Методики контроля внутричерепной

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ЭНТЕРАЛЬНОГО ГЛУТАМИНА В СОСТАВЕ
ИСКУССТВЕННОГО ПИТАНИЯ У БОЛЬНЫХ С ВНУТРИЧЕРЕПНЫМИ
КРОВОИЗЛИЯНИЯМИ
Петриков С.С., Зинкин В.Ю., Солодов А.А., Рык А.А., Крылов В.В.
Научно-исследовательский институт скорой помощи имени Н.В.Склифосовского
Питание является одной из главных задач интенсивной терапии пострадавших с
тяжелой черепно-мозговой травмой и больных с нетравматическими внутричерепными
кровоизлияниями. У всех пациентов с внутричерепными кровоизлияниями, находящихся
в критическом состоянии, возникает синдром гиперкатаболизма – гиперметаболизма,
который характеризуется дисрегуляторными изменениями в системе «анаболизмкатаболизм». Они выражаются в увеличении потребности в донаторах энергии и
пластического
материала,
росте
энергопотребности,
развитии
патологической
толерантности тканей организма к «обычным» нутриентам [2, 6]. В результате у больных
формируется выраженная белково-энергетическая недостаточность.
Основным принципом нутритивной поддержки больных с внутричерепными
кровоизлияниями, находящихся в критическом состоянии, является обеспечение ранней
нутритивной поддержки, соответствующей потребностям больного в белке и энергии [2].
Поступление питательных субстратов в составе сбалансированных по калорийности и
содержанию белка смесей позволяет предупредить развитие белково-энергетической
недостаточности и ускорить реабилитацию пациентов.
Особое место в структуре лечебного питания больных, находящихся в критическом
состоянии, занимают препараты, способные оказывать влияние на выраженность
воспалительного процесса, так называемое «иммунное» питание [4, 5, 15, 20]. К ним
относят
питательные
смеси,
содержащие
ω-3
жирные
кислоты,
глутамин
и
антиоксиданты. Известно, что использование глутамина в составе парентерального
питания способствует снижению летальности и количества инфекционных осложнений [1,
3, 22]. В настоящее время помимо внутривенной формы глутамина существуют
специальные смеси для энтерального питания, содержащие значительное количество
этого
иммунонутрицевтика.
Однако
количество
исследований,
посвященных
использованию энтерального глутамина у больных, находящихся в критическом
состоянии, и особенно у пациентов с внутричерепными кровоизлияниями, крайне
невелико.
1
В связи с этим целью нашего исследования явилось определение возможности,
безопасности и эффективности использования энтерального глутамина в составе
энтерального питания у больных с внутричерепными кровоизлияниями, находящихся в
критическом состоянии.
Материалы и методы.
Обследовали 20 больных с внутричерепными кровоизлияниями с угнетением
уровня бодрствования до 10 и менее баллов по Шкале Комы Глазго. Все больные были
оперированы. Пациенты последовательно были рандомизированы в 2 группы. Больным
основной группы (n=10) с первых суток послеоперационного периода начинали
энтеральное введение 500 мл смеси для иммунного питания «Интестамин» (Фрезениус
Каби), содержащей 30 г дипептида глутамина (группа «Интестамин»). Пациентам
контрольной группы (n=10) проводили стандартную терапию (группа «Контроль»).
Энтеральное питание осуществляли: у больных основной группы – при помощи смеси
«Фрезубин ВП энергия» (Фрезениус Каби) с содержанием белка 75 г в 1 литре смеси, у
пациентов контрольной группы – смесями для энтерального питания с содержанием белка
60-75 г в 1 литре смеси.
Средний возраст больных основной группы составил 41,5±14,8 лет. У 6 пациентов
был разрыв артериальной аневризмы головного мозга, у трех – черепно-мозговая травма,
у 1 – геморрагический инсульт. Средний возраст больных контрольной группы составил
45±14,8 лет. У 7 больных был разрыв артериальной аневризмы головного мозга, у двух –
черепно-мозговая травма, у 1 – разрыв артерио-венозной мальформации.
Энергетические потребности пациентов рассчитывали по уравнению Харриса –
Бенедикта. Для оценки белкового обмена анализировали баланс азота и концентрацию
транстиретина в плазме крови. При невозможности осуществления или недостаточности
энтерального питания проводили частичное или полное парентеральное питание.
