. В настоящее время в клинической практике с целью профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений используют 4 класса антитромботических препаратов: 1. прямые антикоагулянты (гепарин, низкомолекулярные гепарины); 2. непрямые антикоагулянты (ингибиторы тромбина, воздействующие на витамин К–зависимые факторы свертывания); 3. антиагреганты (препараты, воздействующие на адгезию и агрегацию тромбоцитов – нестероидные противовоспалительные препараты, клопидогрел); 4. тромболитические препараты (средства, активирующие фибринолитическую систему через преобразование плазминогена в плазмин) [25]. Нефракционированный гепарин (НФГ) – композитный препарат, содержащий фракции с разной длиной полимерной цепи, определяющие разномолекулярность массы (от 3000 до 40000 дальтон) биологически активных веществ. Гепарин представляет собой смесь гликозамингликанов различной степени полимеризации, выделяемый из легких рогатого скота или слизистой кишечника свиней, где он содержится в тучных клетках. НФГ связываясь с АТIII, активизирует его и блокирует тромбообразование на различных этапах свертывающей системы крови, что и определило характеристику НФГ как «прямого» антикоагулянта. Основой антикоагуляционного эффекта является образование тройных комплексов: [НФГ + АТIII + IIa] и [НФГ + АТIII + Xa]. При блокировании активности тромбина комплексом НФГ + АТIII ингибируется ряд коагуляцинных эффектов: снижаются уровни FI, FII, FV, FVII, FXIII, агрегационная активность и количество тромбоцитов [24]. Несмотря на широкое применение НФГ в клинической практике, препарату свойственен ряд недостатков: относительная кратковременность действия гепарина, вследствие чего требуется постоянная внутривенная инфузия в течение суток; необходимость лабораторного мониторинга, что связано с высокой степенью связывания гепарина с белками плазмы и его инактивацией эндотелиальными клетками и макрофагами, нейтрализация гепарина фактором IV, выделяемого тромбоцитами, связывание тромбоцитами фактора Ха, что защищает его от действия гепарина. С учетом этого трудность использования фиксированных доз у разных пациентов; достаточно высокая частота развития иммунной тромбоцитопении с парадоксальной повышенной опасностью тромбозов (гепарининдуцированная тромбоцитопения имеет две разновидности: I «Кардиология в Беларуси» № 4 (05), 2009 57 Для фармакокинетики нефракционированного гепарина характерны две фазы выведения: быстрая – связывание препарата с рецепторами клеток (непредсказуемость рецепторного захвата), медленная – через почки (зависимость от функционального состояния почек). Острый коронарный синдром: прогнозирование течения и тактика антикоагулянтной терапии – ранняя умеренная ГИТ, развивается после первых инъекций гепарина с повышением агрегационной активности тромбоцитов; II – поздняя иммунная ГИТ (на 7-12-й день лечения), характеризуется тем, что безтромбоцитарная плазма пациента при добавлении гепарина вызывает агрегацию своих и донорских тромбоцитов) [3, 24]; после окончания применения гепарина условия для образования тромба восстанавливаются и возможна активация тромботического процесса, что выражается в увеличении числа эпизодов ишемии миокарда и развитии инфаркта миокарда (феномен отдачи); невозможность прогнозирования терапевтического (антитромботического) и побочного (геморрагического) эффектов. Тромболитическая терапия с нефракционированным гепарином устраняет окклюзию артерии за счет растворения тромба, однако она не влияет на повторное тромбообразование и, следовательно, несмотря на успешный тромболизис, сохраняются высокие шансы возникновения реоклюзии целевого сосуда. Терапия НФГ при ОКС, инфаркте миокарда начинается: с болюса 60-70 ЕД/кг (максимум 5000 ЕД); последующая инфузия 12-15 ЕД/кг/час (максимум 1000 ЕД/час); инфузия 0,1 мкг/кг/час от 48 до 96 часов; контроль АЧТВ каждые 6 часов (до увеличения активированного частичного тромбопластинового времени в 1,5-2 раза от исходного значения (примерно до 50-70 с) [1, 15]. Вышеперечисленные недостатки применения НФГ при ОКС потребовали создания новых препаратов - низкомолекулярных гепаринов. Низкомолекулярные гепарины (НМГ) получают путем деполимеризации стандартного гепарина, при этом молекулярная масса фрагментов колеблется от 