4. Автореферат Кожарская Г.В

На правах рукописи
КОЖАРСКАЯ ГАЛИНА ВАСИЛЬЕВНА
КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ МАРКЕРОВ КОСТНОГО
МЕТАБОЛИЗМА У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
14.01.12 – Онкология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2015
Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении
«Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина» Министерства
здравоохранения Российской Федерации
Директор
Давыдов Михаил Иванович
академик РАН, профессор
Научные руководители:
Любимова Нина Васильевна
доктор биологических наук
Портной Сергей Михайлович
доктор медицинских наук
Официальные оппоненты:
Семиглазова Татьяна Юрьевна, доктор медицинских наук, Федеральное государственное
бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт онкологии им. Н.Н.
Петрова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующая научным
отделом, ведущий научный сотрудник отдела инновационных методов терапевтической
онкологии и реабилитации
Зикиряходжаев Азиз Дильшодович, доктор медицинских наук, Московский научноисследовательский онкологический институт имени П.А. Герцена — филиал
Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский
исследовательский радиологический центр» Министерства здравоохранения Российской
Федерации
Ведущая организация:
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научный центр
рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Защита состоится «_____» _______________2015 года в ____ часов на заседании
диссертационного совета Д001.017.02 Федерального государственного бюджетного
учреждения «Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина»
Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 115478, Москва,
Каширское шоссе, д.23
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного
бюджетного учреждения «Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина»
Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 115478, Москва, Каширское
шоссе, д.24 и на сайте www.ronc.ru
Автореферат разослан «____» _________________2015 г.
Ученый секретарь
Диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
Ю.А. Барсуков
2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место в
структуре заболеваемости злокачественными опухолями женского населения России и
стран СНГ. За последние 15 лет отмечен рост уровня заболеваемости РМЖ и имеется
тенденция к дальнейшему повышению этого показателя [Давыдов М.И., 2014]. При этом,
несмотря на успехи, достигнутые в диагностике и совершенствовании методов лечения,
смертность от РМЖ остается высокой.
При диссеминации опухоли у больных РМЖ скелет является третьей по частоте
локализацией метастазов. Метастазирование в кости часто сопровождается скелетными
осложнениями, в числе которых патологические переломы, компрессия спинного мозга,
злокачественная гиперкальцемия и неврологические синдромы и, как следствие,
способствует
использованию
наркотических
анальгетиков,
лучевой
терапии
и
хирургических вмешательств, что снижает качество жизни пациенток и приводит к
стойкой инвалидизации [Boyce B.F., 1994; Macklis R.M., 1998; Кондратьев В.Б., 2000;
Barnes E.A., с соавт., 2003]. Скелетные осложнения развиваются у 60-70% больных РМЖ
и до 50% – при злокачественных опухолях других локализаций, что обуславливает
актуальность повышения точности диагностики и оптимизации лечения костных
метастазов [Malaver M., 2001; Kang Y., с соавт., 2003; Loftus L.S., с соавт., 2012; Coleman
R.E., с соавт., 2005; Хайленко В.А., 2013].
В настоящее время ученые существенно продвинулись в понимании патогенеза
метастазирования в кости и связанного с ним остеолиза. Поражение скелета при раке
молочной железы носит преимущественно литический характер, при этом основным
механизмом остеолиза является активация остеокластов под воздействием ауто-и
паракринных факторов, продуцируемых злокачественными клетками [Roodman G. D.,
2001; Papacbristou D.J., 2012].
Интерес к биохимическим маркерам костного ремоделирования как неинвазивным
методам обследования онкологических больных с поражением скелета усиливается по
мере внедрения в клиническую практику современных лабораторных технологий. Работы
большинства исследователей свидетельствуют о клинической значимости биохимических
маркеров остеолиза: (N-концевого телопептида – Ntx, C-концевого телопептида коллагена
Ι типа – СТХ, крупномолекулярного С-телопептидного фрагмента коллагена I типа– ICTP,
дезоксипиридинолина – Дпид, пиридинолина – Пид) и остесинтеза: (костного
изофермента щелочной фосфатазы – КЩФ) прежде всего в целях мониторинга поражения
скелета [Сергеева Н.С., 2002; Du W.X., 2014]. В последнее время появляются работы,
свидетельствующие о диагностической значимости биохимических показателей крови и
3
мочи при метастазировании в кости солидных опухолей различных локализаций [Xin, Y.,
с соавт., 2010; Jung, K., 2014]. Выполненный Jung K. и Lein M. мета-анализ по
определению маркеров костного метаболизма у пациентов со злокачественными
опухолями различных локализаций (рак легкого, почки, простаты, молочной железы)
свидетельствует о необходимости разработки количественных критериев для каждого из
маркеров с учетом их специфичности, а также особенностей костной деструкции.
