ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «ОМСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ»
реклама
ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «ОМСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ На правах рукописи БОРТ АНТОН АНДРЕЕВИЧ КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ВАЗОВАГАЛЬНЫХ СИНКОПАЛЬНЫХ СОСТОЯНИЙ 14.01.11. – нервные болезни диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук В.И. Ларькин ОМСК - 2015 2 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ 5 ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О СИНКОПАЛЬНЫХ СОСТОЯНИЯХ, ИСПОЛЬЗОВАНИИ НАГРУЗОЧНЫХ ПРОБ В ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКЕ НЕЙРОГЕННЫХ ОБМОРОКОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 12 1.1. Современные представления о синкопальных состояниях, как проявлении вегетативной дисфункции 12 1.1.1. Функциональные особенности вегетативной нервной системы в норме и патологии 12 1.1.2. Деятельность сердечно-сосудистой системы и вегетативная регуляция организма. 1.1.3. Современные представления о синкопальных состояниях 17 19 1.1.4. Теория общего адаптационного синдрома и дисфункция вегетативной нервной системы - синкопальное состояние 24 1.2. Диагностические особенности вегетативной регуляции в норме и патологии 1.2.1. Исследование вегетативной нервной системы 28 28 1.2.2. Методология длительной пассивной ортостатической пробы (tilt table test, тилт-тест) для диагностики вазовагальных обмороков 31 1.2.3. Особенности кардиореспираторных взаимодействий. Дыхательные нагрузочные пробы в исследовании вегетативной нервной системы 35 1.2.4. Использование вегетативных индексов при нагрузочных пробах 40 ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 46 2.1. Общая характеристика клинического материала 46 3 2.2. Методы исследования 2.2.1. Нагрузочные (провокационные) пробы 51 51 2.2.1.1.Длительная пассивная ортостатическая проба 51 2.2.1.2. Медикаментозная нагрузка нитратами 54 2.2.2.3. Дыхательный тест с максимальной задержкой дыхания на вдохе 54 2.2.2. Методика регистрации параметров гемодинамики, полученных при нагрузочных пробах 55 2.2.3. Расчет вегетативных индексов 58 2.2.4. Статистические методы 59 ГЛАВА III. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ С СИНКОПАЛЬНЫМИ СОСТОЯНИЯМИ, ВЕГЕТАТИВНОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ И ВЕГЕТАТИВНАЯ РЕАКТИВНОСТЬ НА НАГРУЗОЧНЫЕ ПРОБЫ ПРИ НЕЙРОГЕННЫХ ОБМОРОКАХ 61 3.1. Общая клиническая характеристика пациентов с синкопальными состояниями в анамнезе 61 3.2. Вегетативное обеспечение и вегетативная реактивность у пациентов с синкопальными состояниями 3.2.1. Исходный вегетативный статус 64 64 3.2. 2. Исследование вегетативного обеспечения в длительной пассивной ортостатической пробе 72 3.2.2.1. Показатели гемодинамики у пациентов с вазовагальными обмороками при длительной пассивной ортостатической пробе 74 3.2.2. 2. Исследование вегетативного обеспечения в длительной пассивной ортостатической пробе с использованием минутного объема крови (МОК) 78 3.2.2. 3. Тип саморегуляции кровообращения (ТСК) в оценке вегетативного обеспечения при длительной пассивной ортостатической пробе 84 4 3.2.2.4. Исследование вегетативного обеспечения в длительной пассивной ортостатической пробе с использованием индекса Кердо (ИК) 88 3.2.2.5. Исследование вегетативного обеспечения в длитель- ной пассивной ортостатической пробе с использованием индекса минутного объема крови (QVm) 91 3.3. Тип вазовагального обморока и вегетативная реактивность при длительной пассивной ортостатической пробе 96 3.4. Характеристика вегетативной реактивности на нагрузочные пробы с использованием параметров гемодинамики и вегетативных индексов 99 3.4.1 Дыхательный тест с задержкой дыхания 100 3.4.2. Медикаментозная нагрузка при длительной пассивной ортостатической пробе 108 ГЛАВА IV. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ВАЗОВАГАЛЬНЫХ ОБМОРОКОВ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ НАГРУЗОЧНЫХ ПРОБ 110 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 119 ВЫВОДЫ 124 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ 126 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 127 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 129 5 ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы Синкопальные состояния - актуальная и мультидисциплинарная проблема медицины, недостаточно изученная до настоящего времени. Синкопальные состояния являются частой клинической составляющей соматоневрологических заболеваний и свидетельствуют о врожденной или приобретенной несостоятельности стволовых вазогенных регулирующих систем [83]. Трудности диагностической оценки у больных, страдающих обмороками, связаны с отсутствием опорных симптомов вне обморочного приступа [108, 154]. До 25-47% синкопальных состояний остаются с невыясненной причиной [15]. Люди с синкопами неясного генеза представляют собой разнородную группу с повышенным риском смертности - они нуждаются в более тщательном обследовании [188, 161, 207]. Уточнение нозологического либо синдромологического диагноза позволяет использовать дифференцированный подход к терапии данных состояний. Вместе с тем нейрогенные обмороки также представлены в группе синкопальных состояний неясного генеза. Они имеют наиболее благоприятный исход, значительно меньший риск внезапной смерти, и их диагностика имеет важное прогностическое значение [151]. Такие обмороки не влияют на жизненный прогноз, однако могут значительно ухудшить качество жизни этих людей, вызывая ограничение физической активности, не позволяя заниматься определенными видами трудовой деятельности [154]. Большую часть нейрогенных синкопе составляют вазовагальные обмороки. Одним из методов диагностики этой группы нейрогенных обмороков является провокация этих состояний с использованием нагрузочных тестов [15, 92, 93, 120, 121, 140, 166, 177]. С этой целью группой исследователей во главе с R. A. Kenny в 1986 г. было предложено использовать длительную пассивную ортостатическую пробу (tilt table test, тилт-тест) [177, 178]. Тилт-тест признан Американским Обществом Ане- 6 стезиологов (ASA) информативным для выявления наклонности пациента к вазовагальному синкопе [188]. Однако не всегда в ходе проведения длительной пассивной ортостатической пробы удается добиться положительного результата, что зависит от многих факторов. На ее диагностические возможности влияет выборка пациентов, протокол исследования и препараты, используемые для провокации обморока [60, 178, 187, 195]. В зависимости от этих факторов частота позитивных тестов в различных опубликованных исследованиях колеблется от 26 до 87 % [161, 166]. Для усиления диагностической ценности метода различными авторами предлагается сочетание тилт-теста с другими нагрузочными пробами функциональной диагностики, такими как велоэргометрия и тредмил [73, 92, 93]. Для медикаментозной провокации при проведении тилт-теста используются нитроглицерин или изопротеренол [195, 209, 211]. Однако на современном этапе при удовлетворительном уровне специфичности чувствительность предлагаемых нагрузочных проб в дифференциальной диагностике остается недостаточной [205, 207]. Проводились исследования по поиску предикторов в отношении спровоцированных при тилт-тесте вазовагальных обмороков, в качестве которых использовались пептиды адреномедуллин (ADM) и галанин (GAL) [194], показатели вариабельности сердечного ритма (ВСР) [1, 12, 132, 145]. Созданы опросные таблицы с высокой степенью прогноза на основании анамнестических данных [93, 94, 190]. В публикациях по данной проблеме отсутствуют данные о сочетании пассивной ортостатической пробы с другими немедикаментозными нагрузочными пробами, критериях оценки адаптационных возможностей вегетативной нервной системы при нагрузочных тестах. В отдельных исследованиях проводится регистрация вегетативных изменений и только по данным вариабельности сердечного ритма, в то время как для рутинного использования требуется легкодоступный метод. Таким образом, в настоящее время актуально исследование синкопальных состояний неясного генеза с использованием комплекса нагрузочных проб, применение простого метода регистрации вегетативной реактивности, не влияющего непосредственно на получаемые результаты. Имеет большое значение поиск ди- 7 агностических критериев возникновения вазовагального обморока и использование их в дифференциальной диагностике синкопальных состояний. Применение провокационных проб в сочетании с оценкой вегетативной реактивности и вегетативного обеспечения дают возможность анализа адаптационных резервов организма у пациентов с вегетативной дисфункцией. Цель исследования Оптимизировать методы диагностики вазовагальных обмороков с использованием комплекса нагрузочных (провокационных) проб у пациентов с вегетативной дисфункцией. Задачи исследования Разработать способы регистрации вегетативной реактивности на предло- 1. женные нагрузочные тесты. Исследовать вегетативную реактивность на предложенные нагрузочные 2. тесты и вегетативное обеспечение в длительной пассивной ортостатической пробе у пациентов с вазовагальными обмороками. Определить диагностическую значимость изменений показателей гемоди- 3. намики и вегетативных индексов при проведении комплекса нагрузочных проб (длительной пассивной ортостатической пробы и дыхательного теста) в отношении спровоцированного вазовагального обморока. Внедрить алгоритм диагностики вазовагальных синкопе с использованием 4. нагрузочных проб (длительной пассивной ортостатической пробы и дыхательного теста) и полученной диагностической модели спровоцированного обморока. Научная новизна Впервые в диагностике вазовагальных обмороков использована традиционная длительная пассивная ортостатическая проба в комбинации с дополнительной провокационной пробой - дыхательным тестом с максимальной задержкой дыха- 8 ния на вдохе. Найдена возможность количественной оценки вегетативной реактивности на нагрузочные тесты и вегетативного обеспечения при пробах с помощью вегетативных индексов. Получена математическая диагностическая модель, включающая комплекс предикторных переменных из числа параметров гемодинамики и вегетативных индексов в отношении спровоцированного вазовагального обморока, позволяющая оптимизировать диагностику вазовагальных синкопе. Практическая значимость Результаты исследования свидетельствуют о преобладании парасимпатического влияния у пациентов с вегетативной дисфункцией (вазовагальными обмороками), в то время как оптимальное вегетативное обеспечение смоделированной ортостатической нагрузки представляется в преобладании симпатикотонии. Применение количественных значений вегетативной реактивности позволяет использовать диагностическую математическую модель спровоцированного обморока в дифференциальной диагностике синкопальных состояний неясного генеза. Предложенная дополнительная нагрузка – дыхательный тест – увеличивает чувствительность и специфичность диагностической модели спровоцированного вазовагального обморока. Разработанная компьютерная программа «Вегетативное обеспечение пассивной ортостатической пробы (диагностика нейрогенных синкопальных состояний)» позволяет стандартизировать процедуру оценки вегетативных изменений при нагрузочных пробах. Полученные результаты комплексной диагностики вазовагальных обмороков с проведением нагрузочных проб (длительной пассивной ортостатической пробы, дыхательного теста с максимальной задержкой дыхания) позволяют рекомендовать диагностическую модель спровоцированного вазовагального обморока для дифференциальной диагностики синкопальных состояний в практическом здравоохранении. 9 Внедрение в клиническую практику Результаты работы позволили оптимизировать диагностику вазовагальных обмороков. Практические рекомендации диссертации внедрены в отделении неврологии, неврологическом отделении для лечения больных с прогрессирующими заболеваниями нервной системы, неврологическом отделении для лечения больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения, кардиологическом отделении, кардиологическом отделении восстановительного лечения, отделении рентгенэндоваскулярных методов лечения, отделении функциональной диагностики бюджетного учреждения здравоохранения Омской области «Областная клиническая больница» и изданы в виде методических рекомендаций для практических врачей. Разработана и внедрена компьютерная программа для ЭВМ «Вегетативное обеспечение пассивной ортостатической пробы (диагностика нейрогенных синкопальных состояний)», зарегистрирована в федеральном органе исполнительной власти по интеллектуальной собственности (свидетельство № 2014613713 от 02.04.2014). Основные положения, выносимые на защиту 1. Использование параметров гемодинамики и рассчитанных на их основе вегетативных индексов при исследовании вегетативного ответа на предложенные нагрузочные тесты позволяет качественно и количественно оценить адаптационные возможности пациентов с вегетативной дисфункцией. 2. Комплекс нагрузочных (провокационных проб) с оценкой вегетативной реактивности повышает эффективность диагностики вазовагальных обмороков. 10 Апробация работы Основные положения работы представлены на: - IX Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностика и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (г. Санкт-Петербург, 2009 г.), - межрегиональной конференции «Современные достижения и перспективы развития электрокардиографической стратификации риска жизнеугрожающих аритмий» (г. Омск, 2009 г.), - I съезде врачей общей практики/семейных врачей Сибирского Федерального округа «Общая врачебная практика/семейная медицина в Сибири: Эра инноваций» (г. Омск, 2010 г.), - научно-практической конференции «Актуальные вопросы неврологии, нейрохирургии и психиатрии» (г. Омск, 2011 г.), - научно-практической конференции «Актуальные вопросы неврологии» (г. Омск, 2012 г.), - региональной конференции «Актуальные вопросы детской неврологии и нейрохирургии» (г. Омск, 2013 г.), - XXIII международная научно-практическая конференция «Современная медицина: Актуальные вопросы» (г. Новосибирск, 2013г), - областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы неврологии и нейрохирургии. Проблемы интенсивной терапии» (Омск, 2014 г.), - региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы неврологии и нейрохирургии», посвященная памяти Ю. Н. Савченко (Омск, 2014 г.). Апробация работы проведена на расширенном межкафедральном заседании кафедр неврологии и нейрохирургии, неврологии ПДО, кафедры психиатрии, медицинской психологии, судебной медицины с курсом правоведения, клинической лабораторной диагностики ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия». 11 Публикации По теме диссертации опубликовано 10 работ, из них 4 в рецензируемых журналах по перечню ВАК Минобразования РФ (Вестник Российской военномедицинской академии - 2009 – №1, Омский научный вестник – 2013 – №1 (118), Омский научный вестник – 2014 – №1 (128), Фундаментальные исследования – 2014 - №7 (2), Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова – 2014 - №9). Объем и структура Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 2 глав, содержащих результаты собственных исследований, обсуждения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 152 страницах компьютерного текста, содержит 26 рисунков и 36 таблиц. Список литературы включает 215 источников, в том числе 146 отечественных и 69 зарубежных авторов. 12 ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О СИНКОПАЛЬНЫХ СОСТОЯНИЯХ, ИСПОЛЬЗОВАНИИ НАГРУЗОЧНЫХ ПРОБ В ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКЕ НЕЙРОГЕННЫХ ОБМОРОКОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 1.1. Современные представления о синкопальных состояниях, как проявлении вегетативной дисфункции 1.1.1. Функциональные особенности вегетативной нервной системы в норме и патологии Вегетативная нервная система (ВНС), часть нервной системы (НС), комплекс центральных и периферических клеточных структур, регулирующих деятельность органов кровообращения, дыхания, пищеварения, выделения, размножения, обмен веществ и, тем самым, обеспечивающая функциональное состояние всех тканей организма, адекватную реакцию всех его систем при отсутствии патологии всех перечисленных структур [16, 30]. Функцией ВНС является удержание параметров деятельности различных систем в границах гомеостаза, т.е. поддержание постоянства внутренней среды, вегетативное обеспечение психической и физической деятельности, адаптация к меняющимся условиям внешней среды, вследствие чего ее функциональное состояние также весьма изменчиво [65, 82]. ВНС находится в тесном взаимодействии с корковыми структурами и рядом эндокринных желез (гипофиз, надпочечники, щитовидная железа и др.) [3, 4, 28, 77]. Надсегментарный отдел является частью головного мозга и включает в себя гипоталамус, таламус, ретикулярную формацию, миндалины, гиппокамп, которые объединяют в лимбико-ретикулярный комплекс. Функционирование этих струк- 13 тур во взаимодействии с корой головного мозга вызывает сочетанные психические, соматические и вегетативные сдвиги [6, 27, 28, 31, 33]. Симпатический отдел ВНС регулирует преимущественно адаптационнотрофические процессы в ситуациях, требующих напряженной психической и физической деятельности [18]. При стрессах наряду с высокой активностью симпатической НС повышается активность гипофиза и надпочечников, активизируются процессы обмена, усиливается катаболизм, происходит мобилизация энергетических ресурсов, соответствующие изменения в деятельности различных органов и систем организма [2, 5, 113]. Раздражителями могут быть физические, химические воздействия и психологические нагрузки (холод, тепло, перемена положения тела, фармакологические препараты, устный счет и др.). Симпатический отдел отвечает за приспособляемость к внешней среде и обеспечивает адаптивное целенаправленное поведение (умственная и физическая деятельность, реализация биологических мотиваций: пищевой, половой, агрессии, страха) [29]. Парасимпатический отдел ВНС проявляет свою основную функцию вне периода напряженной активности организма, преимущественно в период «отдыха» и регулирует анаболические процессы, инсулярный аппарат, функцию пищеварения, опорожнения полых органов. Парасимпатический отдел филогенетически более древний, по-прежнему, остается важным звеном поддержания динамической устойчивости организма в целом, его гомеостаза. Метасимпатический отдел ВНС имеет самостоятельные рефлекторные и медиаторные механизмы регуляции внутренних органов и может функционировать в отсутствии импульсов от спинного мозга [7, 16]. Таким образом, ВНС приобрела эволюционно детерминированную функцию интеграции всех органов и систем органов в единый, гармонично действующий организм. Для понимания вегетативной регуляции организма в норме и патологии, прогнозирования ответа на влияние разнообразных факторов среды, исследуются ис- 14 ходный вегетативный тонус, вегетативная реактивность, вегетативное обеспечение [29]. Исходный вегетативный тонус отражает клинические проявления и состояние вегетативных функций с более или менее стабильными характеристиками в период относительного покоя. Вегетативная реактивность – это изменение вегетативных реакций на внутренние и внешние раздражители. Вегетативное обеспечение – поддержание оптимального уровня функционирования ВНС, обеспечивающего адекватную деятельность различных органов и систем в условиях нагрузки [182]. Синдром вегетативной дисфункции (СВД) - состояние, характеризующееся дисбалансом вегетативной регуляции работы внутренних органов и систем (сердечно-сосудистой системы (ССС), желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), органов дыхания, желез внутренней секреции и т.д.), возникающее в результате первичных или вторичных морфофункциональных изменений в центральном или периферическом звеньях ВНС. Таким образом, СВД можно определить как состояние, обусловленное дисбалансом вегетативного обеспечения деятельности внутренних органов и систем [16]. СВД по своей природе является мультифакториальным. К врожденным факторам относится семейно-генетическая отягощенность, определяющая наследственно-конституциональные особенности деятельности ВНС. В наследственной программе индивидуального развития организма (генотипе) предусмотрено формирование типа реагирования на изменяющиеся условия внешней среды [122]. Вегетативный гомеостаз ребенка повторяет гомеостаз одного из родителей, чаще матери, и наследуется по аутосомно-доминантному типу [10]. К приобретенным факторам относятся: 1. Повреждения центральной нервной системы (ЦНС) (закрытые и открытые травмы черепа, опухоли, нейроинфекции и др.), вегетативная дисфункция может возникать при поражении периферической нервной системы (ПНС). 15 2. Психические и прежде всего невротические расстройства, психоэмоциональное перенапряжение, связанное с воздействием психотравмирующих ситуаций. В общей практике диагноз «вегетативная (вегето-сосудистая) дисфункция» чаще всего ставится именно больным с неврозами (астенический невроз, невроз навязчивых состояний), у которых в клинической картине доминируют вегетативные нарушения, имитирующие симптомы соматических заболеваний (соматоформные расстройства). 3. Умственное и физическое переутомление. 4. Острые и хронические инфекционные и соматические заболевания, хронические очаги инфекции, особенно в области носоглотки, тесно связанной с диэнцефальными структурами головного мозга. Необходимо отметить, что вегетативная дисфункция при наличии хронических очагов инфекции более выражена в случаях сочетания с другими предрасполагающими факторами. 5. Гормональный дисбаланс, который может быть связан с пре- и пубертатным периодом, врожденными и приобретенными заболеваниями желез внутренней секреции. 6. Неблагоприятные экологические условия. 7. Другие причины: шейный остеохондроз, оперативные вмешательства и наркоз, вредные привычки (курение, прием наркотических и токсических веществ), избыточная масса тела [106, 122, 130, 135, 136]. Таким образом, в патогенезе развития СВД важную роль играют фенотипические особенности ВНС, которые формируются под действием многочисленных врожденных и приобретенных факторов и приводят к дезинтеграции надсегментарных, или центральных, структур [110]. Так в течение года после перенесенной перинатальной патологии с заинтересованностью ЦНС явная неврологическая симптоматика обычно исчезает, однако остающиеся в гипоталамической области микроизменения в последующем проявляются сдвигами вегетативной регуляции [18, 19, 29]. Недостаточность альтернативной компенсации отделов ВНС ведет к стойкому преобладанию одного из них, приводя в дальнейшем к срыву адаптации и рас- 16 стройству деятельности внутренних органов и обменных процессов в организме, что сопровождается появлением клинической симптоматики. Не подлежит сомнению, что состояний полной, "тотальной" симпатикотонии и ваготонии не существует ни при сдвигах физиологического характера, ни при патологических состояниях. Критически следует пересмотреть и внести существенные поправки также и в представление о равновесии и антагонизме симпатического и парасимпатического отделов. О прямом антагонизме этих иннерваций не может быть речи хотя бы потому, что многие органы и ткани не имеют двойной вегетативной иннервации. В ряде состояний и реакций оба отдела действуют не антагонистически, а синергически (повышение тонуса обоих отделов при лихорадочном состоянии, падение - при шоке и т. д.). В условиях быстрой мобилизации ресурсов ведущую роль играют симпатические приборы, но при переходе к длительному напряжению в действие вступает и парасимпатический отдел; при пищеварении «пусковым механизмом» являются парасимпатические, вагусные приборы, но в последующих фазах - и симпатические. Наконец, оба отдела находятся под общим регулирующим влиянием коры головного мозга, объединяющей все функции и все стороны деятельности организма [76, 78]. Согласно «закону начального (исходного) уровня» (Wilder J., 1950), чем выше исходная физиологическая активность ВНС, тем в более напряженном функциональном состоянии находится система или орган, тем меньший ожидается ответ при действии возмущающих факторов [65, 125]. При резком изменении начального вегетативного уровня стимулирующий фактор (стрессор) может вызвать «парадоксальную» или антагонистическую реакцию, что связано с истощением регуляторных вегетативных систем [62, 113]. Итак, практически нет таких заболеваний, в развитии и течении которых не играла бы роль ВНС. В одних случаях она является существенным фактором патогенеза, в других активируется вторично, в ответ на повреждение любых систем и тканей организма. 17 1.1.2. Деятельность сердечно-сосудистой системы и вегетативная регуляция организма. При прочих равных условиях можно считать, что любому заданному уровню функционирования целостного организма соответствует эквивалентный уровень функционирования ССС с ее многоуровневой регуляцией. Обладая сложными нервно-рефлекторными и нейрогуморальными механизмами, система кровообращения обеспечивает своевременное адекватное кровоснабжение соответствующих структур [11, 12, 26]. Важнейшей частью любой системы, в том числе и человеческого организма, является система (подсистема) управления процессами. Процесс управления — это совокупность отдельных видов деятельности, направленных на упорядочение и координацию функционирования и развития организма (организации, системы) и его элементов в интересах достижения стоящих перед ним целей [8]. Выделяют три звена управления: управляющее, управляемое и согласующее. В такой модели к управляющему звену можно отнести ЦНС и ВНС, гуморальногормональные подсистемы. Управляемыми звеньями можно считать все висцеральные системы, обеспечивающие энергетические и обменные процессы в организме, и системы, обеспечивающие взаимодействие организма с внешней средой (перемещение в пространстве, локомоторные акты, межличностное и социальное общение, трудовую активность). При этом согласующее звено решает задачу отыскания оптимального режима внутренней среды в соответствии с критерием, заданным управляющим звеном. Результатом деятельности согласующего звена являются требуемые значения физиологических параметров, которые служат исходными заданными значениями для работы систем гомеостаза [11, 12, 26]. Согласующим звеном между управляющим и управляемым звеньями является ССС. Симпатикотония и парасимпатикотония различаются в первую очередь через интенсивность и направление обменных процессов, основу которых составляет окисление и тесно взаимосвязанное с ним кислотно-щелочное равновесие. Изме- 18 нение интенсивности окислительных процессов означает изменение потребности в кислороде. Доставка кислорода обеспечивается системой кровообращения, которое в высокой степени – как вообще, так и в отдельных органах – соответствует потребности организма в кислороде. Эта взаимосвязь позволяет по характеру кровообращения сделать заключение об актуальном вегетативном тонусе [52, 63, 67, 71, 72, 88]. Наиболее простая модель регуляции сердечного ритма, при котором система регуляции синусового узла может быть представлена в виде двух взаимосвязанных уровней: центрального и автономного с прямой и обратной связью. Рабочими структурами автономной регуляции являются: синусовый узел, блуждающие нервы и их ядра в продолговатом мозгу (парасимпатическая регуляция). При этом дыхательная система рассматривается как элемент обратной связи в автономном контуре регуляции сердечного ритма. Прямая связь между центральным и автономным уровнями осуществляется через нервные (в основном симпатические) и гуморальные связи. Обратная связь обеспечивается афферентной импульсацией с барорецепторов сердца и сосудов, хеморецепторов и обширных рецепторных зон различных органов и тканей. Благодаря тонким и чувствительным аппаратам саморегуляции ССС активно участвует во всех проявлениях жизнедеятельности, обеспечивая необходимый конечный результат работы управляющего и управляемого звеньев, реагируя на малейшие изменения потребностей отдельных органов и систем, согласовывая кровоток в них с гемодинамическими параметрами на организменном уровне. Оценка и прогнозирование функционального состояния целостного организма по данным исследования ССС основывается на следующих положениях: 1. Гемодинамические изменения в различных органах и системах возникают раньше, чем соответствующие функциональные нарушения; 2. Информационные процессы в механизме регуляции сердечно-сосудистой системы изменяются раньше, чем появляются энергетические, метаболические или гемодинамические сдвиги; 19 3. Исследование энергетических и гемодинамических процессов в ССС позволяет выявлять самые начальные изменения в управляющем звене целостного организма [12]. Эти положения позволили использовать параметры САД, ДАД и ЧСС в различных соотношениях для оценки вегетативного тонуса, вегетативной реактивности и вегетативного обеспечения деятельности ССС, а, следовательно, целостного организма. Регистрация изменения соотношений САД, ДАД и ЧСС являются отражением сдвига вегетативного тонуса. Ортостатическая реакция, как и любые другие процессы адаптации организма к изменению условий окружающей среды, являются системными, т.е. они формируются целым ансамблем взаимосвязанных параметров. И нередко ключом к пониманию механизма реакции является в большей степени исследование взаимосвязей между показателями, чем изменений величины самих показателей. Это относится и к параметрам сердечнососудистого гомеостаза (например, взаимосвязь между изменениями АД и ЧСС) и в еще большей мере к показателям вегетативной регуляции [9, 18, 21, 41, 49, 52, 65, 67, 71, 72, 84, 97]. 