Дифференциальная диагностика болезни Паркинсона и
реклама
Секция 1. Болезнь Паркинсона Дифференциальная диагностика болезни Паркинсона и паркинсонических синдромов с использованием измеряемых коэффициентов диффузии воды и времен спин-спиновой релаксации основных церебральных метаболитов З.З. Рожкова 1, И.Н. Карабань 2, Н.В. Карабань 2 Медицинская клиника «БОРИС», Институт Геронтологии АМН Украины (Киев) 1 2 Дифференциальная диагностика болезни Паркинсона (БП) и паркинсонических синдромов (ПС), таких как множественная системная атрофия (МСА) и прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП), основанная на анализе стандартных МР-изображений, является сложной, а на ранних стадиях заболевания – неразрешимой задачей. Во многом это объясняется отсутствием специфических для нейродегенеративных заболеваний МР-признаков [1]. Современные МРТ-методики, такие как диффузионно-взвешенные МР-изображения (ДВИ) и протонная магнитно-резонансная спектроскопия (1H МРС) представляют собой активно развивающиеся в настоящее время клинические приложения метода МРТ, которые позволяют выявлять микроструктурные и метаболические изменения в ткани головного мозга, опережающие дегенеративные процессы, проявляющиеся на системном уровне и обнаруживаемые на стандартных МР-изображениях [2]. Цель исследования: на основе анализа значений измеряемых коэффициентов диффузии воды (ИКД) и времен спин-спиновой релаксации протонов основных церебральных метаболитов и воды в различных структурах головного мозга (T2M, T2W) изучить возможность использования этих значений для дифференциальной диагностики БП и ПС. Пациенты и методы исследования Четыре группы пациентов были исследованы на МР-томографе 1,5 T (Signa Excite HD, General Electics). Первая группа включала 19 пациентов с БП (10 мужчин и 9 женщин в возрасте от 52 до 73 лет, длительность заболевания от 4 до 7 лет). Во вторую группу были включены 6 пациентов с МСА (4 мужчин и 2 женщины в возрасте от 57 до 70 лет, длительность заболевания от 4 до 7 лет). Третья группа состояла из 4 пациентов с ПНП (мужчины в возрасте от 63 до 74 лет, длительность заболевания от 4 до 7 лет). Четвертая, контрольная группа включала 15 здоровых людей в возрасте от 50 до 74 лет. ДВИ получены с использованием импульсной последовательности EPI со следующими параметрами сбора данных: TR/TE = 10/100 мс, b = 300, 600, 900 с/мм2. Измеряемые коэффициенты диффузии (ИКД) рассчитаны в следующих структурах головного мозга: в теменно-височных долях (ТВ), чечевицеобразном ядре (Ч), скорлупе (С), подкорковых ядрах (ПЯ), таламусе (Т), черной субстанции (ЧС), белом веществе больших полушарий головного мозга (БВГМ), а также в проекции средних ножек мозжечка (СНМ). Для построения изображений проводящих путей использованы диффузионно-тензорные изображения (ДТИ), полученные с помощью импульсной последовательности SSSE-EPI с использованием 9 градиентов для каждой области интереса при значении b=1000 с/мм2. 1H спектры получены во всех приведенных выше структурах головного мозга с использованием импульсной последовательности SVSSTEAM: TR/TE = 1500/135, 155, 175, 200, 270 мс. Из временных зависимостей интенсивности МР-сигналов метаболитов и воды от времени формирования эхо-сигнала AM (ТЕ), где AM – интегральная интенсивность сигналов воды, Cho, Cr и NAA, рассчитаны значения времени спин-спиновой релаксации протонов воды T2W, и T2M. Результаты Из анализа стандартных МР-изображений для пациентов исследованных четырех групп показано, что у пациентов с БП на Т1- и Т2-взвешенных МР-изображениях обнаруживается незначительное расширение субарахнои- Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ 131 Болезнь Паркинсона и расстройства движений дальных пространств больших полушарий головного мозга, что совпадает с опубликованными ранее данными [3]. В белом веществе больших полушарий головного мозга отсутствуют какие-либо изменения интенсивности МРсигнала, свидетельствующие о нейродегенеративных процессах в центральной нервной системе (ЦНС). Незначительные, по сравнению с другими структурами, отличия интенсивности МР-сигнала наблюдаются лишь в области среднего мозга [3]. У пациентов средней и старшей возрастной групп с идиопатической формой БП очень важно разграничить МР-признаки, характерные для БП, от вторичных изменений вещества мозга, отражающих сердечно-сосудистые заболевания. У таких пациентов за счет гибели меланинсодержащих нейронов на Т2-взвешенных МР-изображениях, а также на изображениях, полученных методом градиентного эха, исчезает наблюдаемое в норме понижение интенсивности МР-сигнала в ретикулярной части черной субстанции и в красных ядрах. На поздней стадии БП на Т2-взвешенных МР-изображениях происходит слияние нескольких участков ткани головного мозга, гипоинтенсивных в норме, в одну зону с незначительно повышенной интенсивностью МР-сигнала. Такие изменения МР-картины могут объясняться депонированием железа в компактной и ретикулярных частях черной субстанции, а также в красных ядрах [3]. В отличие от пациентов с БП, для ПНП характерны следующие МР-признаки: атрофия среднего мозга, увеличение размеров третьего желудочка, и увеличение интенсивности МР-сигнала на Т2-взвешенных изображениях в участках, смежных с сильвиевым водопроводом [3]. Дополнительно следует отметить обнаруживаемую на Т2взвешенных изображениях кавитацию крыши и покрышки среднего мозга, стриатума и хвостатых ядер. Однако такие особенности Т2-взвешенных МР-изображений не являются характерными для ПНП. Зачастую у пациентов с ПНП в перечисленных выше структурах наблюдаются множественные участки повышенной интенсивности МРсигнала, называемые лакунами, которые обнаруживаются также и у пациентов с устойчивой артериальной гипертензией [4]. Увеличение интенсивности МР-сигнала от черной субстанции и красных ядер среднего мозга также не является специфичным для ПНП МР-признаком, поскольку наблюдаются и для пациентов с БП, и для пациентов с нейродегенеративными заболеваниями иной природы [4]. Изменения, обнаруживаемые на МР-изображениях у пациентов с МСА, в частности при оливопонтоцеребеллярной форме МСА, могут быть подобны наблюдаемым при спиноцеребеллярных дегенерациях [5]. К характерным МР-признаками МСА относятся выраженная атрофия мозжечка, а также всех ножек мозжечка, атрофия моста мозга с расширением предпонтинной и мосто-мозжечковой цистерн. На аксиальных изображениях, полученных на уровне моста мозга, отмечается изменение его конфигурации в виде уплощения переднебоковых поверхностей с обеих сторон, что, наряду с атрофией средних ножек мозжечка, создает фигуру треугольника или равнобедренной трапеции с вершиной, обращенной в предпонтинную цистерну. На Т2-взвешенных МР-изображениях, полученных на этом уровне, в проекции моста наблюдается повышение интенсивности МР-сигнала в виде «креста», который пересекает мост (рис. 1). Такая картина является характерным МР-признаком оливопонтоцеребеллярной формы МСА, обусловленным демиелинизацией поперечных волокон моста и волокон, окружающих область ядер шва. У этого пациента на МР-изображениях, полученных в сагиттальной проекции, определяется атрофия моста мозга, нижних олив, ножек мозжечка с расширением базальных цистерн, а также уплощение передней поверхности моста. Рис.1 T2-взвешенное МР-изображение головного мозга пациента с МСА (оливопонтоцеребеллярная форма), мужчины 63 лет, имеюшего длительность заболевания 5 лет. Стрелкой указан «симптом креста». 132 Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ Секция 1. Болезнь Паркинсона По нашим наблюдениям, атрофия мозжечка с расширением субарахноидальных пространств между его листочками и расширением четвертого желудочка, является МР-признаком, общим для всех форм МСА. При стриатонигральном варианте МСА на Т2-взвешенных изображениях, а также на изображениях, полученных методом градиентное эхо, в проекции стриатума в подкорковых ядрах наблюдается увеличение интенсивности МР-сигнала, связанное с накоплением в этих участках ткани головного мозга ионов железа и нейромеланина. Несмотря на достаточно специфические МРТ-признаки МСА, дифференцировать разнообразные формы МСА, а также надежно отличать МСА от множества спиноцеребеллярных нейродегенеративных заболеваний, в большинстве случаев невозможно. Этот факт объясняется прежде всего тем, что стандартные МР-изображения характеризуют отличие в содержании воды и жира в различных структурах головного мозга. В отличие от стандартных МР-изображений, ДВИ содержат информацию не только о содержании воды, но и о подвижности молекул воды в отдельных участках ткани головного мозга, следовательно, об особенностях микроструктуры областей, ответственных за различные функции. Например, очевидным является тот факт, что в белом веществе головного мозга скорость движения молекул воды вдоль аксонов выше, чем в перпендикулярном направлении [2]. Патологические процессы, вызывающие нейрональный дефицит или вторичный астроглиоз, нарушают барьерные свойства и, как следствие, структурную организацию проводящих путей, в результате чего повышается подвижность молекул воды, и увеличиваются значения ИКД [2]. ДВИ, позволяющие получать информацию о подвижности молекул воды вдоль одного из направлений в пространстве, а также ДТИ, из анализа которых получается информация о движении воды вдоль трех направлений, дают представление о мельчайших морфологических изменениях в структурах головного мозга, наиболее подверженных нейродегенеративным поражениям при БП и ПС. Выбранные нами области интереса, используемые для расчета значений ИКД и для построения карты распределения ИКД у пациентов исследованных групп, показаны на рисунке 2 цветной вклейки. Результаты анализа карты распределения ИКД для пациентов исследованных четырех групп приведены в следующей таблице. Из сравнения значений ИКД в группах пациентов и субъектов контрольной группы обнаружено существенное возрастание значений ИКД в таких структурах как Ч, С, ПЯ, Т и ЧС. Однако сравнение значений ИКД в этих структурах для пациентов с БП и ПНП не выявило отличий. Из сравнения средних значений ИКД в ЧС в группах пациентов с БП и в контроле обнаружено увеличение ИКД при БП по сравнению с контролем: 1-я группа/2-я группа/3-я группа/контроль=0,65x10-3/0,55x10-3/0,64x10-3/0,441x10-3мм2/с. Таким образом, различия значений ИКД в структурах, относящихся к базальным ганглиям, могут быть использованы для диагностики БП и ПС, и не могут использоваться для дифференцирования внутри групп пациентов. В области СНМ наблюдается существенное отличие значений ИКД между группами пациентов: 1-я группа/2-я группа/3-я группа/контроль=0,82x10-3/0,93x103 /0,79x10-3/0,81x10-3мм2/с. Значительное увеличение ИКД в СНМ в группе 2 позволяет использовать ИКД для дифференциальной диагностики МСА от иных ПС и от идиопатической формы БП. Результаты анализа ДТИ для исследованных групп пациентов наглядно иллюстрируют приведенные на рисунке 3 цветной вклейки (а–г) изображения проводящих путей. Применение количественного подхода для анализа данных ДВИ и ДТИ, дополненного изображениями проводящих путей, значительно расширяет возможности дифференциальной диагностики БП и ПС. Эти изображения используются нами для выбора областей локализации для получения спектров in vivo. Метод in-vivo 1H МРС активно используется на протяжении последних 10 лет для исследования региональных особенностей церебрального метаболизма пациентов с БП и дифференциальной диагностики БП и ПС [6]. В данной работе метод in-vivo 1H МРС использован нами для расчета времен спин-спиновой релаксации основных церебральных метаболитов и воды, характеризующих микроструктурные изменения в различных участках головного мозга пациентов с БП и ПС. Таблица. Значения ИКД в различных структурах головного мозга пациентов четырех исследованных групп. Группа 1 Группа 2 Группа 3 Группа 4 (контроль) ТВ Ч С ПЯ Т ЧС БВГМ СНМ 0.86±0.01 0.85±0.03 0.87±0.01 0.89±0.01 0.79±0.02 0.90±0.01 0.88±0.01 0.89±0.01 (0.82-0.93) (0.81-0.88) (0.82-0.9) (0.84-0.99) (0.73-0.85) (0.83-0.98) (0.80-0.94) (0.79-0.96) 0.97±0.02 0.90±0.03 0.91±0.01 0.92±0.01 0.93±0.02 0.91±0.01 0.89±0.01 0.97±0.01 (0.85-1.27) (0.96-1.03) (0.80-0.98) (0.85-1.01) (0.88-0.97) (0.89-1.17) (0.85-0.98) (0.82-1.01) 0.94±0.01 0.93±0.02 0.94±0.01 0.95±0.02 0.82±0.01 0.97±0.01 0.96±0.01 0.95±0.01 (0.89-1.03) (0.85-1.0) (0.90-0.96) (0.89-1.01) (0.71-0.85) (0.89-1.07) (0.84-1.02) (0.83-1.02) 0.88±0.01 0.85±0.01 0.87±0.01 0.88±0.01 0.81±0.01 0.85±0.01 0.82±0.01 0.86±0.01 (0.80-0.95) (0.81-0.89) (0.83-0.91) (0.82-0.92) (0.68-0.85) (0.80-0.89) (0.75-0.87) (0.72-0.89) Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ 133 Болезнь Паркинсона и расстройства движений Из анализа карты распределения основных церебральных метаболитов у пациентов с БГ обнаружено существенное убывание содержания NAA и Cr, а также возрастание Cho в структурах, относящихся к базальным ганглиям. В то же время, отличие в значениях NAA/Cho и Cho/Cr для пациентов всех групп по сравнению с субъектами контрольной группы незначительно. Из сравнения значений T2M в БГ для пациентов исследуемых групп обнаружено уменьшение средних значений T2W = 54.0 мс для всех пациентов по сравнению с субъектами контрольной группы (56,5 мс), однако сравнение T2W между пациентами всех групп обнаруживает перекрывание значений. Сравнение T2W в СНМ между пациентами 1-й, 2-й и 3-й групп обнаружило более значительное отличие, что позволяет использовать T2W в СНМ в качестве дифференциально-диагностического маркера. Обнаруженное отличие T2W подтверждает известное предположение об увеличении содержания железа и ферритина в ткани головного мозга пациентов с БП. Из сравнения значений T2M для пациентов всех групп в базальных ганглиях обнаружено сокращение T2M. Более значительными являются отличия T2M в ЧС: в 1-й группе – T2Cho/T2Cr/T2NAA = 67,1/40.5/98,6 мс; во 2-й группе – T2Cho/T2Cr/T2NAA = 145,2/59,3/207,5 мс; в 3-й группе – T2Cho/T2Cr/T2NAA = 210,1/185,3/263,1 мс; в 4-й группе (контроль) – T2Cho/T2Cr/T2NAA =204,2/198,0/331,1 мс. Характерным для отличия МСА от БП и других ПС является сокращение T2M в СНМ: в 1-й группе T2Cho/T2Cr/T2NAA = 63,3/56,5/90,2 мс; во 2-й группе T2Cho/T2Cr/T2NAA = 58,2/49,0/101,8 мс; в 3-й группе T2Cho/T2Cr/T2NAA =134,1/152,3/233,1 мс; в контроле T2Cho/T2Cr/T2NAA = 215,0/114,0/320,1 мс. В остальных структурах отличия значений T2M для пациентов всех групп незначительны. Рисунок 4 цветной вклейки иллюстрирует распределение времен релаксации основных церебральных метаболитов для пациентов с БП и ПС. Лиловые точки соответствуют значениям T2M для пациентов контрольной группы, голубые – для пациентов с БП, оранжевые – для пациентов с ПНП, зеленые – для пациентов с МСА. Заключение Поскольку БП и ПС являются нейродегенеративными заболеваниями с преимущественным поражением определенной группы нейронов, которые со временем подвергаются прогрессивной дисфункции или нейродегенерации, использование стандартных МР-изображений не позволяет надежно дифференцировать БП и ПС и требует привлечения специальных физиологических и функциональных методик МРТ. Обнаруженное в области СНМ существенное отличие значений ИКД и T2M для пациентов МСА позволяет рассматривать эти параметры как in vivo диагностические маркеры МСА. Основным результатом работы является обнаруженная возможность дифференцирования МСА от ПНП и БП. Литература 1. Seppi K. MRI for the differential diagnosis of neurodegenerative parkinsonism in clinical practice. Parkinsonism Relat. Disord. 