Стандартизация исследования биохимических маркеров костного ремоделирования по
мнению большинства исследователей необходима для оптимизации обследования
онкологических больных с опухолями повышенной остеотропности.
Цель исследования:
изучение
значимости
маркеров
костного
метаболизма
в
диагностике,
мониторинге и прогнозе поражения скелета у больных раком молочной железы для
улучшения отдаленных результатов лечения и качества жизни.
Для достижения цели были поставлены следующие основные задачи
исследования:
1. Провести исследование показателей костной резорбции (Дпид, ТРКФ, СТХ, Дкк1) и костеобразования (КЩФ, остеокальцин) у больных раком молочной железы с
поражением скелета по сравнению с практически здоровыми женщинами, больными
остеопорозом и пациентками без поражения скелета.
2. Сопоставить корреляционные соотношения между уровнями изучаемых
показателей крови и мочи у больных с поражением и без поражения скелета.
3. Провести анализ взаимосвязи маркеров костного метаболизма крови и мочи с
клиническими проявлениями метастазов в костях и оценить их чувствительность,
специфичность и диагностическую значимость.
4. Проанализировать значение маркеров костного метаболизма в оценке
эффективности терапии больных с метастазами в костях.
5. Оценить прогностическое значение биохимических маркеров остеолиза и
остеосинтеза у больных раком молочной железы.
Научная новизна исследования
Впервые на большом материале проведено изучение данных клинических,
инструментальных и биохимических методов обследования при оценке метастатического
поражения скелета у больных РМЖ в процессе системной противоопухолевой и костнонаправленной терапии. Установлена взаимосвязь уровней биохимических маркеров
костного метаболизма с клиническими проявлениями опухолевого процесса в костях
4
(распространенность поражения, патологический перелом, выраженность болевого
синдрома и получаемое обезболивание).
Впервые
проанализировано
значение
маркеров
костного
метаболизма
в
мониторинге метастазирования в кости рака молочной железы. Доказана самостоятельная
значимость СТХ в качестве биохимического критерия для оценки метастатического
остеолиза, наблюдения за эффективностью проводимой терапии и улучшения отдаленных
результатов лечения.
Впервые на большой группе больных раком молочной железы подтверждена
значимость маркеров остеолиза (СТХ) и остеосинтеза (КЩФ) в качестве независимых
факторов прогноза развития костных метастазов.
Практическая значимость
Повышение уровней СТХ и КЩФ при их динамическом определении у 30 из 167
(18%) больных без клинических проявлений болезни опережало манифестацию костной
деструкции на 3-24 месяца. Включение маркеров в обследование больных РМЖ
способствует повышению точности ранней диагностики костных метастазов.
У больных с высокими уровнями маркера остеолиза (СТХ ˃ 0,74 нг/мл) и
остеосинтеза (КЩФ ˃ 43,7 Ед/л) значительно раньше возникали скелетные осложнения,
резко ухудшающие качество жизни и в целом показатели общей выживаемости,
выживаемости
до
прогрессирования.
Высокий
уровень
остеолиза
отражает
злокачественное течение костных метастазов рака молочной железы.
Изменение уровней маркеров на 50% по отношению к их исходным значениям у
больных РМЖ является биохимическим критерием оценки эффективности терапии.
При
многофакторном
анализе
установлена
наибольшая
прогностическая
значимость СТХ по сравнению с КЩФ наряду с основными клинико-морфологическими
характеристиками РМЖ. СТХ, как значимый маркер остеолиза при развитии метастазов в
костях, необходимо включать в план обследования больных РМЖ.
Личный вклад
Автором самостоятельно выполнено проспективное исследование, проведен
аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме.
Лично автором собран материал (кровь и моча) для исследования маркеров костного
метаболизма у больных РМЖ изучаемых групп. Изучены и проанализированы
анамнестические данные, собраны данные из первичной медицинской документации.
Автором осуществлен клинико-лабораторный мониторинг 238 больных РМЖ в течение 6ти лет наблюдения, составлена детальная клиническая база данных.
5
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Материалы диссертации соответствуют паспорту специальности 14.01.12 –
онкология, а именно пунктам 2, 3.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. При поражении скелета у больных раком молочной железы выявлено
достоверное повышение уровней маркеров костной резорбции (СТХ, Дпид, ТРКФ) и
костеобразования (КЩФ). Наиболее значимым маркером метастазирования в кости
является СТХ.
2. Установлена достоверная зависимость маркеров костного метаболизма от
клинических проявлений метастазов в костях (распространенность поражения скелета,
наличие патологического перелома, выраженность болевого синдрома и употребление
анальгетиков). Наиболее информативными показателями являются СТХ и КЩФ.