1.1.3. Современные представления о синкопальных состояниях Одним из вариантов проявления вегетативной дисфункции является нарушение вегетативного обеспечения деятельности сердечно-сосудистой системы, клинически выражающееся кратковременной утратой сознания, так называемым синкопальным состоянием, вследствие изменения частоты сердечного ритма (урежение) и/или сосудистого тонуса (ослабление). Синкопальные состояния (СС) - актуальная и недостаточно изученная проблема медицины. Это клиническое состояние является общей медицинской проблемой с уровнем заболеваемости 6,2 случая на 1000 человек [170]. По данным популяционных исследований (одно из них - Фрамингемское исследование с длительностью наблюдений более 26 лет) 30-50% взрослых людей имели в своей жизни хотя бы один обморок [116]. Около 3-3,5% взрослого населения имеют рецидиви- 20 рующие СС, причем при возникновении первого эпизода в возрасте до 45 лет, более 50% имеют рецидивы обморока в ближайшие 2 года [155, 161]. Вероятнее всего, эта цифра гораздо выше, так как не все, испытавшие единичный обморок, обращались за медицинской помощью, и поэтому не были включены в данные эпидемиологических исследований. Количество обращений за неотложной помощью таких пациентов составляет 1-3,5% и 6% госпитализаций по этому поводу [170]. Очень высокая распространенность обмороков у пациентов между 10 и 30 годами, достигающая 47% у женщин и 31% у мужчин, с пиком в возрасте около 15 лет [188]. Распространенность СС значительно увеличивается у лиц старше 70 лет [190]. Длительное время СС характеризовалось как спонтанно возникающее преходящее нарушение сознания, как правило, приводящее к нарушению постурального тонуса и падению. Под это определение попадало большинство нозологических форм, сопровождавшихся преходящей утратой сознания. Данное определение пересмотрено Рабочей группой по диагностике и ведению синкопе Европейского общества кардиологов (ESC) (Руководство по диагностике и лечению обмороков) в 2009 г. Предложено трактовать СС, как «кратковременное нарушение сознания вследствие транзиторной глобальной мозговой гипоперфузии, характеризующейся быстрым началом, короткой продолжительностью, и самопроизвольным полным восстановлением» [188]. Указание в качестве причины бессознательного состояния на транзиторную глобальную мозговую гипоперфузию позволило исключить из обмороков с весьма неоднородной структурой утраты сознания эпилептогенного, психогенного генеза, дисметаболических нарушений, включающих гипогликемию, гипоксию, гипервентиляцию с гиперкапнией, интоксикации, транзиторные вертебробазилярные ишемические атаки, и другие состояния, не связанные с уменьшенным общим мозговым кровотоком [188]. Транзиторная несостоятельность защитных механизмов ауторегуляции мозгового кровотока, обеспечивающая адекватную перфузию мозговой ткани, является следствием многофакторного влияния на сложные процессы взаимодействия вис- 21 церальных структур и их вегетативного обеспечения по типу «прямой» и «обратной связи», значительную долю которого составляют эмоциональные факторы, сопутствующий полиморбидный фон, гормональный дисбаланс. СС являются частой клинической составляющей соматоневрологических заболеваний и свидетельствуют о врожденной или приобретенной несостоятельности стволовых вазогенных регулирующих систем [10, 83, 161, 166]. Обмороки встречаются у 30% родственников больных, страдающих СС, при этом прослеживается тенденция к более раннему появлению их у детей по сравнению с родителями и возникновению у отцов и сыновей или матерей и дочерей [180]. Важным моментом, предрасполагающим к возникновению СС, является диспластическое развитие, встречающееся у 63% больных с обмороками [118]. Немаловажное значение в развитии СС имеет перенесенная перинатальная патология, встречающаяся у 17% больных [83, 118]. Чаще всего отмечается гипоксия или асфиксия плода и новорожденного в результате различных заболеваний матери во время беременности и акушерской патологии. Нередко родовая травма сочетается с клиническими признаками дизэмбриогенеза, т.е. чаще поражается НС аномально развивающегося плода. Обмороки у таких детей развиваются в более раннем возрастном периоде по сравнению с детьми без родовой травмы в анамнезе [19, 24]. В пубертатном периоде существенно возрастает активность как симпатического, так и парасимпатического звена вегетативной регуляции. Развитию вегетативной дисфункции в пубертатном периоде способствует свойственная ему незавершенность морфологического и функционального формирования ВНС и гормональная перестройка [4, 23, 24, 25, 51, 63, 81, 86, 122, 136, 140]. Отмечена связь между частотой обморочных эпизодов и склонностью к депрессивным расстройствам и, наоборот, уменьшение частоты обмороков при коррекции психиатрических нарушений [175]. По результатам исследования с имплантированным кардиостимулятором при применении плацебо отмечалось снижение рецидивов обмороков в 84% [210]. В эксперименте показано, что уменьшение систолического артериального давления (САД) до 60 мм рт.ст. или ниже ассоциируется с обмороком. Уровень моз- 22 гового кровотока у молодых здоровых людей составляет 50-60 мл на 100 г ткани мозга в минуту, что соответствует 12-15% сердечного выброса в покое. Уменьшение снабжения мозга кислородом на 20% может стать причиной утраты сознания [14, 156, 161] Частыми причинами острого уменьшения кровоснабжения мозга являются артериальная гипертензия, вазомоторная недостаточность, острая вазомоторная недостаточность препубертатного и пубертатного периодов, в результате чего кровоснабжение мозга снижается более чем на 50 % и мозговой кровоток прекращается на период в среднем до 20 секунд [83]. Согласно рекомендациям Группы по изучению синкопальных состояний при Европейском обществе кардиологов (ESC, 2009), можно выделить патогенетические варианты СС [161, 188]: 1. Рефлекторные обмороки (нейрогенные), в структуре которых вазовагальные (кардиоингибиторные и вазодепрессорные); 2. Ортостатическая гипотония и синдром непереносимости ортостаза; 3. Кардиогенные обмороки (сердечнососудистые); 4. Аритмогенные 5. Органические заболевания. В большинстве случаев СС имеют первично нейрогенный характер, реализуются в результате условно- или безусловно-рефлекторных механизмов, влияющих на регуляцию ССС и вызывающих ответную реакцию организма на внешние воздействия. Вместе с тем, они могут быть проявлением декомпенсации тяжелых соматических и церебральных органических заболеваний: опухолей, аневризм сосудов головного мозга, патологии кардиоваскулярной системы [14]. Вероятно, СС могут возникать и у вполне здоровых лиц, когда стрессовое воздействие выше физиологических возможностей адаптации [29, 31, 114]. Наиболее часто встречаются вазовагальные (21,2%), кардиальные (9,5%) и ортостатические (9,4%) синкопы [188]. Частота СС кардиального генеза значительно увеличивается у лиц старше 70 лет, при этом увеличивается риск внезапной смерти [150]. Однако в ретроспективном анализе отмечено, что смертность у лиц 23 старше 35 лет зависит не от причины обморока, а от сопутствующей патологии [134]. Нейрогенные (рефлекторные) СС - сборный термин, используемый для характеристики целой группы клинических синдромов, проявляющихся приступами потери сознания и связанных с патологическим рефлекторным воздействием ВНС на регуляцию сосудистого тонуса и сердечного ритма. К этой группе, прежде всего, относятся широко известный синдром каротидного синуса и вазовагальные обмороки [17, 149, 161, 202]. Патогенез вазовагальных реакций предположительно сводится к дискоординации восходящих импульсов (от периферических рецепторов многочисленных органов и систем) к нисходящим (от корково-подкорково-стволовых структур лимбико-ретикулярного комплекса) на уровне вазомоторных центров спинного мозга, реализующейся ослаблением симпатотонических и усилением ваготонических реакций [83]. Данные анамнеза, преморбидного статуса больного, физикальное обследование, результаты общепринятых методов исследования не всегда позволяют установить причину пароксизмальных расстройств сознания [2, 50]. Трудности диагностической оценки у больных страдающих нейрогенными обмороками связаны с отсутствием опорных симптомов вне обморочного приступа. До 26-47% СС остаются с невыясненной причиной [134, 161, 188], а по некоторым данным называется 60% диагностических поисков, не выявивших причину [120, 161]. Вместе с тем, пациенты с синкопами неясного генеза представляют собой разнородную группу больных с повышенным риском смертности; они нуждаются в более тщательном обследовании [188, 199, 203]. Несинкопальные состояния, неправильно диагностированные как обморок при начальной оценке, являются потенциально жизнеугрожаемыми и нередко неотложными ситуациями, отражая многофакторную особенность этих пациентов [190]. Летальность в течение одного года (после первого эпизода синкопе) у лиц с кардиогенными обмороками составляет 18-33% и увеличивается ежегодно экспотенциально на 4%, с некардиогенными обмороками - 0-12%, с обмороками неясной этиологии – 6% [15, 150, 161, 188]. 24 Нередко при, казалось бы, типичной клинической картине судорожного приступа основой является ухудшение перфузии мозга из-за нарушения ритма сердца [190]. Эти эпизоды потери сознания клинически могут не отличаться от эпилептических припадков. Совместные исследования неврологов и кардиологов обнаружили кардиоваскулярные причины для подобных приступов у 40% пациентов с диагностированной атипичной эпилепсией, которые были резистентны к проводимой противосудорожной терапии [56, 75, 91, 156, 207]. В последнее время внимание уделяется рецидивирующим головокружениям, без выявленной причины, являющимися вероятно, эквивалентами, либо стертыми формами обмороков, требующими также значительного диагностического поиска. Повторные обмороки заметно снижают качество жизни [156, 161, 207]. Физическое ухудшение самочувствия из-за обморока сопоставимо с хроническими болезнями, такими как хронический артрит, рецидивирующая умеренная депрессия и терминальная стадия почечной недостаточности [155, 195, 210]. Таким образом, неоднородность группы СС с невыясненной причиной требует более тщательного изучения, с выделением сегмента потенциально жизнеугрожаемых состояний и более доброкачественно протекающих нейрогенных, в том числе вазовагальных, обмороков, что позволит выработать тактику ведения данной категории пациентов со снижением риска смерти, улучшением качества жизни [15]. Характер обмороков учитывается при подборе специфической терапии: медикаментозной и немедикаментозной [15, 154]. 1.1.4. Теория общего адаптационного синдрома и дисфункция вегетативной нервной системы - синкопальное состояние Стресс – это особое состояние организма, возникающее в ответ на действие любых раздражителей - стрессоров, угрожающих гомеостазу, и характеризующееся мобилизацией неспецифических приспособительных реакций для обеспечения адаптации к действующему фактору. 25 В качестве стрессора – влияющего фактора – может выступать любое воздействие (механическое, химическое, эмоциональное и др.), внутреннее или внешнее, активирующее комплекс неспецифических ответных реакций, обеспечивающих адаптацию организма к воздействующему агенту [5, 113, 114]. Выраженность стрессовой реакции будет зависеть от интенсивности, длительности, частоты воздействия стрессорного фактора. Для инициации стрессовой реакции решающим является, предъявляет ли раздражитель дополнительные требования к организму, вызывает ли потребность к адаптации, включению новых приспособительных механизмов. Кроме того, интенсивность и достаточность стрессреакции будет определяться адаптационным резервом самого организма, его приспособительных резервов. Влияние любого стрессора передается непосредственно через экстеро-, интерорецепторы и афферентные нервные пути в центральные нервные структуры, управляющие адаптационной деятельностью организма, расположенные в коре головного мозга, в ретикулярной формации ствола мозга, в лимбической системе, то есть, по сути, в надсегментарные отделы ВНС. Сформировавшийся ответ передается различным органам-мишеням, обеспечивающим комплекс неспецифических сдвигов, являющихся, по мнению Г. Селье, сущностью стресса. Проявление стресса в его временном аспекте, пошаговое развитие неспецифических ответных реакций на провоцирующий фактор является сутью общего адаптационного синдрома (ОАС). Решающую роль в формировании ОАС играет гипоталамус, активация которого наступает при действии любого стрессора. Гипоталамус в свою очередь запускает работу стресс-ответа, координируя эндокринные, метаболические и поведенческие реакции организма [2, 4, 5]. Активация передних и средних ядер гипоталамуса приводит к освобождению так называемых рилизинг-факторов (кортикотропин-рилизинг-гормон), направляющих функцию переднего гипофиза, секрецию тропных гормонов (адренокортикотропного гормона гипофиза). Последний, в 26 свою очередь, стимулирует повышенное выделение глюкокортикоидов из пучковой зоны коры надпочечников - кортизола (гидрокортизона) и кортикостерона. Активация заднего гипоталамуса приводит к повышению тонуса симпатикоадреналовой системы. При этом повышается тонус симпатической НС, усиливается освобождение норадреналина из симпатических нервных окончаний, а из мозгового вещества надпочечников выделяется в кровь адреналин, что приводит к значительному повышению уровня катехоламинов в крови. Активация гипоталамуса и симпатической НС способствует также усиленной секреции β-эндорфинов из промежуточной доли гипофиза и метэнкефалинов из надпочечников. Согласно современным представлениям опиоидные пептиды принимают участие в регуляции активности нейронов структур ЦНС, формирующих реакции стресса, в частности, регулируют секрецию гипоталамических гормонов и гормонов аденогипофиза, являются модуляторами активности коры надпочечников, угнетают процессы выделения и рецепции катехоламинов [18, 27, 28, 31, 38, 65, 113]. Возбуждение симпатической НС — обязательное условие эмоционального состояния и напряжения, оно является также начальным звеном гормональных реакций стресса. Синкопальное состояние – быстропротекающий процесс. Механизмы, запускающие процессы адаптации в этих случаях начинаются на 1 стадии ОАС (по Г. Селье) – стадии тревоги (1 фаза – шок, 2 фаза – противошок), характеризующейся напряжением функций различных структур за счет мобилизации имеющихся резервов. Организм готовится к противодействию стрессорному фактору и, если эти резервы достаточны, то быстро развивается адаптация. Угнетение перфузии мозга происходит при участии механизмов стрессреакции, когда в фазе шока стадии тревоги развиваются гипоксия, артериальная гипотензия, мышечная гипотония, гипотермия, гипогликемия. Практически сразу, наступает фаза противошока стадии тревоги, активируется симпатический компонент ВНС, преобладают катаболические реакции в тканях над анаболическими, повышается секреция катехоламинов, глюкокортикоидов. 27 Одним из механизмов срочной адаптации, как при спонтанных обмороках, так и при спровоцированных, является избирательное распределение циркулирующей крови за счет сужения сосудов органов, не участвующих в адаптации (например, органов брюшной полости и неактивно работающих мышц), в результате чего кровь направляется к органам, причастным к адаптации. Обогащение крови кислородом и увеличение притока кислорода к тканям за счет усиления вентиляции легких и увеличения минутного объема сердца, является одним из составляющих адаптации. Потенцирующее действие глюкокортикоидов, способных оказывать тонизирующее влияние на сосуды, содействовать повышению общего периферического сопротивления сосудов и системного кровяного давления, увеличению минутного объема сердца, препятствовать развитию острой сосудистой недостаточности также реализующий фактор ОАС [84, 112]. Стрессор при спонтанных СС и провокационных пробах способен индуцировать стресс-реакцию, но в результате умеренной интенсивности и короткого времени воздействия проходит стадию резистентности, заканчиваясь на ней в случае хорошего адаптационного потенциала, либо переходит в подобие стадии истощения, проявляющейся утратой сознания. Так как стимуляция симпатической нервной системы в ортостазе осуществляется, прежде всего, за счет нервного звена симпатоадреналовой системы, то изменения ритма сердца и показателей АД при пробе свидетельствуют о функциональных резервах именно этого отдела вегетативной регуляции [13, 21, 174]. В случае прекращения влияния стрессорного агента или ослабления его силы (в случае длительной пассивной ортостатической пробы – переводе пациента в горизонтальное состояние), вызванные ими изменения в организме (гормональные, структурно-метаболические сдвиги) нормализуются [182]. Сколько-нибудь выраженных патологических последствий при СС не наступает, не успевает произойти угнетение функций, которые для выживания организма в условиях действия стрессорного фактора имеют меньшее значение, в частности, роста, регенерации, пищеварения, репродуктивных функций, лактации, не происходит критического 28 истощения стресс-факторов, повреждения организма, не происходит трансформации адаптационных процессов в «болезнь адаптации». Таким образом, теория ОАС некоторым образом объясняет механизм СС, причину доброкачественного течения нейрогенных обмороков. Используя знание об усилении адаптации к действию стрессора при повторных воздействиях, возможно улучшить качество жизни пациента с помощью дозированных тренирующих нагрузок [161]. Провокация, как стрессор (физический, медикаментозный), позволяет выявить вегетативный дисбаланс и может быть использована в дифференциальной диагностике нейрогенных обмороков. 1.2. Диагностические особенности вегетативной регуляции в норме и патологии 1.2.1. Исследование вегетативной нервной системы С целью прояснения механизмов вегетативной регуляции изучаются самые различные жизненные процессы и физиологические параметры, подверженные влиянию ВНС, что позволяет косвенно судить о ее состоянии. Регистрация производится как в состоянии покоя, так и при различного характера нагрузках, провоцирующих ответную реакцию ВНС. Это определенные рефлексы, такие, например, как окулокардиальный и ортостатический рефлексы, соотношения ионов крови (например, отношение K+/Ca2+), или ответ организма на фармакологические препараты, влияющие на вегетативную активность [41, 82]. Определение исходного вегетативного тонуса производится с помощью специальных опросников, таблиц, регистрирующих объективные вегетативные показатели и их сочетание. А.М. Вейном и соавт. проведена экспертная оценка 84 симптомов, на основании которых предложено оценивать исходный вегетативный статус организма в общем или в одной из функциональных систем [29]. Метод кроме опроса пациента, требует анализа результатов многих параклинических обследований. Исследуемые параметры, во-первых, зависят от многих сопутствую- 29 щих состояний, коморбидного фона. Во-вторых, подход к оценке вегетативного влияния, как к конкурирующему симпатическому, либо парасимпатическому, в регуляции различных функциональных систем в настоящее время вызывает сомнение. Кроме того, метод дает заключение о вегетативном тонусе пациента, как об относительно стабильной системе и не может быть использован для изучения вегетативного обеспечения, либо вегетативной реактивности. Отсутствие современного математического обеспечения метода также ограничивает его полноценное использование. Вегетативные реакции, возникающие в ответ на различного рода раздражители, характеризуют собой вегетативную реактивность. Имеет значение амплитуда колебаний вегетативных показателей и длительность реакции до возврата показателей к исходному уровню. При исследовании вегетативной реактивности необходимо учитывать «закон начального (исходного) уровня», согласно которому чем выше исходная физиологическая активность ВНС, тем меньший либо парадоксальный ответ с противоположным знаком ожидается при действии стрессора. Методы исследования вегетативной реактивности подразделяются на фармакологические (использование растворов адреналина, инсулина, мезатона, пилокарпина, изадрина, атропина, нитроглицерина и др.), физические (холодовая, тепловая пробы), воздействие на рефлекторные зоны (давление) (синокаротидный Чермака-Геринга, глазосердечный Даньини-Ашнера, солярный (эпигастральный) рефлексы) [36, 41, 66]. Пробы свидетельствую о силе, характере реакции, но не имеют единых критериев оценки. Данные различных авторов, полученные при обследовании, в том числе и здоровых, людей, неодинаковые, возможно в силу ряда причин. В их числе отсутствие стандартных методов регистрации и обработки. Исследование вегетативного обеспечения деятельности производится с помощью экспериментального моделирования деятельности: 1. физической – дозированная физическая нагрузка: велоэргометрия, дозированная ходьба, дозированные приседания, двухступенчатая проба Мастера и т.д.; 2. проб положения – активная и пассивная ортоклиностатическая пробы; 3. умственной – счет в уме, составление слов и т. д.; 30 4. эмоциональной – моделирование отрицательных и положительных эмоций. Все тесты имеют провокационный, нагрузочный характер, позволяющие регистрировать ответ на какой либо стрессовое воздействие и косвенно отображают изменения ВНС. Для регистрации вегетативных сдвигов используются параметры ССС: ЧСС, вариабельность ритма сердца, величина АД, минутный объем крови, показатели плетизмографии; дыхательной системы - частоту дыхания; гормональный профиль и другие параметры [29, 41, 62, 64, 68, 82, 88]. Кардиоинтервалография (КИГ) с расчетом индекса напряжения Р. М. Баевского – метод, ориентированный на кардиореспираторные взаимовлияние. КИГ, однако, не учитывает изменение САД и диастолического артериального давления (ДАД), показателей, оперативно реагирующих на изменения вегетативных взаимоотношений в покое и сразу после перехода в вертикальное положение, и дающих дополнительную информацию о вегетативном обеспечении ССС [11, 12, 127]. Проба с дозированной физической нагрузкой на велоэргометре или тредмиле, как метод обследования, в кардиологии известен давно. Основным показанием к его применению всегда считалась диагностика ИБС. Другие возможности использования велоэргометрической пробы – выявление нарушений ритма и проводимости сердца, клинически сопряженных с физической активностью. Однако, в некоторых случаях, как было замечено врачами и описано в литературе, проба с физической нагрузкой может сопровождаться развитием СС, особенно при резком ее прекращении. Эти факты дают вполне логичные основания для использования данного метода при выявлении причины синкопе. С целью изучения диагностической возможности методики, сравнительной оценки ее с длительной пассивной ортостатической пробой проведены исследования на 90 пациентах. Полученные данные позволили авторам сделать вывод, что у больных СС неясного генеза длительная ортостатическая проба позволяет индуцировать приступы потери сознания в 42%, а велоэргометрическая – в 41% случаев. Использование обоих методов обследования повышает возможности диагностики приступов потери сознания до 61% [73, 92, 93]. 31 Исследование вегетативного обеспечения в ортоклиностатической пробе описано многими авторами [Русецкий И. И., 1958; Четвериков Н. С, 1968, и др.] и имеет несколько модификаций, основанных на гемодинамической пробе Шелонга [29]. Активная ортоклиностатическая проба используется для изучения, как гемодинамических сдвигов, так и вегетативного обеспечения деятельности ССС [29, 62]. Использование ее в дифференциальной диагностике синкопальных состояний ограничено сегментом ортостатической недостаточности. Особого внимания заслуживает длительная пассивная ортостатическая проба (тилт-тест), в которой при исследовании процессов регуляции физиологических функций ВНС система кровообращения рассматривается, как индикатор адаптационных реакций всего организма. 1.2.2. Методология длительной пассивной ортостатической пробы (tilt table test, тилт-тест) для диагностики вазовагальных обмороков Разнородность группы синкопальных состояний с неясной причиной во всех ситуациях оправдывает новые стратегии для установления более точного диагноза и определения адекватной терапевтической тактики. Так как обморок является очень частым в общей популяции, это неизбежно приводит к высоким затратам на диагностику [183, 188]. Для диагностики вазовагальных обмороков предложены нагрузочные методики с использованием ортостатической и медикаментозной провокации. В 1957 г. впервые была опубликована работа по использованию в этих целях ортостатического стола для исследования таких пациентов. В этой работе со студентами университета A. M. Weissler и соавт. использовали угол наклона 60º с длительным наблюдением в этом положении за пациентами с одновременным косвенным изучением вегетативного обеспечения ССС по состоянию гемодинамики (ЧСС и уровня АД) в момент синкопе и наблюдали в 20% исследований положительные (патологические) результаты [161, 177]. Кроме того, был предложен пероральный прием нитрата натрия за 10-15 минут до теста. 32 Дальнейшее развитие данный метод получил только в 1986 г., когда группой исследователей во главе с R. A. Kenny опубликованы результаты научноисследовательской работы по изучению патофизиологии вазовагальных реакций при длительном ортостазе [177]. В этом большом исследовании они использовали наклон ортостатического стола под углом 40º в течение 60 минут на 15 пациентах с обмороком неизвестной этиологии, и на 10 людях контроля. По результатам работы было предложено использовать длительную пассивную ортостатическую пробу (tilt table test, тилт-тест) в диагностических целях [178]. Тилт-тест признан ASA информативным для выявления наклонности пациента к вазовагальному синкопе, а значит, на основании его результатов, возможно назначать лечение [161, 176, 196, 200]. В настоящее время использование тилт-теста в комплексной диагностике СС неясной этиологии является «золотым стандартом» [85, 188]. При переводе в вертикальное положение около 40% (700-1500мл) объема циркулирующей крови (ОЦК) депонируется в венах нижних конечностях, органах брюшной полости с последующей фильтрацией свободной от белка жидкости в межклеточное пространство [156]. Снижается венозный возврат крови к сердцу и, как следствие, уменьшается сердечный выброс. В норме происходит компенсаторное повышение тонуса симпатической НС, ренин-ангиотензин- альдостероновой системы, реализующиеся артериолоконстрикцией, увеличением хронотропной и сократительной способности миокарда - в течение 1 минуты учащается ЧСС, повышается ДАД при незначительном или неизмененном САД. Уровень мозгового кровотока остается достаточным для поддержания энергетических потребностей головного мозга. При дисфункции вегетативной регуляции этот ответ не ведет к компенсации. Снижение конечного диастолического объема левого желудочка при повышении сократимости миокарда приводит к усилению парасимпатического и снижению симпатического тонуса (патологический рефлекс Бецольда-Яриша), урежению ЧСС и критическому снижению САД и, как следствие, церебральная гипоперфузия провоцирует утрату сознания [156, 161, 182]. Кроме того, вегетативная дисфункция часто ассоциирована с нарушенной ауторегуляцией мозгового кровото- 33 ка. При проведении тилт-теста происходит выключение из участия в возврате венозной крови «мышечного насоса» нижних конечностей, что также уменьшает ОЦК. В зависимости от механизма возникновения обморока при проведении тилттеста выделяют три варианта развития СС [142, 161]: Тип 1 - смешанный: ЧСС во время синкопе уменьшается, но не ниже 40 уд/мин или уменьшается менее 40 уд/мин, но не более чем на 10 секунд с наличием или отсутствием асистолии менее 3 секунд. Перед уменьшением ЧСС снижается АД. Тип 2A - кардиоингибиторный без асистолии: ЧСС снижается не ниже 40 уд/мин на 10 секунд, но асистолии продолжительнее 3 секунд не возникает. Tип 2B - кардиоингибиторный с асистолией: асистолия наступает более чем на 3 секунды. АД снижается одновременно с уменьшением ЧСС. Тип 3 - вазодепрессорный: ЧСС не уменьшается во время обморока более чем на 10% от исходной ЧСС. При исследовании пациентов с СС R. A. Kenny и соавторами было заявлено о 67 % положительных результатах [178]. Анамнестическая схожесть между клиническим и вызванным вазовагальным обмороком свидетельствует об идентичности вегетативных реакций естественного и лабораторного синкопе. Не всегда в ходе проведения пассивной ортостатической пробы удается добиться положительного результата, что зависит от многих факторов. Ее диагностические возможности зависят от выборки пациентов, протокола исследования и медикаментозных препаратов, используемых в настоящее время для провокации обморочного состояния. В зависимости от этих факторов частота позитивных тестов в различных опубликованных исследованиях колеблется от 26 до 87% [15, 195]. С тех пор предлагалось множество вариантов протоколов проведения пробы с различными изменениях в продолжительности, угле наклона, и о различных фармакологических провокациях, имеющих свои преимущества и недостатки. Наиболее распространены Вестминстерский и Итальянский протоколы [153, 161, 178]. 34 Для усиления диагностической ценности метода предлагается сочетание тилттеста с фармакологической провокацией с использованием нитроглицерина или изопротеренола [161]. Наиболее часто используемые протоколы - низкодозовый внутривенный изопротереноловый тест, который использует возрастающие дозы для увеличения средней ЧСС на 20-25% выше исходной (обычно 3 мкг/мин) [209] и протокол, использующий 300-400 мкг сублингвального нитроглицерина после 20 минут немедикаментозной фазы [161]. У обоих протоколов примерно одинаковая частота положительных ответов (61– 69%) и специфичность (92-94%), поэтому в рутинной практике используется нитроглицериновый тест, как более простой и комфортный в использовании [195]. Проведение тилт-теста практически безопасно. Нигде в литературе не сообщалось о смертельных случаях во время исследования. Однако сообщалось о редких случаях опасных для жизни желудочковых аритмиях при применении изопротеренола при наличии сопутствующей ишемической болезни сердца или синдроме слабости синусового узла [69, 117, 139, 187, 195]. Фибрилляция предсердий может возникнуть во время или после положительного тилт-теста, и она обычно самокупирующаяся [85, 167]. Не было опубликовано сообщений об осложнениях при использовании нитроглицерина. Незначительные побочные эффекты встречаются часто и включают сердцебиения при использовании изопротеренола и головную боль при применении нитроглицерина [171, 195]. Нитроглицерин приводит к более частым ложноположительным результатам теста и имеет более длительный период после исследования с сохраняющимися вазовагальными симптомами [182]. Несмотря на низкий риск, рекомендуется доступное оборудование для реанимации. Противопоказания для применения изопротеренола включают ишемическую болезнь сердца, неконтролируемую гипертензию, обструкцию выходного тракта левого желудочка и значительный аортальный стеноз, наличие аритмий, что, включая неудобство выполнения инфузии изопротеренола, реакции на венозную катетеризацию, ограничивают широкое употребление в практике данной провокации, особенно у пациентов детского и пожилого возраста [168, 183, 195]. 35 По данным исследований можно прийти к заключению, что нет жесткого стандартизированного протокола для проведения тилт-теста. Однако, для выбора испытательного протокола наклона, нужно учесть, что в то время как протокол без медикаментозных препаратов (Вестминстерский) показал самую высокую специфичность, низкая чувствительность этого метода предлагает по мере необходимости использовать фазу индукции лекарственного средства. В то же время, медикаментозная нагрузка (Итальянский), увеличивая чувствительность, снижает специфичность методики [153, 182]. Необходимость увеличения чувствительности при достаточно высокой специфичности тилт-теста определила поиск дополнительных стресс-факторов среди уже имеющихся нагрузочных проб, использующихся в исследовании ВНС, простыми в техническом плане и сонаправленными в воздействии на патофизиологический процесс экспериментального обморока. 