2007; 13: 400-405. 2. Wayne Martin W.R. Physiological MR in neurodegenerative diseases. In: Clinical MR Neuroimaging: Physiological and Functional Techniques (eds. J.H. Gillard, A.D. Waldman, P.B. Barker). Cambridge: Cambridge University Press, 2010: 892. 3. Schrag A., Good C.D., Miszkiel K. et al. Differentiation of atypical parkinsonian syndromes with routine MRI? Neurology 2000; 54: 697-702. 4. Sitburana O., Ondo W.G. Brain magnetic resonance imaging (MRI) in parkinsonian disorders. Parkinsonism Relat. Disord. 2009; 15: 154-165. 5. Arai K. MRI of progressive supranuclear palsy, corticobasal degeneration and multiple system atrophy. J. Neurol. 2006; 253: 25-29. 6. Watanabe H., Fukatsu H., Katsun M. et al. Multiple regional 1H MRS in multiple system atrophy: NAA/Cr reduction in pontine base as a valuable diagnostic marker. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2004; 75: 103-109. 134 Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ Секция 1. Болезнь Паркинсона Воксел-ориентированная морфометрия при болезнях Паркинсона и Гентингтона Р.Н. Коновалов, Т.С. Баранова, Е.Н. Юдина, С.Н. Иллариошкин Научный центр неврологии РАМН (Москва) Нейродегенеративные заболевания представляют собой одну из наиболее острых проблем современной медицины в связи с тенденцией к неуклонному постарению населения развитых стран мира. Прогрессирующее течение хронических нейродегенеративных заболеваний – болезней Альцгеймера, Паркинсона, Гентингтона и др., неминуемая инвалидизация этих пациентов, недостаточная эффективность и высокая стоимость терапии обусловливают высокую социальную значимость проблемы. Успехи фундаментальных нейронаук подтвердили существования длительной латентной стадии нейродегенерации («предболезни»), на протяжении которой клинические изменения носят неспецифический характер, но темп гибели специфических популяций нейронов наиболее высок. Именно на этой стадии необходима идентификация текущего патологического процесса, что является наиболее перспективным с точки зрения превентивной нейропротекции [1]. В этой связи центральной проблемой в клинике нейродегенеративных заболеваний является поиск адекватных прижизненных биомаркеров, которые были бы достаточно специфичными и чувствительными еще на стадии «предболезни». Современные методы компьютерной нейровизуализации, такие как рентгеновская и магнитно-резонансная компьютерная томография (КТ, МРТ), неоднократно доказали свою ценность в повседневной диагностической практике. Технический прогресс наших дней и появление рядов новейших режимов КТ- и МРТ-исследования позволили оценивать состояние мозгового кровотока, метаболизм и функциональное состояние различных структур головного мозга, а также тонкие и визуально не определяемые характеристики церебрального атрофического процесса [1]. Большое число работ последних лет были посвящены возможностям позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и однофотонно-эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) в изучении патогенеза и компенсаторных возможностей ЦНС, выявлению ранних специфических изменений связывания радиофармпрепаратов в ключевых отделах головного мозга (например, стриатуме) у больных с болезнью Паркинсона на различных стадиях заболевания. ПЭТ и ОФЭКТ использовались также для определения функциональных и метаболических изменений у пациентов с другими паркинсоническими синдромами, а также для мониторинга прогрессирования нейродегенеративного процесса при различных формах мультисистемных поражений ЦНС. Однако данные методы остались, по существу, сугубо исследовательскими из-за их недоступности в широкой клинической практике. Одним из новых и весьма перспективных методов оценки объема поражения вещества мозга является вокселориентированная морфометрия (ВОМ) – технология нейровизуализации на основе математической модели, выстраиваемой по данным МРТ, с помощью которой возможно выявить минимальные атрофические изменения головного мозга и представить их топографически. Методика ВОМ с начала 2000-х годов использовалась для определения паттерна церебральной атрофии у больных с деменцией (в первую очередь, с болезнью Альцгеймера), болезнью Паркинсона, прогрессирующим надъядерным параличом и др. Так, при болезни Паркинсона получены данные об уменьшении объема и плотности серого вещества в области правой квадратной дольки и ската червя мозжечка у группы больных с тремором покоя по сравнению с больными без тремора [1, 6]. Напротив, у больных эссенциальным тремором отмечается лишь некоторая тенденция к снижению объема серого вещества в паравермальной зоне мозжечка (в основном, справа). У больных эссенциальным тремором с преимущественным дрожанием головы выявлены атрофические изменения в области передней доли мозжечка на уровне червя [13, 15]. Полученные данные, при уточнении выявляемого паттерна и проведении более детальных клинико-нейровизуализационных корреляций, могут помочь в разработке дополнительного критерия дифференциальной диагностики болезни Паркинсона и других заболеваний с доминирующей дрожательной симптоматикой. Большое количество исследований было посвящено проблеме когнитивных нарушений при нейродегенеративных заболеваниях. Методика ВОМ позволила не только выявить различные участки атрофии головного мозга у больных с различными типами деменции и умеренными когнитивными нарушениями, но и провести сравнительный межгрупповой анализ полученных данных. Однако, полученные данные различных авторов весьма противоречивы: у недементных больных, по одни данным, определяется атрофия лимбических, паралимбических, префронтальных отделов коры, а по другим данным – атрофия фронтальных и темпоральных отделов коры [7– 11]. В стадии деменции потеря серого вещества и атрофические изменения вышеуказанных отделов носят более выраженный характер и, по данным разных авторов, дополнительно к этим изменениям может выделяться атрофия таламуса, хвостатого ядра, бледного шара, передней поясной извилины [8, 10]. Особую ценность представляют данные, полученные с помощью ВОМ у больных с генетически обусловленным паркинсонизмом. Исследование Reetz и соавторов (2010) выявило атрофию гиппокампа и парагиппокампальной Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ 135 Болезнь Паркинсона и расстройства движений извилины у асимптомных носителей мутации в генах PINK1 и LRRК2. Кроме того, у носителей мутаций LRRК2 выявлено уменьшение объема серого вещества в правой префронтальной и орбитофронтальной областях. У носителей редких мутации в гене ATP13A2 визуализируется атрофия в задней доле мозжечка билатерально [14]. Price и соавторы (2004) использовали методику ВОМ для определения паттерна атрофии и проведения дифференциальной диагностики между болезнью Паркинсона и сходными заболеваниями с синдромом паркинсонизма – мультисистемной атрофией (МСА) и прогрессирующим надъядерным параличом (ПНП). Было выявлено специфичное для ПНП снижение плотности серого и белого вещества в области субталамического ядра, среднего мозга и ножек мозга, тогда как при МСА обнаружена атрофия как в кортикальных, так и в субкортикальных областях большого мозга [12]. Следует заметить в связи с этим, что диагностика МСА и ПНП на ранних стадиях болезни с помощью рутинных методов КТ и МРТ практически невозможна. При болезни Гентингтона методика ВОМ также может быть весьма востребованной и диагностически ценной. По данным ряда авторов, обнаружение атрофии в области стриатума, особенно в хвостатом ядре, возможно за много лет до ожидаемой манифестации заболевания [16, 18, 20]. Есть данные об атрофии таламуса, гипоталамуса и различных областей коры – регионов островка, сенсомоторной и премоторной коры, которые также могут быть зафиксированы ещё у преманифестных носителей мутантного гена [19, 21, 22]. Таким образом, благодаря чётко выделяемым паттернам патологических изменений при МРТ-морфометрии, которые могут отражать процесс нейродегенерации в динамике и коррелируют с клиническим течением, данный метод рассматривается на сегодняшний день как практически единственный, помимо обнаружения мутантного гена, биомаркёр болезни Гентингтона, а поиск новых биомаркёров зачастую производится со сравнением их специфичности с МРТ-морфометрией [17, 23]. Пациенты и методы исследования Нами обследовано 30 пациентов (12 мужчин и 18 женщин) с различными формами болезни Паркинсона, средний возраст 60,8±6,9 лет; была сформирована также сопоставимая по полу и возрасту контрольная группа из 30 здоровых добровольцев. Критериями исключения было наличие сопутствующей очаговой патологии, перенесенных травм и операций на мозге. Всем больным болезнью Паркинсона проведено комплексное неврологическое обследование, определен нейропсихический и когнитивный статус с помощью шкал и опросников (MMSE, FAB, шкала депрессии Бека и опросник когнитивных неудач). Мы провели также обследование 12 пациентов с болезнью Гентингтона и 2 носителей мутации, связанной с данным заболеванием. При обработке данных учитывалось наличие смешанной гидроцефалии, атрофии базальных ядер – головки хвостатого ядра и скорлупы, изменение интенсивности от базальных ядер в режиме Т2, расширение передних рогов боковых желудочков. Сбор нейровизуализационных данных для ВОМ проводился на магнитно-резонансном томографе Siemens MAGNETOM Avanto с напряженностью магнитного поля 1,5 Тл. В протокол исследования испытуемых вошли стандартные режимы (T2, T2 FLAIR, DWI), а также специальная последовательность Т1 MPRAGE для получения структурных данных с целью проведения морфометрической оценки, которая характеризовалась следующими параметрами: ТЕ = 3,6 мс, TR = 2400 мс, толщина среза 1,2 мм, межсрезовый интервал - 1,2 мм, DFOV = 24,0 х 24,0 см. Для статистической оценки использовалась программа SPM5 на базе пакета MATLAB 7.0. После импорта структурных данных проводилась их специальная обработка для последующего погруппового сравнения: сегментация с целью определения областей и границ белого и серого вещества головного мозга, разглаживание (или свёртка) полученных объемных данных с гауссовским зерном шириной, длиной и высотой по 7 вокселов. Результаты и обсуждение Группа пациентов с болезнью Паркинсона была гетерогенной по клиническим проявлениям заболевания. Основную часть составили пациенты со смешанной формой болезни – наиболее распространенной в популяции, еще у 3 больных была диагностирована дрожательная форма. Существенных демографических различий между исследуемой группой и контролем не отмечалось. При исследовании по шкалам у больных были выявлены когнитивные нарушения различной степени выраженности – от умеренных когнитивных расстройств до начальных проявлений деменции, причем профиль выявляемых изменений носил четкий «лобный» характер (таблица 1). По результатам предварительного ВОМ-анализа в группе больных с БП были обнаружены зоны как с меньшим, так и большим объемом по сравнению с идентичным по возрасту контролем. Увеличение объема серого вещества наблюдалось в обоих таламусах, а также в области правой нижней височной извилины. Уменьшение объема вещества мозга у пациентов с болезнью Паркинсона наблюдалось в правом хвостатом ядре, а также в левом полушарии большого мозга в добавочной моторной области, надкраевой и средней лобной извилинах (таблица 2). При болезни Гентингтона смешанная гидроцефалия выявлялась у всех обследованных, за исключением двух носителей мутации и одного пациента, у которого длительность заболевания менее года – т.е. находящегося в дебюте двигательных проявлений заболевания. Атрофия головки хвостатого ядра или скорлупы встречалась практически в одинаковом проценте случаев – в 57% и 64% соответственно, а сочетанная атрофия головки хвостатого 136 Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ Секция 1. Болезнь Паркинсона Таблица 1. Когнитивный профиль обследованных пациентов с болезнью Паркинсона (баллы по шкалам). Демографические показатели и нейропсихологические функции Соотношение мужчин/женщин Болезнь Паркинсона Контрольная группа 12/18 13/17 Возраст на момент обследования, лет 60,8±6,9 62,3±6,09 MMSE 25,3±1,84 29,6±0,7 FAB 14,7±1,29 17±1.9 UPDRS I 4,06±1,31 - Когнитивные неудачи 34,4±13,54 6,2±1,9 Уровень депрессии 14,0±7,89 2,3±0,21 ядра и скорлупы – в 50% случаев. Однако у носителей мутации атрофии базальных ядер не выявлялось. В 86% случаев встречалось повышение интенсивности от базальных ядер в режиме Т2. Причём если атрофия базальных ядер была сочетанной в половине случаев, то повышение интенсивности сигнала как в головке хвостатого ядра, так и в скорлупе было сочетанным во всех выявленных нами случаях, т.