3. СТХ – чувствительный маркер мониторинга, отражающий эффективность
лечения больных РМЖ с метастазами в костях. При поражении скелета на фоне
эффективной терапии бисфосфонатами получено достоверное снижение показателя по
сравнению с исходными значениями и повышение его при отсутствии эффекта.
4. СТХ – значимый маркер остеолиза при развитии метастазов в костях, является
независимым фактором прогноза развития костных метастазов наряду с основными
клинико-морфологическими характеристиками РМЖ.
Внедрение в практику
Доказана высокая эффективность разработанной, апробированной и внедренной в
клиническую практику ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» и ГБУЗ “ОД №5 ДЗМ” схемы
обследования больных РМЖ с включением биохимического исследования маркеров
костного метаболизма.
Апробация работы состоялась на совместной научной конференции сотрудников
отделения лаборатории клинической биохимии и лаборатории клинической иммунологии
опухолей ЦКЛО, отделения хирургии опухолей женской репродуктивной системы, отделения
химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, хирургического
отделения № 5 (отделения опухолей молочных желез), хирургического отделения №2 (отделения
диагностики опухолей), отделения химиотерапии НИИ КО ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина»,
кафедры онкологии государственного бюджетного образовательного учреждения высшего
профессионального образования Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ
ВПО МЗ РФ). Материалы диссертации представлены на международной научно-
практической конференции «Ведущий многопрофильный госпиталь страны: основные
функции, достижения и направления развития» (Москва, 2006 г.), the 36th Meeting of the
6
International Society of Oncology and BioMarkers (Tokyo, Japan, 2008), VI Международной
конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность» (Москва, 2009г.), IV съезде
«Национальные дни лабораторной медицины России» (Москва, 5-7 октября 2010 г.).
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 5 статей в
журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 138 страницах, состоит из введения, обзора литературы,
характеристики
клинического
материала
и
методов
исследования,
собственных
результатов исследования, выводов и списка литературы, включающего 24 отечественных
и 123 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 24 рисунками.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Характеристика больных. В исследование вошли 238 больных РМЖ, 71
пациентка из которых была с костными метастазами и 167 больных без клинических или
рентгенологических
признаков
поражения
скелета.
Большинство
(203)
больных
находились на диспансерном учете в онкологическом диспансере № 5 г. Москвы с 1996 по
2013 гг., 35 пациентки были оперированы в отделении хирургии опухолей женской
репродуктивной системы ‹РОНЦ им. Н. Н. Блохина ›› за период 2008-2013гг. Средний
возраст обследованных больных РМЖ составил 56 лет. Преобладали женщины, которые
были в постменопаузе (200), из них 105 находились в постменопаузе более 5 лет и у 78
больных срок менопаузы не превышал 5 лет. Наиболее часто встречавшийся тип
гистологического строения опухоли – инфильтративный протоковый рак – обнаружен у
143 из 238 (60%) больных. У 49 (21%) больных был диагностирован инфильтративный
дольковый рак. У большинства (197 из 238) больных опухоли имели 2 степень
злокачественности и умеренную клеточную дифференцировку (83%), 3 степень
злокачественности и низкую клеточную дифференцировку – 37 (15%) больных, 1 степень
злокачественности – 4 пациентки (2%). У 99 больных опухоли были положительными по
РЭ и/или РП. Большинство (152 из 238) обследованных больных имели местнораспространенные
формы
РМЖ,
ранние формы
обнаружены
у 62
пациенток,
метастатическое поражение скелета и висцеральных органов – у 24 больных. По
характеру метастатического поражения скелета у большинства больных (50) изменения в
костной ткани доказаны как литические – 70,4%, смешанные были выявлены у 19
пациенток (26,8%). По распространенности множественное поражение скелета имели 39
(54,9%) и единичное – 32 (45,1%) пациентки. У 39 из 71 (55,4%) больных РМЖ с
7
костными метастазами клиническое течение заболевания сопровождалось развитием
скелетных осложнений, тогда как у 32 из 71 (44,6%) пациенток скелетных осложнений не
выявлено. У 10 из 39 (25%) больных с множественным поражением костей были доказаны
патологические переломы. Больным (10) с неблагоприятным скелетным осложнением
проведена лучевая терапия. Другие осложнения, как компрессия спинного мозга с
неврологическими нарушениями была выявлена у 8 пациенток, гиперкальцемия
обнаружена в сыворотке крови 16 больных и вертебропластика выполнена единичным
больным (5). До включения в исследование больные (71) с метастатическим поражением
скелета получали системное противоопухолевое лечение по различным схемам (CMF,
CAF, АС, AT). На фоне эффективной терапии у 32 пациенток рентгенологически
подтверждена стабилизация костных метастазов, у 39 больных с отсутствием эффекта
выявлено прогрессирование процесса.