1.2.3. Особенности кардиореспираторных взаимодействий. Дыхательные нагрузочные пробы в исследовании вегетативной нервной системы Физиологической основой соматического здоровья человека определяется в наибольшей степени аэробными возможностями организма, отражающими его адаптационный потенциал. В обеспечении кислородного гомеостаза доминирующее влияние имеют как ССС, так и дыхательная (респираторная) система, обеспечивающая функцию внешнего дыхания человека - газообмен между вдыхаемым атмосферным воздухом и циркулирующей по малому кругу кровообращения кровью [8, 18]. Разными методами можно вмешиваться в состояние регуляторных систем, среди которых одним из наиболее контролируемых и эффективных является управление дыханием [191, 201]. Как показывают результаты экспериментальных исследований, изменения различных параметров дыхания приводят к взаимодействию ряда центральных, периферических, химических, механических и гемодинамических механизмов, сти- 36 мулирующих появление как тонических, так фазных изменений в ССС. Проба с глубоким дыханием при регистрации изменений ВСР доказала свою эффективность для выявления кардиовагальной дисфункции в широком диапазоне вегетативных расстройств [12, 201]. Отмечено, что изменение ритмичного дыхания (дыхательная нестабильность) в ходе ортостатической провокации и в преддверии обморока усиливает вегетативную дисфункцию, усиливая колебания АД, ухудшая церебральную гемодинамику [18, 21, 182]. Дыхательные газы (кислород (О2) и углекислый газ (CO2)) играют первостепенную роль в регуляции как дыхания, так и кровообращения. Базовыми реакциями ССС на недостаток О2 являются: увеличение минутного объема крови (МОК), повышение скорости кровотока и его перераспределение, в результате чего увеличивается кровоснабжение органов, что реагируют на недостаток О2, и в первую очередь головного мозга. Кроме того, CO2 вместе с О2 участвуют в локальной метаболической ауторегуляции кровообращения в различных органах, в том числе в регуляции тонуса сосудов головного мозга и миокарда. Проблема функциональных взаимоотношений между дыханием и кровообращением, основополагающие принципы регуляции обеих функций и их взаимодействие освещены в работах К. Гейманса и Д. Кордье. Доказано, что вариации частоты дыхания, независимо от его глубины, определяют изменение ЧСС. Увеличение глубины дыхания приводит к увеличению пульса и «изменчивости» ЧСС. Сравнительное участие межреберных мышц и диафрагмы в акте дыхания может приводить к различным изменениям деятельности ССС. Грудной тип дыхания способствует увеличению сердечного выброса, ЧСС и сужению периферических сосудов. Брюшной тип дыхания вызывает противоположные изменения. Факт учащения сердечного ритма в периоде вдоха, несмотря на найденное D. Eckberg и соавт. снижение симпатической импульсации в инспираторной фазе, может быть связано с превалирующим тоническим влиянием на сердце n. vagi [161]. Положительный хронотропный эффект в этом случае обусловлен частичным или более выраженным снятием тормозящего влияния вагуса на сердце. 37 Во время произвольной задержки дыхания (гиповентиляция) может возникнуть респираторный ацидоз, происходит дальнейшая значительная перегрузка углекислотой (гиперкапния), которая сильно раздражает дыхательный центр. Аккумуляция CO2 при альвеолярной гиповентиляции может наступить раньше, чем появятся, какие бы то ни было, клинические признаки гипоксемии. По окончании дыхательной паузы создается повышенная потребность к устранению наступившей кислородной задолженности путем усиленной вентиляции легких с повышенным выделением углекислоты. Ядра блуждающих нервов расположены близко к дыхательным ядрам и находятся под их влиянием [65, 68]. Активация дыхательных ядер оказывает стимулирующее действие на ядра блуждающих нервов и их активность повышается [182]. Итак, наиболее ранней приспособительной реакцией на гипоксию (в частности, первичного метаболического ацидоза) при задержке дыхания, вследствие ряда физико-химических реакций, является изменение деятельности ССС. Наряду с повышением ЧСС наблюдается увеличение ударного выброса сердца, что приводит к значительному повышению его минутного объема и объемной скорости кровотока. Стимуляция сердечной деятельности в условиях кислородного голодания осуществляется сложными нейрогуморальными механизмами, включающими рефлекторные влияния с хеморецепторов синокаротидной и аортальной областей, а также воздействие на β-адренорецепторы сердца катехоламинов, концентрация которых при гипоксии в крови повышена, как и при любом стрессе, согласно теории ОАС. Адаптационные реакции при гипоксии являются неспецифическими, и их объем и эффективность определяется, как влиянием стрессора – гипоксии, так и наличием сопутствующих провоцирующих факторов [112]. Таким образом, в регуляции дыхания и кровообращения существует много общего. Вместе с тем, регуляция кровообращения в большей степени зависит от функции дыхания [182]. С целью исследования состояния ВНС используют следующие пробы, использующие в основе регуляцию ритма и глубины дыхания: 38 1. Проба с задержкой дыхания используется для суждения о кислородном обеспечении организма. Она характеризует также общий уровень тренированности человека. Проводится в двух вариантах: задержка дыхания на вдохе (проба Штанге) и задержка дыхания на выдохе (проба Генча). Оценивается по продолжительности времени задержки и по показателю реакции ЧСС. Последний определяется величиной отношения ЧСС после окончания пробы к исходной частоте пульса. 2. Гипервентиляционная проба. Глубокое форсированное дыхание (гипервентиляция) ведет к повышению парциального давления кислорода pO2 и снижению парциального давления углекислого газа (pCO2) в альвеолярном воздухе, соответственно возникает гипокапния, возникает газовый алкалоз, соответственно, происходит снижение концентрации калия в плазме крови, которые могут вести к изменениям конечной части желудочкового комплекса ЭКГ, что служит физиологическим обоснованием пробы. Характерно, что при ортостатической пробе и при гипервентиляции, первостепенную роль играют вертикальное положение тела, уменьшение венозного возврата и, как следствие, отклонение электрической оси зубца Т влево. Повышение тонуса симпатической нервной системы при нагрузке приводит к увеличению количества катехоламинов, повышающих хронотропный и инотропный эффекты сердечного сокращения. При этом происходит большой приток Са2+ в клетку с его депонированием, что приводит к еще большему напряжению миокарда и учащению ЧСС. Данная проба широко оценивает симпатическое влияние нагрузки на гемодинамические показатели [28]. 3. Проба Вальсальвы - форсированное выдыхание при закрытом носе и рте. Она отражает сохранность афферентного, центрального и эфферентного звеньев барорефлекса. В данной пробе сочетается адаптивные реакции организма на гипоксию и механическое изменение внутригрудного и внутрибрюшного давления. Высокое внутрибрюшное и внутригрудное давление ограничивает венозный возврат, коллабируя большие вены. Если проба Вальсальвы продолжается длительное время, объем крови, возвращающейся в сердце, значительно уменьшается, приводя к снижению сердечного выброса. 39 На основании пробы возможно дать заключение о сохранности всей дуги барорефлекса, состоянии сосудодвигательных симпатических волокон, наличии у пациента парасимпатической недостаточности [29, 62]. Одной из задач данной исследовательской работы был поиск дополнительного провокационного теста для усиления нагрузки при длительной пассивной ортостатической пробе в дифференциальной диагностики нейрогенных СС. Дыхательные нагрузочные пробы оказались наиболее подходящими, учитываю их регулирующее опосредованное влияние на функцию ССС, реципроктность действия дыхательной системы и ССС в адаптационных реакциях на нагрузку, возможность сознательно регулировать параметры функции дыхания пациентом, простота применения. Сочетание тахикардии, вызванной симпатическим усилением при ортостазе и уменьшении объема циркулирующей крови (ОЦК) и тахикардии, при симпатикотонии, вызванной комплексом физико-химических процессов вследствие гипоксии позволило их использовать для получения необходимого результата. Для использования в сочетании с тилт-тестом нами была предложена модифицированная проба Шварца - дыхательная проба с максимальной задержкой дыхания на вдохе. В работах ряда авторов показано, что при нагрузочных дыхательных пробах, в частности при гипервентиляционной, реактивные изменения маркеров ВНС часто носят разнонаправленный характер, зависящий от типа нейровегетативной регуляции [68]. Вместе с тем, беря во внимание «закон начального (исходного) уровня» (Wilder J., 1950), при резком изменении вегетативного уровня у пациентов с ВСД, СС в анамнезе, при проведении провокационной пробы, дополнительный стимулирующий фактор (стрессор) даже при «парадоксальной» реакции вероятнее всего будет вести к дальнейшему истощению регуляторных вегетативных систем и развитию обморочного состояния. 40 1.2.4. Использование вегетативных индексов при нагрузочных пробах Проводимые исследования, нагрузочные тесты показали, что для оценки вегетативного ответа необходим такой метод исследования, который позволял бы регистрировать относительно малые изменения вегетативной активности с помощью простого, быстро применяемого средства, не оказывая при этом какого-либо влияния на саму деятельность организма, и, по возможности, носил динамический характер. Есть необходимость стремиться к тому, чтобы наши заключения вытекали из особенностей, которые обнаруживаются в динамических изменениях жизненных процессов [82, 179]. Для регистрации вегетативных изменений при применении нагрузочных проб (длительной пассивной ортостатической пробы и дыхательного теста с максимальной задержкой дыхания на вдохе) предложены параметры гемодинамики САД, ДАД, ЧСС, отражающие вегетативное регулирующее влияние ССС, и рассчитанные на их основе пульсовое артериальное давление (ПАД) и вегетативные индексы: 1. Индекс Кердо (ИК). В ходе обычных клинических обследований больных отмечено, что количественное выражение диастолического давления в миллиметрах ртутного столба (ДАД) и число ударов пульса в минуту (ЧСС) в состоянии вегетативного равновесия примерно равны, т.е. отношение ДАД/ЧСС сразу можно принять равным 1. При сдвиге вегетативного тонуса в сторону симпатикотонии ДАД падает, ЧСС возрастает, соотношение ДАД/ЧСС становится меньше 1. При парасимпатикотонии возрастает ДАД, снижается ЧСС, соотношение ДАД/ЧСС становится больше 1. Если отклонение от среднего значения 1 величины ДАД/ЧСС, определяемую в отдельном случае (до второго знака десятичного числа), умножить на 100, то получается какое-то положительное или отрицательное целое число, которое называется ИК. Он вычисляется по формуле: ИК = (1 - ДАД/ЧСС) х 100 (1) 41 Положительные значения означают сдвиг вегетативного тонуса в сторону симпатического преобладания, отрицательные – в сторону парасимпатического [82, 179]. Выявленная сильная достоверная положительная связь статистических характеристик вариабельности сердечного ритма в покое и ИК (коэффициент вариации (r = 0.79, p < 0,01), амплитуда моды (r = 0,79; p < 0,01), амплитуда моды (r = 0,82; p < 0,01), PNN50 (r = 0,87; p < 0,01)) подтверждает возможность определения исходного вегетативного тонуса по этому индексу. О сдвиге вегетативного тонуса можно достоверно судить в том случае, когда найденное значение ИК превосходит разброс ±15. Также среднее значение соотношения требует коррекции для очень юных и пожилых индивидуумов. По статистическим данным более низкие значения диастолического давления и более учащенный пульс характерны для более молодого возраста, а более высокое диастолическое и пониженная частота пульса свойственны для лиц более пожилого возраста. Это ничего не меняет в том факте, что ИК может правильно отражать изменения вегетативного тонуса в соответствии с его направлением и величиной [29, 64, 82, 179]. 2. Минутный объем крови (МОК) по Лилье - Штрандеру и Цандеру. МОК – это количество крови, перекачиваемое сердцем за минуту. По МОК судят о механической функции миокарда, которая отражает состояние системы кровообращения. Величина МОК зависит от возраста, пола, массы тела, температуры окружающего воздуха, интенсивности физической нагрузки. Один из способов определения МОК, позволяющий ориентировочно определить его величину по формуле Старра: СО = 90,97 + 0,54 х ПАД – 0,57 х ДАД – 0,61В; МОК = СО - ЧСС, где СО - систолический объем крови, мл; ПАД - пульсовое давление, мм рт.ст.; ДД - минимальное давление, мм рт.ст.; В - возраст, в годах. Была предложена формула расчета МОК, основанная на вычислении так называемого редуцированного давления (по Лилье - Штрандеру и Цандеру): 42 МОК = АД редуцированное х ЧСС (2) АД редуцированное = ПАД х 100 : АД среднее ПАД = САД – ДАД АД среднее = (САД + ДАД) : 2 МОК у здоровых людей равен 3273,05 ± 966,51. При повышенном симпатическом тонусе МОК повышается, при парасимпатическом понижается [29]. 3. Индекс минутного объема крови (QVm). Ориентировочное представление о приспособительной способности нормального сердца при физической работе можно составить, применяя способ Биргауза, при котором произведения из амплитуды артериального давления на частоту пульса до и после нагрузки сопоставляются с нормальными значениями этих величин, установленными Кассирским И.А. QVm = ПАДп х ЧССп : ПАДн х ЧССн, (3) где ПАДп – ПАД покоя, ЧССп - ЧСС покоя, ПАДн – ПАД возрастной нормы, ЧССн – ЧСС возрастной нормы. В норме QVm в покое около единицы. После нагрузки повышение не менее чем на 0,2. Патологические изменения: исходное значение индекса в покое ниже 0,7 и выше - 1,5 (до 1,8) [29]. 4. Тип саморегуляции кровообращения (ТСК). В I960 г. Н. И. Аринчиным и сотрудниками выдвинута концепция о наличии ТСК у здоровых людей. ТСК отражает фенотипические особенности организма. По литературным данным, посвященным механизму формирования ТСК, в состоянии относительного покоя у представителей сердечного варианта гемодинамики имеют место высокие значения не только систолического, но и сердечного выбросов крови, в отличие от представителей сосудистого варианта гемодинамики. При дозированной физической нагрузке относительный прирост ДАД у них самый низкий в связи с большим объемом венозного русла, не происходит изменения систолического объема крови, а увеличение сердечного выброса осуществляется преимущественно за счет ЧСС, в то время как у представителей сосудистого варианта гемодинамики за счет хроно- и инотропных эффектов. 43 Установлено, что представители сердечного ТСК имеют наибольшую устойчивость к кратковременному воздействию нагрузки, показатели гемодинамики находятся на максимальном уровне приспособительных реакций системы гомеостаза, что требует от организма постоянного расхода энергетических ресурсов, несмотря на то, находится обследуемый в состоянии покоя или на него действует какой-нибудь провоцирующий фактор. У лиц, относящихся к сосудистому ТСК, имеет место высокая приспособляемость к длительному воздействию провоцирующих факторов, чему способствует наличие у них широкого диапазона показателей системы гомеостаза. Люди среднего ТСК наиболее гармонично сбалансированы не только в количественном, но и в качественном отношении функциональных систем, обеспечивающих гомеостаз. Об этом свидетельствуют не только абсолютные показатели системы центральной гемодинамики, сократительной функции миокарда, физической работоспособности, но и резервные возможности функциональной системы поддержания оптимального для метаболизма уровня постоянства системного артериального кровяного давления. В связи с этим они способны к широкому диапазону, как приспособляемости, так и устойчивости параметров гомеостаза к различным воздействиям провоцирующих факторов. (ТСК) = ДАД : ЧСС х 100 (4) ТСК от 90 до 110 отражает сердечно-сосудистый (средний) тип. Если индекс превышает 110, то тип саморегуляции кровообращения сосудистый, если менее 90 – сердечный [9, 29, 96]. Привлекло внимание к использованию параметров гемодинамики в качестве возможных предикторов спровоцированного вазовагального обморока при проведении тилт-теста колебание САД ≥ 30 мм рт.ст. по литературным данным [132, 174]. Применение вегетативных индексов при нагрузочных пробах в диагностике вазовагальных обмороков представляется оправданным простотой использования, возможностью отражения вегетативных изменений в виде цифровых, а не категориальных значений. 44 РЕЗЮМЕ Таким образом, в настоящее время достаточно хорошо изучены механизмы регуляции вегетативных функций. Для исследования вегетативного тонуса у пациентов используется большое количество опросников, тестов (химических, физических) для провокации вегетативной реактивности организма. Регистрируются косвенные эффекты вегетативных изменений при исследованиях: уровень гликемии, кортикоидных гормонов, уровни газов крови, вариабельность сердечного ритма и др. По полученным результатам возможно судить об адаптации организма в норме и при патологии. Многие измерения инвазивны, занимают много времени для получения результата или экономически не выгодны. Применение же вегетативных индексов, в том числе и при нагрузочных пробах, представляется оправданным простотой использования, возможностью отражения вегетативных изменений в виде цифровых, а не категориальных значений. Соответственно, их можно применять для отслеживания клинического течения всех тех состояний или заболеваний, в которых вегетативный тонус или вегетативные нарушения играют решающую роль. Очевидно, что исследование синкопальных состояний по-прежнему актуально. Диагностика вазовагальных обмороков, занимающих значительную долю среди причин кратковременной утраты сознания и, вместе с тем, более доброкачественных по течению, оправдано. Дифференциальная диагностика диктует дальнейшую тактику ведения данной группы пациентов. Имеющиеся в арсенале диагностические методики определяют до 69% вазовагальных обмороков. Необходимость увеличения чувствительности при достаточно высокой специфичности тилт-теста определила поиск дополнительных стрессфакторов среди уже имеющихся нагрузочных проб, использующихся в исследовании ВНС. Сочетанное применение длительной пассивной ортостатической пробы и дыхательного теста представляется перспективным, исходя также из того, что сумма- 45 ционные эффекты и подкрепляющие действия осуществляются с заинтересованностью нескольких функциональных систем организма Таким образом, актуально проведение комплексного исследования вазовагальных обмороков с использованием нагрузочных проб, усиление чувствительности существующих методик и поиск дополнительных тестов, что позволит улучшить дифференциальную диагностику синкопальных состояний неясного генеза с определением дальнейшей тактики ведения данной группы пациентов. 46 ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Общая характеристика клинического материала Работа выполнена на кафедре неврологии и нейрохирургии с курсом медицинской генетики ОГМА (зав. кафедрой – д.м.н. В. И. Ларькин) на базе неврологического отделения БУЗОО «ОКБ» (главный врач – к.м.н. К. Л. Полежаев). Клинические исследования проводились с учетом требований Положения «Об юридических и этических принципах медико-биологических исследований у человека» [89, 133]. Клиническим материалом послужили результаты обследования 70 человек в возрасте от 18 до 56 лет, находившихся на лечении в БУЗОО «ОКБ» в период с 2008 по 2013 гг., а также амбулаторные пациенты, направленные из поликлиники БУЗОО «ОКБ». Средний возраст составлял 28,5±12,2 лет. В основную группу, на основании имеющегося в анамнезе хотя бы одного эпизода кратковременной утраты сознания, были включены 52 человека в возрасте от 18 до 56 лет, средний возраст – 28,4±12,3 лет. Среди них мужчин 28 (53,9%), женщин – 24 (46,2%). Из них в возрасте от 18 до 30 лет - 36 человек (69,2%), от 31 до 40 лет – 4 (8,7%), от 41 до 50 лет – 6 (11,5%), старше 51года – 6 (11,5%). Критерии включения больных в основную группу: - пациенты с обморочными либо предобморочными состояниями неясного генеза по анамнезу; - возраст равный или старше 18 лет; - подписанное информированное согласие на исследование [89]. Критерии исключения: - наличие патологических изменений при физикальном обследовании, 47 - наличие патологических изменений на электрокардиограмме (ЭКГ) в покое, - имеющиеся в анамнезе либо по данным инструментального обследования (эхокардиографии (ЭхоКГ), чреспищеводной электростимуляции (ЧПЭС), холтеровского мониторирования ЭКГ): аритмии (мерцательная аритмия), пороки сердца (наличие врожденных и приобретенных пороков сердца с выраженной сердечной недостаточностью, при допплеркардиографии регургитации II-III степеней), кардиомиопатии, новообразования сердца, легочная гипертензия, ишемия миокарда (ИБС: стенокардией ФК II-III, ХСН II-IIA), сахарный диабет (средней и тяжелой степени с наличием диабетической полинейропатии); - хронотропная недостаточность функции сердца: в ортостазе увеличение ЧСС составляет менее 10% от исходной величины или менее 5 ударов в минуту по сравнению с горизонтальным положением; - постуральная тахикардия - чрезмерное повышение ЧСС более 130 ударов в минуту в ходе исследования; - некорригированная артериальная гипертензия с САД свыше 160 мм рт. ст. и ДАД свыше 105 мм рт. ст.; - ортостатическая гипотензия – снижение САД не менее чем на 30 мм рт. ст. при переводе из горизонтального положения в вертикальное; - прием лекарственных препаратов, которые могут влиять на ход исследова- ния (β-адреноблокаторов, периферических вазодилататоров) в период меньший 2х периодов полувыведения (T1/2) препарата. В исследование не были включены пациенты с хронотропной недостаточностью – 5 человек, ортостатической гипотензией - 4, наличием в анамнезе пароксизмов мерцательной аритмии, фибрилляции предсердий – 6, сахарного диабета II типа средней и тяжелой степени с наличием диабетической полинейропатии – 2, ИБС: стенокардией ФК II-III, ХСН II-IIA – 2, артериальная гипертензия с САД > 160 мм рт. ст. – 2, постуральной тахикардией - 6, отказ от окончания исследования в связи с субъективно плохой переносимостью – 3 человека. Контрольную группу (контроль) составляли 18 человек в возрасте от 18 до 56 лет (средний возраст 29±12,2 лет) с отсутствием в анамнезе синкопальных со- 48 стояний, без заболеваний, при которых вегетативные проявления были ведущими, а также при отсутствии тяжелой соматической патологии. Среди обследуемых в контрольной группе мужчин – 14 (77,8%), женщин – 4 (22,2%), из них в возрасте от 18 до 30 лет - 11 (61,1%), от 31 до 40 лет – 3 (16,7%), от 41 до 50 лет - 3 (16,7%), старше 51 года – 1 (5,6%) человек (табл.1). Таблица 1 Распределение пациентов основной группы с СС в анамнезе по подгруппам, полу, возрасту и лиц контрольной группы по полу, возрасту Признак Мужской пол Женский пол Возраст 18-30 лет Возраст 31-40 лет Возраст 41-50 лет Возраст старше 50 лет Основная группа (n = 52) Подгруппа A Подгруппа B (n = 35) (n = 17) Кол. % Кол. % 20 57,1 8 47,1 15 42,9 9 52,9 24 68,6 13 76,4 2 5,7 1 5,9 4 11,4 2 11,8 5 14,3 1 5,9 Контрольная группа (n = 18) Кол. 14 4 11 3 3 1 % 77,8 22,2 61,1 16,7 16,7 5,5 В зависимости от того удалось ли спровоцировать синкопальное состояние в эксперименте основная группа разделена на подгруппы А (спровоцирован нейрогенный обморок) и В (не спровоцирован обморок). Подгруппа А 35 (67,3%) человек в возрасте от 18 до 56 лет, средний возраст 28,8±13,0. Среди них мужчин 20 (57,1%), женщин – 15 (42,9%). Из них в возрасте от 18 до 30 лет - 24 человека (68,6%), от 31 до 40 лет – 2 (5,7%), от 41 до 50 лет – 4 (11,4%), старше 51 года – 5 (14,3%). Подгруппа В 17 (32,7%) человек в возрасте от 18 до 51 года, средний возраст 27,4±11,1 лет. Среди них мужчин - 8 (47,1%), женщин – 9 (52,9%). Из них в возрасте от 18 до 30 лет - 13 человек (76,5%), от 31 до 40 лет – 1 (5,9%), от 41 до 50 лет – 2 (11,8%), старше 51 года – 1 (5,9%). Выбор клинических групп был обусловлен тем, что кратковременное нарушение сознания является симптомом, как нейрогенного обморока, так и других, по- 49 тенциально жизнеугрожаемых состояний. Дифференциальная диагностика синкопальных состояний с выделением группы вазовагальных обмороков наиболее актуальна с практической точки зрения для выбора дальнейшей врачебной тактики. Всем участникам исследования проведено клиническое обследование, включавшее оценку соматического, неврологического статусов, инструментальные методы включали эхокардиографию (ЭхоКГ), электрокардиографию (ЭКГ), дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий (ДС БЦА), электроэнцефалография (ЭЭГ), пациентам с наличием в анамнезе нарушений ритма сердца проводилось холтеровское мониторирование ЭКГ и ЧПЭС, пациентам с наличием в анамнезе травмы головы – магниторезонансная томография (МРТ) головного мозга или мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) головного мозга. Все пациенты получали подробную информацию о проводимом исследовании и давали информированное согласие на участие. Планирование этапов исследования, формирование дизайна, набор клинического материала, статическая обработка и анализ полученных данных проводились на кафедре неврологии и нейрохирургии Омской государственной медицинской академии (рис. 1). Проведено когортное проспективное рандомизированное (по применению дополнительных нагрузок) открытое сравнительное исследование. 50 Рис. 1. Дизайн исследования 51 2.2. Методы исследования В настоящей работе использован комплекс клинических и инструментальных методов исследования. 2.2.1. Нагрузочные (провокационные) пробы 2.2.1.1. Длительная пассивная ортостатическая проба Исследование проводилось на базе Омской Областной клинической больницы. Используемое оборудование: поворотный стол с контролем угла положения, оснащенный фиксирующими ремнями и упором; компьютерный электрокардиограф «Биоток 150К» для непрерывного мониторирования ЭКГ и ЧСС (рис. 2); аппарат для измерения АД методом Короткова. Рис. 2. Поворотный стол для проведения тилт-теста, компьютерный электрокардиограф. Длительную пассивную ортостатическую пробу (тилт-тест) проводили по стандартным протоколам, в утренние часы, на фоне отмены медикаментозных препаратов, натощак [161, 178]. Проведенная проба делится на несколько этапов: 52 1. Горизонтальное положение (период покоя) длительностью 15 минут. 2. Вертикальное положение (пассивный ортостаз). Положение пациента изменяли с помощью поворотного стола из горизонтального в вертикальное с углом подъема до 800 в течение 10-20 секунд (рис. 3). Рис. 3. Вертикальное положение поворотного стола с углом подъема до 800. Медикаментозная нагрузка нитратами. 3. Для сравнения длительная пассивная ортостатическая проба проводилась в нескольких вариантах: - В вертикальном положении пациент находился до истечения времени ис- следования (40 минут) либо до возникновения обморока (Вестминстерский протокол); - В вертикальном положении пациент находился 40 минут, затем после ме- дикаментозной нагрузки нитратами до возникновения обморока либо истечение времени исследования (20 минут) (Итальянский) протокол [153, 161, 178] 4. Горизонтальное положение (клиностаз), в котором происходило восстановление параметров гемодинамики. На 2 и 3 этапе дополнительно проводились дыхательные тесты (табл.2). Основные параметры гемодинамики (ЧСС и АД) регистрировали в исходном состоянии (в клиноположении) на 1-й, 5-й, 10-й и 15-й минуте. Затем ЧСС, САД, 53 ДАД регистрировали сразу после перехода в вертикальное состояние и далее в течение исследования через каждые 2 минуты или чаще при необходимости (например, при появлении субъективных ощущений предвестников синкопе, синкопе, изменений ЭКГ). В ходе исследования постоянно контролировали субъективное самочувствие пациента, проводился дисплейный мониторинг ЭКГ и ЧСС. Регистрировались САД, ДАД, ЧСС в момент проведения проб (дыхательной и медикаментозной) и через 1 минуту. Таблица 2 Варианты проведения длительной пассивной ортостатической пробы и наполняемость групп Вариант пробы Основная группа (n = 52) Подгруппа А Подгруппа В (n = 35) (n = 17) Контрольная группа (n = 18) n % n % n % 1 Длительная пассивная ортостатическая проба (тилт-тест) 35 100 17 100 18 100 2 Медикаментозная нагрузка 22 62,9 8 47,1 14 77,8 24 68,6 9 52,9 12 66,7 7 20,0 4 23,5 3 16,7 7 20,0 7 41,2 9 50,0 3 4 5 Дыхательный тест в первую половину ортостаза* 2 дыхательных теста в первую и вторую половину ортостаза* Дыхательный тест в первую половину медикаментозной нагрузки** *- здесь и далее в таблице длительностью до 40 минут ** - здесь и далее в таблице длительностью до 20 минут По полученным данным рассчитывались вегетативные индексы. С помощью мониторирования ЭКГ фиксировались нарушения ритма сердца (миграция водителя ритма, атриовентрикулярная блокада, узловой ритм, синусовая экстрасистолия, урежение ритма, асистолия при кардиоингибиторных СС), восстановление сердечных функция при переводе в клиностаз. 54 2.2.1.2. Медикаментозная нагрузка нитратами Использование периферических вазодилататоров увеличивает объем депонируемой крови и снижает объем циркулируемой крови (ОЦК). Использование нитратов повышает чувствительность тилт-теста, но несколько снижает его специфичность. В исследовании использовался Isosorbide dinitrate сублингвально в количестве одной дозы (1,25 мг) [161]. Препарат давался пациентам как основной, так и контрольной группы в рандомизированном порядке после пассивного ортостаза длительностью до 40 минут, если в течение этого времени не был спровоцирован обморок. 2.2.1.3. Дыхательный тест с максимальной задержкой дыхания на вдохе Дыхательный тест с максимальной задержкой дыхания на вдохе (далее дыхательный тест) проводился пациентам основной и контрольной групп в качестве дополнительной провокации к длительной пассивной ортостатической пробе в рандомизированном порядке. Пациент производил 4 глубоких вдоха и выдоха, затем на высоте вдоха задерживал дыхание до максимально возможного. Дыхательный тест проводился в первую половину ортостаза, в первую и вторую половину ортостаза, в период медикаментозной нагрузки или в комбинации (табл.2). Отличием от пробы Штанге является не регистрация времени задержки дыхания, а исследование параметров гемодинамики до и после пробы. Дыхательный тест соответствует требованиям, предъявляемым к вегетативным пробам: достаточно информативен в отношении вегетативной дисфункции, возможна количественная оценка результатов, специфичен, физиологически и клинически надежен, не инвазивен, не требуется дополнительного оборудования, повторяем в эксперименте. 55 2.2.2. Методика регистрации параметров гемодинамики, полученных при нагрузочных пробах В ходе проведения длительной пассивной ортостатической пробы, нагрузочных тестов, заключение о результатах пробы, характере спровоцированного обморока, либо оценка отрицательного результата производится на основании факта возникновения обморочного состояния, клинической картины утраты сознания, анамнестической схожести с ранее существовавшими эпизодами утраты сознания, регистрация брадикардии (асистолии) по ЭКГ-мониторингу и показателях функции системы кровообращения – параметрах гемодинамики (САД, ДАД, ЧСС). Из всех перечисленных критериев только ЭКГ-мониторинг и регистрация САД, ДАД, ЧСС являются объективными. Для регистрации данных использовался бумажный носитель, бланк, разработанный в процессе овладения методикой. Все вегетативные индексы рассчитывались с использованием программируемых функций Microsoft Office Excel 2007 после внесения параметров САД, ДАД, ЧСС в разработанные электронные таблицы, где автоматически рассчитывались ПАД и вегетативные индексы ИК, МОК, QVm, ТСК (рис 4). Рис. 4. Электронная таблица Microsoft Office Excel 2007 с регистрацией параметров гемодинамики и расчетом вегетативных индексов. 56 По полученным результатам составлялись диаграммы в среде Microsoft Office Excel 2007, отображающие графически паттерн изменений вегетативных индексов в динамике (рис 5). Рис. 5. Диаграммы Microsoft Office Excel 2007, отображающие паттерн изменений вегетативных индексов (QVm, ИК, МОК, ТСК) при нагрузочных пробах. Однако используемый процесс не удовлетворял своей недостаточной функциональностью, трудоемкостью составления диаграмм. Для регистрации параметров гемодинамики (САД, ДАД, ЧСС), полученных в ходе исследований (длительной пассивной ортостатической пробы, дыхательной нагрузочной пробы, медикаментозной нагрузки), автоматического подсчета вегетативных индексов и автоматического построения графиков динамических изменений как параметров гемодинамики (САД, ДАД, ЧСС), так и вегетативных индексов (ИК, МОК, ТСК, QVm), на кафедре неврологии и нейрохирургии ОГМА разработана программа для ЭВМ: «Вегетативное обеспечение пассивной ортостатической пробы (диагностика нейрогенных синкопальных состояний)». Разработка технического задания, сбор необходимого статистического материала для разработки программы, создание данной программы, апробация компьютерной программы проведены в неврологическом отделении для лечения больных с ОНМК и отделении функциональной диагностики БУЗОО «ОКБ». 