2 500 до 6 500 дальтон. НМГ ингибируют фактор-Ха и тромбин, что связывают с наличием в них полисахаридных фрагментов с молекулярной массой выше 5400 НМГ характеризует дальтон. Именно в содержании последних лежит основное разлиболее предсказуемая чие между низкомолекулярными гепаринами разного производства. антикоагулирующая Уменьшение размеров молекул отразилось на особенностях фармакореакция на введенную кинетики и фармакодинамики низкомолекулярных гепаринов [3]. дозу и, соответственно, В современных руководствах по применению антикоагулянтов при их применении отмечают, что величина отношения анти-Xa к анти-IIа активности, требуется меньший как характеристика НМГ, не влияет на клиническую эффективность и лабораторный безопасность. К настоящему моменту нет доказательств того, что среконтроль. Важным ди НМГ различия в данном свойстве влияют на результаты лечения, преимуществом в частности на частоту тромботических событий и геморрагических низкомолекулярных осложнений [19]. гепаринов перед Группу низкомолекулярных гепаринов характеризует большая пронефракционированным должительность биологической активности, что позволяет назначать гепарином является препараты 1-2 раза в сутки. НМГ в значительно меньшей степени, чем меньшее влияние на обычный гепарин, связываются с белками плазмы и клетками эндотетромбоциты и низкая лия. Этим объясняют их высокую биодоступность (после подкожной частота развития инъекции около 90%, у нефракционированного гепарина – 15-20%). тромбоцитопении (3, Клиренс препаратов более медленный и более равномерный, чем 24, 27). обычного гепарина. 58 Обзоры и лекции НМГ имеют ряд преимуществ перед НФГ, основные из которых: большая стабильность биологических свойств и биодоступность (по анти-Ха-активности); высокая антитромботическая активность при меньшем риске развития кровотечений; отсутствие существенного влияния на уровень антитромбина III; низкая способность связываться с плазменными белками (прогнозируемость дозы); пролонгированное действие с возможностью введения 1-2 раза в сутки; стимулирующее влияние на тромбоциты минимально и развитие тромбоцитопении практически отсутствует; высокая эффективность применения в фиксированных дозах, что исключает необходимость подбора дозы по лабораторным исследованиям и проведение лабораторного мониторинга [23]. При невозможности обеспечения адекватного контроля АЧТВ при внутривенно-капельном введении НФГ, а также у больных высокого риска должны назначаться низкомолекулярные гепарины. Низкомолекулярные гепарины назначаются: Надропарин 86 МЕ/кг подкожно каждые 12 часов Эноксапарин 1 мг/кг подкожно каждые 12 часов Далтепарин 120 МЕ/кг подкожно каждые 12 часов Многочисленные исследования доказали эффективность НМГ у больных с ОКС [8, 9, 13, 14, 23-25, 32-35]. Применение у этой же категории пациентов синтетического пентасахарида по сравнению с гепарином/эноксапарином снизило на 10% относительный риск смерти/ИМ/инсульта (P=0,03) и на 12% относительный риск смерти (P=0,05). По заключению исследователей, при лечении фондапаринуксом 1000 пациентов отмечается предотвращение 3 дополнительных ИМ или инсультов и 5 смертей по сравнению с применением гепаринов [12]. Таким образом, ведущая роль внутриартериального тромбоза в генезе острого коронарного синдрома диктует необходимость применения прямых антикоагулянтов. Препаратами выбора являются НМГ и фондапаринукс в связи с достаточно высокой эффективностью, простотой применения (1-2 раза в сутки подкожно), отсутствием необходимости частого лабораторного контроля, низкой частотой развития кровотечений, в том числе и при использовании сравнительно высоких доз, которые рекомендуются для применения у больных с острым коронарным синдромом [15]. Современные Европейские и Североамериканские руководства по лечению пациентов с ОКС без подъема ST уделяют основное внимания тактике лечения и достаточно четко выделяют группу пациентов высокого риска развития ИМ и смерти, которым показаны срочные и ранние инвазивные вмешательства (ангиография с определением показаний и выбора метода реваскуляризации). «Кардиология в Беларуси» № 4 (05), 2009 59 Современные Европейские и Североамериканские руководства по лечению пациентов с ОКС без подъема ST уделяют основное внимания тактике