Особенности течения и лечения эпилепсии у больных туберозным склерозом Дорофеева М.Ю. ФБГУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии» Минздравсоцразвития РФ, Отдел психоневрологии и эпилептологии Туберозный склероз Tuberous Sclerosis Complex (TSC) • • • • • • Частота встречаемости1- 1 : 6000 – 10000 Аутосомно-доминантный тип наследования2 Вызывается мутацией одного из тумороподавляющих генов – TSC1 (chromosome 9) и TSC2 (chromosome 16) Продукты генов гамартин и туберин являются супрессорами процесса образования опухолей, регулирующие клеточный рост Характеризуется наличием доброкачественных опухолей в различных органах (мозг, почки, печень, легкие, глаза и кожа)2 Поражение мозга являются наиболее частым поводом обращения к врачу и причиной смертности у детей с TSC3 1. Tuberous Sclerosis Alliance. http://www.tsalliance.org. 2. Crino PB, et al. N Engl J Med 2006;355:1345-56. 3. Leung AK, et al. J Ped Health Care 2007;21:108-14. Пересмотренные диагностические критерии TSC (1998) Первичные признаки • • • • • • • • • • • Ангиофибромы лица и фиброзные бляшки на лбу Нетравматические околоногтевые фибромы Гипопигментные пятна (≥3) Участки «шагреневой кожи» Множественные гамартомы сетчатки Гигантоклеточная астроцитома - СЭГА Корковые туберы Субэпендимальные узлы Рабдомиомы сердца Лимфангиолейомиоматоз легких (LAM) Ангиомиолипомы почек (AML) Roach ES, et al. J Child Neurol 1998;13:624-8. Пересмотренные диагностические критерии TSC (1998) Вторичные признаки • многочисленные углубления в эмали зубов • гамартоматозные ректальные полипы • костные кисты • Поражение белого вещества головного мозга - радиальные миграционные тракты • фибромы десен • гамартомы внутренних органов • ахроматический участок сетчатой оболочки глаза • пятна “конфетти” на коже • множественные кисты почек Roach ES, et al. J Child Neurol 1998;13:624-8. Комплекс туберозного склероза TSC нутриенты IGF-1R PTEN PI3K Akt TSC1TSC2 Ras Abl mTOR S6K1 S6 4E-BP1 elF-4E Синтез белков Рост и пролиферация клетки ангиогенез Ориентация и миграция Метаболизм клеток клетки 1. Dabora SL, et al. Am J Hum Genet 2001;68:64-80. 2. Sancak O, et al. Eur J Hum Genet 2005;13:731-41. • В норме гены туберозного склероза являются естественными супрессорами опухолевого роста. • Благодаря контролю со стороны генов TSC1/TSC2 путь сигнальной передачи mTOR неактивен. • При мутации генов TSC1/TSC2 наблюдается активация пути сигнальной передачи mTOR (the mammalian target rapamycin), что выражается в усилении выработки транспортеров питательных веществ, повышении их доступности , стимуляции ангиогенеза, активации 5 пролиферации клеток. Особенности патогенеза туберозного склероза Нарушения нейрональной миграции и клеточной дифференциации, избыточная клеточная пролиферация Туберы Субэпендимальные узлы Субэпендимальная гиганто-клеточная астроцитома гидроцефалия Эпилепсия, нарушения обучения и поведения Изменения ЦНС при TSC • Корковые и подкорковые туберы – могут быть связаны с эпилептогенезом • Субэпендимальные узлы – бессимптомны • СЭГА – приводит к осложнениям болезни и смерти Curatolo P, ed. Tuberous Sclerosis Complex. Cambridge, MA: Cambridge University Press; 2003. Data provided by S Jóźwiak, The Children's Memorial Health Institute. Особенности течения эпилепсии при туберозном склерозе • 85 - 92% больных с ТС имеют эпилептические приступы • у 63% больных эпилептические приступы появляются на первом году жизни • у 38% больных с ТС – инфантильные спазмы фокальные приступы предшествуют, сопутствуют и/или следуют за инфантильными спазмами после первого приступа эпилепсия развивается в 100 % случаев • локализация эпилептических очагов зависит от возраста, начинаясь в затылочной области, затем распространяется на лобную область Curatolo P, et al. Lancet 2008;372:657-68. Chu-Shore CJ, et al. Epilepsia 2009;51:1236-41. Изменения со стороны нервной системы при туберозном склерозе • Нарушения обучения - 40-50% (30% глубокая и выраженная степень умственной отсталости эпилептические приступы на первом году жизни); • Нарушения поведения: - аутизм (после инфантильных спазмов – 43 - 45%) - гиперактивность (50%) - нарушения сна (60%) - агрессивность (13%) Когнитивные нарушения при туберозном склерозе зависят: • от генетической мутации (для TSC1 нарушения обучения менее характерны) • от выраженности поражения мозга (числа туберов) • от возраста дебюта и типа судорожных пароксизмов. • Аутизм наблюдается преимущественно при поражении лобной, височной и теменной долей головного мозга. Неблагоприятные прогностические факторы (Curatolo P., 1996) • Дебют судорог до года • Наличие нескольких типов судорог • Высокая частота приступов • Наличие на ЭЭГ нескольких очагов или вторичной билатеральной синхронизации • Появление новых очагов на ЭЭГ Особенности течения эпилепсии • Ранний дебют эпилептических приступов связан с риском развития выраженного отставания детей в психическом