57 Данная программа предназначена для анализа вегетативного обеспечения при длительной пассивной ортостатической пробы в дифференциальной диагностике синкопальных состояний у пациентов с обмороками неясного генеза. Во время проведения пробы (тилт-теста) врач вводит данные в разработанный нами программный продукт, где фиксируются данные пациента, параметры гемодинамики – САД, ДАД, ЧСС в каждом периоде исследования и отмечает текущий период тилт-теста (покой, пассивный ортостаз, медикаментозная нагрузка, дыхательная проба, обморок, постнагрузочный клиностаз). Программа рассчитывает вегетативные индексы МОК, QVm, ТСК, ИК, строит паттерн вегетативного обеспечения по актуальным точкам нагрузки. Программа систематизирует введенные данные, позволяет провести визуальный анализ провокационной пробы, сделать заключение о характере вегетативного обеспечения, вегетативной реактивности у исследуемого, дает возможность ретроспективного анализа при вводе архивных данных (рис. 6). А. Б. Рис. 6. Программа для ЭВМ: «Вегетативное обеспечение пассивной ортостатической пробы (диагностика нейрогенных синкопальных состояний)» (скриншоты): А - Внесение данных САД, ДАД, ЧСС, автоматический расчет вегетативных индексов; Б - Построение графиков вегетативного обеспечения по результатам вегетативных индексов при проведении нагрузочных проб. 58 Программа значительно упрощает обработку полученных данных, дает возможным получить графическое изображение изменения вегетативного тонуса в ходе нагрузочных исследований, определить уровень адаптации пациента к нагрузке, помогает в оценке ложноположительных и ложноотрицательных результатов, усиливая тем самым эффективность проб. Условия эксплуатации: совместимость с любой операционной системой семейства Windows, оперативной памяти занимает 63 262 Кб. Тип носителя любой. Тип ЭВМ: AMD Turion II Язык: Java Script ОС: Windows 7 Home Basic Объем программы: 63 262 Кб. Программа зарегистрирована. 2.2.3. Расчет вегетативных индексов Для расчета вегетативных индексов по показателям гемодинамики использованы приведенные выше формулы: Оценка исходного вегетативного тонуса обследуемых пациентов производилась с помощью ИК - формулы (1) и МОК - формулы (2). QVm, дающий представление о приспособительной способности сердца на нагрузку, рассчитывается произведением из ПАД на ЧСС до и после нагрузки [см. формулу (3)] и сопоставляется с нормальными значениями этих величин, установленными Кассирским И.А. (табл. 3). Таблица 3 Возрастные изменения частоты сердечных сокращений (ЧСС) и артериального давления (АД) [И.А. Кассирский, 1970] Возраст, годы 10-20 20-30 30-40 40-50 50-60 60-70 70-90 АД, мм рт. cт. жен муж 115/75 118/75 116/78 120/76 125/80 124/80 140/88 127/82 155/90 135/85 160/92 145/87 175/95 155/89 ЧСС, уд/мин 90-60 60-65 65-68 68-72 72-80 80-84 82-85 59 Тип саморегуляции кровообращения (ТСК), свидетельствующий о преобладании сердечного либо сосудистого варианта гемодинамики рассчитывается с помощью формулы (4). 2.2.4. Статистические методы Статистическая обработка результатов исследования проводилась в среде Microsoft Office Excel 2007, программного пакета Statistiсa 6.0 (русифицированная версия), SPSS 13.0. Применены методы описательной статистики, проверка характера распределения с использованием критерия нормальности Шапиро-Уилка (W). В связи с тем, что распределение большинства изучаемых параметров отличалось от нормального, полученные данные анализировались с учетом среднего значения, стандартного отклонения, медианы, верхнего и нижнего квартилей Ме (Р25; Р75). Для проверки статистических гипотез использовали непараметрические критерии: при сравнении двух независимых групп ранговый критерий Манна — Уитни (U), трех и более независимых групп - ранговый критерий Краскела-Уоллиса (H). В ходе сравнения категориальных переменных для оценки статистической значимости различий между группами применялся критерий χ 2. Степень связи между двумя переменными устанавливали методом корреляционного анализа Спирмена с определением коэффициента ранговой корреляции (rs), расчетом уровня значимости коэффициента (р) и визуальной проверкой связи. Влияние независимых факторов (предикторных переменных) на зависимый (переменная 1, 2, 3 - распределение по группам сравнения, где 1– подгруппа A, 2 – подгруппа В, 3 – контрольная группа) оценивалось методом регрессионного анализа с проверкой значимости различия между группами. Для определения предикторных переменных в отношении спровоцированных обмороков между группами с условно достоверными обмороками и контрольной группой (с условно достоверным отсутствием обмороков) проводился бинарный логистический регрессионный анализ с определением чувствительности и специфичности полученного предиктора, анализ ROC-кривых с коли- 60 чественным определением в точке отсечения при сочетании максимальных значений чувствительности и специфичности. По полученным значениям чувствительности и специфичности диагностических моделей рассчитывались отношение правдоподобия и отношение шансов, использованные в выборе более адекватной диагностической модели при включении в диагностический алгоритм. Статистически значимыми считали различия при p<0,05. 61 ГЛАВА III. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ С СИНКОПАЛЬНЫМИ СОСТОЯНИЯМИ, ВЕГЕТАТИВНОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ И ВЕГЕТАТИВНАЯ РЕАКТИВНОСТЬ НА НАГРУЗОЧНЫЕ ПРОБЫ ПРИ НЕЙРОГЕННЫХ ОБМОРОКАХ 3.1. Общая клиническая характеристика пациентов с синкопальными состояниями в анамнезе Изучение неврологического статуса включало детализацию жалоб, подробное изучение анамнеза и симптомов, предшествовавших и сопровождавших предобморочные состояния, обмороки, а также симптомов, связанных с дисфункцией ВНС. Большое внимание уделялось этиологическим факторам синдрома вегетативной дисфункции, коморбидному фону. Клиническое неврологическое обследование проводилось по общепринятой схеме. Предварительно диагноз нейрогенного СС (обморока) выставлялся согласно определению СС, данному рабочей группой по диагностике и ведению Синкопе Европейского общества кардиологов (ESC) (Руководство по диагностике и лечению обмороков) в 2009г [188]. Обязательным диагностическим критерием являлись: нарушение сознания, короткая продолжительность эпизода, самопроизвольное полное восстановление. К необязательным критериям обморока были отнесены субъективные ощущения пациентов, такие, как головокружение, тошнота, потемнение в глазах, являющиеся важными в первичной направленности дифференциальной диагностики, но не патогномоничными. Оценивались анамнестические данные обстоятельств, при которых возникло данное состояние. Так сомнительным диагнозом – обморок – представлялся при утрате сознания в положении лежа или сидя. 62 Следующим обязательным условием постановки предварительного диагноза нейрогенного обморока, явилось исключение других причин утраты сознания: эпилептогенных, психогенных, вследствие метаболических нарушений, включающих гипогликемию, транзиторных вертебробазилярных, либо кардиогенных ишемических атак, аритмогенных. С этой целью пациентам проводились методы дополнительной инструментальной диагностики (ЭхоКГ, ЧПЭС, холтеровского мониторирования ЭКГ, ЭЭГ, МРТ, МСКТ головного мозга) по показаниям [91, 188]. Для исключения синдрома каротидного синуса всем пациентам проводился массаж каротидных синусов с двух сторон под контролем ЭКГ- мониторинга. При исключении всех вышеперечисленных причин кратковременной утраты сознания у исследуемых пациентов предполагался вазовагальный обморок, подтверждаемый при провокации длительной пассивной ортостатической пробы. Все пациенты основной группы испытывали хотя бы одно состояние кратковременной утраты сознания, с самопроизвольным полным восстановлением. У 38 (73,1%) анамнестически эпизод утраты сознания был сходен с нейрогенным обмороком и характеризовался 3 и более симптомами из перечисленных ниже: обморок начинался со звона в ушах, потемнения в глазах, слабости, иногда зевоты, головокружения, слабости в конечностях, ощущения приближающейся потери сознания, бледности, влажности кожных покровов, возникал в душном помещении, в автотранспорте, при психоэмоциональном напряжении, при виде крови, в положении стоя, с последующим падением или оседанием, при отсутствии судорог в конечностях и прикуса языка, длительностью состояния до 1-2 минут [190]. У остальных 14 (26,9%) человек либо были жалобы только на утрату сознания без каких-то дополнительных симптомов, либо сочетания синкопе с дискомфортом в области сердца, ощущением нарушения ритма сердца, недифференцированными подергиваниями в конечностях. Клиническая картина большинства больных с синкопальными состояниями в анамнезе характеризовалась полиморфностью, в структуре которой преобладали жалобы, укладывающиеся в астенический синдром, синдром вегетативной деза- 63 даптации на умственные, физические, эмоциональные, метеорологические воздействия. У 22 (42,3%) пациентов отмечались эпизоды головной боли, чаще в лобно-височной области, возникающие при переутомлении, перемене погоды, в большинстве своем не требующие применения анальгетиков и не связанные с повышением АД, 20 (38,5%) человек беспокоили эпизоды несистемного головокружения, 16 (30,2%) – колебания АД с тенденцией либо к снижению, либо к повышению, но без стойкой артериальной гипертензии. Из числа пациентов основной группы 12 (23,1%) человек указывали на наличие в анамнезе черепно-мозговой травмы (ЧМТ), не тяжелее сотрясения головного мозга, 6 (11,5%) наблюдались ранее педиатрической службой по поводу перенесенной перинатальной патологии. Диагноз дисплазии соединительной ткани (недифференцированной) был выставлен при предыдущих обследованиях у 7 (13,5%) человек, кроме того наличие аномальной хорды при ЭхоКГ зафиксировано у 16 (30,2%), пролапс митрального клапана (ПМК) у 13 (25%) обследуемых. После предварительного инструментального дообследования (ЭхоКГ, холтеровского мониторирования ЭКГ, ЧПЭС, ВЭМ, тредмила, коронаровентрикулографии), консультации аритмологом в 12 (23,1%) случаев выставлен диагноз «вегетативная дисфункция сердца» (миграция водителя ритма по предсердиям, синусовая аритмия). Имели в анамнезе рецидивирующие воспалительные заболевания ЛОР органов и органов дыхания (синуситы, тонзиллиты, бронхиты) 9 (17,3%) человек, хронические заболевания ЖКТ (холецистит, гастрит, дуоденит, язвенная болезнь) – 15 (28,8%). При обследовании 16 (30,8%) человек проведены МРТ головного мозга или МСКТ головного мозга, и только у 5 (9,6%) выявлены косвенные признаки перенесенных ранее патологических состояний (предположительно последствия перинатальной патологии, черепно-мозговых травм, заинтересованности головного мозга при хронических персистирующих инфекционных заболеваниях – тонзиллитах, синуситах, бронхитах и др.) в виде умеренного симметричного и асиммет- 64 ричного расширения желудочковой системы головного мозга (боковые до 13 - 14 мм; III желудочек до 6 мм), врожденной арахноидальной кисты задней черепной ямки, арахноидальные кисты передних полюсов обеих височных долей, гиппокампальной области. У 9 (17,3%) пациентов верифицирован остеохондроз шейного отдела позвоночника с признаками гипермобильности, нестабильности в шейных позвоночнодвигательных сегментах (ПДС) рентгенологическими методами исследования. После 40-43 лет увеличивалось количество коморбидной патологии, в том числе ИБС, стенокардия напряжения ФК I-II у 7 (13,5%) человек, гипертоническая болезнь 1-2 стадии у 5 (9,6%), хронические заболевания органов дыхания (ХОБЛ, бронхиальная астма, хронический бронхит) – 7 (13,5%). 3.2. Вегетативное обеспечение и вегетативная реактивность у пациентов с синкопальными состояниями 3.2.1. Исходный вегетативный статус Исходный вегетативный статус исследовался у всех обследуемых пациентов в состоянии покоя на основании измерения параметров гемодинамики (САД, ДАД, ЧСС) и расчета вегетативных индексов (ИК, МОК, QVm, ТСК). Исходный вегетативный тонус, рассчитанный с использованием вегетативных индексов, сравнивался с данными, полученными при подсчете баллов по таблице, предложенной А.М. Вейном и соавт., случайным выбором 7 пациентам (табл. 4). 65 Таблица 4 Исходный вегетативный тонус, рассчитанный по таблицам А.М. Вейна и соавт. и с помощью вегетативных индексов (ИК, МОК, QVm, ТСК) Таблица оценки вегетативного тонуса Симпатический Парасимпатический тонус тонус Кол-во Кол-во Pc (%) Pп (%) баллов № баллов ИК МОК, мл/мин QVm ТСК ПАД, мм рт.ст. 1 2 3 74,5 68 84,6 58,77 47,17 69,03 56,6 73,2 45,4 41,22 52,83 30,97 23,17 -42,86 21,98 4386,05 3054,55 6235,19 1,46 1,23 2,55 127,94 142,86 78,02 46 60 74 4 49,3 47,91 54,7 52,09 -15,15 3316,26 1,04 115,15 51 5 56 52,9 48,75 51,25 -6,25 2120,25 0,69 106,25 27 6 80,7 61,83 58,5 38,17 34,21 3771,43 0,86 65,79 33 7 25,8 37,96 61 62,04 8,05 3549,25 1,52 91,95 41 Примечание: Pc - вероятность преобладания симпатического тонуса, Рп — вероятность преобладания парасимпатического тонуса. Так как не все симптомы определялись, для устранения неопределенности тонус ВНС рассчитывался по предложенной авторами формуле (5) [29]: Pс = (0,5 − Nп : 233) : (1 − (Nc + Nп) : 233) х 100%, (5) где Nn — число баллов, свидетельствующее о наличии парасимпатических симптомов; Nc — число баллов, свидетельствующее о наличии симпатических симптомов; 233 — сумма баллов симптомов или сумма баллов исследуемых показателей одной из функциональных систем; Рс — вероятность преобладания симпатических проявлений; Рп — вероятность преобладания парасимпатических проявлений. По полученным данным полного соответствия между обоими методами не выявлено. Результаты оказались статистически незначимы. Несмотря на то, что применение метода А.М. Вейна и соавт. разносторонне и демонстративно отображает особенности вегетативного статуса, сложность выполнения полного объема требований: оценка 84 симптомов и показателей, включая такие малоисполь- 66 зуемые как, например, спирография, кровенаполнение легких, рентгенография пищевода, желудка и др. ограничивает его применение в рутинной практике. В задачи исследования входил анализ информативности вегетативных индексов и показателей гемодинамики в оценке вегетативных изменений. Распределение показателей вегетативных индексов ИК, МОК, QVm, ТСК при оценке вегетативного тонуса в когорте исследования показано на рисунке и имеет значимость по критерию Шапиро-Уилка (p < 0,05) (рис. 7). 18 16 16 14 12 Число наблюдений Число наблюдений 14 12 10 8 6 10 8 6 4 4 2 2 0 0 -80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20 30 0.2 40 0.4 0.6 0.8 1 1.4 1.6 1.8 2 2.2 2.4 2.6 2.8 7000 7500 Б. А. 16 18 14 16 14 Число наблюдений 12 Число наблюдений 1.2 Индекс минутного объема крови (QVm) N = 70; SW-W = 0.97; p = 0,0591 Индекс Кердо N = 70; SW-W = 0.96; p = 0,0450 10 8 6 12 10 8 6 4 4 2 2 0 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 Тип саморегуляции кровообращения (ТСК) N = 70; SW-W = 0.96; p = 0,0450 В. 160 170 180 0 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 5500 6000 6500 Минутный объем кровообращения (МОК) N = 70; SW-W = 0.95; p = 0,0045 Г. Рис. 7. Распределение исходных показателей вегетативных индексов в когорте исследования: А – ИК; Б – QVm; В – ТСК; Г. – МОК. 67 Таблица 5 Показатели исходного вегетативного тонуса по индексу Кердо у пациентов с вазовагальными обмороками и в группе контроля, Ме (Р25; Р75) Признак Мужской пол Женский пол Возраст 18-30 лет Возраст 31-40 лет Возраст 41-50 лет Возраст старше 50 лет Во всей группе Основная группа (n = 52) Подгруппа А Подгруппа В (n = 35) (n = 17) n значение n значение n значение 20 5,45 (-10,70; 15,34) 8 -9,45 (-15,57; -6,22) 14 -1,72 (-15,79; 13,00) 2,79 0,249 15 -7,14 (-12,90; 10,26) 9 3,80 (-7,04; 10,26) 4 1,19 (-27,63; 16, 65) 0,36 0,836 24 7,78 (0,00; 16,60) 13 -6,56 (-9,52; 10,26) 11 0,00 (-13,85; 16,67) 1,84 0,400 2 -3,74 (-12,31; 4,82) 1 -21,43 (-21,43; -21,43) 3 -15,79 (-28,07; 16,22) 1,24 0,539 4 -22,36 (-34,16; -6,45) 2 -5,68 (-5,88; -5,48) 3 -3,45 (-30,26; 17,07) 1,61 0,447 5 -26,67 (-26,87; -10,67) 1 -36,49 (-36,49; -36,49) 1 13,00 (13,00; 13,00) 1,71 0,424 35 4,25 (-12,90; 13,16) 17 -6,56 (-10,45; 8,97) 18 -1,72 (-15,79; 16,22) 0,52 0,769 Контрольная группа (n = 18) Н р Примечание: 1. Имеются статистически значимые различия (р = 0,030) по возрастным группам с использованием критерия Краскелла-Уоллиса. Величина вегетативного тонуса по показателям вегетативных индексов по группам сравнения приведена на рисунках (рис. 8-11). При анализе исходного вегетативного тонуса с использованием ИК в основной и контрольной группе не выявлено статистически значимых различий (рис. 8), не выявлено также различий по полу и возрасту. 40 Исходный ИК (покоя) 20 0 -20 -40 -60 -80 1 2 3 1 - подгру ппа А, 2 - подгру ппа В, 3 - контрольная гру ппа Медиана 25%-75% Мин-Макс Рис. 8. Распределение исходного вегетативного тонуса по результатам ИК по группам сравнения. 68 Таблица 6 Показатели исходного вегетативного тонуса по показателю МОК (мл/мин) у пациентов с вазовагальными обмороками и в группе контроля, Ме (Р25; Р75) Признак Мужской пол Женский пол Возраст 18-30 лет Возраст 31-40 лет Возраст 41-50 лет Возраст старше 50 лет Во всей группе*** Основная группа (n = 52) Подгруппа А (n = 35) Подгруппа В (n = 17) n значение n значение Контрольная группа (n = 18) n значение Н 20 14 4,46 15 3902,00 (3183,19; 4454,56) 3045,46 (2755,56; 3525,35) 8 9 3315,50 (2788,38; 3733,48) 3212,40 (2899,48; 3466,67) 4 4550,79 (3683,08; 5189,74) 2769,70 (2374,29; 4065,62) 0,39 р 0,108 0,821 24 3811,78 (3120,00; 4398,91)* 13 3242,11 (3016,75; 3600,00)* 11 4616,33 (2428,57; 5305,26)* 3,84 0,147 2 2511,17 (2154,29; 2868,06)** 1 2240,00 (2240,00; 2240,00)** 3 3110,83 (2993,94; 3683,08)** 3,86 0,145 4 2733,94 (2520,62; 3274,55) 2 3189,39 (2511,83; 3866,95) 3 4273,68 (3351,18; 5020,41) 3,44 0,179 5 3436,62 (3045,46; 3525,35) 1 3212,40 (3212,40; 3212,40) 1 4803,49 (4803,49; 4803,49) 2,31 0,31 35 3466,67 (2868,06; 4152,29) 17 3224,58 (2899,48; 3600,00) 18 4379,47 (3110,83; 5020,41) 5,14 0,076 Примечание: 1. * - медианный тест, общая медиана = 3678,04; χ2 = 6,21; р = 0,045. 2. ** - медианный тест, общая медиана = 2931,00; χ2 = 6,00; р = 0,050. 3. *** - статистически значимые различия (р = 0,041) между основной и контрольной группой с использованием критерия Уитни-Манна. При сравнении вегетативного тонуса по данным МОК с использованием критерия Краскела-Уоллиса не выявлено статистически значимых различий по всем группам исследования. Отмечены значимые различия (p < 0,05) с использованием медианного теста вегетативного тонуса в возрастной группе 18-30 лет с преобладанием симпатикотонии в группе контроля. Отмечены статистически значимые различия (р = 0,00091) по полу с использованием критерия Уитни–Манна с более высокими значениями МОК у мужчин. Значение медианы МОК в контрольной группе выше МОК основной группы (рис. 9) 69 Исходный МОК (покоя), мл/мин 7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000 1 2 3 1 - подгру ппа А, 2 - подгру ппа В, 3 - контрольная гру ппа Медиана 25%-75% Мин-Макс Рис. 9. Распределение исходного вегетативного тонуса по результатам МОК по группам сравнения. Таблица 7 Показатели исходного вегетативного тонуса по типу саморегуляции кровообращения (ТСК) у пациентов с вазовагальными обмороками и в группе контроля, Ме (Р25; Р75) Признак Мужской пол Женский пол Возраст 18-30 лет Возраст 31-40 лет Возраст 41-50 лет Возраст старше 50 лет Во всей группе Основная группа (n = 52) Подгруппа А (n = 35) Подгруппа В (n = 17) n значение n значение Контрольная группа (n = 18) n значение 20 94,55 (84,66; 110,70)* 8 109,45 (106,22; 115,57)* 14 15 107,14 (89,74; 112,90) 9 97,20 (89,74; 107,04) 24 92,22 (83,40; 114,55) 13 2 103,74 (95,18; 112,31) 4 Н р 101,72 (87,00; 115,79)* 2,78 0,249 4 98,81 (83,36; 127,61) 0,36 0,836 106,56 (89,75; 109,52) 11 100,00 (75,00; 141,38) 1,84 0,400 1 121, 43 (121,43; 121,43) 3 115,79 (83,78; 128,07) 1,24 0,539 122,36 (106,45; 134,16) 2 105,68 (105,48; 105,88) 3 103,45 (82,93; 130,26) 1,61 0,447 5 126,67 (110,67; 126,87) 1 136,49 (136,49; 136,49) 1 87,00 (87,00; 87,00) 1,71 0,424 35 95,77 (86,84; 112,90) 17 106,80 (91,03; 121,43) 18 103,45 (87,00; 126,98) 0,52 0,769 Примечание: 1. * - медианный тест, общая медиана = 100,00; χ2 = 7,62; р = 0,022. При сравнении вегетативного тонуса в группах сравнения с использованием ТСК по критерию Краскела-Уоллиса не выявлено значимых различий (рис. 10). 70 180 Исходное ТСК 160 140 120 100 80 Медиана 25%-75% Мин-Макс 60 1 2 3 1 - подгру ппа А, 2 - подгру ппа В, 3 - контрольная гру ппа Рис. 10. Распределение исходного вегетативного тонуса по результатам ТСК по группам сравнения. Статистически значимое различие при сравнении ТСК в распределении по возрастным группам (p = 0,0299). Таблица 8 Показатели исходного вегетативного тонуса по индексу минутного объема крови (QVm) у пациентов с вазовагальными обмороками и в группе контроля, Ме (Р25; Р75) Признак Мужской пол Женский пол Возраст 18-30 лет Возраст 31-40 лет Возраст 41-50 лет Возраст старше 50 лет Во всей группе Основная группа (n=52) Подгруппа А (n = 35) Подгруппа В (n = 17) n значение n значение Контрольная группа (n = 18) n значение 20 1,27 (0,97; 1,56) 8 1,21 (0,92; 1,42) 14 15 1,07 (0,77; 1,27) 9 1,19 (0,89; 1,30) 24 1,37 (1,14; 2,14) 13 2 0,79 (0,64; 0,94) 4 Н р 1,50 (1,29; 1,98) 3,54 0,171 4 0,92 (0,75; 1,40) 0,08 0,963 1,2 (1,06; 1,37) 11 1,89 (0,71; 2,56) 3,45 0,178 1 0,65 (0,65; 0,65) 3 1,04 (0,80; 1,24) 2,38 0,304 0,85 (0,73; 1,12) 2 0,97 (0,50; 1,40) 3 1,35 (1,29; 1,77) 2,50 0,287 5 0,78 (0,69; 0,96) 1 0,89 (0,89; 0,89) 1 1,41 (1,41; 1,41) 2,31 0,314 35 1,23 (0,86; 1,52) 17 1,04 (0,83; 1,36) 18 1,24 (0,84; 1,77) 4,47 0,107 71 При сравнении вегетативного тонуса по данным QVm с использованием критерия Краскела-Уоллиса не выявлено статистически значимых различий по всем группам исследования (рис. 11). 2.8 2.6 2.4 2.2 Исходный QVm 2 1.8 1.6 1.4 1.2 1 0.8 0.6 0.4 1 2 3 Медиана 25%-75% Мин-Макс 1 - подгруппа А, 2 - подгруппа В, 3 - контрольная группа Рис. 11. Распределение исходного вегетативного тонуса по результатам QVm по группам сравнения. Не выявлено различия по полу. Различается распределение значений QVm с использованием критерия Краскела-Уоллиса (p = 0,0011) по возрастным группам. Результаты проведенного анализа применения вегетативных индексов ИК, МОК, QVm, ТСК для оценки исходного вегетативного тонуса свидетельствуют о незначимом различии показателей между группами сравнения, кроме показателя МОК. Вместе с тем отмечается преобладание симпатикотонии в контрольной группе по показателям МОК и QVm. Достоверно различие вегетативного тонуса по показателям QVm и ТСК в возрастных группах. Практически нет различия по гендерному признаку. 72 3.2.2. Исследование вегетативного обеспечения в длительной пассивной ортостатической пробе В соответствии с литературными источниками [161, 182] при проведении длительной пассивной ортостатической пробы в норме существует исходная эйтония, при нагрузке (переводе в ортостаз) нарастает симпатическое влияние ВНС, и в дальнейшем происходит компенсация функции ССС, чему свидетельством является нормализация параметров ЧСС, САД, ДАД, нормализации субъективного состояния, отсутствие патологических изменений ЭКГ при мониторировании (рис. Вегетативный тонус (ед.) 12). Периоды тилт-теста Рис. 12. Вегетативное обеспечение при длительной пассивной ортостатической нагрузке по литературным данным. При предрасположенности ВНС к вазовагальному СС в момент максимального нарастания симпатикотонии на нагрузку происходит срыв компенсации с нарастанием парасимпатического влияния и возникновение кратковременной утраты сознания со всеми, присущими вазовагальному обмороку изменениями гемодинамики. 73 В качестве маркеров вегетативной реактивности и вегетативного обеспечения при нагрузочных пробах использованы вегетативные индексы ИК, QVm, МОК, ТСК и параметры гемодинамики САД, ДАД, ЧСС, ПАД. Проведен сравнительный анализ вегетативных индексов и параметров гемодинамики в исследуемых группах в ключевые моменты длительной пассивной ортостатической пробы, отражающие вегетативное обеспечение при предложенной нагрузке: 1. исходный тонус (покоя); 2. перевод в пассивный ортостаз; 3. среднее значение индекса в первую половину пассивного ортостаза; 4. среднее значение индекса во вторую половину пассивного ортостаза; 5. первоначальная реакция на нитраты; 6. среднее значение индекса в первую половину ортостаза с дополнительным использованием медикаментозной нагрузки нитратами; 7. среднее значение индекса во вторую половину ортостаза с дополнительным использованием медикаментозной нагрузки нитратами; 8. перевод в клиностаз (постнагрузочный клиностаз). Среднее значение (Индексср) в первом и втором периодах пассивного ортостаза и медикаментозной нагрузки использовали для уменьшения погрешности при однократном измерении параметров гемодинамики или не соблюдения времени между измерениями из-за субъективных причин. В анализ включены максимальное (max), минимальное (min) значение параметров гемодинамики, вегетативных индексов и амплитуда между этими значениями. Изменение количества наблюдений во втором периоде длительной пассивной ортостатической пробы связано с возникновением обморока в подгруппе А в любом периоде ортостаза и окончанием исследования, в остальных группах с назначением или не назначением медикаментозной провокации (табл. 9). 74 Таблица 9 Количество пациентов в группах исследования в различные периоды тилт-теста Периоды тилт-теста Период покоя Перевод в ортостаз Первая половина ортостаза Вторая половина ортостаза Начало медикаментозной нагрузки Первая половина медикаментозной нагрузки Вторая половина медикаментозной нагрузки Клиностаз Основная группа (n = 52) Подгруппа Подгруппа A (n = 35) В (n = 17) 35 17 35 17 35 17 35 17 35 17 35 17 19 8 35 17 Контрольная группа (n = 18) 18 18 18 18 18 18 14 18 3.2.2.1. Показатели гемодинамики у пациентов с вазовагальными обмороками при длительной пассивной ортостатической пробе Сердечно-сосудистая система представляет собой функциональную систему, конечным результатом деятельности которой является обеспечение заданного уровня функционирования целостного организма. Параметрами гемодинамики, отражающими деятельность ССС, являются показатели САД, ДАД, ПАД и ЧСС. Учитывая распределение показателей, отличающееся от нормального, для анализа использованы медианы с верхними и нижними квартилями (Ме (Р25; Р75)), непараметрические ранговые критерии Н-Краскела-Уоллиса. Сравнение групп исследования с использованием рангового критерия Краскела-Уоллиса выявило статистически значимые межгрупповые различия (p < 0,05 и p < 0,01) по показателям гемодинамики, подтвержденные медианным тестом (p < 0,05) (табл. 10). 75 Таблица 10 Показатели гемодинамики в группах исследования при длительной пассивной ортостатической пробе, Me (P25; P75). Основная группа (n = 52) Показатели гемодинамики ПАД покоя (мл рт.ст.) САД max в первую половину ортостаза (мл рт.ст.) ПАД max в первую половину ортостаза (мл рт.ст.) ПАД min в первую половину ортостаза (мл рт.ст.) Амплитуда ПАД в первую половину ортостаза (мл рт.ст.) ПАД ср в первую половину ортостаза (мл рт.ст.) Амплитуда ПАД в первой половине медикаментозной нагрузки (мл рт.ст.) ЧСС в период клиностаза (уд/мин) Контрольная группа (n = 18) Н р Подгруппа A (n = 35) Подгруппа В (n = 17) 45,0 (40,0; 51,0) 43,0 (37,0;50,0) 57,0 (52,0; 70,0) 8,89 0,012 120,0 (115,0; 132,0) 127,0 (120,0; 138,0) 133,5 (123,0; 150,0) 10,28 0,006 40,0 (36,0; 46,0) 43,0 (39,0; 53,0) 54,5 (49,0; 60,0) 21,69 0,0001 28,0 (25,0; 36,0) 30,0 (22,0; 37,0) 38,0 (31,0; 39,0) 8,59 0,014 12,0 (6,0; 15,0) 12,0 (9,0; 20,0) 22,0 (14,0; 26,0) 11,86 0,003 34,5 (29,1; 39,7) 37,6 (35,3; 43,7) 43,2 (38,7; 50,7) 16,14 0,0001 7,0 (5,0; 14,0) 17,5 (12,5; 23,5) 16,5 (7,0; 21,0) 7,30 0,026 65,0 (58,0; 76,0) 73,0 (67,0, 87,0) 79,0 (62,0; 89,0) 4,48 0,024 Основным показателем, отражающим различие между группами, явился ПАД в различные периоды тилт-теста, преимущественно длительной ортостатической нагрузки (рис. 13). 76 ПАД max в первую половину ортостаза (мм.рт.ст.) 90 ПАД покоя (мм рт.ст.) 80 70 60 50 40 30 90 80 70 60 50 40 30 20 20 1 2 3 1 - подгруппа А; 2 - подгруппа В; 3 - контрольная группа Кр.Краскела-Уоллиса: H ( 2, N= 70) =8,89;p =0,0117 1 Медиана 25%-75% Мин-Макс 2 А. Медиана 25%-75% Мин-Макс Б. 65 ПАД ср в первую половину ортостаза (мм рт.ст.) 55 ПАД min в первую половину ортостаза (мм рт.ст.) 3 1 - подгруппа А; 2 - подгруппа В; 3 - контрольная группа Кр.Краскела-Уоллиса: H ( 2, N= 70) =21,69 p = 0,0000 50 45 40 35 30 25 20 15 10 1 2 3 1 - подгруппа А; 2 - подгруппа В; 3 - контрольная группа Кр.Краскела-Уоллиса: H ( 2, N= 70) =8,59; p =0,0137 В. 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 Медиана 25%-75% Мин-Макс 1 2 3 1 - подгруппа А; 2 - подгруппа В; 3 - контрольная группа Кр.Краскела-Уоллиса: H ( 2, N= 70) =16,14; p = 0,0003 Медиана 25%-75% Мин-Макс Д. Рис. 13. Сравнительная характеристика вегетативного обеспечения ортостатической нагрузки в группах сравнения по пульсовому давлению (ПАД): А. ПАД в период покоя; Б. ПАД max в первую половину ортостаза; В. ПАД min в первую половину ортостаза; C. ПАД cp в первую половину ортостаза. Выявлены статистически значимые различия (p < 0,05) по показателям ПАД max, ПАД min, ПАД ср, амплитуды ПАД в первую половину ортостаза. Большие значения пульсового давления являются проявлением продуктивной адаптационной реакции на ортостатическое нагрузку и снижение ОЦК у здоровых людей, меньшие значения ПАД - признак неэффективной адаптации. При анализе показателей гемодинамики не выявлено статистически значимых различий в группах сравнения для ДАД и ЧСС, кроме ЧСС в восстановительном периоде (рис. 14). ЧСС в восстановительном периоде (уд/мин) 77 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 1 2 3 1 - подгру ппа А; 2 - подгру ппа В; 3 - контрольная гру ппа Кр.Краскела-Уоллиса: H ( 2, N= 70) =7,48; p =0,0238 Медиана 25%-75% Мин-Макс Рис. 14. Частота сердечных сокращений в группах сравнения в восстановительном периоде тилт-теста. При множественной регрессии с пошаговым включением показателей определены 2 модели предикторов в отношении деления на группы сравнения (переменная 1, 2, 3, где 1 – подгруппа A, 2 – подгруппа В, 3 – контрольная группа): первая модель, состоящая из одного предиктора – ПАД max в первую половину пассивного ортостаза (R2 = 0,368; F (1,39) = 22,728; р = 0,000026); вторая модель – комплекс показателей: САД max в первую половину пассивного ортостаза, амплитуда ПАД в первую половину периода медикаментозной нагрузки и ЧСС в восстановительном периоде (R2 = 0,420; F (3,37) = 8,9347, р = 0,00036), где все компоненты имеют значимую величину (р < 0,05). Выше коэффициент детерминации у второй модели, поэтому ее применение предпочтительней для анализа адаптации к ортостатической нагрузке с использованием параметров гемодинамики. Результаты изменения параметров гемодинамики при проведенных нагрузочных тестах (длительной ортостатической и медикаментозной нагрузки) различаются у лиц с наличием обморочных состояний в анамнезе, но не спровоцированными обмороками в эксперименте, со спровоцированными вазовагальными обмороками и контрольной группой. Можно констатировать, что оптимальное вегетативное обеспечение при смоделированной ортостатической нагрузке представляется в преобладании симпатикотонии, реализующейся увеличением САД и пульсового давления без достоверного влияния ДАД и ЧСС. Вместе с тем, именно ДАД и ЧСС предлагаются для исследования вегетативного тонуса в формуле ин- 78 декса Кердо и типа саморегуляции кровообращения. Вариабельность сердечного ритма, выраженность колебаний ЧСС по отношению к ее среднему уровню отражает характер симпатико-парасимпатических взаимоотношений [11, 82, 179]. Различие же ЧСС в восстановительном периоде связано с одним из признаков (критериев) вазовагального обморока - урежения ЧСС и восстановления его в клиностазе. При анализе длительной пассивной ортостатической пробы возможно использование полученных результатов для анализа адаптации к ортостатической нагрузке. 