лечения и достаточно четко выделяют группу пациентов высокого риска развития ИМ и смерти, которым показаны срочные и ранние инвазивные вмешательства (ангиография с определением показаний и выбора метода реваскуляризации). Острый коронарный синдром: прогнозирование течения и тактика антикоагулянтной терапии Консервативная терапия рекомендуется для пациентов с низким риском: без повторения болевого синдрома; без признаков сердечной недостаточности; без наличия патологии в первоначальной ЭКГ или ЭКГ в динамике (через 6-12 ч); без увеличения тропонинов (через 6-12 ч). Пациенты, которым ангиография для принятия решения о реваскуляризации должна быть выполнена в течение 72 ч: повышение уровня тропонинов; элевация сегмента ST или Т-волны (симптоматической или бессимптомной); сахарный диабет; снижение функции почек (СКФ <60 mL/min/1,73 м2); снижение фракции выброса (EF 40%); постинфарктная стенокардия; первичный ИМ; ангиопластика в течение 6 месяцев; предыдущее АКШ; средний до высокого риска в соответствии со шкалой риска GRACE. Пациенты, которым показаны срочные инвазивные вмешательства: пациенты с персистирующей или возвратной стенокардией с/без девиации сегмента ST (≥ 2 мм) или глубоких отрицательных зубцах Т и резистентности к антиангинальной терапии; клинических признаков сердечной недостаточности или нестабильности гемодинамики; угрожающие жизни аритмии (фибрилляции желудочков или желудочковой тахикардии) [5]. Количество пациентов, нуждающихся в ангиографии в ранние сроки, достигает 40% от всех госпитализированных с ОКС без подъема сегмента ST, а частота ранних и экстренных реваскуляризаций колеблется от 27% в США до 6,6% в Восточной Европе, по данным регистра OASIS [35]. Объективная оценка существующих в Беларуси возможностей для столь широкого проведения ранней (до 72 часов) реваскуляризации заставляет разрабатывать тактику лечения пациентов с ОКС без подъема сегмента ST, высокого риска, которым интервенционные процедуры показаны, но по тем или иным причинам, их проведение откладывается более чем на 7 дней. По понятным причинам особенности ведения таких пациентов не отражены в современных зарубежных руководствах [5]. С этой точки зрения значительный интерес представляют результаты исследования FRISC-II [14]. В исследовании FRISC-II в «инвазивной» группе у 96% пациентов с ОКС в первые 7 суток была выполнена ангиография. Реваскуляризация проведена в первые 10 дней у 71% пациентов. У пациентов из группы сравнения ангиография и реваскуляризация (ангиопластика, стентирование и аорто-коронарное шунтрирование) 60 Обзоры и лекции Таблица 1 Эффективность длительного введения далтепарина в зависимости от факторов риска Фактор риска Эпизоды ишемии миокарда при суточном мониторировании ЭКГ в 12 отведениях или векторкардиограмме Депрессия ST Повышенный исходно уровень тропонина Т Депрессия ST + повышенный исходно уровень тропонина Т Польза от длительного введения далтепарина Снижение на 47% относительного риска смерти/ ИМ/реваскуляризации за 1 месяц (р=0,01; 95% ДИ; 0,37-0,78) и на 34% за 3 месяца наблюдения (р=0,01; 95% ДИ; 0,48-0,9) Снижение на 50% относительного риска смерти за 3 месяца наблюдения (р=0,04; 95% ДИ; 0,26-0,99) Снижение на 46% относительного риска смерти за 3 месяца наблюдения (р=0,045; 95% ДИ; 0,29-0,99) Снижение на 56% относительного риска смерти за 3 месяца наблюдения (р=0,009; 95% ДИ; 0,17-0,8) проводились в более поздние сроки по строгим показаниям (сохранение или рецидив симптомов на фоне медикаментозного лечения, тяжелая ишемия при стресс-тесте, выполненном после стабилизации состояния больного перед выпиской). В этой группе «консервативного» лечения реваскуляризация была выполнена в первые 10 дней у 9% пациентов. Результаты лечения были следующими: через 6 месяцев сумма случаев смерти и инфарктов миокарда в группе раннего инвазивного вмешательства оказалась достоверно (р = 0,031) меньшей, чем в группе сравнения (на 22 %; отношение рисков 0,78; 95% ДИ 0,62-0,98). Таким образом, исследование FRISC-II продемонстрировало, что в остром периоде ОКС расширение показаний к проведению ранних инвазивных процедур, зачастую осуществляемых в других центрах, после некоторой стабилизации состояния, по отдаленным результатам превосходит консервативное лечение