е. частота этого признака достигала 100%. Изменения интенсивности от базальных ядер выявлялось и у обоих обследованных нами носителей мутации. Расширение передних рогов боковых желудочков встречалось также в подавляющем большинстве случаев – у 74% пациентов, но не выявлялось у носителей мутации. Настоящее исследование представляет первый в России опыт применения при болезнях Паркинсона и Гентингтона метода воксел-ориентированной морфометрии. У пациентов с болезнью Паркинсона полученные при ВОМ-анализе данные хорошо коррелируют с результатами скрининговых шкал. Среднее значение теста FAB соответствует уровню умеренной лобной дисфункции, при относительно высоких значениях показателей по шкале MMSE, что соответствует изменениям в первую очередь в лобной коре. Таблица 2. Зоны с различным объемом вещества мозга в группе больных болезнью Паркинсона и в контроле. Уменьшение объема зон вещества мозга исследуемых с БП по сравнению с группой нормы Координаты Локализация х у Z T kE 15 PFWE Puncorr z 8 8 16 3,3 3,64 10 2 22 3,28 3,62 6 14 8 3,27 3,61 Левая добавочная моторная область -10 -10 52 4,76 Левая надкраевая извилина -64 -24 40 Левая средняя лобная извилина -48 48 -14 Правое хвостатое ядро PFDR 0,983 1 0,001 0,983 1 0,001 8 0,983 1 0,001 5,84 23 0,196 0,087 0 3,33 3,68 12 0,983 1 0 4,11 4,79 24 0,564 0,647 0 Увеличение объема зон вещества мозга исследуемых с БП по сравнению с группой нормы Координаты Локализация Z T kE PFDR PFWE Puncorr х у z Левый таламус -16 -22 -2 3,82 4,36 33 0,985 0,933 0 Правый таламус 18 -26 -2 3,54 3,96 14 0,985 0,198 0 Правая нижняя височная извилина 52 -32 -22 3,45 3,84 9 0,985 1 0 Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ 137 Болезнь Паркинсона и расстройства движений Увеличение объема вещества мозга в области таламуса и нижней височной извилины непосредственно связано с моторными проявлениями болезни Паркинсона. Гиперактивность вентральной группы ядер таламуса клинически проявляется возникновением двигательной симптоматики. Данная группа ядер входит в состав мозжечково-таламо-кортикального круга, замыкающегося в области моторной коры, причем через вентральное интермедиальное ядро (Vim) осуществляется связь квадратной дольки мозжечка с корковым представительством кисти. Не случайно столь эффективными при экстрапирамидных синдромах являются стереотаксические нейрохирургические операции и глубокая высокочастотная стимуляция в области Vim. Особенности методики ВОМ позволят не только определить четкий специфичный паттерн болезни Паркинсона и проводить дифференциальную диагностику со сходными заболеваниями на ранних стадиях, но также найти новый подход к проблеме гетерогенности болезни Паркинсона и на качественно новом уровне решать вопросы нейропротективной терапии (возможность объективного мониторинга дегенеративного процесса). При болезни Гентингтона даже предварительные результаты демонстрируют, что существует ряд МРТ-характеристик, различных у носителей мутации и манифестных больных, что позволяет отслеживать течение заболевания. Кроме того, вариабельность показателей (наличие атрофии головки хвостатого ядра и/или скорлупы, сочетание с изменением интенсивности от базальных ядер, отсутствие расширения передних рогов боковых желудочков у некоторых пациентов) свидетельствует о неоднородности общей популяции больных. Мы надеемся, что дальнейшее сопоставление этих сведений с клиническими данными – длительностью заболевания, тяжестью двигательных и когнитивных нарушений – позволит выделить определённые факторы, позволяющие индивидуализировать прогноз течения и подбор терапии у пациентов. Таким образом, на сегодняшний момент данные МРТ-морфометрии являются доступными, валидизированными биомаркерами нейродегенеративного процесса, что открывает широкие перспективы для фундаментальных исследований и клинической практики. Литература 1. Баранова Т.С., Коновалов Р.Н., Юдина Е.Н. и др. Воксел-ориентированная морфометрия: новый метод прижизненного мониторинга нейродегенеративного процесса. В сб.: Материалы Всероссийской конференции с международным участием «Современные направления исследований функциональной межполушарной асимметрии и пластичности мозга». М., 2010: 540-543. 2. Иллариошкин С. Н. Конформационные болезни мозга. М.: Янус-К, 2003. 3. Колесниченко Ю.А., Машин В.В., Иллариошкин С.Н., Зайц Р.Дж. Воксел-ориентированная морфометрия: новый метод оценки локальных вторичных атрофических изменений головного мозга. Анналы клин. и эксперим. неврологии 2007; 4: 35-41. 4. Ashburner J., Friston K.J. Voxel-based morphometry – the methodsю NeuroImage 2000; 11: 805-821. 5. Ashburner J., Friston K.J. Why voxel-based morphometry should be used. NeuroImage 2001; 14: 1238-1243. 6. Benninger D.H., Thees S., Kollias S.S. et al. Morphological differences in Parkinson’s disease with and without rest tremor. J. Neurol. 2009; 256: 256-263. 7. Beyer M.K., Aarsland D. Grey matter atrophy in early versus late dementia in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat. Disord. 2008; 14: 620-625. 8. Burton E.J., McKeith I.G., Burn D.J. et al. Cerebral atrophy in Parkinson’s disease with and without dementia: a comparison with Alzheimer’s disease, dementia with Lewy bodies and controls. Brain 2004; 127: 791-800. 9. Lee Ji E., Park B., Song S.R. et al. A comparison of gray and white matter density in patients with Parkinson’s disease dementia and dementia with Lewy bodies using voxel-based morphometry. Mov. Disord. 2010; 25: 28-34. 10. Nagano-Saito A., Washimi Y., Arahata Y. et al. Cerebral atrophy and its relation to cognitive impairment in Parkinson’s disease. Neurology 2005; 64: 224-229. 11. Pavese N., Brooks D.J. Imaging neurodegeneration in Parkinson’s disease. Biochim. Biophys. Acta 2009; 1792: 722-729. 12. Price S., Pavior D., Scahill R. et al. Voxel-based morphometry detects patterns of atrophy that help differentiate progressive supranuclear palsy and Parkinson’s disease. NeuroImage 2004; 23: 663-669. 13. Quattrone A., Cerasa A., Messina D. et al. Essential head tremor is associated with cerebellar vermis atrophy: a volumetric and voxel-based morphometry MR imaging study. Am. J. Neuroradiol. 2008; 29: 1692-1697. 14. Reetz K., Tadic V., Kasten M. et al. Structural imaging in the presymptomatic stage of genetically determined parkinsonism. Neurobiol. Dis. 2010; 39: 402-408. 15. Tolosa E., Molinuevo J.L. Cognition in essential tremor: should we be worry about progressive cognitive decline? Eur. J. Neurol. 2010; 17: 1227-1228. 16. Kassubek J., Juengling F., Ecker D., Landwehrmeyer B. Thalamic atrophy in Huntington’s disease Co-varies with cognitive performance: a morphometric MRI analysis. Cerebral Cortex. 2005; 15: 846-853. 17. Lahiri N., Tabrizi S.J., Kennard C. et al. POMD07 Quantitative assessment of biological and clinical manifestations of Huntington's disease before and after diagnosis--the TRACK-HD study. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2010; 81: e59. 18. Muhlau M., Gaser C., Wohlschager A. et al. Striatal atrophy in Huntington's disease is leftward biased. In: World Congress on Huntington's disease. Dresden, 2007: 120. 19. Nopoulos P.C., Aylward E.H., Ross C.A. et al. Cerebral cortex structure in prodromal Huntington disease. Neurobiol. Dis. 2010; 40: 544-554. 20. Peinemann A. et al. Executive dysfunction in early stages of Huntington’s disease is associated with striatal and insular atrophy: a neuropsychological and voxel-based morphometric study. J. Neurol. Sci. 2005; 239: 11–19. 21. Rosas D.H., Salat D.H., Lee S. et al. Complexity and heterogeneity: what drives the ever-changing brain in Huntington disease? Ann. NY Acad. Sci. 2008; 1147: 196. doi:10.1196/annals.1427.034. 22. Soneson C., Fontes M., Zhou Y. et al. The Huntington Study Group PREDICT-HD investigators. Early changes in the hypothalamic region in prodromal Huntington disease revealed by MRI analysis. Neurobiol. Dis. 2010; 40: 531-543. 23. Tabrizi S.J., Langbehn D.R., Leavitt B.R. et al. Biological and clinical manifestations of Huntington's disease in the longitudinal TRACK-HD study: cross-sectional analysis of baseline data. Lancet Neurol. 2009; 8: 791-801. 138 Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ Секция 1. Болезнь Паркинсона Опыт применения транскраниальной сонографии при болезни Паркинсона Е.Ю. Федотова, А.О. Чечеткин, С.Н. Иллариошкин Научный центр неврологии РАМН (Москва) Болезнь Паркинсона (БП), второе по частоте нейродегенеративное заболевание, является не только медицинской, но и значимой социально-экономической проблемой. Основные двигательные нарушения БП являются не единственными и отнюдь не первыми проявлениями заболевания [16, 17, 24]. К сожалению, на стадии нарушений моторики, когда диагноз очевиден, нейропротективные вмешательства уже мало эффективны. Именно поэтому чрезвычайно актуальным признается поиск биомаркеров нейродегенеративного процесса, специфичных для БП – биохимических, нейрофизиологических, нейровизуализационных и др. [12, 19, 20, 23]. Биомаркеры необходимы и в дифференциальной диагностике БП с фенотипически сходными нозологическими формами: эссенциальным тремором (ЭТ), паркинсонизмом при мультисистемных нейродегенеративных заболеваниях, вторичным паркинсонизмом и др. Установление нозологической принадлежности крайне важно на самых начальных стадиях заболевания для правильного построения тактики лечения, а также в связи с разработкой и клиническими исследованиями новых препаратов с потенциально нейропротективным действием [1, 18, 26]. Между тем возможности инструментальной диагностики БП остаются крайне ограниченными как в силу недостаточной информативности применяемых методов, так и из-за их недоступности в широкой клинической практике. Сравнительно недавно было показано, что с помощью транскраниальной сонографии (ТКС) возможна ультразвуковая визуализация структур головного мозга и выявление определенных изменений, характерных для различных экстрапирамидных заболеваний (БП, множественной системной атрофии, прогрессирующего надъядерного паралича, кортикобазальной дегенерации, ЭТ, дистонии, болезни Гентингтона, гепатолентикулярной дегенерации) [6, 10, 27]. Основными преимуществами ТКС по сравнению с другими нейровизуализационными технологиями являются относительно невысокая стоимость исследования, неинвазивность, короткое время проведения исследования и возможность многократного обследования без риска для здоровья пациента [9, 27]. Единственным ограничением применения ТКС является отсутствие височного окна, что имеет место приблизительно в 10% случаев, главным образом, у женщин пожилого возраста [4, 5]. В последние десятилетие большинство исследований было посвящено возможностям ТКС в диагностике БП, а именно выявлению характерного ультразвукового биомаркера заболевания – гиперэхогенности черной субстанции (ГЧС). При этом чувствительность и специфичность этого метода по разным данным составляет около 90% [10]. Патофизиология столь специфичного для БП феномена «гиперэхогенности» связана, главным образом, с повышенным содержанием железа в области черной субстанции [7, 28]. Как показали динамические исследования, ГЧС является стабильным и не изменяющимся во времени феноменом [11]. В связи с этим было выдвинуто предположение, что ГЧС может рассматриваться как маркер не только ранних клинических, но и преклинических стадий БП. Однако прогностическая значимость данного маркера требует дальнейшего уточнения и изучения в проспективных исследованиях [8]. Очень важным и малоизученным вопросом является роль феномена ГЧС в диагностике генетических форм БП, связанных с мутациями в известных генах первичного паркинсонизма. Существует ряд работ по применению ТКС в дифференциальной диагностике БП с ЭТ, паркинсонизмом-плюс, а также вторичным паркинсонизмом различного генеза [10, 14, 15, 25, 27]. За последние 5 лет в Научном центре неврологии РАМН был проведен цикл работ, целью которых явился анализ возможностей ТКС в диагностике БП, в том числе в дифференциальной диагностике со сходными экстрапирамидными заболеваниями и в выявлении лиц повышенного риска в отношении развития заболевания [2, 3]. Пациенты и методы исследования Всего с помощью ТКС нами было обследовано 5 клинических групп: 1) пациенты с БП (n=100; 40 мужчин и 60 женщин; средний возраст 56±11,7 лет); из них 65 с поздним паркинсонизмом и 35 с ранним паркинсонизмом; 2) пациенты с идентифицированными мутациями в генах паркинсонизма – PRKN, LRRK2 и GBA (n=13); эта вторая группа была условно названа группой «генетического паркинсонизма», с ней вместе были дополнительно обследованы клинически здоровые родственники пациентов (n=20); 3) пациенты с паркинсонизмом-плюс (n=17; 10 случаев множественной системной атрофии, 4 случая прогрессирующего надъядерного паралича, 2 случая кортикобазальной дегенерации и 1 случай лобно-височной деменцией с паркинсонизмом); 4) пациенты с ЭТ (n=39). В рамках данной группы отдельно была сформирована и обследована особая под- Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ 139 Болезнь Паркинсона и расстройства движений группа больных ЭТ из 7 пациентов, имевших родственников первой степени родства с БП (также 7 случаев). Средний возраст в этой подгруппе ЭТ составил 49,4±22,2 лет, а в родственной ей подгруппе БП – 54,1±18 лет; 5) контрольная группа (n=56). Все группы были сопоставимы по полу и возрасту с основной группой БП. Всем обследуемым выполняли ТКС на ультразвуковом сканере “Logiq 9” фирмы “GE” (США) в В-режиме с получением изображений и анализом следующих структур головного мозга: черной субстанции, лентикулярных ядер, третьего и боковых желудочков. Исследование структур головного мозга проводили фазированным секторным датчиком частотой 2,5 МГц через транстемпоральное УЗ окно с двух сторон в трех стандартных аксиальных плоскостях сканирования: 1) на уровне среднего мозга, где оценивали площадь гиперэхогенности черной субстанции; 2) на уровне III желудочка и таламусов, где оценивали ширину III желудочка и наличие гиперэхогенности лентикулярных ядер; 3) на уровне центральной части боковых желудочков с оценкой ширины боковых желудочков. В работе было исследовано 111 образцов ДНК, включая 91 образец больных и 20 образцов клинически здоровых родственников. Использовались следующие молекулярно-генетические методы исследования: полимеразная цепная реакция (ПЦР), ПЦР в реальном времени, стандартный анализ полиморфизма длин рестрикционных фрагментов, прямое секвенирование ДНК по Сэнгеру. Обработка данных проводилась в пакете программ Statistica 6.0, а также в пакете MedCalc. Статистическая значимость принималась при р<0,05. Результаты и обсуждение В основной группе БП из 100 обследованных у 12 больных не оказалось акустических височных окон, необходимых для визуализации интракраниальных структур. Таким образом, УЗ-данные были получены для 88 больных. Группа БП и контрольная группа статистически значимо отличались только по площади ГЧС и не отличалась ни по ширине III и боковых желудочков, ни по эхогенности лентикулярных ядер. Из полученных в группах БП и контроля данных был вычислен оптимальный «порог», разграничивающий нормальные и патологические значения площади ГЧС, который оказался равным 20 мм2 (т.