3.2.2.2. Исследование вегетативного обеспечения в длительной пассивной ортостатической пробе с использованием минутного объема крови (МОК) Минутный объем крови (МОК) по Лилье - Штрандеру и Цандеру учитывает взаимоотношение САД, ДАД и ЧСС и дает возможность судить об объеме крови, проходящем через сердце за минуту. В ходе длительной пассивной ортостатической пробы при депонировании крови в нижних отделах под воздействием гравитации и исключении из механизма возврата крови к сердцу от нижних конечностей МОК отражает возможность сердечной мышцы компенсировать снижение ОЦК и поддержать необходимый уровень перфузии головного мозга. МОК в норме у здоровых людей равен 3273,05 ± 966,51 мл/мин. При повышенном симпатическом тонусе МОК повышается, при парасимпатическом понижается. В ходе длительной пассивной ортостатической пробы при анализе средних значений и медианы МОК в подгруппе А отмечено преобладание пациентов с парасимпатикотонией. В контрольной группе незначительна доля пациентов с уровнем МОК ниже 2306,54 мл/мин, а преобладают пациенты с более высоким значением МОК (симпатикотонией) по сравнению с основными подгруппами, как в покое, так и на нагрузку положением и нитратами (табл. 11). 79 Таблица 11 Характеристика вегетативного обеспечения по показателю минутный объем крови (МОК) в группах исследования в различные периоды длительной пассивной ортостатической пробы, Me (P25; P75), мл/мин. Основная группа, (n = 52) Подгруппа Подгруппа A (n = 35) В (n = 17) Период тилт-теста МОК*** в покое МОК при переводе в пассивный ортостаз МОК max в первой половине пассивного ортостаза МОКср в первой половине сивного ортостаза пас- МОКср во второй половине пассивного ортостаза МОК в начале медикаментозной нагрузки МОКср в первую половину медикаментозной нагрузки МОКср во второй половине медикаментозной нагрузки МОКmin во второй половине медикаментозной нагрузки МОК в клиностазе Контрольная группа (n = 18) 3466,67 (2868,06; 4152,29) 3112,38 (2607,24; 3764,15) 3662,65 (3282,35; 4237,04) 3132,69 (2516,55; 3786,42) 3221,73 (2619,88; 3861,85) 3210,97 (2730,34; 3666,67) 3224,58 (2899,48; 3600,00) 3191,39 (2793,10; 3825,14) 3834,78 (3382,10; 4278,69) 3463,69 (2924,30; 3779,19) 3141,57 (2715,03; 3654,59) 3916,62 (2947,36; 4542,34) 4379,47 (3110,83; 5020,41) 4151,87 (3018,75; 4446,15) 4488,75 (4070,77; 5220,28) 3852,82 (3159,41; 4425,65) 3442,58 (3101,72; 3984,45) 3826,92 (3142,86; 4340,23) 3418,16 (2904,33; 4766,67) 4508,45 (3715,79; 5185,48) 4310,75 (2985,41; 5127,37) 3627,32 (2965,50; 3907,03) 2796,72 (2432,26; 3088,61) 3466,67 (2418,61; 4017,86) 4459,92 (2725,25; 4960,09) 2463,37 (2184,68; 3124,99) 3968,94 (3177,78; 4362,43) 4239,03 (3297,33; 4894,11) 3547,79 (2882,65; 4373,83) 3984,63 (3080,00; 4325,58) Н р 5,14 0,077 6,22 0,045 9,27 0,010 6,98 0,031 2,49 0,288 3,62 0,164 3,22 0,200 1,28 0,527 6,64 0,036 4,80 0,091 Сравнение групп с использованием рангового критерия Краскела-Уоллиса выявило статистически значимые межгрупповые различия (p < 0,05) только по показателям МОК при переводе в ортостаз, МОК ср в первую половину ортостаза, МОК min во второй половине медикаментозной нагрузки; (p < 0,01) – МОК max в первую половину ортостаза (рис. 15). 80 МОК max в первую половину ортостаза (мл/мин) 6,500.0 МОК при переводе в ортостаз (мл/мин) 6,000.0 5,500.0 5,000.0 4,500.0 4,000.0 3,500.0 3,000.0 2,500.0 2,000.0 1,500.0 1,000.0 1 2 3 1 - подгру ппа А; 2 - подгру ппа В; 3 контрольная гру ппа Кр.Краскела-Уоллиса: H ( 2, N= 70) = 6,22; p = 0,0447 7,000.0 6,000.0 5,000.0 4,000.0 3,000.0 2,000.0 1 3 1 - подгру ппа А; 2 - подгру ппа В; 3 контрольная гру ппа Кр.Краскела-Уоллиса: H ( 2, N= 70) = 9,27; p = 0,0097 Медиана 25%-75% Мин-Макс А. Медиана 25%-75% Мин-Макс Б. 6,000.0 МОК min в последнюю половину медикаментозной нагрузки (мл/мин) 6,000.0 МОК ср в первую половину ортостаза (мл/мин) 2 5,500.0 5,000.0 4,500.0 4,000.0 3,500.0 3,000.0 2,500.0 2,000.0 5,500.0 5,000.0 4,500.0 4,000.0 3,500.0 3,000.0 2,500.0 2,000.0 1,500.0 1 1,500.0 1 2 3 1 - подгруппа А; 2 - подгруппа В; 3 - контрольная группа Кр.Краскела-Уоллиса: H ( 2, N= 70) = 6,98; p = 0,031 В. Медиана 25%-75% Мин-Макс 2 3 1 - подгруппа А; 2 - подгруппа В; 3 - контрольная группа Кр.Краскела-Уоллиса: H ( 2, N= 28) = 6,64; p = 0,036 Медиана 25%-75% Мин-Макс Г. Рис. 15. Значение МОК в исследуемых группах в различные периоды тилт-теста: А. МОК при переводе в ортостаз; Б. МОК мах в первой половине ортостаза; В. МОКср в первую половину ортостаза; Г. МОК min во второй половине медикаментозной нагрузки. После проведения медианного теста (общая медиана = 3971,70; χ2 = 7,48; р = 0,0237) статистически значимым (p = 0,0097) остается МОК max в первую половину ортостаза. При регрессионном анализе данный показатель определяется как предикторная переменная по делению на группы исследования, имеющая, однако, небольшой коэффициент детерминации (R2 = 0,094; F (1,68) = 7,0324; p < 0,00995). Пациенты группы со спровоцированными обмороками имеют более низ- 81 кое значение МОК, по сравнению с контрольной группой. Паттерн вегетативного обеспечения, построенный по медианам МОК в различные периоды длительной пассивной ортостатической пробы отражает различную реактивность на нагрузку у пациентов подгруппы А (достоверный обморок) и контрольной группы с преобладанием симпатического влияния во втором случае (рис. 16). У пациентов со Значение МОК (мл/мин) спровоцированным обмороком монотонная кривая МОК. Периоды тилт-теста Рис. 16. Паттерн вегетативного обеспечения при тилт-тесте, рассчитанный по медианам МОК в группах сравнения. Периоды тилт-теста: 1. Исходный клиностаз (покой); 2. Перевод в пассивный ортостаз; 3. Среднее значение индекса в первой половине пассивного ортостаза; 4. Среднее значение индекса во второй половине пассивного ортостаза; 5. Начало медикаментозной нагрузки; 6. Среднее значение индекса в первой половине медикаментозной нагрузки; 7. Среднее значение индекса во второй половине медикаментозной нагрузки; 8. Клиностаз. При анализе ранговой корреляции Спирмена отмечены значимые корреляционные связи (p < 0,05) распределения по группам сравнения (переменная 1, 2, 3, где 1 – подгруппа A, 2 – подгруппа В, 3 – контрольная группа) с МОК при переводе в ортостаз (0,27), МОК max в первую половину ортостаза (0,33), МОК ср в первую половину ортостаза (0,30), МОК max в первую половину периода медикаментозной нагрузки (0,33), МОК min во вторую половину периода медикаментозной нагрузки (0,48). 82 Выявлены средней силы и сильные корреляционные связи между показателями МОК различных периодов пробы, что свидетельствует о непрерывном и однотипном вегетативном ответе у каждого пациента, независимо от групповой принадлежности. Так показатель МОК при переводе в пассивный ортостаз коррелирует с исходным МОК (покоя) (0,70), МОК max в первую половину ортостаза (0,7), МОК ср в первую половину ортостаза (0,8). Сравнение подгруппы А (достоверный обморок) и контрольной группы с использованием рангового U-критерий Манна — Уитни выявило статистически значимые межгрупповые различия (p < 0,05) по показателям МОК min в первую половину пассивного ортостаза, МОК min во вторую половину ортостаза с медикаментозной нагрузкой, значимые различия (p < 0,01) в группах показателей МОК при переводе в ортостаз, МОК max в первую половину пассивного ортостаза, МОК ср в первую половину пассивного ортостаза (табл.12). Таблица 12 Результаты МОК в группах со спровоцированным и неспровоцированным обмороком в различные периоды длительной пассивной ортостатической пробы, Ме (Р25; Р75) Спровоцированный обморок (n = 35) Неспровоцированный обморок (n = 35) МОК max в первой половине пассивного ортостаза МОК ср в первой половине пассивного ортостаза МОК max во первую половину ортостаза с медикаментозной нагрузкой 3662,65 (3282,35; 4237,04) 3132,69 (2516,55; 3786,42) 4222,33 (3647,89; 5144,09) 3578,20 (3074,73; 4189,01) 4067,93 (3226,42; 5866,67) МОК в клиностазе 3466,67 (2418,61; 4017,86) Период тилт-теста U p 425,0 0,027 438,0 0,040 5926,31 (4508,67; 6595,09) 120,0 0,020 3984,18 (3157,65; 4362,43) 426,0 0,028 При пошаговой множественной регрессии с исключением менее значимых показателей из модели в отношении спровоцированного обморока для двух групп определена предикторная переменная МОК max в первую половину пассивного 83 ортостаза (R2 = 0,419; F (1,68) = 4,0185; p < 0,04899). Для полученной переменной с помощью бинарной логистической регрессии определена чувствительность 68,6 % и специфичность 54,3 % (р = 0,012). Определено значение данного показателя – 4051,67 мл/мин. В группе неспровоцированных обмороков (контроль) значения МОК max в первую половину пассивного ортостаза ниже 2922,34 мл/мин не зарегистрировано, однако для данного значения низкий уровень специфичности (14,3%). Результаты проведенных нагрузочных тестов различаются у лиц с наличием и отсутствием обмороков в анамнезе. Наиболее информативными показателями в отношении спровоцированного обморока, отражающими эти различия, являются МОК при переводе в ортостаз, МОК max в первую половину ортостаза, МОКср в первую половину ортостаза, характеризующие вегетативное обеспечение при проведении нагрузочной пробы. Вегетативный индекс МОК может быть использован для регистрации в динамике направления и величины изменений вегетативного тонуса, при нагрузке (провокации в эксперименте) для анализа вегетативного обеспечения. При анализе полученных результатов можно говорить о том, что исходная симпатикотония и вегетативная реактивность, на основании рассчитанного индекса МОК, с преобладанием симпатического влияния в начале длительной пассивной ортостатической пробы отражают достаточность адаптационного ответа, препятствующего развитию обморока. Вазовагальный обморок ассоциируется с более низкими показателями МОК. Паттерны значений МОК с вызванным вазовагальным обмороком (подгруппа А) в сравнении с контрольной группой отражают практически одинаковую реакцию на нагрузку в ортостатической и медикаментозной пробе и различаются более низкими значениями МОК при наклонности к обмороку. 84 3.2.2.3. Тип саморегуляции кровообращения (ТСК) в оценке вегетативного обеспечения при длительной пассивной ортостатической пробе ТСК свидетельствует о преобладании сердечного либо сосудистого варианта гемодинамики. ТСК от 90 до 110 отражает сердечно-сосудистый (средний) тип. Если индекс превышает 110, то тип саморегуляции кровообращения сосудистый, если менее 90 – сердечный. Значения ТСК в группах сравнения, использованные для анализа вегетативной реактивности на провокационную пробу, представлены в таблице (табл. 13). Таблица 13 Тип саморегуляции кровообращения (ТСК) в группах исследования при длительной пассивной ортостатической пробе, Me (P25; P75) Период тилт-теста Исходный клиностаз (покой) ТСК при переводе в пассивный ортостаз ТСКср в первой половине пассивного ортостаза ТСКср во второй половине пассивного ортостаза ТСК в начале медикаментозной нагрузки ТСКср в первую половину медикаментозной нагрузки ТСКср во второй половине медикаментозной нагрузки ТСК в клиностазе Основная группа (n = 52) Контрольная группа (n = 18) Н р 0,52 0,769 1,26 0,532 100,60 (78,83; 105,98) 0,32 0,85 85,12 (77,02; 98,61) 89,50 (81,62; 101,25) 0,76 0,685 82,84 (70,48; 98,85) 80,38 (66,78; 101,74) 96,79 (72,92; 105,21) 0,48 0,786 76,93 (62,91; 91,19) 62,94 (55,78; 77,46) 80,78 (62,17; 90,48) 3,05 0,218 60,01 (58,02; 80,48) 63,91 (58,00; 68,25) 67,85 (61,74; 74,66) 2,32 0,314 106,06 (94,92; 119,74) 89,86 (80,49; 109,23) 93,46 (87,37; 108,45) 4,22 0,122 Подгруппа A (n = 35) Подгруппа В (n = 17) 95,77 (86,84; 112,90) 106,56 (91,03; 110,45) 88,51 (79,52; 100,00) 93,14 (75,42; 103,70) 89,24 (75,47; 105,77) 90,85 (76,72; 97,86) 90,87 (75,15; 102.08) 101,72 (83,78; 115,79) 96,81 (80,00; 115,22) Анализ ТСК при проведении длительной пассивной ортостатической пробы с использованием непараметрического рангового критерия Краскелла-Уоллиса не 85 выявил статистически значимых различий в группах сравнения (p > 0,05) (переменная 1, 2, 3, где 1 – подгруппа A, 2 – подгруппа В, 3 – контрольная группа). Значение ТСК при переводе в клиностаз в группах со спровоцированным обмороком (n = 35) и в группе с неспровоцированным обмороком (n = 35) представлены на рисунке (рис. 17). 18 16 14 Число наблюдений 12 10 8 6 4 2 0 40 80 60 120 100 160 140 200 180 240 220 40 80 60 120 100 А. 160 140 200 180 240 220 Б. Рис. 17. Значение ТСК при переводе в клиностаз в группах сравнения: А – в группе со спровоцированным обмороком (n = 35); Б – в группе с неспровоцированным обмороком (n = 35). Анализ ТСК по группам сравнения (переменная 1, 2, где 1 - спровоцированный обморок, 2 – неспровоцированный обморок) с использованием непараметрического критерия U-Манна-Уитни выявило статистически значимое различие (p < 0,05) в значениях ТСК при переводе в клиностаз - восстановительная реакция системы кровообращения (рис. 18). У пациентов, у которых обморок не был спровоцирован реакция на возврат в горизонтальное положение ближе к сердечному типу. 86 Значение типа саморегуляции кровообращения (ТСК) при переводе в клиностаз 240 220 200 180 160 140 120 100 80 60 40 1 0 1 - с провоцированный обморок; 0 - не с провоцированный обморок Медиана 25%-75% Мин-Макс Кр. U-Манна-Уитни р = 0,045 Рис. 18. Значение типа саморегуляции (ТСК) при переводе в клиностаз в группах сравнения по признаку: спровоцированный обморок. Вместе с тем, при использовании ранговой корреляции Спирмена отмечены значимые сильные и средней силы корреляционные связи (p < 0,05) исходного значения (покоя) ТСК с ТСК при переводе в ортостаз (0,77), ТСК max в первую половину ортостаза (0,66), ТСК min в первую половину ортостаза (0,71), ТСК ср в первую половину ортостаза (0,71), ТСК max во вторую половину ортостаза (0,59), ТСК min во вторую половину ортостаза (0,59), ТСК ср во вторую половину ортостаза (0,65), ТСК при медикаментозной нагрузке (0,34), ТСК min в первую половину периода медикаментозной нагрузки (0,39), ТСК ср в первую половину периода медикаментозной нагрузки (0,71), ТСК при переводе в горизонтальное положение (постнагрузочный клиностаз) (0,35). Сильные и средней силы корреляционные связи (p < 0,05) при использовании корреляционного анализа Спирмена отмечены между значением ТСК при переводе в ортостаз и: ТСК max в первую половину ортостаза (0,82), ТСК min в первую половину ортостаза (0,88), ТСК ср в первую половину ортостаза (0,87), ТСК max во вторую половину ортостаза (0,71), ТСК min во вторую половину ортостаза (0,68), ТСК ср во вторую половину ортостаза (0,75), ТСК min в первую половину периода медикаментозной нагрузки (0,38). 87 При использовании ранговой корреляции Спирмена отмечены значимые сильные и средней силы корреляционные связи (p < 0,05) ТСК ср в первую половину ортостаза с: ТСК max в первую половину ортостаза (0,97), ТСК min в первую половину ортостаза (0,90), ТСК max во вторую половину ортостаза (0,75), ТСК min во вторую половину ортостаза (0,75), ТСК ср во вторую половину ортостаза (0,82), ТСК min в первую половину периода медикаментозной нагрузки (0,44), ТСК ср в первую половину периода медикаментозной нагрузки (0,31), ТСК при переводе в горизонтальное положение (постнагрузочный клиностаз) (0,38). Кривая изменения ТСК со снижением значения менее 90 ко второй половине ортостатической нагрузки и значительное снижение при применении периферических вазодилататоров в длительной пассивной ортостатической пробе отражает однотипность вегетативного ответа на ортостатическую и медикаментозную на- Значение ТСК грузку во всех группах исследования (рис. 19). Периоды тилт-теста Рис. 19. Паттерн вегетативного обеспечения при тилт-тесте, рассчитанный по медианам ТСК в группах сравнения. Периоды тилт-теста: 1. Исходный клиностаз (покой); 2. Перевод в пассивный ортостаз; 3. Среднее значение индекса в первой половине пассивного ортостаза; 4. Среднее значение индекса во второй половине пассивного ортостаза; 5. Начало медикаментозной нагрузки; 6. Среднее значение индекса в первой половине медикаментозной нагрузки; 7. Среднее значение индекса во второй половине медикаментозной нагрузки; 8. Клиностаз. 88 Средние и сильные корреляции (p < 0,05) между значениями ТСК в различные периоды нагрузки также свидетельствует о единых механизмах вегетативной реактивности на одинаковую нагрузку. Вегетативная реактивность с преобладанием сердечного типа саморегуляции кровообращения, вероятно, является одним из механизмов адаптации к данному варианту комбинированной нагрузки (ортостазу, медикаментозной нагрузки). Сосудистый тип ТСК в период постнагрузочного клиностаза (p < 0,05) характерен для восстановительного периода после спровоцированного обморока. Вместе с тем ТСК неспецифичен для пациентов с различным вегетативным статусом, а косвенно отражает силу предложенной нагрузки. 3.2.2.4. Исследование вегетативного обеспечения в длительной пассивной ортостатической пробе с использованием индекса Кердо (ИК) Индекс Кердо – вегетативный индекс, определенный эмпирическим путем и учитывающий отношение ДАД и ЧСС. Положительные значения означают сдвиг вегетативного тонуса в сторону симпатического преобладания, отрицательные – в сторону парасимпатического. О сдвиге вегетативного тонуса можно достоверно судить в том случае, когда найденное значение ИК превосходит разброс ±15. ИК может правильно отражать изменения вегетативного тонуса в соответствии с его направлением и величиной [82, 179]. Средние значения ИК в группах сравнения, использованные для анализа вегетативной реактивности на провокационную пробу, представлены в таблице (табл. 14). 89 Таблица 14 Индекс Кердо (ИК) в группах исследования при длительной пассивной ортостатической пробе , Me (P25; P75) Период тилт-теста ИК в состоянии покоя ИК при переводе в пассивный ортостаз ИК ср в первой половине пассивного ортостаза ИК ср во второй половине пассивного ортостаза ИК в начале медикаментозной нагрузки ИК ср в первой половине медикаментозной нагрузки ИК ср во второй половине медикаментозной нагрузки ИК мах в первой половине медикаментозной нагрузки ИК в клиностазе Основная группа (n = 52) Контрольная груп- Н р -1,72 (-15,79; 16,22) 0,52 0,769 6,86 (-3,70; 24,58) 3,19 (-15,22; 20,00) 1,26 0,532 10,76 (-5,77; 24,37) 9,15 (2,14; 23,28) -0,60 (-5,98; 21,17) 0,32 0,850 9,13 (-2,08; 24,85) 14,88 (1,4; 22,98) 10,51 (-1,25; 18,38) 0,75 0,689 17,16 (1,15; 29,52) 19,62 (-1,74; 33,22) 3,21 (-5,21; 27,08) 0,48 0,786 23,07 (8,81; 37,09) 34,00 (22,55; 38,99) 19,23 (9,52; 37,83) 1,83 0,402 40,00 (19,52; 41,99) 36, 10 (31,75; 42,01) 32,16 (25,34; 38,27) 2,32 0,314 35,71 (23,60; 41,80)* 49,56 (44,85; 55,39)* 42,02 (20,19; 50,00)* 5,75 0,057 -6,06 (-19,74; 5,08) 10,14 (-9,23; 19,51) 6,54 (-8,45; 12,63) 4,22 0,122 Подгруппа A (n = 35) Подгруппа В (n = 17) па (n = 18) 4,23 (-12,90; 13,16) -6,56 (-10,45; 8,97) 11,49 (0,00; 20,48) Примечание: * - медианный тест, общая медиана = 41,06; χ2 = 9,03; р = 0,011. При анализе значений ИК в периоды со стандартной дозированной нагрузкой в ходе длительной пассивной ортостатической пробы и изменения значений при изменении нагрузки между этими периодами с использованием методов непараметрического рангового критерия Краскелла-Уоллиса не выявлено значимых различий между 3 группами сравнения (переменная 1, 2, 3, где 1 – подгруппа A, 2 – подгруппа В, 3 – контрольная группа). Ранговые корреляции Спирмена показали значимые сильные и средней силы корреляционные связи (p < 0,05) исходного значения (покоя) ИК с: ИК при пере- 90 воде в ортостаз (0,77), ИК max в первую половину ортостаза (0,71), ИК min в первую половину ортостаза (0,66), ИК ср в первую половину ортостаза (0,71), ИК max во вторую половину ортостаза (0,59), ИК min во вторую половину ортостаза (0,59), ИК ср во вторую половину ортостаза (0,65), ИК при медикаментозной нагрузке (0,34), ИК ср в первую половину периода медикаментозной нагрузки (0,42), ИК при переводе в горизонтальное положение (постнагрузочный клиностаз) (0,35). Сильные и средней силы корреляционные связи (p < 0,05) при использовании корреляционного анализа Спирмена отмечены между значением ИК при переводе в ортостаз и: ИК max в первую половину ортостаза (0,86), ИК min в первую половину ортостаза (0,80), ИК ср в первую половину ортостаза (0,87), ИК max во вторую половину ортостаза (0,68), ИК min во вторую половину ортостаза (0,71), ИК ср во вторую половину ортостаза (0,75), ИК max в первую половину периода медикаментозной нагрузки (0,38). При использовании ранговой корреляции Спирмена отмечены значимые сильные и средней силы корреляционные связи (p < 0,05) ИК ср в первую половину ортостаза с: ИК max в первую половину ортостаза (0,89), ИК min в первую половину ортостаза (0,96), ИК max во вторую половину ортостаза (0,75), ИК min во вторую половину ортостаза (0,75), ИК ср во вторую половину ортостаза (0,82), ИК max в первую половину периода медикаментозной нагрузки (0,44), ИК ср в первую половину периода медикаментозной нагрузки (0,33), ИК max во вторую половину медикаментозной нагрузки (0,37), ИК при переводе в горизонтальное положение (постнагрузочный клиностаз) (0,38). При анализе изменений вегетативного индекса ИК при проведении пассивной ортостатической пробы обращает внимание совпадение полученной кривой в эксперименте с представлением об изменении вегетативного тонуса на нагрузку, что позволяет использовать ИК в исследовании вазовагальных обмороков для характеристики используемой в тесте нагрузки и ее вегетативного обеспечения (рис. 20). Значение ИК 91 Периоды тилт-теста Рис. 20. Вегетативное обеспечение, рассчитанное по медианам ИК в группах сравнения Периоды тилт-теста: 1. Исходный клиностаз (покой); 2. Перевод в пассивный ортостаз; 3. Среднее значение индекса в первой половине пассивного ортостаза; 4. Среднее значение индекса во второй половине пассивного ортостаза; 5. Начало медикаментозной нагрузки; 6. Среднее значение индекса в первой половине медикаментозной нагрузки; 7. Среднее значение индекса во второй половине медикаментозной нагрузки; 8. Клиностаз. Средней силы и сильные корреляционные связи (p < 0,05) между значениями ИК во всех группах подтверждает однотипность вегетативного обеспечения на стандартную нагрузку во всех группах исследования. Меньшее значение ИК у пациентов без спровоцированного обморока статистически незначимо (p > 0,05). 3.2.2.5. Исследование вегетативного обеспечения в длительной пассивной ортостатической пробе с использованием индекса минутного объема крови (QVm) Одним из вегетативных индексов, использованный в исследовании для оценки вегетативного обеспечения при провокационной пробе стал QVm. 92 QVm дает представление о приспособительной способности сердца на нагрузку. QVm включает в себя показатели гемодинамики до и после нагрузки, а также их нормальных значений в данной возрастной категории. В норме QVm в покое около единицы. После нагрузки повышение не менее чем на 0,2. Патологические изменения: исходное значение индекса в покое ниже 0,7 и выше – 1,5 (до 1,8). Значения QVm при проведении длительной пассивной ортостатической пробы представлены в таблице 15. Таблица 15 Вегетативное обеспечение при ортостатической и медикаментозной нагрузках по величине QVm в группах исследования, Ме (Р25; Р75) Основная группа (n = 52) Период тилт-теста Исходный клиностаз (покой) QVm при переводе в пассивный ортостаз QVm max в первой половине пассивного ортостаза QVm ср в первой половине пассивного ортостаза QVm ср во второй половине пассивного ортостаза QVm в начале медикаментозной нагрузки QVm ср в первой половине медикаментозной нагрузки QVm ср во второй половине медикаментозной нагрузки QVm в клиностазе Контрольная H р 1,39 (1,04; 1,91) 4,47 0,107 1,21 (0,86; 1,44) 1,44 (1,15; 1,68) 6,97 0,031 1,29 (0,93; 1,61) 1,39 (1,10; 1,80) 1,68 (1,38; 1,85) 9,23 0,010 1,09 (0,80; 1,30) 1,22 (0,90; 1,56) 1,32 (1,16; 1,73) 6,99 0,030 1,05 (0,78; 1,46) 1,22 (0,88; 1,43) 1,20 (1,07; 1,41) 1,90 0,387 1,08 (0,85; 1,34) 1,35 (1,10; 2,07) 1,37 (1,06; 1,60) 4,48 0,106 1,16 (0,71; 1,63) 1,60 (1,22; 1,79) 1,35 (1,05; 1,90) 3,43 0,180 0,91 (0,68; 1,20) 1,41 (0,88; 1,63) 1,22 (1,06; 1,77) 2,52 0,283 1,02 (0,81; 1,32) 1,31 (1,01; 1,56) 1,34 (0,97; 1,57) 5,24 0,073 Подгруппа A (n = 35) Подгруппа В (n = 17) группа (n = 18) 1,23 (0,86; 1,52) 1,19 (0,89; 1,37) 0,97 (0,77; 1,29) При сравнении значений QVm между группами (переменная 1, 2, 3, где 1 – подгруппа A, 2 – подгруппа В, 3 – контрольная группа) в различные периоды проведения нагрузочной пробы с использованием рангового критерия Краскела- 93 Уоллиса выявило статистически значимые межгрупповые различия (p < 0,05) по показателям QVm при переводе в ортостаз, QVm max в первую половину ортостаза, QVm ср в первую половину ортостаза (рис. 21). 2.8 3.5 QVm max в первую половину ортостаза 2.6 QVm при переводе в ортостаз 2.4 2.2 2 1.8 1.6 1.4 1.2 1 0.8 3 2.5 2 1.5 1 0.6 0.4 0.5 1 2 3 1 Медиана 25%-75% Мин-Макс 1 - подгруппа А; 2 - подгруппа В; 3 - контрольная группа Кр.Краскела-Уоллиса: H ( 2, N= 70) = 6,97; p = 0,0306 2 3 1 - подгруппа А; 2 - подгруппа В; 3 - контрольная группа Кр.Краскела-Уоллиса: H ( 2, N= 70) = 9,23; p = 0,0099 А. Медиана 25%-75% Мин-Макс Б. 2.4 QVm ср. в первую половину ортостаза 2.2 2 1.8 1.6 1.4 1.2 1 0.8 0.6 0.4 1 2 3 1 - подгруппа А; 2 - подгруппа В; 3 - контрольная группа Кр.Краскела-Уоллиса: H ( 2, N= 70) = 6,99; p = 0,0304 Медиана 25%-75% Мин-Макс В. Рис. 21. Значения QVm в группах исследования: А - при переводе в ортостаз, Б – максимальное значение в первую половину ортостаза; В – среднее значение в первую половину ортостаза. При анализе значений медиан QVm отмечается большая величина QVm в подгруппах с неспровоцированным обмороком, из чего можно сделать вывод, о том, что преобладание симпатикотонии у пациента и соответствующая реакция на нагрузку препятствует развитию обморока. При пошаговой регрессии с включением показателей QVm для переменной 1, 2, 3, где 1 – подгруппа A, 2 – подгруппа В, 3 94 – контрольная группа определена предикторная переменная - показатель QVm при переводе в пассивный ортостаз (R2 = 0,126; F (1,64) = 9,1885; p = 0,00351). При сравнении 2х независимых групп (переменная 1,2, где 1 - спровоцированный обморок, 2 – неспровоцированный обморок) с использованием рангового Uкритерия Манна-Уитни были выявлены статистически значимые межгрупповые различия (p < 0,05) по показателям указанным в таблице 16. Таблица 16 Результаты QVm в группах со спровоцированным и неспровоцированным обмороком в различные периоды длительной пассивной ортостатической пробы, Ме (Р25; Р75) Период тилт-теста QVm при переводе в пассивный ортостаз QVm max в первой половине пассивного ортостаза QVm min в первой половине пассивного ортостаза QVm ср в первой половине пассивного ортостаза QVm в начале медикаментозной нагрузки QVm max в первую половину ортостаза с медикаментозной нагрузкой Амплитуда QVm в первую половину ортостаза с медикаментозной нагрузкой QVm в клиностазе Спровоцированный Неспровоцированный обморок (n = 35) обморок (n = 35) 0,97 (0,77; 1,29) U р 1,27 (1,06; 1,65) 421,5 0,024 1,29 (0,93; 1,61) 1,54 (1,24; 1,85) 392,0 0,009 0,74 (0,67; 1,15) 1,08 (0,89; 1,20) 444,5 0,048 1,09 (0,80; 1,30) 1,24 (1,09; 1,57) 409,0 0,016 1,08 (0,85; 1,34) 1,37 (1,06; 1,90) 153,5 0,037 1,41 (0,85; 2,04) 1,79 (1,34; 2,38) 122,5 0,023 0,43 (0,11; 0,75) 0,69 (0,28; 0,99) 124,5 0,026 1,02 (0,81; 1,32) 1,33 (1,00; 1,57) 420,0 0,023 При множественном регрессионном анализе с пошаговом включением показателей QVm для зависимой переменной 1, 2, где 1 - спровоцированный обморок, 2 – неспровоцированный обморок определена предикторная переменная QVm max в первой половине пассивного ортостаза (R 2 = 0,327; F (1,18) = 8,7507; p < 0,00842). При исключении из модели QVm max в первой половине пассивного ортостаза определяется предикторная переменная QVm при переводе в пассивный ортостаз (R2 = 0,326; F (1,18) = 8,7214; p < 0,00851). 95 Для предикторной переменной QVm max в первой половине пассивного ортостаза с использованием бинарной логистической регрессии определена чувствительность 65,7 % со специфичностью 57,1 % в отношении спровоцированного обморока со значением показателя - 1,45. В контрольной группе не зарегистрировано значений ниже 1,09, поэтому при более низких значениях в случае отрицательного результата тилт-теста можно предположить наличие вазовагального обморока, неспровоцированного в связи с недостаточной чувствительностью теста. Паттерны вегетативного обеспечения подгрупп со спровоцированным обмороком и контрольной группы, построенные по результатам значений медианы QVm, Значение QVm различны (рис. 22). Периоды тилт-теста Рис. 22. Паттерн вегетативного обеспечения при тилт-тесте, рассчитанный по медианам QVm в группах сравнения. Результаты проведенных нагрузочных тестов различаются у лиц с наличием и отсутствием обмороков в анамнезе и спровоцированных в исследовании. Более значимое различие QVm между группой с достоверными, спровоцированными вазовагальными обмороками и контрольной группой – пациентами, не утрачивавших сознание по анамнезу. Наиболее информативными показателями, отражающими эти различия в отношении спровоцированного обморока, являются вегетативные индексы, характеризующие вегетативное обеспечение при нагрузочных 96 пробах в периоды длительной пассивной ортостатической нагрузки до медикаментозной провокации, а также их исходные значения. Как и при использовании других вегетативных тестов, можно сделать вывод о препятствующем развитию обморока исходной симпатикотонии и вегетативной реактивности. Подгруппа В, включающая в себя пациентов с синкопальными состояниями неясного генеза, занимает промежуточное положение в пассивном ортостазе и имеет отличную от других групп реакцию на медикаментозную нагрузку. Данная подгруппа требует дополнительного анализа для выявления ложноотрицательных результатов провокационной пробы с использованием полученных при исследовании предикторных переменных. Представляется перспективным использование QVm для анализа эффективности адаптации на нагрузку и адаптационного потенциала, так как он включает в себя показатели гемодинамики до и после нагрузки, а также их нормальных значений в данной возрастной категории. Вегетативный индекс QVm может быть использован для анализа вегетативного обеспечения при провокационных пробах. 