Парентеральное питание в обязательном порядке включало в себя комбинацию растворов
глюкозы, аминокислот и жировую эмульсию. Питание больных как основной, так и
контрольной групп было изонитрогенным. Поступление белка составляло 1,5-2 г/кг в
сутки.
В течение 7 суток послеоперационного периода оценивали и сравнивали между
группами частоту развития инфекционных осложнений, сроки начала и объем
энтерального
питания,
уровень
транстиретина
в
плазме
венозной
крови
нефелометрическим методом на автоматическом анализаторе BN ProSpec (Dade Behring).
Осуществляли
иммунологический
мониторинг, включавший в себя
определение
2
количества лейкоцитов с определением популяционного состава Т- и В-лимфоцитов
(методом проточной цитометрии с использованием цитофлуориметра FACS Canto и
набора моноклональных антител фирмы Becton Diсkinson), фагоцитарного числа в латекстесте, процента НСТ-позитивных нейтрофилов в спонтанном и активированном латексом
микроскопическом
гуморального
НСТ-тесте
звена
(спонНСТ
иммунитета
и
оценивали
актНСТ
по
соответственно).
уровням
основных
Состояние
классов
иммуноглобулинов (IgA, IgM, IgG) и циркулирующих иммунных комплексов с учетом их
суммарного количества (сумЦИК) и распределения по фракциям относительно размера –
большие, средние и малые (бЦИК, срЦИК и мЦИК соответственно).
Для оценки внутригрупповых различий использовали критерий Уилкоксона и
парный критерий Стьюдента, для межгруппового анализа – критерий Манна-Уитни.
Различия считали достоверными при уровне критерия значимости (р) менее 0,05. Данные
представлены в формате М (M – средняя арифметическая,  - стандартное отклонение)
при «нормальном» и в формате Медиана (25 и 75 персентели) при «ненормальном»
распределении.
Результаты
Тяжесть состояния больных по шкале SOFA статистически значимо не различалась
(Рис. 1).
Рисунок 1. Динамика тяжести состояния обследованных больных по шкале SOFA (М)
Использование энтерального глутамина способствовало более раннему началу
энтерального питания. Ко вторым суткам послеоперационного периода энтеральное
3
питание удалось начать у 100% больных группы «Интестамин» и только у 80% пациентов
контрольной группы.
Рисунок 2. Количество больных, у которых было возможно проведение энтерального
питания (М).
Объем энтерального питания у больных групп «Интестамин» и «Контроль»
составил соответственно: в 1-е сутки - 1180±651 мл и 855±756 мл, 2-е сутки - 1620±471 мл
и 1060±593 (р<0,05), 3-и сутки - 1650±412 мл и 835±494 мл (р<0,05),4-е - 1440±508 мл и
811±659 мл (р<0,05), 5-е - 1450±497 мл и 994±649 мл (Рис. 3). Уровень транстиретина
достоверно не отличался между группами, однако имел тенденцию к нарастанию к 6-7
суткам у больных группы «Интестамин» (Рис. 4).
Рисунок 3. Объем усвоенного энтерального питания у больных обследованных больных
(М).
4
Рисунок 4. Динамика концентрации транстиретина в плазме крови обследованных
больных (М).
Следует отметить, что данную динамику концентрации транстиретина наблюдали
на фоне более выраженной реакции гиперкатаболизма у пациентов группы «Интестамин»
(Рис. 5).
Рисунок 5. Суточная потребность в белке, необходимая для достижения нулевого баланса
азота у обследованных больных (Медиана (25 и 75 персентели)).
Результаты
иммунологического
обследования
пациентов
обеих
групп
представлены в таблице 1.
5
Таблица 1
Динамика иммунологических показателей у обследованных больных
Группы больных
«Контроль»
Параметры
1 сутки
Лейкоциты, кл/мкл
Лимфоциты,%
Лимфоциты, кл/мкл
T-лимфоциты, %
T-лимфоциты, кл/мкл
B-лимфоциты, %
B-лимфоциты, кл/мкл
Латекс-тест
спонНСТ-тест, %
актНСТ-тест, %
КА
бЦИК, у.е.
срЦИК, у.е.
мЦИК, у.е.
сумЦИК, у.е.