В процессе динамического наблюдения у 30 из 167 (18%) больных без клинических
или рентгенологических признаков поражения скелета развились метастазы в костях. На
момент манифестации процесса в костях большинство (20) больных были радикально
пролечены, 6 из 20 больных продолжали адъювантную эндокринную терапию, остальные
(4) были в процессе лечения первичной опухоли молочной железы. После выявления
костных метастазов всем больным была назначена системная противоопухолевая и
костно-направленная терапия бисфосфонатами и ингибиторами RANK.
В целом в группе больных с метастазами в костях эффективность проводимой
терапии
оценивали
по
результатам
рентгенологического
исследования
скелета,
клинических данных (выраженность болевого синдрома, наличие патологических
переломов, употребление наркотических препаратов и) и результатам определения
маркеров костного метаболизма в сыворотке крови и мочи. Инструментальные методы
диагностики костной системы проводили каждые 6-12 месяцев или в соответствии с
индивидуальным планом обследования больного. Анализ клинических проявлений
метастазов в костях и определение уровней биохимических показателей костного
метаболизма в сыворотке крови (СТХ, ТРКФ, КЩФ) и в моче (Дпид) проводился каждые
3 месяца или в зависимости от клинической ситуации.
Биохимические исследования. Биохимические маркеры костного метаболизма
исследовали
иммуноферментными
методами
в
плашечном
варианте
на
основе
высокоспецифичных моноклональных антител. Концентрация СТХ (нг/мл), Dkk-1 (пг/мл),
КЩФ (Ед/л) и остеокальцина (мкг/л), а также активность ТРКФ-5b (Ед/л) в сыворотке
крови определяли при использовании соответствующих тест-систем: Serum Cross Laps
(Osteometer), Human Dkk-1 (Assay Designs), «Metra BAP» (QuidelCor.), Osteocalcin
8
«ELISA»(Nordicbioscience) и «Bone TRAP» (IDS). Определение Дпид в моче проводили
набором «Metra DPD EIA Kit» (QuidelCor.). Для стандартизации экскреции Дпид
использовали
вторую
утреннюю
спонтанную
порцию
мочи
с
последующей
нормализацией концентрации показателя к уровню креатинина в анализируемой пробе,
результаты выражали в нмоль/ммоль креатинина.
Для интерпретации полученных лабораторных данных использовали уровни СТХ
<0,8 нг/мл, Дпид <8 нмоль/ммоль креатинина, ТРКФ-5b <4,2 Ед/л, КЩФ <45 Ед/л,
остеокальцин
<
11
мкг/л
в
качестве
референсных
значений.
Для
изучения
диагностической значимости маркеров костного метаболизма рассчитали их пороговые
значения по результатам определения СТХ, ТРКФ-5b, КЩФ в сыворотке крови и
экскреции Дпид в моче женщин контрольной группы. Пороговые уровни маркеров
костного метаболизма были равны: (СТХ – 0,74 нг/мл), (ТРКФ-5b – 11,7 Ед/л), (КЩФ –
43,7 Ед/л), (Дпид – 12,5 нмоль/ммоль креат.).
Всем больным, до включения в исследование, в процессе динамического
наблюдения, определяли уровни показателей резорбции (СТХ, Дпид, ТРКФ и Дкк-1) и
формирования костной ткани (КЩФ и остеокальцин). При анализе значений маркеров в
динамике биохимический ответ регистрировался в случае их снижения на 50% от
исходного уровня.
В статистическом анализе использовали непараметрические критерии: Манна Уитни –
при сравнении двух независимых подгрупп, медианный тест или тест Краслера - Уоллиса
– при сравнении нескольких подгрупп, тест корреляции рангов Спирмена (r) при анализе
взаимосвязей между различными показателями. Различия и корреляции считали
достоверными при p<0,05. Оценку выживаемости и других временных параметров в
группах проводили тестом long-rank методом Каплан-Мейера с использованием кривых
выживаемости
и
с
помощью
регрессионной
многофакторной
моделью
Кокса.