с инвазивными вмешательствами по строгим показаниям. Следующей целью исследования FRISC-II была оценка пользы от длительного назначения далтепарина при ОКС. После начальной терапии в дозе 120 МЕ/кг п/к каждые 12 часов в течение 5-8 дней продолжалась длительная терапия далтепарином в фиксированной дозе (по 5000 МЕ п/к каждые 12 часов женщинам с весом < 80 кг и мужчинам весом < 70 кг и по 7500 МЕ п/к каждые 12 часов женщинам весом ≥ 80 кг и мужчинам весом ≥ 70 кг в течение 90 дней или до реваскуляризации). Положительный эффект лечения далтепарином [36] на протяжении первого месяца (частота инфарктов миокарда и смертей была ниже в группе консервативного лечения далтепарином по сравнению со всеми другими методами лечения) позволили высказать предположение Таблица 2 Частота нежелательных явлений при длительном (45 дней) введении далтепарина Нежелательное явления Большие кровотечения Нежелательные реакции со смертельным исходом «Кардиология в Беларуси» № 4 (05), 2009 61 Далтепарин 1,8% 0,3% Плацебо 1,7% 1% Острый коронарный синдром: прогнозирование течения и тактика антикоагулянтной терапии ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ТЕРАПИИ НМГ? продление лечения фраксипарином до 14 дней не снизило частоты сердечно-сосудистых осложнений (FRAXIS); продление лечения клексаном с 4,6 до 43 дней не дало дополнительных преимуществ (TIMI 11B) продление лечения фрагмином до 45 дней не дало преимуществ в исходах (FRIC); продление лечения фрагмином до 90 дней снизило риск развития ИМ+смерти+АКШ в 1-й месяц терапии (FRISC II); (длительность лечения определяется симптомами стенокардии, удлинение терапии оправдано при рецидивах стенокардии, невозможности или ожидании инвазивных методов лечения) Рисунок 2 о том, что его применение может служить так называемым «мостом» к процедуре реваскуляризации миокарда. То есть в условиях, когда экстренное инвазивное вмешательство недоступно, но возможно его выполнение в более поздние сроки (через несколько недель), введение далтепарина в фиксированной дозе целесообразно продолжать до инвазивной процедуры [21]. Это предположение подтвердилось при специальном анализе группы «консервативного» лечения. К 45-му дню лечения среди получавших дальтепарин относительный риск инфаркта миокарда и смерти был на 57% меньше по сравнению с получавшими плацебо (соответственно 3,6 и 8,3%, р=0,0004). К 90-му дню различие несколько уменьшилось, но осталось достаточно выраженным (29%) и достоверным [19]. Затратность такой тактики незначительно превысила показатели в группе получавших плацебо [20]. Более детальный анализ результатов FRISC-II выявил группы пациентов высокого риска, у которых после 5-8 дней ранней терапии длительное введение далтепарина в фиксированной дозе принесло дополнительную пользу [22, 25, 34] (табл. 1). Таким образом, длительное введение далтепарина в фиксированной дозе у всех пациентов (без стратификации риска) позволило пре62 Обзоры и лекции дотвратить 47 дополнительных смертей/ИМ у каждой 1000 пролеченных пациентов. При лечении 1000 пациентов из группы высокого риска (депрессия ST + повышенный исходно уровень тропонина Т) предотвращается 34 смерти [22, 25, 34]. Общая частота нежелательных явлений в группе консервативного лечения за 45 дней (40 дней введения далтепарина в фиксированной дозе) и в группе, получавшей плацебо, оказались сопоставимыми [20] (табл. 2). Необходимо отметить, что длительное применение при ОКС надропарина и эноксапарина (TIMI-11B) не привело к улучшению результатов лечения и рекомендации по длительности введения этих препаратов ограничиваются 5-8 днями [8, 33], (рис. 2). Результаты FRISC-II позволили рекомендовать далтепарин для длительного (до 45 дней) ведения в фиксированной дозе для уменьшения риска смерти и инфаркта миокарда пациентам с ОКС из группы высокого риска, подходящим для реваскуляризации [21, 28, 34]. В последние годы терапия у пациентов с ОКС становится все более агрессивной. В текущую клиническую практику в качестве обязательных антитромботичих средств внедрены НМГ. Положительные отдаленные результаты ранних иназивных вмешательств и реваскуляризаций, при проведении их в центрах с большим опытом таких процедур, диктует необходимость быстрого выделения группы высокого риска с соответствующими показаниями [5, 7, 34]. В период ожидания реваскуляризации с учетом уровня доказательности эффекта по предотвращению смерти и инфаркта миокарда и безопасности целесообразно длительное использование далтепарина в амбулаторной практике под контролем клинических параметров, ЭКГ и данных холтеровского мониторирования [10, 22]. ЛИТЕРАТУРА 1. Гиляров М.