е. при площади ≥20 мм2 гиперэхогенность считалась патологически повышенной). На основании полученного порогового значения была введена дополнительная бинарная характеристика – наличие или отсутствие феномена ГЧС. В группе БП встречаемость ГЧС оказалась равной 90,9%, а в группе контроля – 14,3%. Полученный процент встречаемости сходен с таковым в многочисленных подобных исследованиях зарубежных авторов. Согласно рассчитанным данным, по наличию ГЧС метод ТКС позволяет диагностировать случаи БП с чувствительностью 91% и специфичностью 86%. В европейских рекомендациях также указана необходимость получения собственных референсных значений для всех исследуемых УЗ-характеристик. Из данных контрольной группы были получены (M±2SD) пороговые значения для ширины III и бокового желудочков. Для III желудочка оно составило 8 мм, а для бокового желудочка – 20 мм (желудочки считались расширенными при значениях, равных или превышающих указанные величины). С целью клинико-ультразвуковых сопоставлений основная группа БП была поделена на подгруппы раннего и позднего паркинсонизма. Проводилось сравнение подгрупп друг с другом, и в каждой из них исследовалась связь ГЧС с клиническими характеристиками. Подгруппы не отличались по наличию семейного анамнеза, форме заболевания, темпу прогрессирования, длительности и тяжести заболевания. При этом выделенные подгруппы ожидаемо различались между собой по возрасту начала заболевания, возрасту на момент исследования и по возраст-зависимой характеристике – ширине бокового желудочка. Оказалось, что данные подгруппы статистически значимо различались по встречаемости феномена ГЧС: в подгруппе раннего паркинсонизма она были меньше (80%) по сравнению с поздним паркинсонизмом (98%). При клинико-ультразвуковом сопоставлении в подгруппе позднего паркинсонизма не было обнаружено связи между значением площади ГЧС и клиническими характеристиками. Полученные данные полностью согласуются с общепринятой точкой зрения, что ГЧС это стабильный маркер, отражающий определенный неблагоприятный «метаболический фон» черной субстанции (но не прогрессирующую гибель клеток), на котором при определенных обстоятельствах может «запускаться» процесс дегенерации нейронов с появлением соответствующей клинической симптоматики. Такая стабильность позволяет предполагать существование или появление этого маркера задолго до моторных проявлений заболевания, еще на доклинической стадии БП [8]. В группе же раннего паркинсонизма была показана положительная корреляционная связь между площадью ГЧС и возрастом на момент исследования (R=0,46; p=0,01), длительностью заболевания (R=0,42; p=0,01) и тяжестью состояния (R=0,55, p<0,01). В работе впервые были выявлены существенные отличия этой группы от типичной поздней формы БП. В литературе имеются немногочисленные противоречивые данные, описывающие лишь взаимосвязь возраста начала заболевания с УЗ-характеристиками мозга [10, 27]. Выявленные корреляционные связи, возможно, указывают на увеличение площади гиперэхогенности в процессе заболевания. Таким образом, низкая встречаемость ГЧС и динамическое увеличение ее площади при раннем паркинсонизме, а, с другой стороны, высокая встречаемость и стабильность ГЧС при поздней форме БП говорят о существенном патогенетическом отличии указанных подгрупп первичного паркинсонизма. Группа генетического паркинсонизма не отличалась от группы пациентов с БП по всем УЗ-характеристикам. При рассмотрении отдельных генетических подгрупп оказалось, что у всех носителей мутаций LRRK2 (n=3) и 140 Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ Секция 1. Болезнь Паркинсона GBA (n=4) выявлялась ГЧС, тогда как среди носителей мутаций в гене PRKN (n=6) феномен ГЧС имел место только в половине случаев. Несмотря на малочисленность подгрупп можно отметить, что по частоте встречаемости феномена ГЧС подгруппы LRRK2 и GBA были близки к подгруппе позднего паркинсонизма, тогда как подгруппа PRKN – к раннему паркинсонизму. Это логично укладывается в представление об LRRK2- и GBA-ассоциированном паркинсонизме как о более типичном варианте БП и о PRKN-паркинсонизме как о фенотипически обособленной форме. Таким образом, различия между моногенными формами находят свое отражение и в УЗ-характеристиках. Среди 20 клинически здоровых родственников ГЧС была выявлена у 3 обследованных (15%), полученная частота встречаемости не отличается от таковой в контрольной группе (14%). В единственной работе, посвященной изучению ГЧС у родственников больных БП, была выявлена 45%-ная встречаемость данного биомаркера [21]. Возможно, трехкратное различие связано с тем, что в эту сформированную группу в нашем исследовании вошли родственники носителей мутаций в PRKN, у которых отмечается меньшая частота встречаемости ГЧС. Всем клинически здоровым родственникам была проведена ДНК-диагностика на носительство мутаций в генах паркинсонизма. У 10 лиц из 20 обследованных родственников выявлены мутации. В этой группе носителей мутаций ГЧС была выявлена только у двоих носителей против одного в группе «не-носителей». Таким образом, у асимптомных носителей мутаций ГЧС не является прямым и непосредственным отображением их генетического статуса, а представляет собой относительно самостоятельную характеристику физико-химического состояния области черной субстанции. Низкая частота встречаемости ГЧС у асимптомных носителей мутаций в генах LRRK2, PRKN и GBA, вероятно, связана с невысокой пенетрантностью доминантного гена LRRK2 и гетерозиготных мутаций в генах PRKN и GBA. Полученные данные свидетельствуют, что в этих случаях для развития заболевания, помимо носительства мутации, необходимы дополнительные условия. Исходя из того, что ГЧС является комплексным отражением нигрального «неблагополучия», можно предположить, что этот биомаркер способен учитывать многие факторы (как генетические, так и негенетические), предрасполагающие к патологическому процессу. По-видимому, прогностически более информативной для идентификации латентной стадии нейродегенеративного процесса является взаимодополняющая комбинация генетических и сонографических маркеров. Группа больных с паркинсонизмом-плюс статистически значимо отличалась от группы БП меньшей частотой встречаемости ГЧС (20%), а также расширенными III и боковыми желудочками. Группы не различались по частоте встречаемости гиперэхогенности лентикулярных ядер. При рассмотрении отдельных нозологических форм оказалось, что множественная системная атрофия отличалась от БП отсутствием ГЧС и расширением боковых желудочков с чувствительностью 83% и специфичностью 91%. Прогрессирующий надъядерный паралич отличался от БП расширенными боковыми желудочками с чувствительностью 75% и специфичностью 93%. У пациентки с кортикобазальной дегенерацией отсутствовали феномен ГЧС и гиперэхогенность лентикулярных ядер, а также не наблюдалось расширения желудочковой системы. В единичном случае лобно-височной деменции с паркинсонизмом отсутствовали ГЧС и гиперэхогенность лентикулярных ядер, однако, ширина желудочков значительно превышала нормальные значения. Существует достаточно большое количество зарубежных публикаций со схожими результатами по применению ТКС в диагностике синдромов паркинсонизма при различных мультисистемных нейродегенеративных заболеваниях [10, 27]. Группа ЭТ не отличалась от БП по ширине III, бокового желудочков и по частоте встречаемости гиперэхогенности лентикулярных ядер. В то же время площадь и частота встречаемости ГЧС при ЭТ была статистически значимо ниже (10,8%) по сравнению с БП. Отсутствие ГЧС позволяет дифференцировать ЭТ от БП с чувствительностью 89% и специфичностью 91%. Таким образом, полученные данные подтверждают возможность использования ТКС в дифференциальной диагностике БП и ЭТ, что крайне важно для практики с учетом фенотипического сходства данных заболеваний (особенно в дебюте болезни) [25]. С помощью ТКС была отдельно обследована подгруппа из 7 больных ЭТ, среди родственников которых были случаи БП. Актуальность детального исследования таких случаев связана с дискуссией о нозологических взаимоотношениях БП и ЭТ [22]. Из 6 случаев сочетания ЭТ и БП, для которых были получены данные ТКС, у 4 больных ЭТ обнаруживался феномен ГЧС (66,7%), что статистически значимо превышает распространенность этого феномена в основной группе ЭТ (10,8%). Полученный высокий процент, по-видимому, указывает на существование при ЭТ некоторых общих с БП патогенетических механизмов, участвующих в том числе и в реализации феномена ГЧС. Полученные нами данные подтверждают мнение о существовании особой формы ЭТ, которая этио-патогенетически может быть связана с БП [13]. Таким образом, в нашей работе было продемонстрировано, что в диагностический алгоритм БП следует включать применение ТКС в качестве информативного, доступного и неинвазивного инструментального метода исследования. При этом ГЧС может рассматриваться как важный маркер БП, помогающий совместно с некоторыми другими лабораторно-инструментальными признаками выделять группу риска развития заболевания. Также разработаны дифференциально-диагностические критерии, которые могут помочь в идентификации ряда экстрапирамидных заболеваний, сложных для дифференциальной диагностики с БП. Литература 1. Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. М., 2006. 2. Федотова Е.Ю., Чечеткин А.О., Иванова-Смоленская И.А., Иллариошкин С.Н. Возможности транскраниальной сонографии в диагностике экстрапирамидных заболеваний. Анн. клин. эксперим. неврол. 2010; 4: 45-50. Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ 141 Болезнь Паркинсона и расстройства движений 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. Федотова Е.Ю., Чечеткин А.О., Шадрина М.И. и др. Транскраниальная сонография при болезни Паркинсона. Журн. неврол. и психиатрии им. С.С.Корсакова 2011; 1: 49-55. Чечеткин А.О., Реброва О.Ю. Отсутствие височных ультразвуковых окон – главное техническое ограничение для проведения транскраниального допплерографического исследования. Ультразвуковая и функциональная диагностика 2005; 3: 54-62. Becker G., Berg D. Neuroimaging in basal ganglia disorders: Perspectives for transcranial ultrasound. Mov. Disord. 2001; 16: 23-32. Becker G., Seufert J., Bogdahn U. et al. Degeneration of substantia nigra in chronic Parkinson's disease visualized by transcranial color-coded real-time sonography. Neurology 1995; 45: 182-184. Berg D. Disturbance of iron metabolism as a contributing factor to SN hyperechogenicity in Parkinson’s disease: Implications for idiopathic and monogenetic forms. Neurochem. Res. 2007; 32: 1646-1654. Berg D. Transcranial ultrasound as a risk marker for Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2009; 24: S.2: 677-683. Berg D., Behnke S., Walter U. Application of transcranial sonography in extrapyramidal disorders: updated recommendations. Ultraschall. Med. 2006; 27: 12-19. Berg D., Godau J., Walter U. Transcranial sonography in movement disorders. Lancet Neurol. 2008; 7: 1044-1055. Berg D., Merz B., Reiners K. et al. Five-year follow-up study of hyperechogenicity of the substantia nigra in Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2005; 20: 383-385. Chaudhuri K.R., Naidu Y. Early Parkinson’s disease and non-motor issues. J. Neurol. 2008; 255: S.5: 33-38. Deuschl G., Elble R. Essential tremor – neurodegenerative or nondegenerative disease: towards a working definition of ET. Mov. Disord. 2009; 24: 2033-2041. Doepp F., Plotkin M., Siegel L. et al. Brain parenchyma sonography and 123I-FP-CIT SPECT in Parkinson's disease and essential tremor. Mov. Disord. 2008; 23: 405-410. Gaenslen A., Unmuth B., Godau J. et al. The specificity and sensitivity of transcranial ultrasound in the differential diagnosis of Parkinson’s disease: a prospective blinded study. Lancet Neurol. 2008; 7: 417-424. Gaig C., Tolosa E. When does Parkinson’s disease begin? Mov. Disord. 2009; 24: S.2: 656-664. Grinberg L.T., Rueb U., di Lorenzo Alho A.T. et al. Brainstem pathology and non-motor symptoms in PD. J. Neurol. Sci. 2010; 289: 81-88. Litvan I. Atypical Parkinsonian Disorders: Clinical and research aspects. New Jersey: Humana Press Inc., 2005. Michell A.W., Lewis S.J.G., Foltynie T. et al. Biomarkers and Parkinson’s disease. Brain 2004; 127: 1693-1705. Pavese N., Brooks D.J. Imaging neurodegeneration in Parkinson's disease. Biochim. Biophys. Acta. 2009; 1792: 722-729. Ruprecht-Doerfler P., Berg D., Tucha O. et al. Echogenicity of the substantia nigra in relatives of patients with sporadic Parkinson’s disease. NeuroImage. 2003; 18: 416-422. Shahed J., Jankovic J. Exploring the relationship between essential tremor and Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat. Disord. 2007; 13: 67-76. Stephenson R., Siderowf A., Stern M.B. Premotor Parkinson’s disease: clinical features and detection strategies. Mov. Disord. 2009; 24: S.2: 665-670. Stern M.B., Siderowf A. Parkinson’s at risk syndrome: Can Parkinson’s disease be predicted? Mov. Disord. 2010; 25: S.1: 89-93. Stockner H., Wurster I. Transcranial sonography in essential tremor. Int. Rev. Neurobiol. 2010; 90: 189-197. Tolosa E., Wenning G., Poewe W. The diagnosis of Parkinson’s disease. Lancet Neurol. 2006; 5: 75-86. Walter U., Behnke S., Eyding J. et al. Transcranial brain parenchyma sonography in movement disorders: State of the art. Ultrasound. Med. Biol. 2007; 33: 15-25. Zecca L., Berg D., Arzberger T. et al. In vivo detection of iron and neuromelanin by transcranial sonography: A new approach for early detection of substantia nigra damage. Mov. Disord. 2005; 20: 1278-1285. Функциональное картирование фокальной дистонии (первичный блефароспазм) С.Л. Тимербаева, Р.Н. Коновалов, С.Н. Иллариошкин Научный центр неврологии РАМН, Москва Дистония – двигательное нарушение, характеризующееся непроизвольными мышечными сокращениями, вызывающими неконтролируемые повторяющиеся движения и формирование патологических поз. Классификация дистонии согласно рекомендациям EFNS-MDS основывается на трех критериях: анатомическое распространение, этиологияи возраст начала болезни [1]. Блефароспазм (БСП) – одна из наиболее часто встречающихся форм первичных фокальных дистоний позднего возраста в виде повторяющихся непроизвольных сокращений круговых мышц глаз, приводящих к продолжительному смыканию век, а в тяжелых случаях – к нарушению зрения в виде «функциональной слепоты». Распространенность БСП по данным Европейского мультицентрового эпидемиологического исследования оценивается как 36 случаев на 1 млн населения [2]. Патофизиология дистонии, в том числе БСП, остается недостаточно изученной. Существует предположение, что первичный БСП поддерживается порочным циклом в пределах области центрального двигательного контроля, располагающейся в базальных ганглиях, среднем мозге и стволе мозга. Многочисленные стимулы, такие как свет, эмоции, стресс и другие факторы способствуют функционированию этого патологического цикла. Бурное развитие в последнее десятилетие методов нейровизуализации способствовало активному изучению патофизиологии дистонии, позволяя получать результаты, дающие комплексную характеристику состояния как мозгового кровотока и метаболизма, так и функционального статуса и морфологической структуры различных отделов мозга. Цель настоящей работы – изучить паттерн региональной активации головного мозга у больных БСП в сравнении с группой контроля, а также проанализировать возможное влияние на него терапии ботулиническим токсином типа А (БТА). Пациенты и методы исследования В исследование были включены 23 праворуких больных БСП (17 женщин; возраст 57 [50; 68] лет) и 16 здоровых праворуких волонтеров, стратифицированных по полу и возрасту. Все участники исследования перед его началом подписали информированные согласия. В качестве основного метода исследования использовали функциональную магнитно-резонансную томографию (фМРТ) для выявления зон активации мозга во время моторного задания. 