Статистическая обработка данных проводилась с помощью программного пакета SPSS
Statistica 7.0 (Starsoft).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты определения показателей остеолиза (СТХ, Дпид, ТРКФ, Дкк-1) и
остеосинтеза (КЩФ, остеокальцин) у больных РМЖ, практически здоровых женщин
и больных остеопорозом
На первом этапе статистического анализа результатов определения маркеров
костного метаболизма нами установлено достоверное повышение биохимических
показателей остеолиза (СТХ, Дпид, ТРКФ) и остеосинтеза (КЩФ) у больных РМЖ с
поражением скелета по сравнению с показателями практически здоровых женщин,
9
больных остеопорозом и пациенток без метастазов в костях: СТХ (p<0,004-0,000001),
Дпид (p<0,01-0,001), ТРКФ-5b (p<0,01-0,0001), КЩФ (p<0,01-0,0001), (таблица 1). Для
Дкк-1 и остеокальцина достоверного повышения не выявлено.
Таблица 1 —Уровни маркеров костного метаболизма в изучаемых группах
Показатель
Кол-во
СТХ
Дпид
ТРКФ-5b
КЩФ
71
0,92
(0,65-1,31)
10,3
(3,4-36,1)
6,9
(1,68- 28,7)
45,6
(5,4-135,5)
167
0,41
(0,27-0,52)
8,8
(2,2-20,1)
5,3
(0,04- 22,5)
23,5
(4,9-110,7)
39
0,71
(0,44-0,94)
8,3
(1,3 - 18,9)
8,2
(0,2 - 18,7)
28,4
(12,8-67,3)
Практически
0,34
7,6
здоровые
47
(0,22-0,44)
(1,0 - 14,0)
женщины
В таблицах представлены медианы и интервалы значений.
4,7
(0,1 - 12,0)
26,4
(7,7-63,8)
Больные с
метастазами в
костях
Больные без
метастазов в
костях
Больные
остеопорозом
Проанализирована также зависимость изучаемых маркеров костного метаболизма
между собой при прогрессировании (n=39), стабилизации костных метастазов (n=32) и
при развитии метастазов в костях (n=30) с помощью непараметрического критерия
Спирмена (r). Достоверная взаимосвязь была установлена для СТХ и КЩФ при
прогрессировании костных метастазов (r=0,61; р=0,0001). У больных с стабилизацией
процесса в костях рассчитанный коэффициент был ниже (r=0,41; р=0,001) и отражал
влияние проводимой непрерывной противоопухолевой терапии.
При отсутствии
поражения скелета корреляционная зависимость была слабой (r=0,36; р=0,0001) и
одинаковой с практически здоровыми женщинами (r=0,38, (р=0,0001). Различный
характер связи между СТХ и КЩФ в сравниваемых группах отражал их выраженную
зависимость
при
прогрессировании
костных
метастазов.
При
последующем
статистическом анализе показателей было установлено нарастание частоты высоких
уровней КЩФ при одновременно повышенном уровне СТХ с 30% при остеопорозе и
отсутствии клинических признаков поражения скелета до 72% у больных РМЖ со
стабилизацией и 84% – с прогрессированием костных метастазов. Полученные данные
корреляционного анализа использовали для оценки взаимосвязи маркеров костного
метаболизма от клинических проявлений метастатического поражения скелета.
10
Взаимосвязь биохимических маркеров резорбции и формирования костной
ткани с клиническими проявлениями метастазов в костях
Для изучения зависимости биохимических маркеров костного метаболизма (СТХ,
Дпид, ТРКФ-5b, КЩФ) от клинических характеристик метастатического процесса в
костях нами были использованы такие критерии, как распространенность поражения
скелета,
наличие
патологического
перелома,
выраженность
болевого
синдрома,
употребление анальгетиков. В результате проведенного анализа выявлена взаимосвязь
биохимических
маркеров
костного
метаболизма
с
клиническими
проявлениями
метастазов в костях у больных раком молочной железы (таблица 2).
Таблица 2 — Показатели костного метаболизма у больных РМЖ в зависимости от
клинических характеристик метастатического процесса
Показатель
множественные
(n=39)
единичные
(n=32)
Дпид
нмоль/ммоль
креат.