IgA, г/л
IgM, г/л
IgG, г/л
«Интестамин»
6-7 сутки
1 сутки
6-7 сутки
М

М

М

М

11380
7
749
75
609
16
112
50
14
26
2,2
17
75
172
264
1,8
1,0
6,7
1850
3
315
10
321
6
51
13
7
11
1,0
14
33
69
108
0,7
0,4
1,1
12243
5
611
69
513
23
146
51
14
27
2,1
28*
120*
237*
385*
2,4
1,6
7,6
3627
2
258
12
199
13
24
10
7
13
0,7
21
69
97
180
1,2
0,7
1,8
10010
7
604
73
533
17
119
46
13
23
2,2
8
50
125
182
1,3
0,6
6,5
2315
5
361
7
251
6
58
11
9
9
0,9
7
15
34
45
0,5
0,4
1,2
11725
7
739
79
643
17
142
53
16
24
2,1
24*
94*
181
298*
1,7
1,1
6,9
6399
3
410
8
376
8
92
11
8
7
1,7
16
26
62
84
0,6
0,7
1,8
П р и м е ч а н и е: * - достоверное отличие параметра относительно исходного значения
(р<0,05; парный критерий Стьюдента)
Анализ представленных данных позволил выявить достоверные изменения лишь в
динамике количества ЦИК, которые выражались в значимом увеличении суммарной
концентрации комплексов у пациентов обеих групп. Однако стоит отметить, что рост
ЦИК у больных контрольной группы был обусловлен увеличением содержания всех трех
фракций, включая мЦИК, которые являясь наиболее «трудновыводимыми» комплексами,
способствуют
поддержанию
воспалительного
процесса
за
счет
эндотелиальной
альтерации. Напротив, у пациентов группы «Интестамин» отмечали увеличение лишь
бЦИК и срЦИК, что может служить свидетельством эффективности процесса
нейтрализации с целью последующей элиминации антигенного материала путем
фагоцитоза. Кроме того,
наблюдали отчетливую тенденцию к росту абсолютного и
6
относительного количества Т-лимфоцитов в группе «Интестамин» в отличие от снижения
данных параметров у пациентов контрольной группы.
Использование глутамина в составе энтерального питания способствовало
уменьшению количества инфекционных осложнений. Так частота развития пневмонии у
больных группы «Интестамин» составила 40% , а у пациентов контрольной группы – 70%.
Мы не отметили каких-либо осложнений, связанных с применением энтерального
глутамина.
Обсуждение
Глутамин является условно незаменимой аминокислотой и крайне необходим для
быстропролиферирующих клеток [3, 4, 22]. К таким клеткам относят энтероциты тонкого
кишечника, лимфоциты, макрофаги и фибробласты. Глутамин также участвует в
межорганном транспорте азота и является предшественником глутатиона, являющегося
мощным антиоксидантом. В нормальных условиях организм человека содержит
достаточное количество глутамина, который синтезируется главным образом в мышечной
ткани. Незначительные количества глутамина образуются также в легких и головном
мозге. При возникновении критического состояния потребности в глутамине резко
увеличиваются и могут достигать 22-28 г/сутки [22]. Многочисленными исследованиями
было показано, что быстрое истощение пула глутамина в организме повышает
вероятность развития летального исхода [20, 22].
Длительное время для коррекции уровня глутамина в организме у больных,
находящихся в критическом состоянии, использовали введение глутамина в виде
парентеральной формы. По данным большого количества исследований парентеральное
назначение глутамина сопровождается снижением частоты развития инфекционных
осложнений и летальности у больных в критическом состоянии [1, 3, 5, 20, 22].
В настоящее время, помимо парентерального глутамина существуют формы
глутамина для энтерального введения. Однако работ по исследованию эффектов
энтерального глутамина у больных, находящихся в критическом состоянии, крайне
немного. В основном они выполнены у пациентов с ожогами и хирургическими
заболеваниями брюшной полости [15].
В нескольких исследованиях было показано положительное влияние энтерального
глутамина на частоту развития инфекционных осложнений. Так Houdijk A. и соавт. (1998)
показали, что введение 30 г глутамина в сутки в составе энтерального питания пациентам
с сочетанной травмой сопровождалось значительным уменьшением частоты развития
7
пневмонии, бактериемии и тяжелого сепсиса [14]. Conejero R. и соавт. (2002) отметили,
что использование энтерального глутамина в дозе 14 г в сутки у больных в критическом
состоянии сопровождалось снижением риска возникновения инфекционных осложнений и
уменьшением частоты возникновения пневмонии с 33% до 14% [9]. Falcao de Arruda I. S.
de Aguilar-Nascimento J. E. (2004) при использовании энтерального глутамина у
пострадавших с тяжелой ЧМТ выявили снижение частоты развития инфекционных
осложнений на 50% и уменьшение времени респираторной поддержки и нахождения в
отделении реанимации [10].