Ю., Новикова Н.А. Антитромботическая терапия при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST. РМЖ. 2008.№11. С.1616 -1621. 2. Козулин В.Ю. Современное состояние проблемы острого коронарного синдрома. Русский Медицинский Сервер – новости кардиологии: http://www.rusmedserv.com/cardio. 3. Лопатин Ю.М. Возможности применения низкомолекулярных гепаринов при нестабильной стенокардии /научно - методические рекомендации для врачей. - В–д., 2000. – 12 с. 4. Шилов А.М. Инфаркт миокарда. Патофизиологические и клинические аспекты. Издательство: Миклош. Год издания: 2008, 164 с. 5. Anderson J.L., Adams C.D., Antman E.M. et al. ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction . Circulation, 2007; 116: e148 - e304. 6. Antman E.M., Anbe D.T., Armstrong P.W. et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1999 «Кардиология в Беларуси» № 4 (05), 2009 63 Острый коронарный синдром: прогнозирование течения и тактика антикоагулянтной терапии 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. Guidelines for the Management of patients with acute myocardial infarction). J. Am. Coll. Cardiol. 2004; 44: e1-211. Antman E.M., Hand M., Armstrong P.W. et al. 2007 Focused Update of the ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: Developed in Collaboration With the Canadian Cardiovascular Society Endorsed by the American Academy of Family Physicians: 2007 Writing Group to Review New Evidence and Update the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction, Writing the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction, Writing on Behalf of the 2004 Writing Committee. Circulation 2008; 117; 296-329. Antman E.M., McCabe C.H., Gurfinkel E.P., et al, for the TIMI-11B investigators. Enoxaparin prevents death and cardiac ischemic events in unstable angina/non-Q-wave myocardial infarction: results of the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 11B trial. Circulation 1999; 100: 1593-601. AСС/АНА 2002 Guidelines Update for the management of patients with chronic stable angina — summary article. A Report of the ACC/AHATask Force on Practice Guidelines [Committee on management of patients with chronic stable angina] Circulation 2003; 107:149-58. Bassand J.P, Hamm C.W, Ardissino D., Boersma E, et al. ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). Task Force for Diagnosis and Treatment of Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes of European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Eur. Heart J. (2007) 28:1598–1660. Boersma E., Maas A.S., Deckers J.W. et al. Early thrombolytic treatment in acute myocardial infarction: reappraisal of the golden hour // Lancet. – 1996. – Vol. 348 (9030). – P. 771-775. Christopher B. Granger, Keith A.A. Fox, Jean-Pierre Bassand, Salim Yusuf et al. Antithrombotic Therapy With Fondaparinux in Relation to Interventional Management Strategy in Patients With ST- and Non_ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes: An Individual Patient_ Level Combined Analysis of the Fifth and Sixth Organization to Assess Strategies in Ischemic Syndromes (OASIS 5 and 6) Randomized Trials. Circulation 2008;118;2038-2046. FRagmin and Fast Revascularisation during InStability in Coronary artery disease (FRISC II) Investigators. Invasive compared with non-invasive treatment in unstable coronary-artery disease: FRISC II prospective randomised multicentre study. Lancet 1999; 354:708-715. FRISC study group. Low molecular weight heparin during instability in coronary artery disease. Lancet 1996;347:561-8. Gurfinkel E.P., Manos E.J., Mejail R.J., et al. Low molecular weight heparin versus regular heparin or aspirin in the treatment of unstable angina and silent ischemia. J Am Coll Cardiol 1995;26:313-8. Hamm C.W., Braunwald E. Circulation 2000; 102:118. Hamm C.W., Goldmann B.U., Heeschen C., et al. Emergency room triage of patients with acute chest pain by means of rapid testing for cardiac troponin T or troponin I. N Engl J Med 1997;337:1648—53. Harry P. Selker, MD, John L. Griffith, PhD; and Joni R. Beshansky, RN, MPH. ACI-TIPI Clinical Trial // Annals of Internal Medicine/ - 1999. – Vol. 131.