Распространенность поражения скелета
СТХ
нг/мл
КЩФ
Ед/л
ТРКФ
Ед/л
0,62*
(0 – 3,52)
45,6*
(11,8 – 135,5)
11,4
(5,7-26,8)
5,0
(0,3 – 113,0)
0,43
(0,07 – 1,34)
33,1
(5,4 – 80,5)
9,2
(3,4 -19,6)
5,6
(1,36 – 127,0)
Патологический перелом
наличие
(n=41)
1,10*
(0,4–3,43)
54,5*
(9,5–160,6)
14,3
(2,4–27,9)
11,2*
(4,9 – 28,7)
отсутствие
(n=30)
0,60
(0,24–0,92)
29,8
(11,8–93,2)
12,4
(3,8–26,8)
8,1
(4,6 –17,9)
Болевой синдром
умеренный
(n=41)
0,4*
(0,02 – 0,9)
34,6*
(9,5 – 160,6)
9,1*
(0 – 22,6)
8,1*
(1,6 – 19,4)
сильный
(n=30)
1,0
(0,4 – 3,5)
59,8
(11,8 –185,3)
13,8
(2,4 – 27,8)
10,9
(4,0 – 28,7)
наркотические
(n=41)
ненаркотические
(n=30)
Употребление анальгетиков
1,05 *
61,1*
13,7 *
(0,3-3,52)
(14,0- 185,3)
(6,6-27,9)
13,1 *
(4,9-28,7)
0,43
(0,01-0,98)
5,1
(1,68-14,5)
34,3
(12,8-131,8)
11
7,8
(2,4-22,6)
При этом достоверное (р<0,05-0,001) увеличение СТХ, КЩФ зависело от
распространенности
поражения
скелета,
наличия
патологического
перелома
и
выраженности болевого синдрома, оцененного по получаемому обезболиванию. Следует
отметить, что для СТХ и КЩФ изменения носили наиболее выраженный и
взаимосвязанный
характер:
медианы
при
наличии
патологического
перелома,
множественных метастазах в костях, выраженном болевом синдроме и употреблении
наркотических анальгетиков превышали соответствующие уровни от 2 до 2,5 раза
(p<0,001-0,01). Для ТРКФ-5b обнаруженная достоверная зависимость от наличия
патологического
перелома,
выраженности
болевого
синдрома
и
употребления
наркотических препаратов была менее выраженной. В то же время для Дпид установлены
достоверные
различия
от
интенсивности
болевого
синдрома
и
употребления
наркотических анальгетиков, с другими признаками поражения скелета взаимосвязи
показателя не обнаружено, что, скорее всего, обусловлено вариабельностью его
экскреции.
Итак,
по
результатам
проведенных
исследований
получены
данные,
свидетельствующие о разной информативности изменений биохимических показателей
костной резорбции и костеобразования у больных РМЖ при поражении скелета. При этом
наиболее информативными показателями являются СТХ и КЩФ.
Исследование маркеров костного метаболизма у больных с развившимися
метастазами в костях в процессе динамического наблюдения
В практическом плане особый интерес представляло изучение диагностической
значимости биохимических показателей при развитии костных метастазов у 30 из 167
(18%) больных без клинических или рентгенологических признаков поражения скелета в
сроки от 3 до 68 месяцев наблюдения. При этом было установлено высокодостоверное
повышение для СТХ (р=0,000029) и КЩФ (р=0,0068) при рентгенологическом
подтверждении метастазов в сравнении с исходными уровнями (таблица 3). Достоверные
различия для СТХ наблюдались также до клинической манифестации поражения скелета,
что свидетельствовало о его высокой диагностической чувствительности. Медиана КЩФ
до клинической манифестации костных метастазов практически не отличалась от
исходных значений (р=0,34). Для ТРКФ и экскреции Дпид изменения были менее
выражеными и слабодостоверными.
12
Таблица 3 — Уровни маркеров костного метаболизма у больных РМЖ в
процессе наблюдения
Медиана, пределы
Сравниваемые группы
больных
без метастазов в костях0
(исходные показатели)
до клинической
манифестации
метастазов в костях1
(в процессе динамики)
с развившимися
метастазами в костях2
(рентгенологически подтверждены)
CTX
нг/мл
Дпид
нмоль/ммоль
креат.
ТРКФ-5b
Ед/л
0,40
(0,13-1,01)
8,8
(1,3-20,1)
5,3
(0,04-22,5)
29,2
(11,8-57,9)
0,60
(0,20-1,20)
9,4
(2,2-20,1)
5,3
(0,04-18,2)
30,1
(12,8-93,2)
0,96
(0,19-1,88)
11,7
(3,4-31,0)
8,9
(4,8-25,1)
41,6
(12,6-122,2)
КЩФ
Ед/л
Примечание: CTX - р1-0=0,0196; р2-1=0,0045; р2-0=0,000029; Дпид - р1-0>0,05; р2-1=0,01;
ТРКФ-5b- р1-0>0,05; р2-1=0,04; КЩФ - р1-0=0,34; р2-1=0,035; р2-0=0,0068
В соответствии с полученными данными для СТХ и КЩФ, как наиболее
информативных маркеров костного метастазирования был проведен дополнительный
анализ зависимости уровней показателей от срока выявления костных метастазов при
динамическом наблюдении больных РМЖ.
На начало исследования у 18 из 30 (60%) больных наблюдалось превышение
порогового значения СТХ (0,74нг/мл). Медиана срока между выявлением первого
превышения порогового значения показателя и манифестацией костного метастаза у
больных этой подгруппы составила 8,8 месяцев. У 12 пациенток не было обнаружено
превышения порогового уровня показателя. Медиана срока от первого измерения СТХ до
манифестации поражения скелета у 12 больных этой подгруппы была равна 18,6 месяцам.