142 Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ Секция 1. Болезнь Паркинсона Экспериментальная схема состояла из 3-х циклов двухступенчатой последовательности: глаза открыты - глаза закрыты. Моторная парадигма была сфокусирована на дистонических мышцах, вовлеченных в БСП. Из 23 больных 15 (65%) подвергались фМРТ дважды – до и через месяц после введения БТА в мышцы-мишени с целью снятия локального дистонического спазма. Сбор нейровизуализационных данных проводился на магнитно-резонансном томографе Siemens Magnetom Symphony с напряженностью магнитного поля 1,5 Тл. Для статистической оценки полученных результатов использовалась программа SPM5 на базе пакета MATLAB 7.10.0. Результаты При первом исследовании 23 больных БСП, не лечившихся ранее БТА (n=4) или до проведения очередной инъекции БТА (n=19) (интервал между курсами лечения не менее 4 месяцев), было выявлено снижение активации средних отделов левой поясной извилины по сравнению с группой нормы (р=0.009) (рис. 1 цветной вклейки). При повторном фМРТ исследовании 15 больных БСП спустя месяц после эффективной инъекции БТА уровень активации средних отделов левой поясной извилины увеличился до нормы. Кроме этого сопоставление карт фМРТ больных БСП до и после лечения обнаружило появление новых зон активации в левом предклинье (р=0.011) и правой верхней затылочной извилине (р=0.040), не отличавшихся, однако, от нормы (рис. 2 цветной вклейки). Обсуждение фМРТ – один из наиболее часто используемых методов современной нейровизуализации для исследования функциональной организации головного мозга. Основу фМРТ составляет BOLD-эффект, отражающий динамику оксигенации мозговой ткани вследствие различия магнитных свойств окси- и дезоксигемоглобина. Выполняемые при фМРТ моторные или когнитивные задания стимулируют регионарный кровоток и соответственно – мозговой метаболизм, что проявляется повышением МР-сигнала. Мы использовали метод фМРТ для определения зон, контролирующих открывание глаз у больных БСП и в норме. Моторная парадигма была сфокусирована на круговых мышцах глаз, вовлеченных в реализацию дистонических симптомов при БСП. Паттерны фМРТ, индуцированные открыванием/закрыванием глаз у больных БСП в сравнении с контролем характеризовались дефицитом активации в средних отделах поясной извилины доминантного полушария, отражая наличие у этих больных левополушарной функциональной асимметрии. В соответствии с современными данными роль главного источника коркового контроля закрывания век выполняет поясная кора (M3) [10], что подтверждают исследования с применением транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) [17] и фМРТ [11]. Так, результаты рандомизированного контролируемого исследования G. Kranz и соавт. показали, что повторная ТМС области передней поясной коры служила эффективным методом лечения БСП в виде уменьшения количества спазмов и частоты моргания [13]. С целью изучения возможного влияния БТА на региональную активность головного мозга мы проводили сканирование больных БСП до и после лечения. Эффективные локальные инъекции БТА в дистонические мышцы модулировали активацию левой поясной извилины до нормального уровня, устранив гемиполушарную асимметрию, а также привели к выявлению новых активных зон в левом предклинье и правой верхней затылочной извилине в сравнении с состоянием до лечения. Современная гипотеза патогенеза дистонии предполагает широкое повреждение моторной системы [14], прежде всего функционального характера без значимых структурных повреждений [3]. Полагают, что функциональными признаками первичной ФД являются поврежденная корковая ингибиция и маладаптивная корковая пластичность [6]. Первые результаты картирования головного мозга при БСП показали билатеральное увеличение активации передней зрительной и передней поясной коры, премоторной коры, центральной зоны таламуса и верхнего мозжечка в условиях спонтанного и произвольного моргания с преобладанием активности при произвольном моргании [4]. фМРТ исследование K.E. Schmidt и соавт., тестировавшее зоны мозга, вовлеченные в инициацию и выполнение спазмов век при БСП, выявило активацию субрегиона скорлупы у всех больных, подтверждая патофизиологическую роль стриатум в появлении спазма век [16]. Кроме этого, к частым зонам активации для больных и здоровых относились фронтальный и париетальный operculum, дополнительная моторная зона, первичная сенсомоторная кора, различные зрительные зоны и мозжечок. В фМРТ исследовании краниальной дистонии C. Dresel и соавт. свист, использованный в качестве моторной парадигмы, активировал зоны, включающие сенсомоторную и вентральную премоторную кору, БГ и мозжечок как у больных (изолированный БСП и синдром Мейжа), так и у здоровых [8]. Кроме того, больные с БСП и с синдромом Мейжа в отличие от контроля имели повышенную активность билатеральной постцентральной извилины и каудальной дополнительной моторной зоны. Проведенная терапия инъекциями БТА привела к частичному снижению гиперактивности этих зон, но не оказала модулирующего влияния на сниженную моторную активацию. Немногочисленные фMРТ исследования БСП свидетельствуют о патологической активности различных уровней двигательной системы (моторная кора, БГ, мозжечок) в ответ на движение вовлеченных в дистонию мышц, представленной как снижением [7, 8, 12], так и повышением активации моторной коры [4, 5, 15]. Различные уровни активации моторной коры могут отражать методологические различия исследований, такие, например, Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ 143 Болезнь Паркинсона и расстройства движений как использование «асимптомных» движений или движений, провоцирующих дистонию [5]. Несмотря на очевидные моторные проявления, в последние годы появляется все больше свидетельств о вовлечении в патогенез дистонии сенсорных нарушений. Так, фМРТ картирование С. Dresel и соавт. продемонстрировало повышенную активность соматосенсорных зон во время моторного задания у больных с орофациальной дистонией [9], а тактильная стимуляция лица и правой руки, спровоцировала дефицит активации первичной и вторичной соматосенсорных зон в сравнении с контролем. Клинически эффективное лечение этих больных инъекциями БТА не модулировало соматосенсорную дисфункцию, но при этом редуцировало активацию контралатеральной скорлупы и обоих зрительных бугров во время стимуляции лба. В целом, функциональное картирование мозга при различных дизайнах фМРТ сканирования позволяет изучать дистонию как динамическое состояние. Задания, индуцирующие дистонию, по-видимому, отражают во время фМРТ дистоническую активность моторной коры и ассоциированных зон, в то время как задания, не индуцирующие дистонию, возможно, характеризуют первичные изменения в мозге или последствия дистонии [18]. Современная функциональная нейровизуализация выполняет важную роль в изучении и понимании патофизиологии дистонии. Кроме того, результаты нейровизуализационного фМРТ анализа свидетельствуют о возможности непрямого модулирующего влияния миорелаксирующей терапии БТА на состояние функциональной организации двигательной системы. В данном контексте помимо исследовательской роли фМРТ может осуществлять нейрофизиологический контроль лечения фокальных дистоний. Результаты проведенного нами контролируемого фМРТ исследования БСП с использованной моторной парадигмой, провоцирующей дистонические спазмы, свидетельствуют о левополушарной функциональной асимметрии в виде дефицита активации моторных зон поясной извилины доминантного полушария и возможности его модуляции до нормального уровня, а также появления дополнительных активных зон вследствие лечения БТА, что соответствовало клиническому улучшению двигательной функции век. Данная позитивная динамика, возможно, является нейровизуализационной характеристикой локального восстановления нарушенных движений круговых мышц глаз и других периорбитальных мышц, задействованных в реализацию дистонического спазма. Литература 1. Albanese A., Barnes M. P., Bhatia K. P. et al. A systematic review on the diagnosis and treatment of primary (idiopathic) dystonia and dystonia plus syndromes: report of an EFNS/MDS-ES Task Force. Eur. J. Neurol. 2006; 13: 433–444. 2. A prevalence study of primary dystonia in eight European countries. Epidemiological Study of Dystonia in Europe (ESDE) Collaborative Group. J. Neurol. 2000; 247: 787-792. 3. Asanuma K., Carbon-Correll M., Eidelberg D. Neuroimaging in human dystonia. J. Med. Invest. 2005; 52: 272-279. 4. Baker R.S., Andersen A.H., Morecraft R.J., Smith C.D. A functional magnetic resonance imaging study in patients with benign essential blepharospasm. J. Neuroophthalmol. 2003; 23: 11-15. 5. Blood A. J., Flaherty A.W., Choi J.K., et al. Basal ganglia activity remains elevated after movement in focal hand dystonia. Ann. Neurol. 2004; 55: 744–748. 6. Carbon M., Argyelan M., Eidelberg D. Functional imaging in hereditary dystonia. Eur. J. Neurol. 2010; 17: 58-64. 7. Ceballos-Baumann A. O., Passingham R.E., Warner T. et al. Overactive prefrontal and underactive motor cortical areas in idiopathic dystonia. Ann. Neurol. 1995; 37: 363–372. 8. Dresel C., Haslinger B., Castrop F. et al. Silent event-related fMRI reveals deficient motor and enhanced somatosensory activation in orofacial dystonia. Brain 2006; 129: 36–46. 9. Dresel C., Bayer F., Castrop F. et al. Botulinum toxin modulates basal ganglia but not deficient somatosensory activation in orofacial dystonia. Mov. Disord. 2011; May 20. 10. Hallett M., Evinger C., Jankovic J., Stacy M.; BEBRF International Workshop. Update on blepharospasm: report from the BEBRF International Workshop. Neurology 2008; 71: 1275-1282. 11. Hanakawa T., Dimyan M.A., Hallett M. The representation of blinking movement in cingulate motor areas: a functional magnetic resonance imaging study. Cereb. Cortex 2007; 18: 930–937. 12. Ibanez V., Sadato N., Karp B. et al. Deficient activation of the motor cortical network in patients with writer’s cramp. Neurology 1999; 53: 96–105. 13. Kranz G., Shamim E.A., Lin P.T. et al. Transcranial magnetic brain stimulation modulates blepharospasm: a randomized controlled study. Neurology 2010; 75: 1465-1471. 14. Neychev V.K., Fan X., Mitev V.I. et al. The basal ganglia and cerebellum interact in the expression of dystonic movement. Brain 2008; 131: 2499-2509. 15. Pujol J., Roset-Llobet J., Rosines-Cubells D. et al. Brain cortical activation during guitar-induced hand dystonia studied by functional MRI. Neuroimage 2000; 12: 257–267. 16. Schmidt K.E., Linden D.E.J., Goebel R. et al. Striatal activation during blepharospasm revealed by fMRI. Neurology 2003; 60: 1738-1743. 17. Sohn Y.H., Voller B., Dimyan M. et al. Cortical control of voluntary blinking: a transcranial magnetic stimulation study. Clin. Neurophysiol. 2004; 115: 341–347. 18. Zoons E., Booij J., Nederveen A.J. et al. Structural, functional and molecular imaging of the brain in primary focal dystonia—A review. NeuroImage 2011; 56: 1011–1020. 144 Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ Секция 1. Болезнь Паркинсона Анализ траектории движений для раннего обнаружения нейродегенеративного процесса при болезни Паркинсона Б.Х. Базиян, Л.А. Чигалейчик, Е.Л. Тесленко, Е.В. Дамянович, А.Ю. Швецов, Е.А. Иванова, В.В. Полещук, А.В. Карабанов, И.А. Иванова-Смоленская, С.Н. Иллариошкин Научный центр неврологии РАМН (Москва) Болезнь Паркинсона (БП) является одним из наиболее распространенных нейродегенеративных заболеваний, частота встречаемости которого возрастает с увеличением возраста. Ранние проявления клинических симптомов этой болезни вызываются дефицитом выработки дофамина в результате поражения 60–80% нейронов компактной части черной субстанции. Прогрессирование болезни в той или иной степени неизбежно, поскольку после появления первых признаков болезни никакие методы лечения полноценно не восстанавливают здоровый статус пациента. С неизбежностью возникает вопрос о том, возможно ли с определенной долей вероятности прогнозировать возникновение заболевания еще до того, как дегенерация нейронов этой структуры достигнет критического уровня. С увеличением продолжительности жизни населения значительно увеличивается и вероятность появления болезни. Поэтому решение этого вопроса имеет огромное социально-экономическое значение. Определение группы риска может позволить (в будущем) применять к ней раннюю специфическую профилактическую нейропротективную терапию [4]. Исследователями ведутся интенсивные поиски различных маркеров ранних признаков БП – молекулярно-генетических, биохимических, нейровизуализационных [5, 8], в том числе и нейрофизиологических, используя для этого известные методы (ЭЭГ, ВП и т.п.). Поскольку БП относится к так называемым «болезням движения», наше исследование было направлено на определение возможных маркеров раннего нейродегенеративного процесса при анализе траекторий движений. Цель работы – возможность раннего выявления нейродегенеративного процесса с помощью анализа траекторий движений пациентов с БП. В работе были поставлены следующие задачи: 1) определить параметры движений пациентов с ранними проявлениями БП (I–II стадии по функциональной шкале Хен–Яра) и здоровых испытуемых; 2) качественно и количественно оценить степень нарушений параметров движения пациентов по сравнению с «возрастной нормой», и на основании этого 3) выявить возможные нейрофизиологические признаки нейродегенеративного процесса. Рисунок 1. Амплитудно-временные параметры движений глаз, головы и руки, анализируемые в работе (показано на примере здорового испытуемого) при выполнении координированного движения глаз, головы и руки. 1, 3 и 5 – латентные периоды движений глаз, головы и руки, соответственно (мс); 2, 4 и 6 – длительность движений глаз, головы и руки (мс); А – амплитуда движения руки (мм). Вертикальная линия показывает начало движений в момент гашения центральной мишени и одновременного зажигания периферической мишени. Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ 145 Болезнь Паркинсона и расстройства движений Пациенты и методы исследования В исследовании приняли участие 109 испытуемых: 52 здоровых испытуемых в возрасте от 43 до 67 лет (25 мужчин и 27 женщин) (группа N – normal) и 57 больных с начальными стадиями БП (I–II стадии по Хен–Яру) в возрасте от 45 до 68 лет (31 мужчина и 26 женщин), получающих лечение (группа М – mild). Средний возраст больных составил 57 лет, в контрольной группе 56 лет. Диагноз верифицировался согласно общепринятым критериям. При использовании аппаратно-программного комплекса (Базиян, патент РФ №2146494, 2000), созданного по экспериментальной методике [1], применяли ряд тестов: перевод взора от переключающейся от центра к периферии мишени без участия и с участием головы, перевод курсора рукой к мишени при открытых и закрытых глазах (по памяти), а также перевод курсора при участии всех трех органов (координированные движения глаз, головы и руки). Эти тесты выполняли сначала в правую, затем в левую сторону. При горизонтальных движениях головы (от плеча к плечу) изучали также процесс фиксации и удержания взора на неподвижной мишени или на мишени, двигающейся синхронно с движением головы. В каждом тесте проводили 20-25 попыток. Измеряли латентный период (ЛП), длительность, амплитуду, скорость, точность движений (рис. 1). Учитывали мультисаккады. Статистический анализ проводили с помощью программы «Statistica 6.0». Результаты Скорость саккад пациентов уже на ранних стадиях болезни значительно замедлена (рис. 2) по сравнению с таковой здоровых испытуемых. ЛП саккад в тесте с неподвижной головой в среднем составлял в норме 175,1±8,2 мс, и эти значения достоверно не отличались от таковых при патологии 187,1±20,1 мс. Однако общее время перемещения взора за счет увеличения мультисаккад у пациентов (357,7±18,5 мс) достоверно отличалось от такового здоровых испытуемых (291,2±7,1 мс). Разность между показателями при патологии и норме составляла 66,5 мс. Эти данные могут быть использованы в качестве одного из возможных нейрофизиологических маркеров раннего нейродегенеративного процесса. Усложнение теста (повышенная нагрузка на мозг) приводит к увеличению расстройства движения. При тесте со свободноподвижной головой ЛП движений глаз и головы в среднем составляли при патологии 209,9±4,4 мс и 287,9±8,1 мс, в норме 183,2±2,3 мс и 233,3±5,9 мс соответственно. Разность между движением глаз и головы в норме и при патологии составила 50,1 мс и 78,0 соответственно (рис. 3), что указывает на нарушение программирования движения головы уже при ранней патологии. Длительность движений этих органов составляла 157,4±8,3 мс и 667,3±26,0 мс при патологии и 90,6±1,9 мс и 557,7±27,2 мс в норме. Различия везде достоверны (p<0,05). Общее время, необходимое для установки взора на мишени, зависит от времени движения головы (глаза при этом вращаются в противоположную сторону) и является суммой ЛП и длительности движений головы. Оно у пациентов Рисунок 2. Саккады на 40 градусов вправо (тест 1) у здоровых испытуемых (А) и пациентов на 1–2 стадии БП (Б). Кривые СДГ левого (1) и правого (2) глаз; 3 и 4 – кривые скоростей их движения соответственно. Калибровка везде: амплитуды К1 – 20 град, скорости К2 – 250 град/с. 146 Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ Секция 1. Болезнь Паркинсона Рисунок 3. Гистограммы латентных периодов глаз (1) и головы (2) и разности между их значениями (3). Светлые столбики – здоровые испытуемые, черные столбики – пациенты. Звездочки показывают достоверные различия (р<0,05) между нормой и патологией. в среднем составляло 955,2± 34,1 мс, у здоровых испытуемых – 791,0 ± 33,1 мс. Разность составляла 164,2 мс, т.е. дефицит движений пациентов по сравнению с переводом взора без участия головы возрастает. Как разность между движением глаз и головы, так и разность между общим временем для установки взора на мишени здоровыми испытуемыми и пациентами, как мы предполагаем, могут явиться признаком начальных нарушений программирования и осуществления движения, а также нарушенного внимания. Эти показатели могут также служить в качестве нейрофизиологических маркеров раннего нейродегенеративного процесса. Следует отметить, что при прогрессировании БП (III–IV стадии) эти обе величины значительно увеличивались. При движении руки на запомненную мишень с использованием экстраретинальной информации ранее нами было показано [2], что значения ЛП и точность при патологии и в норме достоверно не различались, что указывает на сохранность моторной памяти, кинестетической системы. Однако достоверность различий между длительностью движений рук в группах может указывать на то, что у пациентов намечается ухудшение способности извлечения из памяти информации о местоположении мишени (рис. 4). Разность между значениями длительности движений составляла 260,5 мс. Увеличивалось также общее время движения рук пациентов – 1050,5 мс по сравнению с таковым в норме – 715,5 мс. Эти показатели также могут быть использованы в качестве маркеров ранней нейродегенерации. Рисунок 4. Гистограммы латентного периода и длительности движения руки пациентов с 1–2 стадией БП (М) и контрольной группы (N) при переводе курсора при закрытых глазах на запомненную ранее мишень. Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ 147 Болезнь Паркинсона и расстройства движений Рисунок 5. Средние значения разности между ЛП (мс) движений руки и саккадических движений глаз в группе здоровых испытуемых и пациентов с ранними стадиями БП. При выполнении координированного теста с помощью глаз и руки при неподвижной голове было обнаружено достоверное возрастание (р<0,05) разности между ЛП движений руки и глаз пациентов по сравнению с таковыми здоровых испытуемых (рис. 5). Эти данные дают нам возможность сделать вывод о нарушении программирования движений руки и подтвердить гипотезу о различных механизмах управления движениями глаз и верхних конечностей. По результатам нашего исследования можно с уверенностью сказать, что возросшая разность между ЛП движений руки и глаз при БП по сравнению с контролем является показателем нарушений в управлении движениями руки. Динамика разности ЛП может быть использована для ранней диагностики БП, определения или уточнения стадий и для оценки эффективности лечения. В наиболее сложном тесте – координированных движениях глаз, головы и рук, вышеперечисленные показатели еще более ухудшались. Вычисленная разность (из данных табл. 1) между значениями ЛП движений головы и глаза (70,5 мс), руки и глаза (202,8 мс), руки и головы (132,3 мс) у пациентов по сравнению с таковой у здоровых испытуемых (32,9 мс, 144,6 мс и 111,7 мс соответственно) достоверно увеличивалась. Разность между средними значениями ЛП саккад в координированном тесте и тесте без участия головы равна 11,4 мс в норме и 47,5 мс при патологии. Эти данные могут также служить очередным нейрофизиологическим маркером раннего нейродегенеративного процесса. Средняя величина длительности саккад при переводе взора без участия головы в норме составляла 106,5 мс. При координированном тесте она уменьшалась до 92,7 мс, что вызвано движением головы до завершения саккады. Таблица 1. Параметры координированного движения глаз, головы и рук здоровых испытуемых и пациентов с БП. ЛП глаза Д глаза ЛП головы Д головы ЛП руки Д руки N – норма 186,5 92,7 219,4 560,1 331,1 398,5 Ошибка среднего N 10,1 8,7 12,5 23,6 16,1 18,2 М – БП 234,6 162,5 305,1 664,3 437,4 672,8 Ошибка среднего M 17,9 13,2 17,3 27,4 18,9 29,4 148 Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ Секция 1. Болезнь Паркинсона Таблица 2. Средний процент мультисаккадности при выполнении тестов «только саккады» и координированного теста с участием глаз, головы и руки в группах здоровых испытуемых (N) и у пациентов с БП (М). Тест «только саккады» «Координированный тест» Количество саккад 1 2 3 1 2 3 N, % 97 3 0 96 4 0 M, % 85 15 0 65 34 1 Вычисленная разность между значениями длительности при саккадическом и координированном тестах составила –13,8 мс. Средняя величина длительности саккад пациентов в саккадическом тесте равна 123,5 мс, при координированном – 234,6 мс. В данном случае длительность саккад возрастает в связи с тем, что голова включается в координацию с бòльшим ЛП, чем в норме. Разность между длительностью при саккадическом тесте и координированном составила +39,0 мс. Таким образом, удлинение длительности движений этих органов и разность между ними – еще один возможный маркер. Еще одним признаком раннего дегенеративного процесса может быть мультисаккадность (табл. 2), которая возрастает как с усложнением теста, так и с прогрессированием заболевания. Уже на ранних стадиях БП нами обнаружено нарушение фиксации и удержания взора как на неподвижной мишени, так и мишени, движущейся вместе с головой [3]. Параметры фиксации и удержания взора при горизонтальных движениях головы (непараметрический критерий Манна-Уитни) – амплитуда 69,1 град (64,5; 71) и частота движения 0,91 Гц (0,93; 1,15) для головы. Рассогласование по фазе движений левого глаза – 64 мс (50; 78) и правого глаза – 72 мс (58; 87) от движений головы пациентов достоверно отличались от таковых здоровых испытуемых – 81,7 град (75; 83,5), 1,39 Гц (1,21; 1,49), 15,2 мс (11; 24) и 15,8 мс (9; 20) соответственно (р<0,05). При фиксации и удержании взора на подвижной мишени у пациентов также были выявлены нарушения цервико-вестибуло-окуломоторного взаимодействия. Вышеназванные показатели у них – амплитуда 82,6 град (70; 94,8), частота 0,93 Гц (0,94; 1,14) движений головы, рассогласование по фазе движений левого глаза – 26,3 град (21; 31) и правого глаза – 27,2 град (19; 28) от движений головы достоверно отличались от таковых в норме – 101,5 (88; 108) град, 1,48 (1,25; 1,61) Гц, 9,6 (7; 11) град, 8,5 (6,6; 9) град, соответственно (р<0,05). Результаты указывают на то, что у пациентов уже на ранних стадиях БП четкая фиксация взора и его удержание на мишени при совместных движениях глаз и головы были нарушены. При прогрессировании заболевания эти нарушения усугубляются и проявляются на 3-й стадии в виде клинических симптомов – постуральных расстройств. Мы регистрируем начальные проявления этих расстройств до манифестации 3-й стадии заболевания и предполагаем, что прослеживание динамики цервико-вестибуло-окуломоторных взаимоотношений на максимально ранних стадиях также может служить одним из ранних нейрофизиологических маркеров пресимптомного нейродегенеративного процесса. Вышеизложенные нейрофизиологические тесты не являются всеобъемлющими, расширение круга нейрофизиологического тестирования на ранних стадиях БП может усилить специфичность, повысить диагностическую и прогностическую ценность возможных нейрофизиологических маркеров. Использование же какого-либо одного из тестов нельзя рассматривать в качестве маркера. К примеру, изменение параметров саккад описано не только при БП, но и в ряде других заболеваний – при рассеянном склерозе [6], цервикальных и вестибулярных расстройствах, многих соматических, неврологических и психических заболеваниях [7]. Таким образом, предложенные нейрофизиологические маркеры, выявленные на ранних стадиях БП, необходимо рассматривать в совокупности, с учетом их качественных и количественных показателей. Можно надеяться на то, что класс нейрофизиологических тестов при БП и других нейродегенеративных заболеваниях может оказаться одним из наиболее информативных с диагностической и прогностической точек зрения. Литература 1. Базиян Б.Х. Дмитриев И.Э. Программно-аппаратурный комплекс для изучения координации движений глаз, головы и руки человека. Журн. высш. нервн. деят. 1996; 2: 396-399. 2. Базиян Б.Х., Чигалейчик Л.А., Тесленко Е.Л., Лачинова Д.Р. Использование анализа траекторий движений глаз, головы и руки для ранней функциональной диагностики болезни Паркинсона. Бюлл. эксп. биол. мед. 2007; 5: 484-486. 3. Базиян Б.Х., Швецов А.Ю., Иванова Е.А., Яковлев Г.А. Функциональная организация вестибуло-окуломоторных взаимоотношений в норме и на ранних стадиях болезни Паркинсона. В кн.: Структурно-функциональные и нейрохимические закономерности асимметрии и пластичности мозга. М., 2007: 62–66. 4. Иллариошкин С.Н., Загоровская Т.Б., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. Генетические аспекты болезни Паркинсона. Неврол. журн. 2002; 5: 47-52. 5. Иллариошкин С.Н., Клюшников С.А., Брылев Л.В. и др. Превентивная нейропротекция при нейродегенеративных заболеваниях: использование антагонистов глутаматных рецепторов (обзор литературы и собственный опыт). Неврол. журн. 2006; 5: 47-54. 6. Кубарко А.И., Колесникова М.Л, Кубарко Н.П. Состояние фиксации взора у здоровых и больных рассеянным склерозом. Здравоохранение 2003; 1: 18-22. 7. Болезни нервной системы: руководство для врачей (под ред. Н.Н.Яхно, Д.Р.Штульмана). М., Медицина, 2001. 8. Mishell A.V., Lewis S.J.G., Foltynie T., Barker R.A. Biomarkers and Parkinson disease. Brain 2004; 127: 1693-1705. Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ 149 Болезнь Паркинсона и расстройства движений Дифференциальная диагностика ряда экстрапирамидных расстройств и анализ движений глаз А.Н. Куницына 1, Л.Г. Турбина 1, Р.Р. Богданов 1, Е.И.Евина 2, А.С. Литвинова 2, П.О. Ратманова 2, Д.А. Напалков 2 Московский Областной Научно-Исследовательский Клинический Институт имени М.Ф. Владимирского; 2 Биологический факультет МГУ имени М.В. Ломоносова, Москва 1 На начальном этапе многие заболевания, сопровождающиеся поражением экстрапирамидной системы, имеют схожие клинические симптомы. В частности синдром паркинсонизма наблюдается при болезни Паркинсона, вторичном паркинсонизме и группе заболеваний, относящихся к нейродегенеративным расстройствам с синдромом паркинсонизма [1-3, 6]. Во всех трех группах отмечается тремор, ригидность и гипокинезия. Причем часто клиницист и пациент замечают в основном так называемые «позитивные» симптомы заболевания, такие как тремор, в то время как гипокинезия часто ускользает из поля зрения [2, 3, 6, 8]. К тому же, заболевания, сопровождающиеся синдромом паркинсонизма, иногда путают с эссенциальным тремором, особенно на начальном этапе, что является наиболее частой причиной ошибочного диагноза и ведет к длительному, абсолютно неоправданному, назначению противопаркинсонических лекарственных средств [6]. В связи с этим, разработка объективных методов дифференциальной диагностики экстрапирамидных расстройств, является актуальной задачей. Наша работа посвящена изучению особенностей параметров саккадических движений глаз как возможных маркеров дифференциальной диагностики. В частности, известно, что уже на ранних стадиях прогрессирующего надъядерного паралича наблюдается ухудшение вертикальных движений глаз [1, 6], причем данный симптом специфичен для этого заболевания и фактически не встречается при других мультисистемных расстройствах. В другом исследовании показано, что у обезьян с MPTP-индуцированным синдромом паркинсонизма нарушения саккадических движений глаз проявлялись раньше основных двигательных симптомов [5]. Приведенные данные свидетельствуют о том, что саккадические движения глаз не только объективно отражают нейродегенеративные процессы при экстрапирамидных расстройствах [7, 4], но также могут опережать проявление других симптомов и, возможно, служить специфическим маркером расстройств при различных заболеваниях экстрапирамидной системы. Цель исследования: выявление объективных дифференциально-диагностических маркеров болезни Паркинсона (БП), прогрессирующего надъядерного паралича (ПНП) и эссенциального тремора (ЭТ) на основе уточнения их клинико-нейрофизиологических характеристик. Пациенты и методы исследования Нами обследовано 40 пациентов с диагнозом БП, не получавших специфической фармакотерапии, средний возраст 58,3±6,2 лет, средняя продолжительность заболевания 2,2±0,4 лет. Диагноз устанавливался согласно кли- Рисунок 1. Запись движений глаз, выполненная с применением электроокулографической методики. А – одиночная саккада; Б – мультисаккада. ЛП – латентный период, Т – длительность. 