3.3. Тип вазовагального обморока и вегетативная реактивность при длительной пассивной ортостатической пробе В соответствии с литературными источниками вазовагальные обмороки в зависимости от реакции на нагрузку ССС (снижение АД и/или урежение сердечного ритма) подразделяются на три типа: кардиоингибиторные, вазодепрессорные, смешанные. На практике, получив в эксперименте 35 обморочных состояний, зачастую было сложно отнести отдельно взятый обморок к какой-либо из категорий. Не оставляет сомнений кардиоингибиторный обморок, достоверно зафиксированный с помощью ЭКГ-мониторирования (рис. 23). Погрешность при измерении АД непосредственно при возникновении спровоцированного обморочного состояния может быть связана с необходимостью одновременно оценивать со- 97 стояние пациента во избежание ятрогенной ситуации, поэтому может иметь высокую вероятность ошибки. А. В. Б. Г. Рис. 23. Фрагменты ЭКГ при длительной пассивной ортостатической пробе: А кардиоингибиторный обморок с асистолией; Б – вазодепрессорный обморок; В – кардиоингибиторный обморок без асистолии; Г – кардиоингибиторный обморок, миграция водителя ритма. В ходе исследований нами было получено 7 кардиоингибиторных обмороков, 9 вазодепрессорных и 19 смешанных. Проведенный статистический анализ с использованием непараметрических методов с распределением по группам сравнения (переменная 1, 2, 3, где 1 – кардиоингибиторный обморок, 2 – вазодепрессорный, 3 – смешанный) не выявил стати- 98 стически значимых различий (p < 0,05) значений вегетативных индексов МОК и QVm в значимых моментах нагрузочной пробы, а также амплитуд индексов. Сравнение групп с использованием рангового критерия Краскела-Уоллиса выявило статистически значимые межгрупповые различия (p < 0,05) только по показателям амплитуда ТСК при переводе в ортостаз (разница между значением ТСК сразу после перевода в ортостаз и значением ТСК в период покоя) и амплитуда ИК при переводе в ортостаз (разница между значением ТСК сразу после перевода в ортостаз и значением ИК в период покоя) (рис. 24). Амплитуда ТСК при переводе в ортостаз (ТСК при переводе в ортостаз - ТСК в период покоя) 20 15 10 5 0 -5 -10 -15 -20 -25 -30 1 2 3 Виды обморока: 1- кардиоингибиторный, 2 - вазодепрессорный, 3 смешанный Кр.Краскела-Уоллиса: H ( 2, N= 35) =7,573012 p =0,0227 Медиана 25%-75% Мин-Макс А. Амплитуда ИК при переводе в ортостаз (ИК при переводе в ортостаз - ИК в состоянии покоя) 30 25 20 15 10 5 0 -5 -10 -15 -20 1 2 3 виды обморока: 1- кардиоингибиторный, 2 - вазодепрессорный, 3 смешанный Кр.Краскела-Уоллиса: H ( 2, N= 35) =7,573012 p =0,0227 Медиана 25%-75% Мин-Макс Б. Рис. 24. Значение амплитуды ТСК (рис. А) и амплитуды ИК (рис. Б) при переводе в ортостаз в группах сравнения по типу обморока. 99 Таблица 17 Амплитуда вегетативных индексов ТСК и ИК при переводе в пассивный ортостаз в группах сравнения по типу спровоцированного обморока. Показатель Кардиоингибиторный (n = 9) Вазодепрессорный (n = 7) Смешанный (n = 19) H p Амплитуда ТСК 2,09 (-2,01; 5,96) -2,27 (-22,16; 0,70) -10,19 (-20,47; -2,50) 7,57 0,023 Амплитуда ИК -2,09 (-5,96; 2,01) 2,27 (-0,70; 22,16) 10,19 (2,50; 20,47) 7,57 0,023 Анализ проводился также для двух независимых групп (кардиоингибиторных и вазодепрессорных обмороков) с использованием критерия Манна-Уитни, также не выявивший статистически значимых различий (p > 0,05). Таким образом, для анализа типа вазовагального обморока, полученного в эксперименте, имеется возможность ретроспективно использовать значение амплитуды ИК и ТСК при переводе в ортостаз. 3.4. Характеристика вегетативной реактивности на нагрузочные пробы с использованием параметров гемодинамики и вегетативных индексов Предлагаемая длительная ортостатическая нагрузка с дополнительной медикаментозной провокацией - многокомпонентный процесс, состоящий из адаптации к быстрому переводу из горизонтального положения в вертикальное, длительной ортостатической нагрузки, прием периферических вазодилататоров, перевод в горизонтальное положение, предлагаемая дополнительная нагрузка с развивающейся гиперкапнией, вторичной вазодилатацией и повышением внутригрудного давления. Вегетативное обеспечение при применяемой в исследовании нагрузки также состоит из нескольких этапов вегетативного ответа, формирующих механизмы адаптации. Проведен сравнительный анализ вегетативной реактивности на нагрузочные пробы (ортостатическую нагрузку, дыхательный тест и медикаментозную провокацию). 100 Вегетативная реактивность, вызванная ортостатической нагрузкой в период перевода пациента в вертикальное положение, принята за эталон нагрузки (в исследовании), с чем сравнивалась вегетативная реактивностью на дыхательный тест, на медикаментозную нагрузку в период начала действия периферических вазодилататоров. Представляются не информативными показатели до и после нагрузки. В качестве сравнения использовалась разность между значениями вегетативных индексов и параметрами гемодинамики после и до теста, отражающими вегетативную реактивность на нагрузку. 3.4.1. Дыхательный тест с задержкой дыхания Дыхательный тест проводился пациентам в процессе длительной пассивной ортостатической пробы с целью усиления нагрузки на вегетативную нервную систему в период формирования механизма адаптации. Для сравнения тест назначался в рандомизированном порядке в период пассивного ортостаза и в период ортостаза, усиленного медикаментозной нагрузкой (табл. 2). При сравнении результатов исследований у пациентов групп сравнения (переменная 1, 2, 3, где 1 – подгруппа A, 2 – подгруппа В, 3 – контрольная группа) выявлены статистически значимые различия (p < 0,05) по показателям изменение МОК при дыхательном тесте, изменение ПАД при дыхательном тесте, изменение QVm при дыхательном тесте, свидетельствующие о преобладании у пациентов контрольной группы симпатикотонии, как адекватной адаптивной реакции на данную нагрузку (табл. 18). 101 Таблица 18 Изменение параметров гемодинамики и вегетативных индексов при дыхательном тесте в группах сравнения, Ме (Р25; Р75) Основная группа (n = 33) Период ортостатической Контрольная группа Н р 9,00 (-1,00; 12,00) 7,31 0,026 0,00 (-4,00; 4,00) -3,50 (-7,00; 5,50) 1,31 0,519 4,50 (-2,00; 14,00) 0,00 (-4,00; 9,00) 2,00 (-3,00; 13,50) 0,78 0,678 -4,50 (-10,50; 0,50) -9,00 (-10,00; 0,00) 10,00 (4,00; 14,50) 12,31 0,002 -0,12 (-0,41; 0,11) -0,15 (-0,31; 0,00) 0,33 (0,19; 0,49) 13,24 0,001 Изменение МОК при дыхательном тесте (мл/мин) -141,72 (-1023,22; -429,45 (-832,19; 821,32 (602,09; 316,39) 0,00) 1355,07) 12,53 0,002 Изменение ИК при дыхательном тесте Изменение ТСК при дыхательном тесте 2,27 (-3,14; 13,73) 3,26 (0,00; 8,25) 6,58 (2,96; 12,84) 1,65 0,439 -2,27 (-13,73; 3,14) -3,26 (-8,26; 0,00) -6,58 (-12,84; -2,96) 1,65 0,439 пробы Подгруппа A (n = 24) Подгруппа В (n = 9) (n = 12) Изменение САД при дыхательном тесте (мм рт.ст.) Изменение ДАД при дыхательном тесте (мм рт.ст.) Изменение ЧСС при дыхательном тесте (уд/мин) Изменение ПАД при дыхательном тесте (мм рт.ст.) Изменение QVm при дыхательном тесте -3,50 (-11,00; 2,00) -6,00 (-9,00; 0,00) 0,50 (-3,00; 6,50) Сравнение статистически значимых показателей представлено на рисунке 25. 40 Изменение САД при дыхательной пробе (мм рт.ст.) Изменение ПАД при дыхательной пробе (мм рт.ст.) 30 20 10 0 -10 -20 -30 30 20 10 0 -10 -20 -30 -40 1 2 3 1 - подгруппа А; 2 - подгруппа В; 3 - контрольная группа Кр.Краскела-Уоллиса: H ( 2, N= 45) =12,31; p = 0,0021 А. Медиана 25%-75% Мин-Макс 1 2 3 1 - подгруппа А; 2 - подгруппа В; 3 - контрольная группа Кр.Краскела-Уоллиса: H ( 2, N= 45) = 7,31; p = 0,0258 Б. Медиана 25%-75% Мин-Макс 1.4 3000 1.2 2500 Изменение МОК при дыхательной пробе Изменение QVm при дыхательной пробе 102 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 -0.2 -0.4 2000 1500 1000 500 0 -500 -1000 -1500 -0.6 -2000 -0.8 1 2 3 1 - подгруппа А; 2 - подгруппа В; 3 - контрольная группа Кр.Краскела-Уоллиса: H ( 2, N= 45) =13,24; p = 0,0013 Медиана 25%-75% Мин-Макс 1 2 3 1 - подгруппа А; 2 - подгруппа В; 3 - контрольная группа Кр.Краскела-Уоллиса: H ( 2, N= 45) =12,53; p = 0,0019 Медиана 25%-75% Мин-Макс Г. В. Рис. 25. Сравнение изменения параметров гемодинамики и вегетативных индексов при дыхательном тесте в группах сравнения: А – ПАД; Б – САД; В – QVm; Г – МОК. С ортостатической нагрузкой сравнивались дыхательные тесты в первую (табл. 19, 20) и вторую половину (табл. 21, 22) ортостатической нагрузки, в период медикаментозной нагрузки (табл. 23, 24). Таблица 19 Вегетативные индексы и параметры гемодинамики в сравнении при ортостатической нагрузке и дыхательном тесте в подгруппе А, Ме (Р25; Р75) Вегетативные индексы и параметры гемодинамики Ортостатическая нагрузка (n=35) Дыхательный тест (n=24) U р -3,00 (-10,00; 1,00) -3,50 (-11,00; 2,00) 413,5 0,921 8,00 (3,00; 17,00) 0,50 (-3,00; 6,50) 221,0 0,002 17,00 (9,00; 22,0) 4,50 (-2,00; 14,00) 247,5 0,007 -11,00 (-20,00; -4,00) -4,50 (-10,50; 0,50) 252,5 0,009 6,33 (-20,00; -4,00) 2,27 (-3,14; 13,73) 360,0 0,361 Изменение QVm при пробе -0,12 (-0,33; 0,01) -0,12 (-0,41; 0,11) 398,5 0,742 Изменение МОК при пробе (мл/мин) -438,22 (-932,58; -31,20) 350,0 0,286 Изменение ТСК при пробе -6,33 (-19,38; 0,70) 360,0 0,361 Изменение САД при пробе (мм рт.ст.) Изменение ДАД при пробе (мм рт.ст.) Изменение ЧСС при пробе (уд/мин) Изменение ПАД при пробе (мм рт.ст.) Изменение ИК при пробе -141,72 (-1023,22; 316,39) -2,27 (-13,73; 3,14) 103 Сравнение статистически значимых показателей изменений вегетативных индексов при ортостатической нагрузке и дыхательном тесте в подгруппе А показано на рисунке 26. 80 10 60 Изменение ЧССпри пробе (уд/мин) Изменение ПАД после пробы (мм рт.ст.) 15 5 0 -5 -10 -15 -20 -25 40 20 0 -20 -40 -60 -30 -80 -35 1 1 2 1 - ортостаз; 2 - дыхательная нагрузка Кр. Манна-Уитни U = 252,5; р = 0,009 Медиана 25%-75% Мин-Макс А. 2 Медиана 25%-75% Мин-Макс 1 - ортостаз; 2 - дыхательная нагрузка Кр. Манна-Уитни U = 247,5; р = 0,007 Б. Рис. 26. Сравнение показателей изменения ПАД (рис. А) и ЧСС (рис. Б) при ортостатической пробе и дыхательном тесте в первую половину ортостаза в подгруппе А. Таблица 20 Вегетативные индексы и параметры гемодинамики в сравнении при ортостатической нагрузке и дыхательном тесте в контрольной группе, Ме (Р25; Р75) Вегетативные индексы и параметры гемодинамики Изменение САД при пробе (мм рт.ст.) Изменение ДАД при пробе (мм рт.ст.) Изменение ЧСС при пробе (уд/мин) Изменение ПАД при пробе (мм рт.ст.) Изменение ИК при пробе Изменение QVm при пробе Изменение МОК при пробе (мл/мин) Изменение ТСК при пробе Ортостатическая нагрузка (n = 18) Дыхательный тест (n = 12) U р -5,00 (-8,00; 9,00) 9,00 (-1,00; 12,00) 72,5 0,134 8,00 (2,00; 11,00) -3,50 (-7,00; 5,50) 48,5 0,012 12,00 (3,00; 19,00) 2,00 (-3,00; 13,50) 70,5 0,112 -12,00 (-17,00; 3,00) 10,00 (4,00; 14,50) 28,0 0,001 6,39 (-2,12; 11,62) 6,58 (2,96; 12,84) 94,0 0,553 -0,03 (-0,28; 0,13) 0,33 (0,19; 0,49) 27,0 0,001 -205,60 (-877,86; 143,18) 821,32 (602,09; 1355,07) 20,0 0,0001 -6,39 (-11,62; 2,11) -6,58 (-12,84; -2,96) 94,0 0,553 104 Сравнение статистически значимых показателей изменений вегетативных индексов при ортостатической нагрузке и дыхательном тесте в контрольной группе показано на рисунке 27. 30 2500 Изменение МОК при пробе (мл/мин) Изменение ПАД при пробе (мм рт.ст.) 2000 20 10 0 -10 -20 -30 -40 1500 1000 500 0 -500 -1000 -1500 -2000 1 2 1 - ортостаз; 2 - дыхательная нагрузка Кр. Манна-Уитни U = 28,0; р = 0,001 А. Медиана 25%-75% Мин-Макс 1 2 1 - ортостаз; 2 - дыхательная нагрузка Кр. Манна-Уитни U = 20,0; р = 0,000 Медиана 25%-75% Мин-Макс Б. Рис. 27. Сравнение показателей изменения ПАД (рис. А) и ЧСС (рис. Б) при ортостатической пробе и дыхательном тесте в первую половину ортостаза в контрольной группе. При сравнении результатов исследований у пациентов, которым проводился дыхательный тест в ортостазе и реакцией на перевод в вертикальное положение статистически значимые отличия (p < 0,05) по группам сравнения (переменная 1,2, где 1 – ортостатическая нагрузка, 2 – дыхательный тест) выявлены по показателю изменение ПАД при пробах у пациентов со спровоцированными обмороками и контрольной группы. В обоих группах при ортостатической нагрузке он имеет практически одинаковую величину. При дыхательном тесте этот показатель имеет значимое различие с большими значениями у пациентов контрольной группы. Большее снижение ДАД при дыхательном тесте, чем при реакции на ортостаз, вероятно, результат вазодилатации при транзиторной гиперкапнии. Преобладание изменения МОК (симпатикотония) в контрольной группе свидетельствует о более быстром развитии ответной адаптационной реакции на дыхательный тест. При сравнении результатов исследований у пациентов, которым проводился второй дыхательный тест в ортостазе с переводом пациента в ортостаз статистически значимые отличия (p < 0,05) по группам сравнения (переменная 1,2, где 1 – 105 ортостатическая нагрузка, 2 – дыхательный тест) выявлены по показателям изменение МОК при пробах, (p < 0,01) изменение ЧСС при пробах, изменение ДАД при пробах. Отмечается еще большее повышение МОК, свидетельствующее о кумулятивном эффекте повторных дыхательных тестов (табл. 21). Таблица 21 Вегетативные индексы и параметры гемодинамики в сравнении при ортостатической нагрузке и дыхательном тесте во второй половине ортостаза, Ме (Р25; Р75) Вегетативные индексы и параметры гемодинамики Изменение САД при пробе (мм рт.ст.) Изменение ДАД при пробе (мм рт.ст.) Изменение ЧСС при пробе (уд/мин) Изменение ПАД при пробе (мм рт.ст.) Изменение ИК при пробе Изменение QVm при пробе Изменение МОК при пробе (мл/мин) Изменение ТСК при пробе Ортостатическая нагрузка (n = 70) Дыхательный тест (n = 14) U p -2,50 (-8,00; 4,00) 3,00 (-10,00; 9,00) 401,5 0,288 8,00 (3,00; 14,00) -1,5 (-9,00; 2,00) 194,5 0,0001 16,00 (6,00; 23,00) 1,00 (-2,00; 11,00) 215,5 0,001 -8,00 (-17,00; -2,00) -3,5 (-11,00; 4,00) 356,0 0,108 6,11 (-1,00; 18,02) 6,04 (-0,90; 15,78) 476,0 0,867 -0,04 (-0,26; 0,10) 0,03 (-0,14; 0,36) 352,0 0,098 -228,02 (-837,97; 136,59) 38,33 (-229,23; 1232,21) 304,0 0,026 -6,11 (-18,02; 1,00) -0,63 (-11,29; 3,15) 397,5 0,267 Сравнение изменений показателей при ортостатической нагрузке и дыхатель- 40 4000 30 3000 Изменение МОК при пробе (мл/мин) Изменение ДАД при пробе (мм рт.ст.) ном тесте во вторую половину ортостаза показано на рисунке 28. 20 10 0 -10 2000 1000 0 -1000 -2000 -20 1 3 1 - ортостаз; 2 - дыхательная нагрузка Кр. Манна-Уитни U = 194,5; р = 0,000 А. Медиана 25%-75% Мин-Макс -3000 1 3 1 - ортостаз; 2 - дыхательная нагрузка Кр. Манна-Уитни U = 304,0; р = 0,026 Медиана 25%-75% Мин-Макс Б. Рис. 28. Сравнение показателей изменения ДАД (рис. А) и МОК (рис. Б) при ор- 106 тостатической пробе и дыхательном тесте во вторую половину ортостаза. При сравнении ортостатической нагрузки с дыхательным тестом в период медикаментозной нагрузки статистически значимая (p < 0,001) разность между группами (переменная 1, 2, где 1 – ортостатическая нагрузка, 2 – дыхательный тест в период медикаментозной нагрузки) выявлена только по показателям параметров гемодинамики: снижение ДАД при дыхательном тесте, урежение ЧСС, что связано, вероятно, сочетанным эффектом с периферическими вазодилататорами и снижением адаптации на комбинацию проб. Повышение МОК по результатам исследования является статистически незначимым (p > 0,05) (табл. 22). Таблица 22 Вегетативные индексы и параметры гемодинамики в сравнении при ортостатической нагрузке и дыхательном тесте в период медикаментозной нагрузки Вегетативные индексы и параметры гемодинамики Изменение САД при пробе (мм рт.ст.) Изменение ДАД при пробе (мм рт.ст.) Изменение ЧСС при пробе (уд/мин) Изменение ПАД при пробе (мм рт.ст.) Изменение ИК при пробе Изменение QVm при пробе Изменение МОК при пробе (мл/мин) Изменение ТСК при пробе Ортостатическая нагрузка (n = 70) Дыхательный тест (n = 23) U p -2,50 (-8,00; 4,00) -2,00 (-19,00; 5,00) 714,5 0,420 8,00 (3,00; 14,00) -9,00 (-16,00; 1,00) 198,0 0,0001 16,00 (6,00; 23,00) -2,00 (-10,00; 9,00) 319,5 0,0001 -8,00 (-17,00; -2,00) -1,00 (-3,00; 10,00) 409,0 0,0001 6,11 (-1,00; 18,02) 0,75 (-5,20; 25,36) 783,0 0,845 -0,04 (-0,26; 0,10) -0,04 (-0,34; 0,31) 769,5 0,752 -228,02 (-837,97; 136,59) 274,59 (-604,17; 1179,75) 640,0 0,142 -6,11 (-18,02; 1,00) -0,75 (-25,36; 5,20) 783,0 0,845 При исследовании вегетативной реактивности на дыхательный тест в различные периоды тилт-теста на основании изменений параметров гемодинамики и вегетативных индексов получены результаты, позволяющие говорить о сонаправленных вегетативных изменениях, отличных от нуля, свидетельствующие об 107 адаптационных механизмах, как полноценных, при неспровоцированных обмороках, так и неполноценных. Изменение параметров гемодинамики и вегетативных индексов при проведении провокационных проб отражают вегетативную реактивность организма - одного из этапов адаптационного синдрома. Соответственно имеется отличие в вегетативном обеспечении при стрессовом воздействие у пациентов с вегетативной дисфункцией, проявляющейся вазовагальными обмороками, и без проявлений патологии вегетативной нервной системы. У здоровых людей более выражена реакция вегетативного ответа на дыхательный тест. Адекватной адаптацией на нагрузочные пробы со стороны вегетативной регуляции следует признать преобладание симпатикотонии. На основании анализа применения дыхательного теста в первую и вторую половину ортостаза и в период медикаментозной нагрузки можно сделать вывод о преобладании симпатической составляющей в вегетативном обеспечении при проведении дыхательного теста, чем перевода в ортостаз. Использование дыхательного теста, гиперкапнии, как дополнительного провоцирующего фактора, представляется перспективным, исходя также из того, что суммационные эффекты и подкрепляющие действия осуществляются в рамках различных функциональных звеньев организма и на разных его уровнях. Вегетативная реактивность на дыхательный тест увеличивается при повторном использовании, по сравнению с ортостазом. Дыхательный тест вызывает меньшую вегетативную реактивность, длительный ортостаз требует большего напряжения адаптационного ресурса организма. Однако сочетанное применение длительной пассивной ортостатической пробы и дыхательного теста кумулирует провокационный эффект с заинтересованностью нескольких функциональных систем организма, усиливая напряженность вегетативной составляющей адаптации, что имеет значение в дифференциальной диагностике вазовагальных обмороков. Дыхательный тест при регулярном использовании может использоваться для тренировки механизмов адаптации. 108 3.4.2. Медикаментозная нагрузка при длительной пассивной ортостатической пробе Для усиления длительной пассивной ортостатической пробы используется дополнительная нагрузка медикаментами. Использование периферических вазодилататоров увеличивает объем депонируемой крови и снижает ОЦК. Медикаментозная нагрузка нитратами в виде спрея более длительна по сравнению с дыхательной провокацией, менее контролируема, чем пассивная вертикализация на наклонном столе. Однако во многих литературных источниках говорится о значимом усилении чувствительности комплексной пробы. В исследовании медикаментозная нагрузка использовалась в 44 случаев в рандомизированном порядке у пациентов основной и контрольной группы (табл. 2). У пациентов контрольной группы дополнительная нагрузка нитратами применялась в 14 (77,8 %) случаях, обморок спровоцирован не был. Для оценки нагрузочной пробы также использовалось сравнение с ортостатической нагрузкой. Критериями оценки ориентировочно были определены изменения параметров гемодинамики и вегетативных индексов при нагрузке (разность между показателем после нагрузки и показателем до нагрузки) (табл. 23). При сравнении результатов исследований у пациентов, которым проводилась медикаментозная нагрузка с переводом пациента в ортостаз статистически значимые различия (p < 0,05) по группам сравнения (переменная 1, 2, где 1 – ортостатическая нагрузка, 2 – медикаментозная нагрузка) выявлены по показателям: изменение МОК при пробах, изменение QVm при пробах, (p < 0,001) изменение ЧСС при пробах, изменение ДАД при пробах, изменение ПАД при пробах. Различие между группами в основном за счет изменений показателей при ортостатической нагрузке. Изменения же при медикаментозной нагрузке незначительны, возможно, это связано с постепенным нарастанием эффекта от применения препарата. Поэтому на основании полученных данных судить о силе медикаментозной провокации не представляется возможным. Можно сделать предположение о пре- 109 обладании симпатикотонии при медикаментозной нагрузке, чем при вертикализации на основании показателя МОК. Таблица 23 Вегетативные индексы и параметры гемодинамики в сравнении при ортостатической и медикаментозной нагрузке, Ме (Р25; Р75) Вегетативные индексы и параметры гемодинамики Изменение САД при пробе (мм рт.ст.) Изменение ДАД при пробе (мм рт.ст.) Изменение ЧСС при пробе (уд/мин) Изменение ПАД при пробе (мм рт.ст.) Изменение ИК при пробе Изменение QVm при пробе Изменение МОК при пробе (мл/мин) Изменение ТСК при пробе Ортостатическая нагрузка (n=70) Медикаментозная нагрузка (n=44) U p -2,50 (-8,00; 4,00) 0,00 (-7,00; 7,50) 1321,0 0,202 8,00 (3,00; 14,00) 0,00 (-3,50; 3,50) 678,0 0,0001 16,00 (6,00; 23,00) 3,00 (-6,50; 16,00) 939,5 0,0001 -8,00 (-17,00; -2,00) 0,00 (-7,00; 8,00) 798,5 0,0001 6,11 (-1,00; 18,02) 2,84 (-8,89; 16,14) 1353,0 0,276 -0,04 (-0,26; 0,10) 0,04 (-0,16; 0,27) 1168,5 0,031 -228,02 (-837,97; 136,59) 120,89 (-374,73; 787,40) 1067,5 0,006 -6,11 (-18,02; 1,00) -2,84 (-16,15; 8,89) 1353,0 0,276 Применение нитратов усиливает длительную пассивную ортостатическую пробу, увеличивая требования к функционированию ССС в условиях ортостатического снижения ОЦК. Пациенты с симпатикотонией устойчивее к медикаментозной нагрузке, чем пациенты с нормотонией и парасимпатикотонией. Изменение показателя МОК до и после теста может быть использовано при сравнении вегетативной реактивности на различную нагрузку. 110 ГЛАВА IV. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ВАЗОВАГАЛЬНЫХ ОБМОРОКОВ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ НАГРУЗОЧНЫХ ПРОБ Дифференциальная диагностика вазовагальных обмороков базируется на провокации с использованием специфичных тестов. Нами была использована длительная пассивная ортостатическая проба по стандартной методике у 70 человек, 52 из которых имели синкопальные состояния в анамнезе и у 35 (67,3%) из них был спровоцированы вазовагальные обмороки различного типа (кардиоингибиторные, вазодепрессорные, смешанные). Исследовано влияние ортостатической нагрузки, медикаментозной нагрузки, нагрузки с задержкой дыхания. В качестве параметров вегетативных изменений приняты вегетативные индексы (МОК, ИК, ТСК, QVm), а также ЧСС, САД, ДАД, ПАД, отражающих вегетативное обеспечение при нагрузке и вегетативную реактивность, что подтверждено методами статистического анализа при сравнении групп исследования. Проведен сравнительный анализ групп со спровоцированными обмороками (подгруппа А) и контрольной группой с использованием рангового критерия UМанна-Уитни (зависимая переменная 0, 1, где 0 – не спровоцирован обморок, 1 – спровоцирован), при котором выявлены статистически значимые различия (p < 0,05) по ряду параметров гемодинамики и вегетативных индексов (46 показателей). Подгруппа В была исключена из анализа, как выборка с недостоверным обмороком, имеющимся в анамнезе, но неспровоцированном в эксперименте. В дальнейшем проведена множественная регрессия с пошаговым исключением предикторных переменных, итогом которой стали показатели, влияющие на исход теста. Таковыми явились: QVm при переводе в пассивный ортостаз, QVm после дыхательного теста в период медикаментозной нагрузки, QVm в окончании ортостаза, QVm min во вторую половину медикаментозной нагрузки, амплитуда ЧСС во вторую половину ортостаза, ПАД max в первую половину ортостаза, амплиту- 111 да ПАД в первую половину ортостаза, изменение ПАД при дыхательном тесте и другие. По результатам множественной гребневой регрессии для зависимой переменной (зависимая переменная 0, 1, где 0 – не спровоцирован обморок, 1 – спровоцирован) и независимых переменных проверено несколько диагностических моделей спровоцированного вазовагального обморока. По величине коэффициента детерминации (R2) многокомпонентные модели имеют большую адекватность, однако не все составляющие этих моделей имеют статистически значимое различие (p < 0,05) между группами сравнения по эффекту спровоцированного обморока. Из моделей также исключены диагностические модели, включающие показатели с небольшим количеством наблюдений. При пошаговом анализе в модели бинарной логистической регрессии с включением всех переменных, для которых были выявлены статистически значимые различия в индексах (p < 0,05), отражающих вегетативный тонус при нагрузочных пробах в отношении спровоцированного обморока, в качестве независимых предикторов развития обморока были определены две комплексные диагностические модели, имеющие в составе параметры гемодинамики и вегетативные индексы. Первая диагностическая модель спровоцированного вазовагального обморока (модель А) включает: МОК при переводе в ортостаз при показателе 4151,87 мл/мин, амплитуда ПАД в первую половину ортостаза при показателе 19 мм рт.ст. и изменение ПАД при дыхательном тесте - 6,5 мм рт.ст. (табл. 24). Пошаговое нарастание χ2 свидетельствует об адекватности модели. При ROC-анализе получены кривые, ограничивающие различную площадь (0,757; 0,795; 0,828 соответственно) и получены количественные значения предикторных переменных в отношении спровоцированного вазовагального обморока (рис. 29). 112 Таблица 24 Диагностическая модель A для зависимой переменной спровоцированный обморок (0 - нет, 1 - да) БЕТА Стандартная ошибка R R2 F p значение предикторной переменной МОК при переводе -0,339500 0,000064 0,0088 < 4151,87 в ортостаз (мл/мин) Амплитуда ПАД* в первую половину -0,368191 0,007258 0,0069 < 19,00 ортостаза (мм рт.ст.) F(3,32) 0,7047 0,4965 Изменение ПАД** =10,520 при дыхательном -0,309542 0,005176 0,0227 < 6,5 тесте (мм рт.ст.) p для модели 0,0001 Чувствительность 62,5 модели (%) Специфичность 91,7 модели (%) Примечание: * - разница между максимальным и минимальным значением ПАД; ** - разница между значением ПАД до и после теста. Рис. 29. ROC кривая диагностической модели А вазовагального обморока с включением показателей: изменение ПАД при дыхательном тесте, амплитуда ПАД в первую половину ортостаза, МОК при переходе в ортостаз. Вторая диагностическая модель спровоцированного вазовагального обморока (модель В) включает: ПАД max в первую половину ортостаза при показателе 113 50,5 мм рт.ст. и изменение МОК при дыхательном тесте при показателе 1065,39 мл/мин (табл. 25). Таблица 25 Диагностическая модель В для зависимой переменной спровоцированный обморок (0 - нет, 1 - да) БЕТА Стандартная ошибка R R2 F p значение предикторной переменной ПАД max* в первую половину орто- -0,439486 0,005471 0,0023 < 50,5 стаза (мм рт.ст.) Изменение MОК** F(2,33) 0,0234 при дыхательном -0,315980 0,000060 < 1065,39 0,6331 0,4008 =11,036 тесте p для модели 0,0002 Чувствительность 75,0 модели (%) Специфичность 75,0 модели (%) Примечание: * - максимальное значение ПАД в первую половину ортостаза; ** - разница между значением МОК до и после теста. При ROC-анализе определены числовые значения составляющих предикторных переменных, ограничивающих площадь 0,895 и 0,830 (рис. 30). Рис. 30. ROC кривая диагностической модели В спровоцированного вазовагального обморока с включением показателей: изменение МОК при дыхательном тесте, ПАД max в первую половину ортостаза. 114 Обе диагностические модели проверены на подгруппе А и контрольной группе у пациентов, которым при длительной пассивной ортостатической пробе проводился дыхательный тест (табл. 26). Таблица 26 Результаты применения диагностических моделей А и В в подгруппе А и контрольной группе, чувствительность и специфичность моделей Группы исследования Подгруппа А (n = 24) Контрольная группа (n = 12) Чувствительность Специфичность Отношение правдоподобия* Шанс положительного результата в подгруппе А Шанс положительного результата в контрольной группе Отношение шансов Критерий хи-квадрат (X2)** Диагностическая модель А 15 1 62,5 91,7 7,5 Диагностическая модель В 18 3 75 75 3 1,7 3,0 0,1 0,3 18,3 9,506 9,0 8,229 Примечание: * - отношение правдоподобия рассчитывалась по формуле ОП = Ч : (1 - С), где ОП отношение правдоподобия, Ч – чувствительность, С – специфичность; ** - связь между факторным и результативным признаками статистически значима при уровне значимости р < 0.01 Полученные диагностические модели использованы для анализа подгруппы В, неоднородной группы, состоящей из пациентов, у которых в анамнезе имелись эпизоды утраты сознания, но обморок не был спровоцирован в эксперименте (табл. 27). 115 Таблица 27 Дифференциальная диагностика вазовагальных обмороков с использованием диагностической модели А Пациенты подгруппы B МОК при переводе в ортостаз (мл/мин) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 1929,41 3280,00 5722,22 4003,54 3547,83 3191,39 3825,14 3014,89 5989,24 3262,14 2793,10 2899,48 4598,13 2596,00 2180,33 2936,65 2359,32 Амплитуда ПАД в первую половину ортостаза ( мм рт.ст.) 4,00 23,00 10,00 17,00 5,00 49,00 20,00 12,00 41,00 8,00 15,00 10,00 1,00 16,00 24,00 9,00 10,00 Изменение ПАД при дыхательном тесте (мм рт. ст.) Вероятность не вазовагального обморока + + -9,00 -8,00 -13,00 -10,00 -10,00 8,00 0,00 8,00 -11,00 + + ++ + ++ + Предположительный вазовагальный обморок Достоверность результата (%) ++ + + +++ +++ + ++ ++ + +++ ++ +++ + +++ + ++ ++ 81,1 88,9 88,9 81,1 88,9 88,9 88,9 81,1 81,1 При использовании диагностической модели А достоверным признавался диагноз вазовагального обморока при совпадении 3 предикторных переменных. По результатам применения диагностической модели А можно предположить наличие вазовагальных обмороков у 5 (55,6%) человек из 9, которым проводился дыхательный тест, и у 9 (52,9%) человек из 17 у всей подгруппы. У пациентов без дополнительного дыхательного теста достоверность диагноза вазовагального обморока ниже. 116 Таблица 28 Дифференциальная диагностика вазовагальных обмороков с использованием диагностической модели В Пациенты подгруппы B ПАД max в первую половину ортостаза (мм рт.ст.) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 43,00 53,00 60,00 52,00 42,00 75,00 45,00 34,00 63,00 40,00 45,00 39,00 40,00 38,00 36,00 57,00 31,00 14 15 16 17 Изменение МОК при дыхательном тесте (мл/мин) -612,40 -374,96 Вероятность не вазовагального обморока Предположительный вазовагальный обморок Достоверность результата (%) + 83,0 + ++ 83,3 + + + + -832,19 -1136,30 -1182,08 755,80 0,00 1018,36 -429,45 + ++ + + ++ ++ ++ ++ ++ + 83,3 83,0 + 83,0 83,3 83,3 83,3 83,3 83,3 83,0 + При использовании диагностической модели В достоверным признавался диагноз вазовагального обморока при совпадении 2 предикторных переменных. По результатам применения диагностической модели В можно предположить наличие вазовагальных обмороков у 7 (77,8%) человек из 9, которым проводился дыхательный тест (табл. 28). Таким образом, несмотря на меньшую чувствительность диагностической модели А, но учитывая ее большую специфичность, применение ее в практике предпочтительнее, что подтверждается сравнением отношения правдоподобия и отношения шансов между моделями. По результатам исследования при сравнении групп пациентов с имеющейся дисфункцией ВНС в виде обморочных состояний и пациентов без обмороков в анамнезе при проведении нагрузочных тестов (ортостатической, медикаментозной, дыхательных тестов) прослеживается закономерность: преимущественная симпатикотония на предложенную нагрузку у пациентов без вазовагального об- 117 морока. Определены количественные значения наиболее значимых переменных из числа параметров гемодинамики и вегетативных индексов, отражающих порог оптимальной адаптации. Наиболее информативными оказались ПАД и вегетативный индекс МОК. Дыхательный тест при длительной пассивной ортостатической пробе c регистрацией параметров гемодинамики и расчете вегетативных индексов, использование их в структуре диагностических моделей улучшает диагностику вазовагальных обмороков. Применение диагностических моделей вазовагальных обмороков увеличивает возможности комплексной диагностики синкопальных состояний неясного генеза. На основании полученных результатов определяется дальнейшая тактика ведения пациентов (рис. 31). При исключении невазовагальных причин синкопального состояния (кардиогенного, аритмогенного, эпилептического, ортостатической недостаточности и др.) требуется проведение длительной пассивной ортостатической пробы в течение 20 минут, затем дополнительная нагрузка с использованием нитратов в виде спрея сублингвально. В ходе теста предлагается проведение дыхательного теста с максимальной задержкой дыхания в середине периода пассивного ортостаза. В течение исследования фиксируются параметры гемодинамики ЧСС, САД, ДАД, ПАД. При регистрации данных с использованием компьютерной программы для ЭВМ «Вегетативное обеспечение пассивной ортостатической пробы (диагностика нейрогенных синкопальных состояний)» происходит автоматический расчет вегетативных индексов. При спровоцированном вазовагальном обмороке пациенту предлагается терапия, согласно руководящим принципам по диагностике и лечению обморока (версии 2009 г). При получении отрицательного результата предлагается использование диагностической модели вазовагального обморока со сравнением полученных результатов МОК при переводе в ортостаз, амплитуда ПАД в первую половину ортостаза и изменение ПАД при дыхательном тесте с табличными показателями. У пациентов с положительным результатам по всем трем показателям применим диагноз вазовагального обморока и обоснована соответствующая терапия. 118 Рис. 31. Алгоритм дифференциальной диагностики вазовагальных обмороков. 119 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Функцией вегетативной нервной системы является удержание параметров деятельности различных систем организма в границах гомеостаза, вегетативное обеспечение психической и физической деятельности, адаптация к меняющимся условиям внешней среды. Реализующим фактором является изменение тонуса симпатической либо парасимпатической составляющей вегетативной нервной системы во временной проекции. Исследование вегетативного обеспечения, таким образом, возможно при моделировании нагрузки. Для достоверности результата требуется стандартизированная нагрузка с известным дозированным воздействующим фактором. К подобным нагрузочным тестам можно отнести длительную пассивную ортостатическую пробу (тилт-тест), применяемую в дифференциальной диагностике синкопальных состояний для провокации вазовагальных обмороков. Дифференциальная диагностика синкопальных состояний ориентирована на верификацию жизнеугрожаемой патологии – аритмогенных обмороков, патологии мышцы сердца и клапанного аппарата, транзиторных ишемических атак, анемий, эндокринных нарушений. Вместе с тем нейрогенные обмороки также представлены в группе синкопальных состояний неясного генеза. Они имеют наиболее благоприятный исход, значительно меньший риск внезапной смерти, и их диагностика имеет важное прогностическое значение Сердечно-сосудистая система представляет собой функциональную систему, конечным результатом деятельности которой является обеспечение заданного уровня функционирования целостного организма. Следствием оптимального вегетативного обеспечения при длительной пассивной ортостатической нагрузке со стороны сердечно-сосудистой системы - поддержание необходимого уровня гемодинамики для сохранения адекватного церебрального перфузионного давления и в итоге отсутствие обморочного состояния. 120 Нами была использована длительная пассивная ортостатическая проба по стандартной методике у 70 человек, 52 из которых имели синкопальные состояния в анамнезе и у 35 (67,3%) из них был спровоцированы вазовагальные обмороки различного типа (кардиоингибиторные, вазодепрессорные, смешанные). Исследовано влияние ортостатической нагрузки, медикаментозной нагрузки, нагрузки с задержкой дыхания. В качестве параметров вегетативных изменений приняты вегетативные индексы (МОК, ИК, ТСК, QVm), а также ЧСС, САД, ДАД, ПАД, отражающих вегетативное обеспечение и вегетативную реактивность, что подтверждено методами статистического анализа при сравнении групп исследования. Сравнение групп исследования с использованием рангового критерия Краскела-Уоллиса выявило статистически значимые (p < 0,05) межгрупповые различия (переменная 1, 2, 3, где 1 – подгруппа A, 2 – подгруппа В, 3 – контрольная группа) по показателям гемодинамики и значениям вегетативных индексов, подтвержденные медианным тестом (p < 0,05). Можно констатировать, что оптимальное вегетативное обеспечение при смоделированной ортостатической нагрузке по изменению параметров гемодинамики представляется в преобладании симпатикотонии, реализующейся увеличением САД и пульсового давления без достоверного влияния ДАД и ЧСС. В ходе длительной пассивной ортостатической пробы при анализе подгруппы А отмечено преобладание пациентов с парасимпатикотонией. В контрольной группе незначительна доля пациентов с уровнем МОК ниже 2306,54 мл/мин, а преобладают пациенты с более высоким значением МОК (симпатикотонией) по сравнению с основной группой, как в покое, так и на нагрузку положением и нитратами. Средние значения и медианы QVm во все периоды пробы также представлены более высокими значениями статистически значимыми (p < 0,05) в контрольной группе (симпатикотонией). Таким образом, исходная симпатикотония и вегетативная реактивность с преобладанием симпатического влияния в начале пробы являются факторами, препятствующими развитию обморока. Наиболее информативными показателями, отражающими эти различия, являются вегетативные индексы МОК и QVm. Вазо- 121 вагальный обморок ассоциируется с более низкими показателями параметров гемодинамики и вегетативных индексов на нагрузку. Полученные графики изменения вегетативных индексов со сходным паттерном подтверждают вазовагальный характер спровоцированных обмороков. Для усиления длительной пассивной ортостатической пробы использовалась дополнительная нагрузка медикаментами и дыхательный тест с максимальной задержкой дыхания. В исследовании медикаментозная нагрузка использовалась в 44 случаев в рандомизированном порядке у пациентов основной и контрольной группы. У пациентов контрольной группы дополнительная нагрузка нитратами применялась в 77,8 % случаев, обморок спровоцирован не был. Вегетативная реактивность, вызванная ортостатической нагрузкой в период перевода пациента в вертикальное положение, принята за эталон нагрузки (в исследовании) и с ней сравнивалась вегетативная реактивностью на дыхательный тест, на медикаментозную нагрузку в период начала действия периферических вазодилататоров. В качестве сравнения использовалась разность между значениями вегетативных индексов и параметрами гемодинамики после и до теста, отражающими вегетативную реактивность на нагрузку. При анализе результатов исследований выявлены статистически значимые различия (p < 0,05) по группам сравнения (переменная 1, 2, где 1 – ортостатическая нагрузка, 2 – медикаментозная нагрузка) между вегетативными индексами и параметрами гемодинамики, на основании которых можно говорить об усилении длительной пассивной ортостатической пробы при сочетании с медикаментозной нагрузкой. Вегетативная реактивность на медикаментозную нагрузку выше, чем на ортостатическую. Пациенты с симпатикотонией устойчивее к медикаментозной нагрузке, чем пациенты с нормотонией и парасимпатикотонией. Дыхательный тест проводился пациентам в процессе длительной пассивной ортостатической пробы с целью усиления нагрузки на вегетативную нервную систему в период формирования механизма адаптации. Для сравнения тест назначался в рандомизированном порядке в период пассивного ортостаза и в период ортостаза, усиленного медикаментозной нагрузкой. 122 Проведение дыхательных тестов с задержкой дыхания выявило статистически значимые различия (p < 0,05) у пациентов с вазовагальными обмороками и без обмороков в анамнезе по показателям изменения САД, ПАД, МОК, QVm при дыхательном тесте. При повторном применении дыхательного теста в период ортостаза еще большее повышение МОК, свидетельствующее о кумулятивном эффекте повторных дыхательных тестов. Дыхательная проба не заменяет собой тилттест, так как длительный ортостаз требует большего напряжения адаптационного ресурса организма. Однако сочетанное применение длительной пассивной ортостатической пробы и дыхательного теста кумулирует провокационный эффект с заинтересованностью нескольких функциональных систем организма, усиливая напряженность вегетативной реактивности, что имеет значение в дифференциальной диагностике вазовагальных обмороков. При пошаговом анализе в модели бинарной логистической регрессии с включением всех переменных, для которых были выявлены статистически значимые различия в индексах (p < 0,05), отражающих вегетативный тонус при нагрузочных пробах в отношении спровоцированного обморока, в качестве независимых предикторов развития обморока были определены две комплексные диагностические модели, имеющие в составе параметры гемодинамики и вегетативные индексы. Первая диагностическая модель спровоцированного вазовагального обморока (модель А) включает: МОК при переводе в ортостаз при показателе 4151,87 мл/мин, амплитуда ПАД в первую половину ортостаза при показателе 19 мм рт.ст. и изменение ПАД при дыхательном тесте - 6,5 мм рт.ст. с чувствительностью 62,5 % и специфичностью 91,70 %; 2. ПАД мах в первую половину ортостаза при показателе 50,5 мм рт.ст. и изменение МОК при дыхательном тесте при показателе 1065,39 мл/мин с чувствительностью 75,0 % и специфичностью 75,0 %. Полученные диагностические модели использованы для анализа подгруппы В, неоднородной группы, состоящей из пациентов, у которых в анамнезе имелись эпизоды утраты сознания, но обморок не был спровоцирован в эксперименте. Несмотря на меньшую чувствительность диагностической модели А, но учитывая ее большую специфичность, применение ее в практике предпочтительнее, что подтверждается 123 сравнением между моделями отношения правдоподобия (7,5 и 3) и отношения шансов (18,3 и 9,0). Если принять все случаи утраты сознания в основной группе за вазовагальный обморок, то чувствительность длительной пассивной ортостатической пробы с использованием дополнительных нагрузочных проб в исследовании определена 67,3% (обморок спровоцирован у 35 человек из 52, имеющих его по анамнезу). При применении диагностической модели у пациентов подгруппы В, которым проводился дыхательный тест (9 человек), чувствительность увеличивается до 85,5% (35 человек с подтвержденным в ходе тилт-теста вазовагальным обмороком и 5 человек с предполагаемым вазовагальным характером обморока по результатам применения диагностической модели). По результатам исследования при сравнении групп пациентов с имеющейся дисфункцией ВНС в виде обморочных состояний и пациентов без обмороков в анамнезе при проведении нагрузочных тестов (ортостатической, медикаментозной, дыхательных тестов) прослеживается закономерность: преимущественная симпатикотония на предложенную нагрузку у пациентов без вазовагального обморока. Определены количественные значения наиболее значимых переменных из числа параметров гемодинамики и вегетативных индексов, отражающих порог оптимальной адаптации. Наиболее информативными оказались ПАД и вегетативный индекс МОК. Дыхательный тест при длительной пассивной ортостатической пробе c регистрацией параметров гемодинамики и расчете вегетативных индексов, использование их в структуре диагностических моделей улучшает диагностику вазовагальных обмороков. Применение диагностических моделей вазовагальных обмороков увеличивает возможности комплексной диагностики синкопальных состояний неясного генеза. На основании полученных результатов определяется дальнейшая тактика ведения пациентов. Вегетативные индексы могут быть использованы для оценки корректности проводимой терапии вазовагальных обмороков при проведении комплекса нагрузочных проб в динамике. 124 ВЫВОДЫ 1. Использование параметров гемодинамики ЧСС, САД, ДАД, ПАД и рассчитанных на их основе вегетативных индексов МОК, QVm, ТСК, ИК при исследовании вегетативного ответа на предложенные нагрузочные тесты представляется оправданным простотой применения, возможностью отражать вегетативные изменения в виде цифровых значений, что позволяет отслеживания клиническое течение всех тех состояний или заболеваний, в которых вегетативный тонус или вегетативные нарушения играют решающую роль. 2. Применение комплекса нагрузочных проб позволяет более детально оценить вегетативный статус у пациентов с вазовагальными обмороками. Исходная симпатикотония и вегетативная реактивность по показателям МОК и QVm с преобладанием симпатического влияния являются оптимальными в вегетативном обеспечении ортостатической нагрузки. При анализе нагрузочных проб выявлены статистически значимые различия (p < 0,05) по показателям изменений параметров гемодинамики у пациентов с наличием синкопальных состояний и контрольной группой. Для анализа типа вазовагального обморока, полученного в эксперименте, имеется возможность ретроспективно использовать значение амплитуды ТСК при переводе в ортостаз (p < 0,05) при значении 2,09 (-2,01; 5,96) для кардиоингибиторного обморока и -2,27 (-22,16; 0,70) для вазодепрессорного. 3. При пошаговом анализе в модели логистической регрессии с включением всех переменных, для которых были выявлены статистически значимые различия в индексах (p < 0,05), отражающих вегетативный тонус при нагрузочных пробах в отношении спровоцированного обморока. В качестве независимого предиктора развития обморока (p = 0,0001) была определена комплексная диагностическая модель с чувствительностью 62,5 % и специфичностью 91,7 %. Полученные значения вегетативных индексов при нагрузочных пробах (МОК при переводе в ортостаз при показателе 4151,87 мл/мин, амплитуда ПАД в первую половину орто- 125 стаза при показателе 19 мм рт.ст., изменение ПАД при дыхательном тесте - 6,5 мм рт.ст) характеризуют превышение порога адаптации у пациентов, склонных к вазовагальным обморокам. 4. Применение диагностического алгоритма вазовагальных обмороков увеличивает возможности комплексной диагностики синкопальных состояний неясного генеза. При исключении невазовагальных причин синкопального состояния предлагается использование дополнительных нагрузочных тестов (дыхательного теста с максимальной задержкой дыхания и медикаментозной нагрузки) и расчет вегетативных индексов. Полученная в исследовании диагностическая модель позволяет увеличить чувствительность исследования до 85,5%. 126 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ Практическая ценность научного исследования подтверждается внедрением результатов и предложений выполненной работы: 1. У пациентов с синкопальными состояниями неясного генеза в комплексной диагностике показано проведение длительной пассивной ортостатической пробы с дополнительными нагрузками: медикаментозной нагрузкой и дыхательным тестом с задержкой дыхания, регистрацией параметров гемодинамики (САД, ДАД, ПАД, ЧСС) в ходе исследования и расчетом вегетативных индексов (МОК, ИК, QVm, ТСК). При отрицательном результате пробы рекомендовано использование моделей предикторов нейрогенного обморока. Результаты работы, позволяющие оптимизировать методологию длительной пассивной ортостатической пробы в дифференциальной диагностике синкопальных состояний, внедрены в отделении неврологии, неврологическом отделении для лечения больных с прогрессирующими заболеваниями нервной системы, неврологическом отделении для лечения больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения, кардиологическом отделении, кардиологическом отделении восстановительного лечения, отделении рентгенэндоваскулярных методов лечения, отделении функциональной диагностики БУЗОО «ОКБ». Практическое использование предложений, изложенных в диссертации, подтверждает главный врач БУЗОО «ОКБ» К. Л. Полежаев (акт внедрения № 12 от 23.09.13.) 2. Разработанная компьютерная программа для ЭВМ «Вегетативное обеспечение пассивной ортостатической пробы (диагностика нейрогенных синкопальных состояний)» предложена для регистрации параметров гемодинамики, автоматическому расчету вегетативных индексов и визуальному анализу вегетативного обеспечения пробы. Программа зарегистрирована в федеральном органе исполнительной власти по интеллектуальной собственности (свидетельство № 2014613713 от 02.04.2014). Программа внедрена в отделении функциональной диагностики БУЗОО «ОКБ». Практическое использование подтверждает главный врач БУЗОО «ОКБ» К. Л. Полежаев (акт внедрения № 18 от 23.12.13.). 127 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АД – артериальное давление ДАД – диастолическое артериальное давление ДС БЦА – дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий ВНС – вегетативная нервная система ВЭМ - велоэргометрия ИБС – ишемическая болезнь сердца ИК – индекс Кердо ЖКТ - желудочно-кишечный тракт мм рт. ст. – мм ртутного столба МОК – минутный объем крови МРТ - магниторезонансная томография МСКТ - мультиспиральная компьютерная томография ОГМА – Омская государственная медицинская академия ОЦК – объем циркулирующей крови ПАД – пульсовое артериальное давление, пульсовое давление ПДС – позвоночно-двигательный сегмент ПМК – пролапс митрального клапана САД - систолическое артериальное давление СС – синкопальное состояние ССС - сердечнососудистая система ТСК – тип саморегуляции кровообращения ФК – функциональный класс ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких ХСН – хроническая сердечная недостаточность ЦНС – центральная нервная система ЧМТ – черепно-мозговая травма ЧПЭС - чреспищеводная электростимуляция ЧСС – частота сердечных сокращений 128 ЭКГ - электрокардиография ЭхоКГ – эхокардиография ЭЭГ - электроэнцефалография ASA - American Society of Anesthesiologists (американское анестезиологическое общество) ESC - the European Society of Cardiology (европейское общество кардиологов) QVm – индекс минутного объема крови 129 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Абдрахманов, А. С. Вариабельность ритма сердца у больных с нейрокардиогенными синкопальными состояниями / А.С. Абдрахманов // Терапевт. арх. - 2009. – Т. 81, № 5. – С.75-77. 2. Акимов, Г. А. Неврология синкопальных состояний / Г. А. Акимов, Л. Г. Ерохина, О. А. Стыкан. – М. : Медицина, 1987. – 208 с. 3. Акмаев, И. Г. Миндалевидный комплекс мозга: функциональная морфоло- гия и нейроэндокринология / И. Г. Акмаев, Л. Б. Каллимулина. – М. : Наука,1993. – 272 с. 4. Акмаев, И. Г. Современные представления о взаимодействии регулирую- щих систем: нервной, эндокринной и иммунной / И. Г. Акмаев // Успехи физиол. наук. – 1996. – № 1. – С. 3-20. 5. Акмаев, И. Г. Эволюционные аспекты стрессорной реакции / И. Г.Акмаев, О. В. Волкова, В. В. Гриневич // Вестн. РАМН. – 2002. – № 6. – С. 24-27. 6. Алятветдинов, Р. И. Лечение вегетососудистой дистонии у взрослых и детей / Р. И. Алятветдинов, М. Ф. Исмагилов // Казан. мед. журн. – 1987. – Т. 68, № 1. – С. 51-53. 7. Анатомия человека : учебник : в двух томах / М. Р. Сапин, Д. Б. Никитюк, В. Н. Николенко, С. В. Чава ; под ред. М. Р. Сапина. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. - Т. II. – 456 с. 8. Анохин, П. К. Кибернетика функциональных систем : избранные тр. / П. К. Анохин; под ред. К. В. Судакова. – М.: Медицина, 1996. – 400 с. 9. Аринчин, Н. И. Экспресс-метод интегральной оценки и классификации кровообращения в норме и патологии / Н. И. Аринчин, А. И. Горбацевич, В. И. Кононцев // Доклады АН БССР – 1978. – Т. 22, № 6. – С. 569-570. 10. Бабкин, П. С. Роль наследственности в происхождении обмороков (паро- ксизмальные вегетативные нарушения) / П. С.Бабкин. – М., 1979. – 219 с. 130 11. Баевский, P. M. Математический анализ изменений сердечного ритма при стрессе / P. M. Баевский, О. И. Кириллов, С. З. Клецкин. – М. : Наука, 1984. – 222с. 12. Баевский, Р. М. Теоретические и прикладные аспекты оценки и прогнозиро- вания функционального состояния организма при действии факторов длительного космического полета [Электронный ресурс] // Актовая речь. – 2005. - URL: рttp://www.imbp.ru/webpages/WIN1251/Science/UchSov/Docl/2005/Baevski_speach.h tml/ (дата обращения: 15.01.2012) 13. Байдаулетова, А. И. Клинико-нейрофизиологические корреляты адреноре- активности при нейрогенных обмороках / А. И. Байдаулетова, Ю. Э. Азимова, Г. Р. Табеева // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. – 2006. − Т. 106. – № 9. − С. 61-64. 14. Барсуков, А. В. Синкопальные состояния в клинической практике / А. В. Барсуков, М. В. Диденко, С. Н. Янишевский, И. В. Шкодкин : под ред. С. Б. Шустова. – СПб. : «ЭЛБИ-СПб», 2009. – 336 с. 15. Бова, А. А. Синкопальные состояния в клинической практике : учеб.-метод. пособие. – Минск : Асобны, 2009. – 45 с. 16. Болезни нервной системы : руководство для врачей: в 2-х т. / под ред. Н. Н. Яхно, Д. Р. Штульмана. – М. : Медицина, 2001. – Т. 1. – 744 с. 17. Болезни нервной системы : руководство для врачей: в 2-х т. / под ред. Н. Н. Яхно, Д. Р. Штульмана. – М. : Медицина, 2001. – Т. 2. – 480 с. 18. Бондарчук, А. Н. Регуляция вегетативных функций у человека / А. Н. Бон- дарчук. – М.: Академия мед. наук, 1977. – 207 с. 19. Брагина, Н. Н. Клинические синдромы поражения гиппокампа / Н. Н. Бра- гина. – М.: Медицина, 1974. – 375 с. 20. Брагина, Н. Н. Функциональные асимметрии человека / Н. Н. Брагина, Т. А. Доброхотова. – М. : Медицина, 1988. – 120 с. 21. Валуева, М. Н. Произвольная регуляция вегетативных функций организма : учеб. пособие / М. Н. Валуева. − М. : Наука, 2008. − 95 с. 131 22. Валявская, О. В. Вегетативная и церебральная реактивность у больных с нейрокардиогенными синкопальными состояниями / О. В. Валявская, А. В Погодина, В. В. Долгих, Т.В. Денисова, А. Е. Гольденберг, А. В. Зурбанов // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. – Иркутск. – 2007. – № 1 – С. 136-137. 23. Валявская, О. В. Особенности церебральной гемодинамики и вегетососудистой реактивности у детей и подростков с нейрокардиогенными синкопальными состояниями в зависимости от результатов тилт-теста / О. В. Валявская, Л. И. Колесникова, В. В. Долгих, А. В Погодина, А. В. Зурбанов // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. – Иркутск. - 2007. – № 3 (55) – С. 23-28. 24. Валявская, О. В. Особенности церебральной гемодинамики и вегетососудистой реактивности у детей и подростков с нейрокардиогенными синкопальными состояниями // Автореф. Дис. … канд. мед. наук, – М. : Научный центр медицинской экологии Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН, 2007. – 24 с. 25. Валявская, О. В. Оценка вегетативного гомеостаза у подростков с синкопальными состояниями / О.В. Валявская, В. В. Долгих, А. В. Погодина, Т.В. Денисова // Матер. II Съезда педиатров Иркутской области. – Здоровье детей Сибири. – 2006. - № 1. – С. 27-30. 26. Вариабельность сердечного ритма: Теоретические аспекты и практическое применение / Отв. ред. Н. И. Шлык., Р. М. Баевский // Тез. докл. IV всерос. симп. – Ижевск. : УдГУ, 2008. – 344 c. 27. Василенко, Ф. И. Современные представления о лимбической системе го- ловного мозга / Ф. И. Василенко. – Челябинск, 2003. – С. 5-13. 28. Василенко, Ф. И. Очерки о дисфункции лимбической и вегетативной нерв- ной системы и немедикаментозных методах их коррекции : монография / Ф. И. Василенко, Е. А. Сазонова. – Челябинск (изд. 2-е., доп.), 2009. – 29. Вегетативные расстройства: Клиника, лечение, диагностика / А. М. Вейн [и др.]; под общ. ред. А. М. Вейна. – М. : Медицина, 2003. – 752 с. 30. Вейн, A. M. Вопросы патогенеза вегетативных расстройств // Журнал невропатологии и психиатрии им. Корсакова. – 1971. – № 1. – С. 74-84. 132 31. Вейн, A. M. Лимбико-ретикулярный комплекс и вегетативная регуляция / A. M. Вейн, А. Д. Соловьева.- М. : Наука, 1973. – 268 с. 32. Вейн, А. М. Классификация вегетативных нарушений / А. М. Вейн. // Жур- нал неврологии и психиатрии им. Корсакова С. С. – 1998. – Т. 88., № 10. – С. 9-12. 33. Гублер, Е. В. Применение непараметрических критериев статистики в ме- дико-биологических исследованиях / Е. В. Гублер, А. А. Генкин – Л. : Медицина, 1973. – 141 с. 34. Верткин, А. Л. Ведение синкопальных состояний на догоспитальном этапе / А. Л. Верткин, О. Б. Талибов // Лечащий врач : Журнал для практикующего врача. – 2003. – №6. – С. 50-51. 35. Вершута, Е. В. Спектральные показатели вариабельности ритма сердца у больных вазовагальными обмороками по данным 5-минутных записей ЭКГ / Е. В. Вершута, А. В. Певзнер, В. В. Ермишкин, Е. А. Кучинская, К. В. Альбицкая, Г. И. Хеймец, Е. П. Мазыгула, А. Н. Рогоза, С. П. Голицын, О.М. Горелова // Терапевтический архив. – 2009. – № 4. – С. 17-21. 36. Вилков, В. Г. Ранняя диагностика артериальной гипертонии функциональ- ными методами / В. Г. Вилков. – М. : Гайнуллин, 2002. – 96 с. 37. Воробьева, О. В. Синкопальные состояния // Клиническая неврология. – 2006. – № 2. – С. 40-44. 38. Воронин, Л. Г. Физиология высшей нервной деятельности человека / Л. Г. Воронин. – М. : Наука, 1999. – 68 с. 39. Головина, Г. А. Повышение информативности тилт-теста с помощью тщательного анализа синкопального анамнеза пациента / Г. А. Головина, Д. В Дупляков, Е. В. Сысуенкова, Е. А. Гаврилова // Вестник аритмологии. – 2009. – № 53. – С. 27-32. 40. Головина, Г.А. Динамика вариабельности ритма сердца в ходе тилт-теста у пациентов с вазовагальными синкопами / Г. А. Головина, В. Л. Глухова, Е. В. Сысуенкова, Д. В Дупляков, // Функциональная диагностика – 2009. – № 1. – С. 913. 133 41. Голубев, В. Л. Методы исследования вегетативной нервной системы / В. Л. Голубев // Вегетативные расстройства: клиника, диагностика, лечение: руководство для врачей. – М. : МИА, 2010. – С. 49–59. 42. Голубев, В. Л. Неврологические синдромы / В. Л Голубев, А.В. Вейн. – М. : Эйдос Медиа, 2002. – 831 с. 43. Горелова, О. М. Диагностическая значимость длительной пассивной ортостатической пробы в выявлении дисрегуляции сердечно-сосудистой системы у спасателей МЧС России // Автореф. дис. … канд. мед. наук, – СПб. : «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М.Никифорова» МЧС России, 2009. – 28 с. 44. Горелова, О. М. Оценка риска возникновения вазовагальных обмороков у лиц опасных профессий / О. М. Горелова, А. В. Певзнер, Г. И. Хеймец, О. А. Саблин // Вестник психотерапии. – 2009. – № 29. – С.122-125. 45. Гринштейн, А. М. Вегетативные синдромы : учебник / А. М. Гринштейн, Н. А. Попова. − М. : Медицина, 2009. − 308 с. 46. Гуков, А. О. Проблемы диагностики и лечения больных с неврокардиоген- ными синкопальными состояниями / А. О. Гуков, А. М. Жданов // Кардиология. – 2000. – Т. 40, № 2. – С. 92-96. 47. Гусев, А. И. Общая неврология / А. И. Гусев, А. С. Никифоров. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2007. – 720 с. 48. Гусев, Е. И. Неврология и нейрохирургия / Е. И. Гусев, А. Н. Коновалов, Г. С. Бурд. – М. : Медицина, 2000. – 656 с. 49. Демин, А. В. Внутренние законы возникновения колебаний тонуса вегета- тивной нервной системы человека в покое / А. В. Демин, А. И. Иванов, А. В. Суворов // Биомедицинская радиоэлектроника. – 2013. – № 2. – С. 017-021. 50. Долгих, В. В. Пассивная ортостатическая проба в дифференциальной диагностике синкопальных состояний / В. В. Долгих, А. В. Погодина, О. В. Валявская, Т. В. Денисова, А. В. Зурбанов // Вестник аритмологии. – 2006. – № 43. – С. 69-71. 134 51. Дроздова, И. П. Нейрогенные синкопальные состояния у лиц призывного возраста / И. П. Дроздова, Т. А. Захарычева, И. В. Гнатышев, O. A. Чернова, С. Ч. Кузенная, H. H. Рудаметова // Дальневосточный медицинский журнал. − 2009. − № З. − С. 61-63. 52. Дудник, Е. Н. Индивидуальные изменения деятельности сердца при однотипных физических воздействиях у лиц с различным тонусом вегетативной нервной системы / Е. Н. Дудник, А. В. Калита, Е. А. Диброва, С. М. Федоров, И. М. Каримова, О. С. Глазачев, К. В. Судаков // Вестник Российской академии медицинских наук. – 2007. – №3. – С. 39-43. 53. Дупляков, Д. В. Возможности различных модификаций тилт-теста, в том числе короткого, в диагностике вазовагальных синкопов / Д. В Дупляков, Г. А. Головина, Е. В. Сысуенкова // Вестник аритмологии. – 2010. – № 59. – С. 33-39 54. Дупляков, Д. В. Кашлевые синкопы / Д. В Дупляков, Г. А. Головина, Н. И. Осина, А. А. Тухбатова // Вестник аритмологии. – 2012. – № 69. – С. 69-73. 55. Дупляков, Д. В. Клинические проявления и особенности течения вазовагальных обмороков / Д. В. Дупляков, Г. А. Головина, Е. В. Сысуенкова, В. Л. Глухова, Н. Г. Люкшина // Кардиология. – 2012. – № 5. – С. 48-55. 56. Дупляков, Д. В. Нейрокардиогенный обморок и височная эпилепсия – есть ли общие стороны патогенеза? / Д. В Дупляков, Г. А. Головина, С. В. Гарькина, М. Е. Землянова, Е. В. Сысуенкова, Н. Г. Люкшина, С. М. Хохлунов // Вестник аритмологии. – 2009. – № 54. – С. 74-77. 57. Дупляков, Д. В. Оценка вероятности вазовагальных обмороков, основанная на данных анамнеза / Д. В. Дупляков, Г. А. Головина, Е. В. Сысуенкова, В. Л. Глухова / Кардиология. – 2012. – № 6. – С. 55-60. 58. Дупляков, Д. В. Синдром постуральной ортостатической тахикардии / Д. В Дупляков, О. В. Горбачева, Г. А. Головина // Вестник аритмологии. – 2011. – № 66. – С. 50-55. 59. Ерохин, А. Н. Двигательная активность и функциональное состояние вегетативной нервной системы / А. Н. Ерохин, А. В. Грязных, Ю. С. Менщикова // 135 Вестник Южно-Уральского государственного университета. Серия: Образование, здравоохранение, физическая культура. – 2005. – № 4 (44). – С. 341-343. 60. Жиляев, Е. В. Возможности повышения информативности активной орто- статической пробы / Е. В. Жиляев, Б. И. Терехов, А. В. Глазунов, Л. С. Огмрцян // Материалы конференции «Клинические и физиологические аспекты ортостатических расстройств». – М., 1999. – С. 13-16. 61. Жиляев, Е. В. Проблема воспроизводимости параметров активной ортоста- тической пробы / Е. В. Жиляев, Б. И Терехов, А. В. Глазунов // Клинические и физиологические аспекты ортостатических расстройств : Материалы второй научнопрактической конференции. – М., 2000. – С. 149-154. 62. Зенков, Л. Р. Функциональная диагностика нервных болезней: учебник / Л. Р. Зенков, М. А. Ронкин. − М. : Медицина, 2012. – 340 с. 63. Иванов, С. Н. Вегетативная регуляция и периферическое кровообращение у подростков с нейроциркуляторной дистонией кардиального типа // Вестник аритмологии. – 2003. – №32. – С. 70-74. 64. Иомдина, Е. Н. Вариации индекса Кердо как показателя баланса вегетатив- ной нервной системы у детей и подростков с прогрессирующей миопией / Е. Н. Иомдина, Е. П. Тарутта, Г. А. Маркосян, Ю. М. Аксенова, Ж. Н. Иващенко, С. А. Фотина. // Глаз. – 2013. – № 2. – С.22-25. 65. Кассиль, Г. Н. Вегетативное регулирование гомеостаза внутренней среды / Г. Н. Кассиль // Физиология вегетативной нервной системы / Г. Н. Кассиль. – Л.: Наука, 1981. – С. 536-572. 66. Кирьякулов, Г. С. Роль вегетативной нервной системы в устойчивости организма к нагрузке бета-симпатомиметиком изадрином / Г. С.Кирьякулов, Э. Ф. Баринов, И. И. Зинкович, Н. В. Ковальчук, Э. Л. Крюков, М. В. Ковальчук, М. Н. Гавриш // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. – 2008. – № 1 – С. 31а-31. 67. Киселев, А. Р. Колебательные процессы в вегетативной регуляции сердеч- но-сосудистой системы (Обзор) / А. Р.Киселев, В.