Согласно кривым индивидуальных уровней, представленным на рисунке 1 у 18 из 30
больных с уровнем СТХ, превышающим пороговый уровень, костные метастазы
развились в сроки от 3 до 60 месяцев. При этом у 13 из 18 (72%) больных с повышенным
уровнем СТХ были обнаружены метастазы в ранние сроки (от 3 до 20 месяцев). При этом
у 4 больных с повышенными уровнями СТХ сроки подтверждения костного метастаза
инструментальными методами составили 3 месяца, у 3 пациенток – 9 месяцев и до 20
месяцев – у 6 больных. В то же время, 12 из 30 (40%) пациенток этой подгруппы на
начало исследования имели низкие значения СТХ. При динамическом наблюдении от 3 до
68 месяцев больных этой подгруппы низкие значения увеличились в 2 раза и
соответствовали манифестации костных метастазов.
13
В то же время, по сравнению с СТХ, выявленное повышение КЩФ было менее
выраженным. У 11 из 30 (36,6%) больных с высокими уровнями КЩФ выявлены костные
метастазы в сроки от 3 до 40 месяцев динамического наблюдения. При этом 19 из
30 (63,4%)
пациенток
с
развившимися
костными
метастазами
при
первичном
обследовании имели значения показателя ниже порогового уровня. При динамическом
наблюдении от 3 до 68 месяцев у больных этой подгруппы уровни КЩФ увеличились в
1,5 раза и соответствовали манифестации костных метастазов.
Рисунок 1 — Динамическое определение СТХ и КЩФ у больных РМЖ с
развившимися метастазами в костях.
■ – манифестация костных метастазов
После выявления костных метастазов больным была назначена системная
противоопухолевая и костно-направленная терапия. Динамику уровней СТХ и КЩФ
удалось оценить у 15 из 30 больных с развившимися костными метастазами, тогда как
остальные пациентки в связи с дальнейшим прогрессированием костных метастазов,
тяжестью их состояния и смертью не вошли в анализ. В соответствии с рисунком 2,
кривые динамического определения СТХ имели различную направленность, отражающую
эффективность проводимой терапии. В целом по группе на фоне эффективной терапии
14
бисфосфонатами у 7 из 15 пациенток установлено достоверное (р=0,002) снижение
медианы СТХ после лечения (0,55 нг/мл) по отношению к исходному уровню (1,03 нг/мл).
Прогрессирование костных метастазов было выявлено у 8 больных с достоверным
повышением СТХ по отношению к исходному уровню. В то же время для КЩФ не было
установлено достоверных различий между медианами до и после лечения.
Сроки наблюдения,
Рисунок 2 — Динамическое определение СТХ и КЩФ у больных РМЖ с
развившимися костными метастазами при лечении бисфосфонатами.
■ – манифестация костных метастазов и начало лечения бисфосфонатами
Обобщая результаты, полученные в процессе наблюдения за больными РМЖ у
которых развились метастазы в костях, важно подчеркнуть значимость динамического
определения маркеров костного метаболизма с целью оптимизации лечения. Полученные
результаты характеризуют СТХ и КЩФ как наиболее информативные маркеры костного
метастазирования рака молочной железы. При этом СТХ, в отличие от КЩФ, достоверно
отражал
эффективность
лечения
костных
метастазов
бисфосфонатами,
что
свидетельствовало о диагностической значимости маркера остеолиза при поражении
скелета у больных РМЖ. Установленные данные послужили основанием для проведения
15
последующего анализа клинической значимости маркеров костного метаболизма при
поражении скелета.
Диагностическая значимость маркеров костного метаболизма у больных
раком молочной железы при поражении скелета
В целом, анализ диагностической значимости изучаемых маркеров костного
метаболизма проведен нами на основе оценки их чувствительности и специфичности.
Расчет диагностической чувствительности у больных РМЖ с метастазами в костях
проводился с учетом частоты повышения показателей по отношению к соответствующим
пороговым значениям. Как следует из данных таблицы 4, для СТХ и КЩФ установлена
достаточная диагностическая чувствительность, составившая 77,2 и 71,3% соответственно
при рассчитанной специфичности 78,6% и 77,9%. Экскреция Дпид и активность ТРКФ
характеризовались более низкой чувствительностью (соответственно 59 и 39,7%) при
специфичности 94,2 и 88,2%.