150 Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ Секция 1. Болезнь Паркинсона нико-диагностическим критериям Банка головного мозга общества БП Великобритании. Обследовано 40 пациентов с ЭТ, средний возраст 59,7±11,9 лет. Также обследовано 5 пациентов с ПНП, средний возраст 62,3±6,2 лет. Группу контроля составили 20 практически здоровых испытуемых с тем же распределением по полу и возрасту. В работе применялись клинические и нейрофизиологические методы исследования. Клинические методы: двигательные расстройства при БП (в том числе гипокинезия, ригидность и тремор покоя) оценивались по общепринятой методике, с применением раздела III Унифицированной шкалы оценки БП – UPDRS; стадия БП оценивалась по шкале Хен–Яра. Нейрофизиологические методы включали в себя исследование параметров саккадических движений глаз (СДГ) на основе монокулярной электроокулографии (Работа проводилась совместно с кафедрой высшей нервной деятельности Биологического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова). Для автоматизированного предъявления стимулов и регистрации электроокулограммы использовался аппаратно-программный комплекс «CONAN» (Кулаичев А.П., 2002). Оценивались следующие параметры СДГ: латентный период (ЛП) – период времени от момента включения периферического стимула до начала саккады; время перемещения взора, или длительность (Т) – определялся как период времени между началом саккады и ее завершением; доля мультисаккад – определялась доля таких СДГ, когда для достижения зрительной цели выполняется не одна, а несколько следующих друг за другом саккад меньшей амплитуды (мультисаккадность) (рис. 1). При анализе саккад, совершенных по горизонтальному меридиану, использовали коэффициент латерализации ЛП. Статистическая обработка проводилась с помощью программного пакета Statistica 6.0. Результаты При обследовании у всех пациентов с БП, помимо основных клинических симптомов, выявлены достоверные изменения параметров СДГ (увеличение латентных периодов, времени перемещения взора, доли мультисаккад) (таблица 1). У пациентов с БП латентные периоды и время перемещения взора достоверно больше, чем у испытуемых контрольной группы и пациентов с ЭТ. В то же время, параметры саккад у пациентов с ЭТ не отличались от возрастной нормы. При этом доля мультисаккад при БП была больше (p<0,001) чем в норме, тогда как у пациентов с ЭТ доля мультисаккад также не превышала значений, характерных для возрастной нормы. Время перемещения взора (длительность) при БП, характеризующее реализацию СДГ, увеличивалось за счет большей доли мультисаккад (r=0,98, p<0,001), при этом длительность отдельного СДГ не отличалась от нормы. Также обнаружено, что у пациентов с I стадией БП глазодвигательные нарушения имеют асимметрию параметров горизонтальных движений глаз. В частности, если в группе контроля доля мультисаккад, совершенных влево и вправо, не различается (p>>0,05, критерий Манна-Уитни) (рис. 2), то на I стадии БП по шкале Хен–Ярa наблюдается выраженная латерализация мультисаккадности: доля мультисаккад в сторону клинического дебюта БП с высокой достоверностью превышает долю мультисаккад в сторону, контралатеральную клиническому дебюту заболевания (p<0,01, критерий Манна-Уитни), коэффициент латерализации составил 6 единиц. Более того, на I стадии БП статистически достоверно (p<0,05, критерий Манна-Уитни) увеличивается, по сравнению с контрольной группой, количество мультисаккад в сторону, на которой основные двигательные симптомы еще отсутствуют (БП – 10,9±2,6%, группа контроля – 4,1±0,6%, p<0,05), что может служить нейрофизиологическим критерием ранней диагностики БП. На II стадии БП доля мультисаккад, совершенных в сторону, контралатеральную клиническому Рисунок 2. Доля мультисаккад у испытуемых контрольной группы (контроль), пациентов с I (БП1) и II стадией БП (БП2) по шкале Хен–Яра. * – p<0,05, ** – p<0,01, критерий Манна-Уитни. Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ 151 Болезнь Паркинсона и расстройства движений Таблица 1. Параметры движений глаз у пациентов с БП, ПНП и ЭТ с указанием значений, характерных для возрастной нормы. Параметры движений глаз БП ПНП ЭТ Нормативные значения Количество вертикальных движений (%) 49 30 57 40–80 ЛПГ 197 ± 10*** 224 ± 7*** (##) 164 ± 6 140–170 ЛПВ 238 ± 10*** 267 ± 14*** (#) 177 ± 7 160–190 ТГ 52 ± 1 57 ± 1 51 ± 2 50–65 ТВ 57 ± 2 196 ± 21*** (###) 52 ± 1 50–65 Мг 26*** 52*** (# # #) 5 0–10 Мв 20** – 5 0–10 Латентность (мс) Длительность (мс) Мультисаккадность (%) дебюту, увеличивается еще больше (p<0,05, критерий Манна-Уитни), что приводит к билатеральной выраженности нарушений. В группе пациентов с ЭТ такой латерализации не выявлено. ЛПГ и ЛПВ – средние значения латентных периодов для горизонтальных и вертикальных движений; ТГ и ТВ – средние значения длительности для горизонтальных и вертикальных движений; МГ и МВ – доля мультисаккад по горизонтали и вертикали. * – p<0,05, ** – p<0,01, *** – p<0,001: достоверные различия БП и ПНП по сравнению с нормативными значениями (по критерию МаннаУитни и z-критерию сравнения долей). # – p<0,05, ## – p<0,01, ### – p<0,001: достоверные различия ПНП по сравнению со значениями, характерными для пациентов с БП (по критерию Манна-Уитни и z-критерию сравнения долей). Вертикальные саккады при БП статистически значимо отличались от группы контроля, однако были подвержены меньшим изменениям по сравнению с горизонтальными. Так, нарушения, проявляющиеся на I стадии БП, мало изменялись ко второй стадии (p>0,05, критерий Манна-Уитни). Кроме того, у пациентов сохранялась характерная для здоровых испытуемых асимметрия вертикального меридиана – различия в параметрах саккад, совершенных вверх и вниз [4, 7, 9, 10]. Прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП) является достаточно редким заболеванием (частота встречаемости составляет 0,005%). Известно, что характерным признаком ПНП является ограничение вертикального взора, которое, как правило, наблюдается уже на ранних стадиях заболевания [6]. По данным электроокулографии у всех пациентов имело место ограничение вертикального взора. При этом наибольшей информативностью отличался параметр длительности вертикальных движений глаз (Тв). В частности, отмечалось четырехкратное увеличение Рисунок 3. Средние значения длительности вертикальных движений глаз у испытуемых контрольной группы (контроль), пациентов с болезнью Паркинсона (БП) и пациентов с прогрессирующим надъядерным параличом (ПНП). 152 Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ Секция 1. Болезнь Паркинсона данного показателя по сравнению с возрастной нормой и пациентами с БП (рис. 3). Таким образом, можно говорить скорее о «дрейфе» глазных яблок в вертикальном направлении при ПНП, чем о быстрых скачкообразных движениях глаз. В результате длительность вертикальных движений глаз может быть одним из опорных признаков, позволяющих дифференцировать ПНП и БП. Горизонтальные движения глаз на ранней стадии ПНП изменяются в меньшей степени. Однако доля мультисаккад по горизонтали достигает 52% от общего числа СДГ, что значительно превышает значение данного показателя в норме и при БП. Таким образом, доля мультисаккад в горизонтальном направлении является вторым показателем, дифференцирующим ПНП от БП. Поздняя стадия ПНП характеризуется существенным увеличением глазодвигательных нарушений. В частности, отмечалось резкое снижение количества полноценных саккад, Также отмечались ошибки в направлении, ограничение вертикального и горизонтального взора, рассогласованность движений глаз и т.д. Обсуждение Исходя из полученных данных, на наш взгляд, примерная последовательность логических действий при дифференциальной диагностике между ЭТ, БП и ПНП может выглядеть следующим образом. Отличить ЭТ от БП и ПНП позволяет характерная клиническая картина, с отсутствием изменений параметров саккадических движений глаз по сравнению с возрастной нормой. При выявлении, наряду с клинической картиной экстрапирамидного расстройства, отклонений параметров СДГ от возрастной нормы, проводят анализ изменений горизонтальных и вертикальных движений глаз. В частности, для БП характерно увеличение значений латентных периодов и доли мультисаккад по сравнению с возрастной нормой, при этом общее количество вертикальных СДГ не отличается от нормы, также не отличается от нормы величина длительности одиночных движений глаз. Для ПНП характерно уменьшение, по сравнению с возрастной нормой, общего количества вертикальных движений глаз, при этом такие параметры СДГ как латентный период, длительность одиночных вертикальных движений и доля горизонтальных мультисаккад статистически значимо больше нормы. Таким образом, дифференцировать ЭТ от БП и ПНП позволяет сравнение параметров движений глаз с возрастной нормой. Так, латентные периоды и доля мультисаккад у пациентов, страдающих БП и ПНП, достоверно больше, чем соответствующие показатели у возрастной нормы и пациентов с ЭТ. Эти же параметры при ЭТ статистически значимо не отличаются от возрастной нормы. Дифференцировать БП и ПНП позволяет сравнение параметров вертикальных движений глаз. По сравнению с возрастной нормой и пациентами, страдающими БП, при ПНП наблюдается уменьшение общего количества вертикальных движений, которое составляет менее 40% от общего количества предъявленных зрительных стимулов. При этом латентные периоды и длительность вертикальных движений достоверно больше, чем соответствующие показатели у пациентов с БП. При БП общее количество и длительность вертикальных движений находятся в пределах возрастной нормы. Кроме того, у пациентов с БП и ПНП различаются параметры горизонтальных движений. Так, при ПНП латентные периоды горизонтальных движений и доля горизонтальных мультисаккад достоверно больше, чем у пациентов с БП. Таким образом, исследование параметров движений глаз может быть применено в клинической практике в качестве дополнительного метода для дифференциальной диагностики вышеназванных экстрапирамидных расстройств, что позволяет в более ранние сроки определиться с тактикой терапевтического вмешательства. Литература 1. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн A.M. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма-М.: МЕДпресс-информ, 1999. 2. Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. М, 2006. 3. Литвиненко И.В. Болезнь Паркинсона. М.: Миклош, 2006. 4. Ратманова П.О., Напалков Д.А., Богданов Р.Р. и др. Влияние дефицита дофамина на процесс подготовки зрительно-вызванных саккадических движений глаз. Журн. высш. нервн. деят. 2006; 5: 590-596. 5. Терещенко Л.В., Юдин А.Г., Кузнецов Ю.Б. и др. Нарушения саккадических движений глаз при развитии МФТП-индуцированного синдрома у обезьян. Бюл. экспер. биол. мед. 2002; 2: 215-218. 6. Шток В.Н., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. В кн.: Экстрапирамидные расстройства: руководство по диагностике и лечению (под ред. Штока В.Н., Ивановой-Смоленской И.А., Левина О.С.). М.: МЕДпресс-информ, 2002: 87-124. 7. Goldring J., Fischer B. Reaction times of vertical prosaccades and antisaccades in gap and overlap tasks. . Exp. Brain Res. 1997; 113: 88-103. 8. Jankovic J., Rajput A.H., McDermott M.P. et al. The evolution of diagnosis in early Parkinson's disease. Parkinson Study Group. Arch. Neurol. 2000; 57: 369-372. 9. Yang Q., Kapoula Z. The control of vertical saccades in aged subjects. Exp. Brain Res. 2006; 171: 67-77. 10. Yang Q., Le T.T., Debay E., Orssaud C., Magnier G., Kapoula Z. Rare express saccades in elderly fallers. Clin. Interv. Aging. 2008; 3: 691-698. Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ 153 Болезнь Паркинсона и расстройства движений Клинико-нейрофизиологические критерии дифференциальной диагностики эссенциального тремора и ранних проявлений болезни Паркинсона А.Н. Куницына 1, Л.Г. Турбина 1, Р.Р. Богданов 1, Е.И.Евина 2, А.С. Литвинова 2, П.О. Ратманова 2, Д.А. Напалков 2 Московский Областной Научно-Исследовательский Клинический Институт имени М.Ф. Владимирского; 2 Биологический факультет МГУ имени М.В. Ломоносова, Москва 1 Болезнь Паркинсона (БП) и эссенциальный тремор (ЭТ) относятся к числу наиболее распространенных заболеваний ЦНС, частота встречаемости которых неуклонно увеличивается с возрастом [4, 5-8]. На ранней стадии и особенно при развитии атипичных клинических форм (экстрапирамидная и кинетическая формы ЭТ) [5] диагностика указанных заболеваний является сложной задачей даже для опытных неврологов. По данным различных эпидемиологических исследований [10, 16, 20], в дебюте заболевания неправильная диагностика отмечена у 30– 50% больных ЭТ и в 10-25% случаев БП. В последние годы, в связи с появлением препаратов, обладающих возможным нейропротективным действием, становится актуальной максимально ранняя диагностика нейродегенеративных заболеваний, что непросто сделать только на основе клинической картины. В то же время, при схожести клинических проявлений, нейрофизиологические механизмы формирования клинической феноменологии при БП и ЭТ различны [1, 8, 15, 16, 17]. Исследование данных механизмов может служить основой для разработки дополнительных методов дифференциальной диагностики экстрапирамидных заболеваний. Цель работы – выявление объективных дифференциально-диагностических маркеров БП и ЭТ на основе уточнения их клинико-нейрофизиологических характеристик. Пациенты и методы В исследовании приняли участие 25 пациентов, страдающих БП, из них 17 женщин (68%) и 8 мужчин (32%), не получавших ранее специфической фармакотерапии, средний возраст 56,3±2,2 лет, средняя продолжительность заболевания 2,2±0,4 года. Также обследовали 25 пациентов с диагнозом ЭТ, из них 20 женщин (80%) и 5 мужчин (20%), средний возраст 55,3±5,2 лет. Группу контроля составили 25 человек, сопоставимых по демографическим данными и не страдающих заболеваниями экстрапирамидной системы. Диагностика БП основывалась на клинико-диагностичеких критериях Банка головного мозга общества БП Великобритании [11]. Степень тяжести и выраженность двигательных нарушений при БП оценивали с помощью унифицированной рейтинговой шкалы оценки проявлений болезни Паркинсона (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale – UPDRS). Для установления стадии БП использовали шкалу Хен–Яра [14]. Диагностику ЭТ проводили на основании критериев Международного Общества двигательных расстройств. Для объективизации выраженности дрожания у пациентов с ЭТ использовали шкалу клинической оценки тремора [9]. Всем пациентам проводили компьютерную стабилографию, треморометрию и регистрацию саккадических движений глаз. Дополнительно проводили психологическое тестирование пациентов обеих групп. Для выявления тревожности применяли тест Спилбергера, для оценки депрессии – тест Бека. Стандартную статистическую обработку данных производили с помощью статистического пакета компьютерных программ «STATISTICA». Компьютерная стабилография. Для регистрации стабилографических показателей применяли стабилоанализатор компьютерный с биологической обратной связью «Стабилан-01» (ОКБ «Ритм», Россия). Использовали статические (модифицированный тест Ромберга и тест «Мишень») и динамические (тест «с эвольвентой») диагностические пробы. Модифицированный тест Ромберга состоял из двух проб – с открытыми и закрытыми глазами. В пробе с открытыми глазами для отвлечения внимания от поддержания позы использовали визуальную стимуляцию в виде чередующихся кругов различного цвета. Пациенту было необходимо сосчитать количество белых кругов. В пробе с закрытыми глазами для той же цели использовали звуковую стимуляцию в виде тональных сигналов, количество которых также нужно было сосчитать. Тест «Мишень» проводили с использованием зрительной обратной связи. 