И. Гриднев // Саратовский научно-медицинский журнал. − 2011. – Vol. 7 − С. 34-39. 136 68. Клещеногов, С. А. Гипервентиляция как функциональный тест для прогно- зирования течения и исходов беременности (обзор литературы) / С. А. Клещеногов, Р. Р. Мандрова // Сибирский медицинский журнал. 2012. – Т. 27, № 3. – С. 2836. 69. Клинические рекомендации по проведению электрофизиологических иссле- дований, катетерной абляции и применению имплантируемых антиаритмических устройств : Новая редакция / А. Ш. Ревишвили, А. В. Ардашев, С. А. Бойцов [и др.]. – 2013. – 595 c. 70. Кувшинов, Д. Ю. Тонус вегетативной нервной системы и вегетативное обеспечение деятельности курящих и некурящих юношей / Д. Ю. Кувшинов, А. А. Перминов // Достижение ученых XXI века. – 2012. – № 7. – С. 35-36. 71. Кудря, О. Н. Вегетативное обеспечение сердечно-сосудистой системы при ортостатическом тестировании спортсменов / О. Н. Кудря // Бюллетень сибирской медицины. – 2010. – № 3. С. 75-81. 72. Курьянова, Е. В. Вегетативная регуляция сердечного ритма: результаты и перспективы исследований : монография / Е. В. Курьянова. – 2-е изд., испр. и доп. – Астрахань : Издательский дом «Астраханский университет», 2011. – 139 с. 73. Кучинская, Е. А. Возможности длительной ортостатической и велоэргометрической проб в диагностике синкопальных состояний, выборе методов лечения и контроле за эффективностью терапии у больных вазовагальными обмороками // Автореф. дис. … канд. мед. наук, – М. : Российский кардиологический научно-производственный комплекс, 2005. – 28 с. 74. Кучинская, Е. А. Сравнительная эффективность и переносимость атенолола и мидодрида при лечении больных с вазовагальными обмороками / Е. А. Кучинская, А. В. Певзнер, Е. В. Вершута [и др.] // Терапевтический архив : ежемесячный научно-практический журнал. – 2006. – Т. 78, № 4. – С. 64-68. 75. Лихачев, С. А. Особенности нейрофизиологических характеристик когнитивных функций и психовегетативного статуса у пациентов с эпилепсией и нейрогенными обмороками / С. А. Лихачев, В. Д. Рыбакова, М. Н. Трущенко // Медицинский журнал. – Минск, 2012. – № 3. – С. 35-42. 137 76. Лычкова, А. Э. Механизмы синергизма отделов вегетативной нервной сис- темы / А. Э. Лычкова // Успехи физиологических наук. – 2006. – Т. 37., № 1. – С. 50-67. 77. Лычкова, А. Э. Нервная регуляция функции щитовидной железы / А. Э. Лычкова // Вестник Российской Академии медицинских наук. – М. : Медицина, 2013. – С. 49-55. 78. Лычкова, А. Э. Серотонинергический отдел вегетативной нервной системы в норме и при патологии / А. Э. Лычкова // Вестник Российской академии медицинских наук. – 2005. – № 2. – С. 8-17. 79. Лычкова, А. Э. Соотношение активности симпатического, парасимпатиче- ского и серотонинергического отделов вегетативной нервной системы у кроликов / А. Э. Лычкова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2005. – Т. 140, № 11. – С. 493-496. 80. Маркелов, Г. И. Классификация заболеваний вегетативной нервной системы : учебник / Г. И. Маркелов. − М. : Медицина, 2009. − 238 с. 81. Миллер, О. Н. Причины синкопальных состояний у лиц молодого возраста / О. Н. Миллер, З. Г. Бондарева, И. А. Гусева // Российский кардиологический журнал. − 2003. − № 3. − С. 36-43. 82. Минвалеева, Р. С. Вегетативный индекс Кердо: индекс для оценки вегета- тивного тонуса, вычисляемый из данных кровообращения / Р. С. Минвалеева // Спортивная медицина. – 2009. – № 1-2. - С. 33-44. 83. Мироненко, Т. В. Дифференциальная диагностика и лечение синкопальных состояний / Т. В. Мироненко // Международный неврологический журнал. – 2007. – № 1 (11). – С. 11-16. 84. На уровне целого организма / Г. Селье. – М. : Наука. – 1972. – 123 с. 85. Нагорная, Н. В. Проба с длительным пассивным ортостазом – золотой стан- дарт выявления вазовагальных причин синкопальных состояний у детей / Н. В. Нагорная, Н. А. Четверик, Е. В. Пшеничная // Здоровье ребенка. – 2009. − № 3 (18) – Режим доступа к журн. : http://pediatric.mif-ua.com/archive/issue-8679/article8709/. 138 86. Нагорная, Н. В. Синкопальные состояния кардиоваскулярного генеза у детей: симпозиум / Н. В. Нагорная [и др.] // Здоровье ребенка. - 2012. - N 3. - С. 817. 87. Неврология : национальное руководство / Под ред. Е. И. Гусева, А. Н. Коно- валова, В. И. Скворцовой, А. Б. Гехт. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. – С. 806-822. 88. Нестеров, В. П. Пульсометрическое изучение функционального состояния сердечно-сосудистой системы в условиях, провоцирующих развитие нейрогенных обмороков / В. П.Нестеров, В. Н. Хирманов, С. В.Нестеров, Т. В. Тюрина, А. И. Бурдыгин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2001. – Т. 132, № 9. – С. 310-313. 89. Об юридических и этических принципах медико-биологических исследований у человека // Бюлл. ВАК Мин. образования России – № 3. – 2002. – С.75-77. 90. Одинак, М. М. Методология инструментального изучения вегетативной нервной системы в норме и патологии / М. М. Одинак, Е. Б. Шустов, С. В. Коломенцев // Вестник Российской военно-медицинской академии. – 2012. – Т. 2. – С. 145-152. 91. Певзнер, А. В. Дифференциальная диагностика обморока и эпилептического припадка / А. В. Певзнер, В. А. Карлов // Терапевтический архив : Ежемесячный научно-практический журнал. – 2002. – Т. 74, № 4. – С. 72-75. 92. Певзнер, А. В. Велоэргометрическая проба в дифференциальной диагности- ке синкопальных состояний. Новые возможности «старого» метода» / А. В. Певзнер, Е. А. Кучинская, Е. В. Вершута, К.В. Альбицкая, Г. И. Хеймец, М. И. Трипотень, Н. М. Моисеева, А. Н. Рогоза, С. П. Голицын // Кардиологический вестник. – 2006. – Т. 13., № 1. – С. 19-23. 93. Певзнер, А. В. Возможности длительной ортостатической и велоэргометри- ческой проб при дифференциальной диагностике синкопальных состояний неясного генеза / А. В. Певзнер, Е. А. Кучинская , Е. В. Вершута, К. В. Альбицкая, Г. И. Хеймец, М. И. Трипотень, Н. М. Моисеева, А. Н. Рогоза, С. П. Голицын / Терапевтический архив. – 2004. – № 11. – С. 23-27. 139 94. Певзнер, А. В. Дифференциально-диагностические подходы и выбор лечения у больных вазовагальными обмороками // Автореф. дис. … докт. мед. наук, – М. : «РКНПК» МЗ РФ, 2013. – 44 с. 95. Певзнер, А. В. Факторы, определяющие нарушения ортостатического равновесия, у больных вазовагальными обмороками / А. В. Певзнер, Г. И. Хеймец, Н. Е. Зюзина, Т. Ю. Полевая, С. П. Голицын // Материалы II Национального конгресса «Кардионеврология» : сб. ст. – М., 2012. – С. 275-278. 96. Петров, С. В. Особенности механизмов формирования типов саморегуляции кровообращения // Автореф. Дис. … канд. мед. наук, – М. : Научноисследовательском институте нормальной физиологии имени П.К. Анохина РАМН, 1996. – 14 с. 97. Писарук, А. В., Вегетативная регуляция гемодинамики при ортостатическом воздействии у здоровых и больных пожилого возраста с ИБС / А. В. Писарук, В. Ю. Лишневская, Ю. Н Чеботарева, Д. Леводо // Украинский кардиологический журнал. – 2004. –№ 5. – С. 21-25. 98. Погодина, А. В. Вегетососудистая реактивность у больных с нейрокардиогенными обмороками / А. В Погодина, В. В. Долгих, О. В. Валявская, Т. В. Денисова, А. Е. Гольденберг, А.В. Зурбанов // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. – Иркутск. - 2006. – № 3 (49) - С. 221-225. 99. Погодина, А. В. Гемодинамические сценарии развития тилт- индуцированных синкопе у детей и подростков / А. В. Погодина, В. В. Долгих, О.В. Валявская // Вестник аритмологии. – 2009. – № 55. – С. 38-43. 100. Погодина, А. В. Цереброваскулярные аспекты патогенеза нейрокардиогенных синкопальных состояний / А. В. Погодина, В. В. Долгих, О. В. Валявская // Вестник аритмологии. – 2009. – № 54. – С. 42-48. 101. Полякова, Е. Б. Жизнеугрожающие состояния у детей и подростков с кардиоингибиторными синкопальными состояниями, развившимися на фоне венепункции / Е. Б. Полякова, М. А. Школьникова, В. В. Березницкая // Вестник аритмологии. – СПб. : ЗАО "ИНКАРТ", 2009. – № 56 – С.5-13. 140 102. Полякова, Е. Б. Определение причины синкопальных состояний при помощи регистрации ЭКГ на фоне провокационной пробы / Е. Б. Полякова, В. В. Березницкая, М. А. Школьникова // Кардиология : научно-практический журнал. – М. : Медиа Сфера, 2009. – Т. 49, № 12. – С. 75-79. 103. Пономарев, В. В. Неврологические аспекты синкопальных состояний / В. В. Пономарев // Медицинские новости : научно-практический информационноаналитический журнал для врачей и руководителей здравоохранения. – 2006. – № 5. – С. 41-45. 104. Рогоза, А. Н. Ключевые факторы неустойчивости системы кровообращения при ортостатических пробах – возможности объективного анализа / А. Н. Рогоза, Г. И. Хеймец, А. В. Певзнер, Н. М. Пантаева, Ю. А. Пономарев, А. Л. Цегельникова, А. А. Скоморохов, Н. Н. Калиниченко, Л. А. Ноткин, А. В. Чащин, В. В. Пивоваров // II Научно-практическая конференция « Клинические и физиологические аспекты ортостатических расстройств». – М., 2000., – C.102-122. 105. Рогоза, А.Н. Варианты ортостатической гипотонии, новые классификации и методы выявления / А. Н. Рогоза, Е. В. Ощепкова, А. В. Певзнер, Ю. В. Кузьмина // Терапевтический архив. – 2012. – № 4. – С. 46-51. 106. Романова, В. М. Роль вегетативных структур и позвоночника в формировании различных заболеваний / В. М. Романова // Вертеброневрология. − 1998. − № 1. − С. 84-89. 107. Русин, В. В. Неотложная кардиологическая помощь на догоспитальном этапе : Руководство для врачей / В. В. Русин. – СПб. : ИнфоМед, 2010. −. 207 с. 108. Рыбаков, И. В. Трудности дифференциальной диагностики синкопальных состояний в амбулаторных условиях // Материалы XIII научно-практической конференции «Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы» : сб. ст. – М., 2011. –.С. 265-270. 109. Сазонова, Е. А. Коррекция физическими методами дисфункции лимбической и вегетативной нервной системы в различных возрастных группах / Е. А. Сазонова, Ф. И. Василенко, А. Н. Тен // Вестник Южно-Уральского 141 государственного университета. Серия: Образование, здравоохранение, физическая культура. – 2009. – №20 (153). – С. 19-23. 110. Сазонова, Е. А. Немедикаментозная коррекция вегетативной дисфункции в разных возрастных группах // Автореф. дис. … канд. мед. наук, – СПб. : Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию, 2007. – 24 с. 111. Сафронова, А. И. Критерии диагностики риска синкопальных состояний у детей с церебральной дисфункцией перинатального генеза и вертебральнобазилярной недостаточностью: автореф. дис. ... канд. мед. наук. – СПб. : СанктПетербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию, 2007. – 22 с. 112. Селье, Г. От мечты к открытию : Как стать ученым / Г. Селье − М. : Прогресс, 1987. − 368 c. 113. Селье, Г. Очерки об адаптационном синдроме / Г. Селье – М. : Медгиз, 1960. – 254 с. 114. Селье, Г. Стресс без дистресса / Г. Селье − М. : Прогресс, 1982. – 68 с. 115. Скуратова, Н. А. Синкопальные состояния у детей // Медицинские новости. – 2010. – № 2. – С. 19-23. 116. Сметнев, А. С. Синкопальные состояния / А. С. Сметнев, Н. М. Шевченко, А. А. Гросу // Кардиология. – 1988. – № 2. – С. 107-110. 117. Снежинский, В. А. Методические аспекты проведения ортостатических проб для оценки состояния вегетативной нервной системы и функции синусового узла / В. А. Снежинский // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. – 2006. −№ 1 (13). – С. 3-6. 118. Сычев, О. С. Синкопальные состояния в кардиологической практике (проект) / О. С. Сычев, А. И. Фролов, О. А. Епанчинцева, С. В. Лизогуб // Medicus Amicus. – 2006. – № 4. – С. 12-13. 142 119. Терещенко, С. Ю. Синкопальные состояния у детей и подростков: вопросы дифференциальной диагностики / С. Ю. Терещенко, Л. С. Эверт, В. А. Лыткин, Е. И. Боброва // Consilium medicum – 2010. – № 2.-С.42-49. 120. Тюрина, Т. В. Нейрогенные обмороки / Т. В.Тюрина, В. Н. Хирманов // Вестник аритмологии. − 2004. − № 36. – С. 51-57. 121. Тюрина, Т. В. Нейрогуморальная регуляция при нейрогенных обмороках, спровоцированных при тилт-тесте / Т. В. Тюрина, Н. К. Меркулова, Т. И. Иванова // Вестник аритмологии. – 2004. – № 39. – С. 35-42. 122. Узунова, А. Н. Синдром вегетативной дисфункции у детей и подростков : Учебное пособие / А. Н. Узунова, С. В. Неряхина, Н. В. Горлова, Н. В. Цунский. – Челябинск, 2008. – 64 с. 123. Факторный анализ в оценке результатов лечения соматоформных дисфункций вегетативной нервной системы / Т. Г. Маховская // Бюллетень СО РАМН – 2004. – № 1 (111). – С. 126-128. 124. Федоров, Н. Г. Синкопальное состояние: аритмология или неврология? / Н. Г. Федоров, В. Н. Ищенко // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. −. 2005. − № 7, (45). – С. 132-136. 125. Физиология человека / Под ред. В.М.Покровского, Г.Ф.Коротько. – М. : Медицина, 1997. – Т. 1. – С. 206-241. 126. Фомич, А. Н. Типы ортостатических реакций частоты сердечных сокращений и их клиническое значение / А. Н. Фомич // Вiсник Харкiвського нацiонального університету iменi В. Н. Каразiна : серiя «Медицина». – 2010. – № 918 (20). – С. 88–97. 127. Фролов, А. В. Оценка результатов кардиоваскулярных тестов по данным вариабельности сердечного ритма / А. В. Фролов, О. П. Мельникова, Л. М. Гуль, В. Я. Радчук. – Минск, 2011. – 66 с. 128. Фролов, А. И. Синкопальные состояния в кардиологической и неврологической практике / А. И. Фролов, Н. В. Пелех, Т. С. Мищенко // Практична ангiологія : видання для лiкаря-практика. – 2008. – № 3. – С. 53-56. 143 129. Фролов, В. М. Мерцательная аритмия как причина синкопальных состояний (гемодинамические аспекты) / В. М. Фролов, В. Б. Симоненко, Д. Ю. Очинский // Материалы XIII научно-практической конференции «Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы» : сб. ст. – М., 2011. –.С. 276281. 130. Хауликэ, И. Вегетативная нервная система: анатомия и физиология / И. Хауликэ ; пер. с румын.: К. Лиссиевич, Я. Аненков. – Бухарест/. : Медгиз., 1978. – 350 с. 131. Хеймец, Г. И. Дисрегуляторные проявления у больных с синкопальными состояниями на ранней стадии длительной пассивной ортостатической пробы / Г. И. Хеймец, А. В. Певзнер, О. М. Птичкина, Е. А. Кучинская, Е. В. Вершута, К. В. Альбицкая, А. Н. Рогоза, С. П. Голицын // Материалы VIII Научно-практической конференции : Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы. – М., 2006. – С. 175-183. 132. Хеймец, Г. И. Ранние предикторы положительного результата длительной пассивной ортостатической пробы / Г. И. Хеймец, А. В. Певзнер, Н. Е. Зюзина, Т. Ю. Полевая, А. Н. Рогоза, С. П. Голицын // Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы : Материалы XIII научно-практической конференции : сб. ст. – М., 2011. –.С. 282-289. 133. Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации : Этические принципы проведения медицинских исследований с участием человека в качестве субъекта. – Хельсинки, 1964. – 8 с. 134. Хирманов, В. Н. Этиология и прогноз синкопальных состояний у пациентов старше 35 лет / В. Н. Хирманов, О. А. Русанов, Н.Джармукли // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2007. – № 6 (1). – С 84-98. 135. Четвериков, Н. С. Заболевания вегетативной нервной системы : учебник / Н. С. Четвериков. − М. : Медицина, 2008. − 307 с. 136. Шанина, Т. Г. Особенности функционального состояния вегетативной нервной системы старших школьников [Электронный ресурс] / О. М. Филькина, Е. А. Воробьева, Л. А. Пыхтина, О. Ю. Кочерова // Здоровье ребенка. – 2011. – № 3 144 (30). – URL: http://pediatric.mif-ua.com/archive/issue-17332/article-21916/ (дата обращения: 15.02.2014) 137. Школенко, Т. дифференцированной М. Диагностические профилактики критерии и синкопальных состояний принципы у детей с нарушением функции синусового узла // Автореф. дис. … канд. мед. наук. – М. : ФГУ МНИИ педиатрии и детской хирургии Минздравсоцразвития России, 2010. – 25 с. 138. Школенко, Т. М. Особенности рефлекторных (вазовагальных) синкопе у детей и подростков с нарушением функции синусового узла / Т. М. Школенко, М. А. Школьникова // Педиатрия. Журн. им. Г.Н. Сперанского. - 2010. - Том 89, N 3. С.15-21. 139. Школенко, Т. М. Показания к проведению тилт-теста у детей с нарушением функции синусового узла и с синкопальными состояниями / Т. М. Школенко, М. А. Школьникова // Вестник аритмологии. – 2011. – № 65. – С. 39-65. 140. Школьникова, М. А. Дифференциальная диагностика синкопальных состояний в детском возрасте : методические рекомендации / М. А. Школьникова [и др.]. – М., 2002. − № 9. – 22 с. 141. Школьникова, М. А. Синкопальные состояния у детей: классификация и диагностика : По материалам XII конгресса педиатров России / М. А. Школьникова // Здоровье Украины. – 2008. – № 5 (1). –С. 33. 142. Школьникова, М. А. Современные подходы к диагностике и лечению синкопальных состояний у детей старшего возраста и подростков с использованием длительной пассивной ортостатической пробы (тилт-теста) : методические рекомендации / М. А. Школьникова, И. В. Леонтьева, Т. М. Школенко [и др.]. – М., 2005. − № 11. – 28 с. 143. Эверт, Л. С. Кардиогенные синкопальные состояния у детей и подростков: вопросы дифференциальной диагностики / Л. С. Эверт, В. А. Лыткин. // Сибирское медицинское обозрение. – 2010. – № 5. – С. 88-94. 145 144. Юрченко, С. А. Показатели корреляции результатов вегетативной нервной системы в предоперационном периоде / С. А. Юрченко, Н. И. Сергеенко, Л. В. Тихонова. // Новости хирургии. – 2010. – т. 18, № 1. С. 80–89. 145. Яблучанский, Н. И. Вариабельность сердечного ритма : В помощь практическому врачу / Н. И. Яблучанский, А. В. Мартыненко. – Харьков, 2010. – 131 с. 146. Яхонтов, С. В. Ортостатическое тестирование при занятиях с отягощениями : Методические рекомендации / С. В. Яхонотов, И. В. Янковская. – Томск, 2006. – 66 с. 147. Alshekhlee, A. Incidence and mortality rates of syncope in the United States / A. Alshekhlee, W. K. Shen, J. Mackall, T. C. Chelimsky / Am J Med. – 2009. № 122 (2). – Р. 181-188. 148. Arce, M. Is the head-up tilt-test necessary in patients whit clinical diagnosis of vasovagal syncope? / M. Arce, F. Femenía, J. Palazzolo, E. Trucco, W. Uribe, A. Baranchuk // Arch Cardiol Mex. – 2011. – № 81 (4). – Р. 287-291. 149. Ariturk, Z. A rare cause of syncope: cough / Z. Ariturk, H. Alici, M. Cakici, V. Davutoglu // Eur Rev Med Pharmacol Sci. – 2012. – № 16, Suppl. 1. – Р. 71-72. 150. Aydin, M. Management and therapy of vasovagal syncope: A review / M. Aydin, T. Salukhe, I. Wilke, S. Willems // World J Cardiol. – 2010. – № 2 (10) – P. 308-315. 151. Aydin, M. Predicting recurrence of vasovagal syncope: a simple risk score for the clinical routine / M. Aydin, R. Maas, K. Mortensen, T. Steinig, H. Klemm, T. Risius, T. Meinertz, S. Willems, C. Morillo, R. Ventura // Journal of cardiovascular electrophysiology. – 2009. – № 20. – P. 416-421. 152. Azevedo, M. C. Neurocardiogenic syncope and hereditarity / M. C. Azevedo, J. N. Barbisan, E. O. Silva // Rev Assoc Med Bras. – 2009. – № 55 (1). – Р. 19-21. 153. Bartoletti, A. «The Italian Protocol»: a simplified head-up tilt testing potentiated with oral nitroglycerin to assess patients with unexplained syncope / A. Bartoletti [et al.] // Europace. – 2000. – № 2. – P. 339-342. 154. Benditt, D. G. Syncope : Therapeutic Approaches / D. G. Benditt, J. T. Nguyen // JACC. – 2009. – Vol. 53, No. 19. – P. 1741-1751. 146 155. Benditt, D. G. Syncope and Transient Loss of Consciousness: Multidisciplinary management / D. G. Benditt, M. Brignole, A. Raviele, W. Wieling. – Blackwall Futura, 2007. – 194 P. 156. Benditt, D. G. The evaluation and treatment of syncope : A handbook for clinical practice / D. G. Benditt, J.-J. Blanc, M. Brignole, R. Sutton. – Blackwall Publishing, 2006. – 301 P. 157. Bianchi, A. The syncope in emergency department: usual management vs guidelines / A. Bianchi, E. Baldini, M. Suppa [et al.] // Clin Ter. – 2011. – № 162 (3). – Р. 73-77. 158. Bizios, A. S. Vasovagal syncope: state or trait? / A. S. Bizios, R. S. Sheldon // Curr Opin Cardiol. – 2009. – № 24 (1). – Р. 68-73. 159. Bonzi, M. Head-up tilt testing for diagnosing vasovagal syncope : A metaanalysis / M. Bonzi, E. M. Fiorelli, L. Furlan, M. Solbiati // Int J Cardiol. – 2013. – № 168 (1). – Р. 623. 160. Brewster, L. M. Low creatine kinase is associated with a high population incidence of fainting // L. M. Brewster, G. Mairuhu, K. Ganzeboom, N. van Dijk, G. A. van Montfrans, W. Wieling // Clin Auton Res. – 2009. – № 19 (4). – Р. 231-236. 161. Brignole, M. Syncope : An Evidence-Based Approach/ M. Brignole, D. G. Benditt. – New York. : Springer, 2011. – 344 P. 162. Carew, S. A review of postural orthostatic tachycardia syndrome / S. Carew, M. O. Connor, J. Cooke [et al.] // Europace. – 2009. – № 11. – Р. 18-25. 163. Carew, S. What is the optimal duration of tilt testing for the assessment of patients with suspected postural tachycardia syndrome? // S. Carew, J. Cooke, M. O'Connor [et al.] // Europace. – 2009. – № 11 (5). – Р. 635-637. 164. Colman, 1. N. Value of history-taking in syncope patients: in whom to suspect long QT syndrome? / 1. N. Colman, A. Bakker, M. Linzer [et al.] // Europace. – 2009. – №11 (7). – Р. 937-943. 165. Daas, A. Familial vasovagal syncope associated with migraine / A. Daas, A. Mimouni-Bloch, S. Rosenthal, A. Shuper // Pediatr Neurol. – 2009. – № 40 (1). – Р.2730. 147 166. Diagnosis and treatment of syncope / M. Brignole // Heart. – 2007. – № 93. – Р. 130-136. 167. Domenichini, G. Long-term follow-up of patients with syncope evaluated by head-up tilt test / G. Domenichini, I. Diemberger, M. Biffi [et al.] // Ann Noninvasive Electrocardio. – 2010. – № 15 (2). – Р. 101-106. 168. Duncan, G. W. Vasovagal syncope in the older person: differences in presentation between older and younger patients / G. W. Duncan, M. P Tan, J. L Newton, P. Reeve, S. W. Parry // Age Ageing. – 2010. – № 39 (4). – Р. 465-470. 169. El-Osta, H. Cough-induced syncope as an unusual manifestation of pericardial effusion / H. El-Osta, S. Ashfaq // Kansas Journal of Medicine. – 2008. – № 3. – P. 5355. 170. Evaluation and Management of Syncope / J. L. Thanavaro // Clinical Scholars Review. – 2009. – Vol. 2, № 2. – Р. – 65-77. 171. Flevari, P. Recurrent vasovagal syncope: comparison between clomipramine and nitroglycerin as drug challenges during head-up tilt testing / P. Flevari, D. Leftheriotis, C. Komborozos et al. // Eur Heart J. – 2009. – № 30. – Р. 2249-2253. 172. Flint, B. Level of psychosocial impairment predicts early response to treatment in vasovagal syncope / C. Baker, M. Freeston, J. L. Newton // Europace. – 2009. – № 11 (2) – P. 231-236. 173. Hart, Y. M. All that shakes is not epilepsy / Y. M. Hart // J R Coll Physicians Edinb. – 2012. – № 42 (2). – Р. 151-154. 174. Hausenloy, D. J. Blood pressure oscillations during tilt testing as a predictive marker of vasovagal syncope / D. J. Hausenloy, C. Arhi, N. Chandra, A.-C. FranzenMcManus, A. Meyer, R. Sutton // Europace. – 2009. – vol. 11, № 12. – P. 1696-1701. 175. Hyphantis, T. Depressive Symptoms and Neurocardiogenic Syncope in Children: A 2-Year Prospective Study / T. N. Hyphantis, A.-I. Pappas, A. P. Vlahos, A. F. Carvalho / Pediatrics. – 2012. – № 130. – P. 906-914. 176. Kanjwal, K. Use of octreotide in the treatment of refractory orthostatic intolerance / K. Kanjwal, B. Saeed, B. Karabin, Y. Kanjwal, B. P. Grubb // Am J Ther. – 2012. – № 19 (1). – Р. 7-10. 148 177. Kenny, R. A. Head-up tilt: a useful test for investigating unexplained syncope / R. A. Kenny, A. Ingram , J. Bayliss [et al.] // Lancet. – 1989. – № 1 – P. 1352-1355. 178. Kenny, R. A. The Newcastle protocols for head-up tilt table testing in the diagnosis of vasovagal syncope, carotid sinus hypersensitivity, and related disorders / R. A. Kenny, D. O’Shea, S. W. Parry // Heart. – 2000. – № 83. – С.564–569. 179. Kérdö, I. Ein aus Daten der Blutzirkulation kalkulierter Index zur Beurteilung der vegetativen Tonuslage / I. Kérdö // Acta neurovegetativa. – 1966. – Vol. 29. – № 2. – P. 250-268. 180. Klein, K. M. Autosomal dominant vasovagal syncope: clinical features and linkage to chromosome 15q26 / K. M. Klein, C. J. Bromhead, K. R. Smith [et al.] // Neurology. – 2013. – № 80 (16). – Р. 1485-1493. 181. Kollar, B. Vasovagal (neurocardiogenic) syncope in the clinical practice / B. Kollar, P. Mikes, P. Siarnik, K. Klobucnikova, L. Krizova, I. Waczulikova // Neuro Endocrinol Lett. – 2012. – № 33 (1). – Р. 60-66. 182. Kossaify, A. Neurocardiogenic syncope and associated conditions: insight into autonomic nervous system dysfunction / A. Kossaify, K. Kallab // Arch Turk Soc Cardiol. – 2013. – № 41 (1). – Р. 75-83. 183. Li, Y Cost-effectiveness of diagnostic approaches to vasovagal syncope in children and adolescents in China: a health economic analysis / Y. LI., L. Chen, J. Du, Y. Yang, H. Jin // Chinese Medical Journal. – 2010. –. № 123 (19). P. 2635-2639. 184. Maccormick, J. M. Symptoms and signs associated with syncope in young people with primary cardiac arrhythmias / J. M. Maccormick, J. R. Crawford, S. K. Chung [et al.] // Heart Lung Circ. – 2011. – № 20 (9). – Р. 593-598. 185. Madden, K. M. Arterial baroreflex function in older adults with neurocardiogenic syncope / K. M. Madden, C. Lockhart // Clin Invest Med. – 2009. – № 32 (3). – Р. 191198. 186. McIntyre, W. F. Electrocardiographical clues to a mechanism of pre-syncope / W. F. McIntyre, M. S. Green // Cardiology Journal. – 2009. – № 16 (5). – Р. 479-480. 149 187. Morillo, C. A. Diagnostic accuracy of a low-dose isoproterenol head-up tilt protocol / C. A. Morillo, G. J. Klein, S. Zandri, R. Yee // Am Heart J. – 1995. –№ 129. – P. 901–906. 188. Moya, A. Guidelines for the diagnosis and management of syncope (version 2009) : the Task Force for the Diagnosis and Management of Syncope of the European Society of Cardiology (ESC) / A. Moya, R. Sutton, F. Ammirati [et al.] // Heart. – 2009. – № 30 (21). – P. 2631-2671. 189. Naschitz, J., Successful treatment of chronic fatigue syndrome with midodrine: a pilot study / J. Naschitz, I. Rosner, M. Rozenbaum [et al.] // Clin Exp Rheumatol. – 2003. – № 21. – P.416-417. 190. Neurally-mediated reflex syncope: diagnosis and treatment / J.J.C.M.R.. Romme [et al.]. – Amsterdam, 2010. – 193 p. 191. Perakakis, P. Breathing frequency bias in fractal analysis of heart rate variability / P. Perakakis, M. Taylor, E. Martinez-Nieto [et al.] // Biol Psychol. – 2009. – № 82 (1). – P. 82-88. 192. Petersen, M. E. Psychogenic syncope diagnosed by prolonged head-up tilt testing / M. E. Petersen, T. R. Williams, R. Sutton // QJM. – 1995. – № 88. – P. 209–213. 193. Petramfar, P. Serum creatine phosphokinase is helpful in distinguishing generalized tonic-clonic seizures from psychogenic nonepileptic seizures and vasovagal syncope / P. Petramfar, E. Yaghoobi, R. Nemati, A. A. Asadi-Pooya. // Epilepsy. – 2009. – № 15 (3). – Р. 330-332. 194. Plaseka, J. The role of adrenomedullin and galanin in recurrent vasovagal syncope: a case control study / J. Plaseka, V. Doupalb, J. Furstovac, T. Furstd [et al.] // Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky Olomouc Czech. Repub. – 2013. – № 157 (2) – Р. 162-167. 195. Raviele, A. Comparison of diagnostic accuracy of sublingual Nitroglycerin test and low-dose Isoproterenol test in patients with unexplained syncope / A. Raviele, F. Giada, M. Brignole, C. Menozzi, E. Marangoni, G. F. Manzillo, P. Alboni // American Journal of Cardiology. – 2000. – vol. 85, №. 10. – Р. 1194-1198. 150 196. Romme, J. J. Effectiveness of midodrine treatment in patients with recurrent vasovagal syncope not responding to non-pharmacological treatment (STAND-trial) / J. J. Romme, N. van Dijk, I. K. Go-Schön, J. B. Reitsma, W. Wieling // Europace. – 2011. – № 13 (11). – P. 1639-1647. 197. Rudnicki, J. The risk for syncope and presyncope during surgery in surgeons and nurses / J. Rudnicki, D. Zyśko, J. Gajek et al // Pacing Clin. Electrophysiol. – 2011. – № 34 (11). – P. 1486-1491. 198. Ruiz, G. A. Role of nitric oxide in young patients with vasovagal syncope / G. A. Ruiz, S. Sinigaglia, R. Hermes et al. / Europace. – 2010. – № 12 (7). – Р. 987-990. 199. Ruwald, M. H. Prognosis Among Healthy Individuals Discharged With a Primary Diagnosis of Syncope/ M. H. Ruwald, M. L. Hansen et al. / JACC. – 2013. – Vol. 61. – № 3. – 325–332. 200. Sheldon, R. Prevention of Syncope Trial (POST) : A Randomized, PlaceboControlled Study of Metoprolol in the Prevention of Vasovagal Syncope / R. Sheldon, S. Connolly, S. Rose, T. Klingenheben, A. Krahn, C. Morillo, M. Talajic, T. Ku, F. Fouad-Tarazi, D. Ritchie,M.-L. Koshman // Circulation. – 2006. – № 113. – Р. 11641170. 201. Shields, R. Heart rate variability with deep breathing as a clinical test of cardiovagal function / R. Shields // Cleveland Clin. J. Med. – 2009. – Vol. 76 (Suppl. 2). – P. 37–40. 202. Shoja, M. M. Vasovagal syncope in the Canon of Avicenna: the first mention of carotid artery hypersensitivity / M. M. Shoja, R. S. Tubbs, M. Loukas et al. // Int J Cardiol. – 2009. –.№ 134 (3). – Р. 297-301. 203. Soteriades, E. S. Incidence and prognosis of syncope / E. S. Soteriades, J. C. Evans, M. G. Larson, M. H. Chen, L. Chen, E. J. Benjamin, D. Levy // N Engl J. Med – 2002. – № 347. – Р. 878-885. 204. Stephenson, J. B. Syncopes and other paroxysmal events / J. B. Stephenson // Handb Clin Neurol – 2013. – № 112. – Р.861-866. 205. Sutton, R. Dual-Chamber Pacing in the Treatment of Neurally Mediated TiltPositive Cardioinhibitory Syncope : Pacemaker Versus No Therapy : A Multicenter 151 Randomized Study / R. Sutton, M. Brignole, C. Menozzi, A. Raviele, P. Alboni, P. Giani, A. Moya // Circulation. – 2000. – № 102. – Р. 294-299. 206. Sutton, R. The Diagnosis and Management of Syncope / R. Sutton, M. Brignole,D. Benditt, A. Moya // Current Hypertension Reports. – 2010. – vol. 12, № 5 – P. 316-322. 207. Syncope update 2013: diagnosis and treatment / P. Kułakowski // Kardiologia Polska. – 2013. – № 71 (3). – Р. 215-223. 208. Vanbrabant, P. Diagnostic yield of syncope investigation (initiated) in the emergency department : a pilot study / P. Vanbrabant, V. Van Ouytsel, D. Knockaert, J. B. Gillet // Acta Clin Belg. – 2011. – № 66 (2). – Р. 110-115. 209. Vlahos, A. P. Provocation of Neurocardiogenic Syncope During Head-up Tilt Testing in Children: Comparison Between Isoproterenol and Nitroglycerin / A. P. Vlahos et al. // Pediatrics. – 2007. – № 119. – P. 419-425. 210. Vonend, O. Role of Pacing in Neurally Mediated Syncope/ O. Vonend, V. Kuriachan, R. Sheldon // Aspects of Pacemakers - Functions and Interactions in Cardiacand Non-Cardiac Indications. – In Tech, 2011. – P. 179-194. 211. Wang, C. Current diagnosis and management of children with vasovagal syncope / C. Wang, H.-F.Zheng // World J Pediatr. – 2007. – № 3 (2). – P. 98-103. 212. Wieling, W. Prolonged post-faint hypotension can be reversed by dynamic tension / W. Wieling, J. Rozenberg, I. K. Schon, J. M. Karemaker, B. E. Westerhof, D. L. Jardine // Clin Auton Res. – 2011. – № 21 (6). – Р. 415-418. 213. Zyko, D. Electrocardiographic characteristics of atrioventricular block induced by tilt testing / D. Zyko, J. Gajek, E. Koluk, W. Mazurek // Europace. – 2009. № 11 (2). – Р. 225-230. 214. Zysko, D. The clinical relevance of the duration of loss of consciousness provoked by tilt testing / D. Zysko, J. Gajek, E. Kozluk, A. K. Agrawal, J. Smereka, I. Checiński // Acta Cardiol. – 2010. – № 65 (2). – Р. 203-209. 215. Zysko, D.Vasovagal syncope related to emotional stress predicts coronary events in later life / D. Zysko, O. Melander, A. Fedorowski / Pacing Clin Electrophysiol. – 2013. – № 36 (8). – Р. 1000-1006.