По данным McQuiggan М. и соавт. (2008) использование энтерального глутамина
помимо влияния на частоту развития инфекционных осложнений, способствует раннему
началу энтерального питания и лучшей усвояемости энтеральных смесей [16].
Надо отметить, что не все авторы обнаружили положительные эффекты
энтерального глутамина. Так Hall J.C. и соавт. (2003) и Schulman A. S. и соавт. (2006) не
выявили снижения частоты развития инфекционных осложнений при использовании
энтерального глутамина у больных в критическом состоянии [13, 19].
До настоящего времени не установлен точный механизм действия глутамина при
энтеральном способе применения. Некоторые авторы считают, что при данном способе
введения глутамин оказывает свое действие только в тонком кишечнике [18]. Однако в
нескольких
исследованиях
было
продемонстрировано
существенное
увеличение
концентрации глутамина в плазме крови при его энтеральном введении [8, 11, 17].
Важным аспектом действия глутамина является его модулирующее влияние на
иммунную функцию. В работе Boelens P.G. и соавт. (2002) было показано, что
использование
энтерального
глутамина
сопровождается
увеличением
экспрессии
лейкоцитарного антигена HLA-DR на моноцитах [8]. Этот антиген отвечает за
представление внешних антигенов иммунной системе, а его концентрация существенно
снижается у больных с тяжелой травмой. В свое следующей работе авторы выявили
увеличение концентрации таурина при использовании энтерального глутамина [7]. При
развитии критического состояния таурин выполняет функцию мощного антиоксиданта.
Так как таурин в основном содержится в цитозоле нейтрофилов, то вместе с ними он
попадает в очаги воспаления и оказывает свое действие непосредственно в зоне активного
оксидативного стресса. Venhuizen A.M. и соавт. (2001) обнаружили, что использование
энтерального глутамина сопровождается увеличением продукции интерлейкина 2 (IL-2) и
усилением IL-2 потенциированной пролиферации Т-лимфоцитов [21].
8
Интересные результаты были получены в экспериментальной работе Feng D. и
соавт. (2007) [12]. Авторы выявили, что при тяжелой черепно-мозговой травме
происходит активация воспалительных цитокинов в стенке тонкого кишечника, а
использование энтерального глутамина способствует развитию целого ряда иммунных
эффектов. Под воздействием энтерального глутамина происходило снижение содержания
IL-1β, TNF-α и IL-6 в стенке тонкого кишечника, а также уменьшение степени
повреждения стенки кишечника и апоптоза [12].
Данные, полученные в нашем исследовании, подтверждают важную роль
энтерального глутамина в лечении пациентов, находящихся в критическом состоянии. Мы
выявили существенное снижение частоты развития пневмонии у пациентов, которым
проводили терапию глутамином с 70% до 40%. Помимо этого использование глутамина
способствовало
раннему
началу
энтерального
питания
и
лучшей
усвояемости
энтеральных смесей. Важно отметить, что у пациентов, которым в структуру энтерального
питания включали глутамин, удалось достичь положительной динамики транстиретина к
концу первой недели послеоперационного периода, несмотря на выраженный катаболизм.
Выводы
Использование энтерального глутамина в комплексном лечении больных с
внутричерепными
способствует
кровоизлияниями,
раннему
началу
находящихся
энтерального
в
питания,
критическом
профилактике
состоянии,
легочных
инфекционных осложнений и эффективной элиминации антигенной нагрузки.
Список литературы
1. Гельфанд Б.Р., Мамонтова О.А., Белоцерковский Б.З., Шипилова О.С.. Эффективность
дипептивена как компонента нутритивной терапии у больных с абдоминальным
сепсисом // Хирургия (Consilium medicum). – 2005. – Приложение №2. – С.36-41.
2. Крылов В.В., Петриков С.С. Нейрореанимация. Практическое руководство. – М.:
ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 176 с.
3. Ложкин С.Н., Тиканадзе А.Д., Тюрюмина М.И. Глутамин и его роль в интенсивной
терапии // Вест. Инт. Терапии. – 2003. - №4. – С.64-69.
4. Попова Т.С., Шестопалов А.Е., Тамазашвили Т.Ш., Лейдерман И.Ю. Нутритивная
поддержка больных в критических состояниях. – М. – М-Вести. – 2002. – 320 с.