- P. 477 Hirsh J, Bauer K.A., Donati M.B., Gould M. Samama M.M., Weitz J.I. Parenteral Anticoagulants: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;133;141-159. Husted S.E., Wallentin L., Lagerqvist B., Kontny F., Ståhle E., Swahn E. Benefits of extended treatment with dalteparin in patients with unstable coronary artery disease eligible for revascularization. Eur Heart J 2002; 23: 1213-1218. Janzon M., Levin L.-A. et al. Cost effectiveness of extended treatment with low molecular weight heparin (dalteparin) in unstable coronary artery disease: results from FRISC II trial. Heart. 2003;89:287-292. 64 Обзоры и лекции 22. Jernberg T., Abrahamsson P., Lindahl B., Johanson P., Wallentin L. Dellborg M. Continuous multilead ST-monitoring identifies patients with unstable coronary artery disease who benefit from extended antithrombotic treatment. Eur Heart J 2002; 23: 1093–1101. 23. Kucher N., Leizorovicz A., Vaitkus P.T. et all. Efficacy and Safety of Fixed Dalteparin in Preventing Venous Thromboembolism Among Obese or Elderly Hospitalized Patients. A Subgroup Analysis of the PREVENT Trial. Arch Intern Med. 2005; 165: 341-345. 24. Leizorovicz A., Cohen A.T., Turpie A.G.G. et all. Randomized, Placebo-Controlled Trial of Dalteparin fpr the Prevention of Venous Thromboembolism in Acutely III Medical Patients. Vascular Medicine, 2004. 25. Lindahl B., Diderholm E., Lagerqvist B., et al. Effects on mortality of long-term treatment with l.m.w. heparin in relation to troponin T level and ECG findings - a FRISC-2 substudy. Eur Heart J 2000;21(abstr. suppl.):521. 26. Lindahl B., Toss H. et al. Markers of myocardial damage and inflammation in relation to long-term mortality in unstable coronary artery disease. The New England Journal of Medicine. 2000.-343.No.16.-P.1139-1147. 27. Marmur J. D., Lakhani M. et al. A Novel Point-of-care Assay for the Morning of Low-Molecular Weight Heparins in the Cardiac Cateterization Labolatory. J. of Invasive Cardiology. -2008.Vol.20.No.9.- P.449-454. 28. Marmur J. D., Poludasu S. et.al. Activated Clotting Time (ACT)-Guided Intravenous Dalteparin Dosing during Percutaneous Coronary Intervention. J. of Invasive Cardiology. -2008.- Vol.20. No.7.- P.323-327. 29. Myocardial Infarction Redefined - A Consensus Document of The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the Redefinition of Myocardial Infarction. J. Amer. Coll. Cardiol. 2000; 36: 959-1062. 30. Nighttingel S.L. Appropriate use of low molecular weight heparins (LMWH)/ JAMA. 1993. Vol.270. 1672. 31. Savonitto S., Ardissino D., Granger C.B., et al. Prognostic value of the admission electrocardiogram in acute coronary syndromes. JAMA. 1999;.281:707-713 32. The Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytc Regimen. (ASSENT) – 3 investigators. Efficacy and safety of tenecteplase in comination with enoxaparine, aboximab or unfractionated heparin: the ASSENT –.3 randomised trial in acute myocardial infarction. Lancet. 2001. 358, 605. 33. The FRAXIS Study Group. Comparison of two treatment durations (6 days and 14 days) of a low molecular weight heparin with a 6-day treatment of unfractionated heparin in the initial management of unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction: FRAXIS (FRAXiparine in Ischaemic Syndrome). Eur Heart J. 1999;20:1553-1562. 34. Wallentin L., Lagerqvist B. et al. Outcome at 1 year after an invasive compared with a noninvasive strategy in unstable coronary-artery disease: the FRISC II invasive randomized trial. LANCET. 2000;356:9-16. 35. Yusuf S., Mehta S.R., Chrolavicius S., Afzal R., Granger C.B., Budaj A., Peters R.J., Bassand J.P., Wallentin L., Joyner C., Fox K.A. Efficacy and safety of fondaparinux compared to enoxaparin in 20,078 patients with acute coronary syndromes without ST segment elevation. The OASIS (Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes)-5 Investigators. N. Engl. J. Med. 2006;354:1464-1476. «Кардиология в Беларуси» № 4 (05), 2009 65