развитии • Ранняя терапия парциальных приступов и патологических изменений на ЭЭГ (фокальных и типичная/атипичная гипсаритмия) вигабатрином предотвращает развитие инфантильных спазмов у детей • Риск развития дефектов полей зрения у детей первого года жизни низкий R.Bombardieri, P.Curatolo, (2009); R.S.Riikonen (2009) Перспективы лечения ТС: • Сократить влияние приступов на развивающийся мозг • Предотвратить – начало приступов, – генерализацию приступов, – Развитие «катастрофических» эпилепсий • Дальнейшее изучение молекулярных механизмов эпилептических приступов при ТС и использование их для поиска новых методов лечения Ретроспективное исследование эффективности и безопасности вигабатрина (Massachusetts General Hospital for Children, 2001-2006) • • • • • • 84 ребенка (68 - с инфантильными спазмами, 59 – с парциальными приступами) 100-200 мг/кг/сутки Эффективен у 73% детей с ИС при ТС, у 27% детей с ИС другой этиологии (всего у 56%) Эффективен у 40% детей с ПП при ТС, у 21% детей с ПП другой этиологии (всего у 34%) НЯ – у 13% (бесспокойство, сонливость, дрожание), у 1 ребенка при ЭРГ выявлено сужение полей зрения Короткий период с момента дебюта ИС до начала лечения VGB (p < 0.027) и длительное лечение (p < 0.045) оказывают положительный эффект на интеллектуальное развитие детей S.E.Camposano et.al., Epilepsia, 2008 Вигабатрин в лечении инфантильных спазмов (эффективен у 95% детей с ТС) • Первый день – 50 мг/кг/сутки • 2-4 дни – 100 мг/кг/сутки в 2 приема через 12 часов • Пятый день – 150 мг/кг/сутки • Возможно повышение дозы до 200 мг/кг/сутки • Минимальная продолжительность лечения эффективной дозой – 4 месяца (непрерывное лечение в течение 1 года не приводит к развитию концентрического сужения полей зрения) • При отсутствии эффекта – через 2 недели перевод на гормональную терапию (осторожно у детей с рабдомиомами сердца!) J.Osborne, F.J.K.O’Callaghan (2003); P.Parisi, R.Bombardieri,P.Curatolo (2007); V.Napolioni. R.Moavero, P.Curatolo (2009) Современные подходы к лечению эпилепсии при ТС • Противосудорожные препараты: 1/3 пациентов - ремиссия; 1/3 пациентов – тяжелая резистентная эпилепсия • Хирургическое удаление эпилептогенного фокуса: у 26% пациентов - сохраняются приступы Chu-Shore CJ, et al. Epilepsia 2009;51:1236-41. Немедикаментозная терапия эпилепсии при туберозном склерозе • Стимуляция блуждающего нерва может быть эффективной у больных, которые не являются кандидатами для нейрохирургического лечения 16 пациентов, средний возраст – 15 лет, длительность наблюдения – 4 года у 3-х - уменьшение частоты приступов ˃ 80%, у 5 - уменьшение частоты приступов ˃ 50-79% • Кетогенная диета 12 детей, в возрасте 8 месяцев – 18 лет, диета в течение 6 месяцев у 11 детей уменьшение частоты приступов ˃ 50% (у 8 - ˃ 90%, у 5 детей – без приступов в течение 5 месяцев) H.L.Weiner et al, J Child Neurol, 2004; E.H.Kossoff et al, Epilepsia, 2005; P.Major, E.A.Thiele, Epilepsy & Behavior, 2008; Curatolo P, et al. Lancet 2008;372:657-68; Kossoff EH, et al. Epilepsia 2005;46:1684-6. Туберозный склероз и mTOR путь сигнальной передачи • Блокада mTOR пути сигнальной передачи, активированного в результате мутаций в генах TSC1/TSC2, - основа патогенетического подхода к лечению опухолей, ассоциированных с туберозным склерозом • Эверолимус – пероральный блокатор mTOR пути сигнальной передачи, оказывает противоопухолевое действие • Эверолимус находится в третьей фазе клинических исследований при астроцитомах головного мозга и ангиомиолипомах почек, ассоциированных с туберозным склерозом (препарат в октябре 2010 зарегистрирован зарегистрирован для лечения СЭГА в США ) 18 Показания к применению Кеппры • В качестве монотерапии (препарат первого выбора) при лечении: парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков старше 16 лет с вновь диагностированной эпилепсией. • В составе комплексной терапии при лечении: парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей старше 1 месяца, больных эпилепсией; миоклонических судорог у взрослых и подростков старше 12 лет, страдающих ювенильной миоклонической эпилепсией; первично-генерализованных судорожных (тоникоклонических) припадков у взрослых и подростков старше 12 лет, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией. Из инструкции по применению препарата Кеппра (леветирацетам); ЛСР-003170/09-290411 34 пациента (17 больных – туберозный склероз; 17 больных - симптоматическая фокальная эпилепсия, резистентная к противосудорожной терапии) возраст от 6 месяцев до 7 лет (30 пациентов в возрасте от 1 до 6 лет), длительность наблюдения – от 1 месяца до 8 месяцев Хорошая переносимость и безопасность: только у 2 – НЯ (повышение возбудимости) Эффективность: у 10 - уменьшение частоты приступов ˃ 75% у 10 - достигнута ремиссия Эффективность раствора Кеппры в комбинированной терапии у детей (n = 34) 8 Число больных 7 6 5 4 3 2 СФЭ -Р 1 ТС, СФЭ 0 Эффективность терапии