154 Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ Секция 1. Болезнь Паркинсона Стоя на стабилоплатформе, пациент должен был удерживать маркер, отображающий центр давления его тела на платформу, в центре мишени. При проведении теста «с эвольвентой» пациента, находящегося на стабилоплатформе, инструктировали перемещать красный маркер, отображающий центр давления его тела на платформу, вслед за зеленым, который двигался сначала по раскручивающейся, а затем по сворачивающейся спирали. Анализировали статистические (длину статокинезиграммы во фронтальном и сагиттальном направлениях, площадь доверительного эллипса) и векторные показатели стабилографического сигнала (скорость движения центра давления и качество функции равновесия). Треморометрия. Регистрацию тремора проводили в положении сидя при помощи компьютерного полиграфа Kardi2NP (ООО «МКС», Россия) с четырьмя акселерометрическими датчиками ускорения серии NEO SENS™. Датчики прикрепляли к тыльной поверхности правой и левой кисти на 3 см дистальнее лучезапястных суставов, а также к правому и левому бедру на 3 см проксимальнее коленных суставов. При регистрации тремора покоя использовали два положения. В первом положении руки пациента свободно лежали на подлокотниках кресла, во втором – кисти рук свободно лежали на ребрах ладоней. Постуральный тремор регистрировали в трех положениях: 1 – руки вытянуты перед собой, пальцы разведены в стороны; 2 – предплечья лежат на подлокотниках кресла, кисти согнуты в лучезапястных суставах и максимально отведены вверх; 3 – руки подняты на уровень груди, согнуты в локтевых суставах, пальцы направлены друг к другу. Постуральный тремор ног регистрировали при подъеме стоп на носки. Измерение показателей в каждом положении регистрировали в течение 1 мин. Для определения частоты и амплитуды тремора проводили спектральный анализ. Регистрация саккадических движений глаз. Во время обследования пациент находился в затемненной, звукоизолированной, экранированной камере в кресле с подголовником, исключающим движения головы. Пациенту предъявляли зрительные стимулы, расположенные на светодиодной панели: один центральный фиксационный и 4 периферических (правый, левый, верхний и нижний), расположенные на расстоянии 6,7° от центрального. Пациента инструктировали фиксировать взгляд на центральном стимуле, а при появлении одного из периферических – как можно быстрее и точнее переместить взор в его направлении. Движения глаз регистрировали электроокулографическим методом. Для автоматизированного предъявления стимулов и регистрации электроокулограммы использовали комплексную установку под контролем интегрированной системы «CONAN-m» [2]. Анализировали латентные периоды саккад (временной интервал между включением периферического стимула и началом саккады) и долю мультисаккад. Мультисаккады определяли как фрагментированное перемещение взора, при котором зрительная цель достигается не одной, а несколькими саккадами меньшей амплитуды. Результаты и обсуждение Психометрическое тестирование не выявило достоверных различий между группами больных с БП и ЭТ. В группе пациентов с ЭТ наблюдалось билатеральное распределение дрожания с незначительным преобладанием выраженности в одной руке (справа или слева). Кроме того, часто встречалось сочетание тремора конечностей с тремором головы. У пациентов с БП тремор был односторонним (асимметричный дебют клинических проявлений) и сочетался с тремором нижних конечностей на той же стороне, что и тремор рук. У больных с ЭТ превалировал постурально-кинетический тремор, тогда как у пациентов с БП – тремор покоя и постуральный тремор. Помимо тремора в группе БП была выявлена незначительная гипокинезия и ригидность. Измерение тремора с помощью акселерометров, расположенных на конечностях пациента, позволило уточнить и объективизировать данные клинического обследования. В таблице приведены амплитудно-частотные показатели тремора, которые существенно различались у пациентов с БП, ЭТ и у лиц контрольной группы, что согласуется с данными, описанными в литературе [1, 2, 5]. Частота тремора покоя и постурального тремора в группе пациентов с ЭТ была достоверно выше, чем в группе БП. Наблюдаемый в 12% случаев тремор покоя у больных с ЭТ был достоверно ниже по амплитуде, чем в группе БП. В то же время амплитуда постурального тремора у пациентов с БП и ЭТ достоверно не различалась. В контрольной группе тремор покоя отсутствовал, а амплитудно-частотные характеристики постурального тремора отличались от показателей, характерных для пациентов с БП и ЭТ: частота постурального тремора была достоверно выше, а амплитуда – достоверно ниже, чем у пациентов. Таблица. Частота и амплитуда тремора (М±s) у пациентов с болезнью Паркинсона, эссенциальным тремором и в контроле. Тремор покоя Постуральный тремор частота (Гц) амплитуда (мкВ) частота (Гц) амплитуда (мкВ) Болезнь Паркинсона 5,0 ± 0,1** 116 ± 31** 5,5 ± 0,1* 90 ± 156 Эссенциальный тремор 6,1 ± 0,2** 13 ± 5** 6,3 ± 0,2* 50 ± 113 - - 7,7 ± 0,3** 3±1 Контроль * – p < 0,05, ** – p < 0,001: достоверные различия по сравнению с группой контроля (критерий Манна-Уитни). Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ 155 Болезнь Паркинсона и расстройства движений У пациентов с ЭТ и БП источник тремора до конца не выяснен. Ряд исследователей выявили аномалии в активации оливоцеребеллярных связей в среднем мозге в районе красного ядра у пациентов с ЭТ. При ПЭТ-тестировании обнаружили увеличение мозжечковой активности. Эти результаты согласуются с теорией о том, что мозжечок играет важную роль в генерации тремора [15], чем и объясняется преобладание постурально-кинетического тремора у пациентов с ЭТ. Экспериментальные данные показывают, что в генерации тремора у больных БП имеет значение дефицит дофамина в субталамическом ядре (СТЯ), внутреннем сегменте бледного шара (БШв) и ретикулярной части черной субстанции, и возникающая в результате осцилляция активности в СТЯ−БШв передается к таламокортикальным путям, а затем к кортикоспинальным нейронам [5]. Из пяти положений, которые мы использовали для регистрации частоты и амплитуды тремора, наиболее информативными положениями оказались три. Для измерения тремора покоя – 1-е положение (руки пациента свободно лежат на подлокотниках кресла), для измерения постурального тремора – два положения (руки вытянуты перед собой, пальцы разведены в стороны; предплечья лежат на подлокотниках кресла, кисти согнуты в лучезапястных суставах и максимально отведены вверх). Анализ стабилографических показателей в тесте Ромберга не выявил достоверных различий между пациентами с БП, ЭТ и контрольной группой. В тесте «мишень» были получены достоверные отличия при анализе векторного показателя «качество функции равновесия». Значение данного показателя в группе БП достоверно (р<0,05) выше, чем в группах контроля и ЭТ. В то же время, достоверных отличий между группой пациентов с ЭТ и контрольной группой не было выявлено. Анализ стабилографических показателей в динамическом тесте с «эвольвентой» показал, что длина статокинезиграммы и во фронтальной, и в сагиттальной плоскости у пациентов с БП достоверно меньше (р<0.001), чем в группах ЭТ и контроля (рис. 1). Кроме того, у пациентов с БП достоверно ниже (р<0,001) средняя линейная скорость перемещения центра давления (рис. 2). Площадь доверительного эллипса (суммарная площадь статокинезиграммы без учета случайных «выбросов») в трех исследованных группах достоверно не различалась. Выявленные при стабилографическом обследовании достоверные отличия у пациентов с БП связаны с наличием гипокинезии и ригидности, характерных для данного заболевания. Скованность движений приводит к существенному ограничению подвижности центра давления, что проявляется в уменьшении значений длины статокинезиграммы и скорости движения центра давления. Наиболее ярко данные отличия выражены в динамическом тесте с «эвольвентой». В тесте «Мишень» пациенты с БП демонстрируют более высокие показатели коэффициента функции равновесия за счет меньшей скорости перемещения центра давления относительно заданной точки. У пациентов с ЭТ акинетико-ригидный синдром отсутствует, подвижность центра давления на платформу сохраняется, в связи, с чем значения стабилографических показателей соответствуют возрастной норме. Таким образом, динамический тест с «эвольвентой», а также тест «Мишень», занимающий «промежуточное» положение между статическими и динамическими тестами, могут быть использованы в клинической практике для объективной оценки выраженности гипокинезии и ригидности при БП. При электроокулографическом обследовании пациентов было показано, что при ЭТ параметры саккадических движений глаз не отличаются от возрастной нормы, что согласуется с результатами других исследований [12, 19]. При БП параметры саккад изменяются и достоверно отличаются от нормативных показателей: уже на ранних ста- Рисунок 1. Площадь доверительного эллипса и длина траектории движения центра давления во фронтальном и сагиттальном направлении у пациентов с БП, ЭТ и в контрольной группе во время выполнения динамического теста с «эвольвентой». ** – p < 0,001: достоверные различия по сравнению с группой контроля (критерий Манна-Уитни). 156 Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ Секция 1. Болезнь Паркинсона Рисунок 2. Средняя линейная скорость перемещения центра давления в пробе «с эвольвентой» у пациентов с БП, ЭТ и в контрольной группе. ** – p < 0,001: достоверные различия по сравнению с контрольной группой (критерий Манна-Уитни). диях БП (I–II стадии по шкале Хен–Яра) латентные периоды саккадических движений и доля мультисаккад достоверно больше, чем в контрольной группе и у пациентов с ЭТ. Следует отметить, что у пациентов с I стадией БП была выявлена латерализация глазодвигательных нарушений, обусловленная односторонним клиническим дебютом заболевания. И латентные периоды, и доля мультисаккад на I стадии БП больше при саккадах, выполненных в ту же сторону, где проявляются основные двигательные симптомы. У пациентов со II стадией БП такая латерализация пропадает. Глазодвигательные нарушения при БП обусловлены нейродегенеративными изменениями в черной субстанции. Дефицит дофамина в нигростриарной системе приводит к нарушению функционирования базальных ганглиев, тем самым оказывая влияние на работу глазодвигательных структур мозга [13, 18] При ЭТ механизм патогенеза отличается от БП, в связи с этим изменения параметров саккад не происходит. Исследование глазодвигательных реакций у пациентов представляет интерес не только в связи с возможностью дифференциальной диагностики экстрапирамидных расстройств, но и в связи с ранней диагностикой БП. Как было показано в работе на экспериментальной модели паркинсонизма у обезьян [3], изменения параметров саккадических движений глаз начинаются на самых ранних стадиях развития МФТП-синдрома, когда общее состояние животного ухудшается незначительно и основные симптомы паркинсонизма еще не выражены. Таким образом, можно заключить, что применение нейрофизиологических методов обследования предоставляет возможность использования дополнительных критериев дифференциальной диагностики ЭТ и ранних проявлений БП.. Исследование выполнено при финансовой поддержке РГНФ, проект № 08-06-00362а. Литература 1. Голубев В.Л., Магомедова Р.К. Спектральный анализ вариабельности частотно-амплитудных характеристик дрожания при эссенциальном треморе и дрожательной форме болезни Паркинсона. Журн. неврол. и психиатрии им. С.С.Корсакова 2006; 1: 43-48. 2. Кулаичев А.П. Компьютерная электрофизиология и функциональная диагностика. М: ИНФРА-М, Форум, 2007. 3. Терещенко Л.В., Юдин А.Г., Кузнецов Ю.Б. и др. Нарушения саккадических движений глаз при развитии МФТП-индуцированного синдрома у обезьян. Бюл. экспер. биол. мед. 2002; 2: 215-218. 4. Шток В.Н., Левин О.С., Федорова Н.В. Диагностика и лечение экстрапирамидных расстройств. М: МИА, 2002. 5. Шток В.Н., Иванова-Смоленская И.А., Левин О.С. (ред.) Экстрапирамидные расстройства: Руководство по диагностике и лечению. М: МЕДпресс-информ, 2002. 6. Benito-Leon J., Louis E.D., Bermejo-Pareja F. Reported hearing impairment in essential tremor: a population-based case-control study. Neuroepidemiology 2007; 29: 213-217. 7. Deeb J., Gannon K., Shah M. et al. Comparison of datscan imaging and smell testing in essential tremor and Parkinson disease. J. Neurol. Neurosurg. Psych. 2007; 78: 1018-1019. 8. Driver J.A., Logroscino G., Gaziano J.M. et al. Incidence and remaining lifetime risk of Parkinson disease in advanced age. Neurology 2009; 72: 432-438. 9. Fahn S, Tolosa E, Marin C. Clinical rating scale for tremor. In: Jankovic J, Tolosa E. (ed.) Parkinson’s disease and movement disorders. Baltimore: Williams & Wilkins; 1993: 225–234. 10. Findley L.J., Shah M., Muhammed N. et al. Olfactory tests distinguish essential from parkinsonian tremor. Evidence of enhanced detection and age resistance in familial essential tremor. J. Neurol. Neurosurg. Psych. 2006; 77: 140. 11. Gibb W., Lees A. Relevance Lewy body pathogenesis of idiopathic Parkinson’s disease. J. Neurol. Neurosurg. Psych. 1988; 51: 745-752. 12. Helmchen C., Hagenow A., Miesner J. et al. Eye movement abnormalities in essential tremor may indicate cerebellar dysfunction. Brain 2003; 126: 1319-1332. 13. Hikosaka O., Takikawa Y., Kawagoe R. Role of the basal ganglia in the control of purposive saccadic eye movements. Phis. Rev. 2000; 80: 953-978. 14. Hoehn М., Yahr M. Parkinsonism: onset, progression and mortality. Neurology 1967; 17: 427–442. 15. Louis E.D., Honig L.S., Vonsattel J.P. et al. Essential tremor associated with focal nonnigral Lewy bodies: a clinicopathologic study. Arch. Neurol. 2005; 62: 1004-1007. 16. Louis E.D., Vonsattel J.P., Honig L.S. et al. Essential tremor associated with pathologic changes in the cerebellum. Arch. Neurol. 2006; 63: 1189-1193. 17. Louis E.D., Vonsattel J.P. The emerging neuropathology of essential tremor. Mov. Disord. 2008; 23: 174-182. 18. Munoz D.P., Everling S. Look away: The anti-saccade task and the voluntary control of eye movement. Nat. Rev. Neurosci. 2004; 5: 218-228. 19. Trillenberg P., Führer J., Sprenger A. et al. Eye-hand coordination in essential tremor. Mov. Disord. 2006; 21: 379. 20. Weintraub D., Comella C.L., Horn S. Parkinson's disease – Part 1: Pathophysiology, symptoms, burden, diagnosis and assessment. Am. J. Manag. Care. 2008; 14: 40-48. Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ 157