5. Свиридова С.П., Нехаев И.В., Сытов А.В. и др. Периоперационная иммунокоррекция в
условиях гиперкатаболизма у онкохирургических больных // Вестник Российского
9
Онкологического Научного Центра имени Н.Н.Блохина. – 2008. – Том 19. - №3. – С.5156.
6. Badjatia N., Fernandez L., Schlossberg M.J. et al. Relationship Between Energy Balance and
Complications After Subarachnoid Hemorrhage // JPEN . – 2010. – 34. – P.64-69.
7. Boelens P.G., Houdijk A.P.J., de Thouars H.D. et al. Plasma taurine concentrations increase
after enteral glutamine supplementation in trauma patients and stressed rats // Am J Clin
Nutr. – 2003. – 77. – P.250–256.
8. Boelens P.G., Houdijk A.P.J., Fonk J.C.M. et al. Glutamine-Enriched Enteral Nutrition
Increases HLA-DR Expression on Monocytes of Trauma Patients // J. Nutr. – 2002. – 132. –
P. 2580–2586.
9. Conejero R., Bonet A., Grau T. et al. Effect of a glutamine-enriched enteral diet on intestinal
permeability and infectious morbidity at 28 days in critically ill patients with systemic
inflammatory response syndrome: a randomized, single-blind, prospective, multicenter study
// Nutrition.- 2002. – 18. – P. 716-721.
10. De Arruda I.S.F.,
De Aguilar-Nascimento J.E. Benefits of early enteral nutrition with
glutamine and probiotics in brain injury patients // Clinical Science. – 2004. – I 06. – P.287–
292.
11. Dechelotte P., Darmaun D., Rongier M. et al. Absorption and metabolic effects of enterally
administered glutamine in humans // Am J Physiol. – 1991. – 260. – G.677–682.
12. Feng D., Xu W., Chen G. et al. Influence of Glutamine on Intestinal Inflammatory Response,
Mucosa Structure Alterations and Apoptosis Following Traumatic Brain Injury in Rats // The
Journal of International Medical Research. – 2007. – 35. – P.644 – 656.
13. Hall J.C., Dobb G., Hall J. et al. A prospective randomized trial of enteral glutamine in
critical illness // Intensive Care Med. – 2003. – 29. – P.1710–1716.
14. Houdijk A.P.J., Rijnsburger E.R., Jansen J. et al. Randomised trial of glutamine–enriched
enteral nutrition on infectious morbidity in patients with multiple trauma // Lancet. – 1998. 352. – P. 772-776.
15. Kreymanna K.G., Berger M.M., Deutzc N.E.P. et al. ESPEN Guidelines on Enteral
Nutrition: Intensive care // Clinical Nutrition. – 2006. – 25. – P. 210–223.
16. McQuiggan M., Kozar R., Sailors R.M. et al. Enteral Glutamine During Active Shock
Resuscitation Is Safe and Enhances Tolerance of Enteral Feeding // JPEN. – 2008. – 32. –
P.28-35.
17. Melis G.C., Boelens P.G., van der Sijp J.R. et al. The feeding route (enteral or parenteral)
affects the plasma response of the dipetide Ala-Gln and the amino acids glutamine, citrulline
10
and arginine, with the administration of Ala-Gln in preoperative patients // Br J Nutr. – 2005.
– 94. – P.19–26.
18. Preiser J.C., Peres-Bota D., Eisendrath P. et al. Gut mucosal and plasma concentrations of
glutamine: a comparison between two enriched enteral feeding solutions in critically ill
patients // Nutrition Journal. – 2003. – 13. P.2 -13.
19. Schulman A.S., Willcutts K.F., Claridge J.A. et al. Does Enteral Glutamine Supplementation
Decrease Infectious Morbidity? // Surgical Infections. – 2006. – 7. – P. 29-35.
20. Singer P., Berger M.M., Van den Berghe G. et al. ESPEN Guidelines on Parenteral Nutrition:
Intensive care // Clinical Nutrition. – 2009. – 28. – P. 387–400.
21. Venhuizen A.M., Bell L., Garrard C.S., Castell L.M. Enteral glutamine feeding and some
aspects of immune function in intensive care patients // Critical Care. - 2001. - 5(Suppl 1). P123.
22. Wernerman J. Clinical Use of Glutamine Supplementation // J. Nutr. – 2008. - 138. - 2040S–
2044S.
11