Таблица 4 — Частота повышения маркеров костного метаболизма у больных
РМЖ
Показатели и их пороговые значения
РМЖ с метастазами
в костях
СТХ> 0,74 нг/мл
Дпид>12,5 моль/ммоль креатинина
ТРКФ-5b>11,7 Ед/л
КЩФ>43,7 Ед/л
РМЖ без метастазов в
костях
54/71
26/167
(77,2%)
(15,5%)
26/45
23/141
(59%)
(16,7%)
15/38
7/158
(39,7%)
(4,4%)
50/71
19/158
(71,3%)
(12%)
Для оценки диагностической эффективности маркеров метаболизма костной ткани
РМЖ был выполнен дополнительный анализ частоты изменений изучаемых маркеров у
больных без поражения скелета. По результатам определения показателей у больных без
признаков поражения скелета при включении в исследовании было установлено, что
большинство больных этой подгруппы имели значения СТХ и КЩФ ниже порогового
уровня (соответственно 84,5 и 88%). В то же время у 12-15,5% больных были обнаружены
значения показателей выше порогового уровня. При динамическом наблюдении
пациенток с высокими значениями показателей более чем у половины развились костные
16
метастазы, как было описано выше. У некоторых больных этой подгруппы повышенный
уровень СТХ и КЩФ свидетельствовал о снижение МПКТ в различных отделах скелета,
подтвержденное
данными
рентгеновской
абсорбциометрии,
что
соответствовало
остеопорозу. Проведенный сравнительный анализ чувствительности и специфичности
биохимических маркеров костного ремоделирования показал, что СТХ и КЩФ являются
наиболее
значимыми
биохимическими
критериями,
имеющими
самостоятельное
диагностическое значение при поражении скелета у больных РМЖ.
Значение маркеров костного метаболизма в оценке эффективности терапии
больных раком молочной железы с метастазами в костях
Значение маркеров костного метаболизма как самостоятельных критериев
мониторинга
метастатического
поражения
скелета
оценили
по
результатам
динамического обследования 71 больной РМЖ с костными метастазами, которые
находились на постоянном противоопухолевом лечении и не получали бисфосфонаты.
Больные с исходными метастазами на начало исследования имели разное течение
метастатического процесса в костях: 39 больных с прогрессированием костных метастазов
и 32 пациентки со стабилизацией процесса. После включения в исследование всем
больным назначили противоопухолевую и костно-направленную терапию. Эффективность
терапии оценивали с учетом рентгенологических данных, клинических проявлений
поражения скелета и результатов определения маркеров костного метаболизма.
Подробная характеристика больных представлена в материалах и методах исследования.
На фоне эффективной терапии у 20 из 39 больных с прогрессированием костных
метастазов была обнаружена положительная динамика по костям сроки наблюдения от 3
до 24 месяцев. Как следует из таблицы 5, было установлено достоверное (р<0,05)
снижение медианы СТХ после лечения по сравнению с показателем до начала терапии,
что подтверждает его высокую эффективность как маркера, отражающего снижение
остеолиза
в
результате
ингибирующего
эффекта
бисфосфонатов.
Для
других
биохимических показателей остеолиза (ТРКФ-5b, Дпид), а также остеосинтеза (КЩФ)
достоверных различий не получено. В то же время при отсутствии эффекта у 19 из 39
больных с прогрессированием костных метастазов было подтверждено дальнейшее
прогрессирование метастатического поражения скелета, которое заключалось в появлении
новых очагов и отсутствии репарации в имеющихся метастазах, что сопровождалось
достоверным увеличением (р<0,001) увеличением медианы СТХ после лечения по
сравнению с исходными значениями показателя при наблюдении от 3 до 14 месяцев.
Достоверных различий для других показателей не было получено.
17
Таблица 5 — Динамика уровней показателей костного метаболизма у больных РМЖ
с прогрессированием метастазов в костях в зависимости от эффекта терапии
Показатель костного
метаболизма
до начала лечения
после лечения
достоверность*
до начала лечения
после лечения
достоверность*
СТХ,
нг/мл
Дпид,
нмоль/ммоль креат.
Положительная динамика (n=20)
1,02
12,1
(0,05-2,00)
(8,2 -25,7)
0,79
(0,02-1,29)
р <0,05
11,3
(2,4 -27,9)
р> 0,05
Отсутствие эффекта (n=19)
0,69
12,3
(0,33-1,08)
(6,40 -26,8)
1,03
(0,32-2,62)
13,8
(4,30 -25,7)
р <0,001
р> 0,05
ТРКФ-5b
Ед/л
КЩФ,
Ед/л
9,3
(1,2425,1)
8,6
(1,91- 21)
р> 0,05
46,8
(9,5-160,6)
9,3(3,3118,5)
10,5
(2,7826,8)
р> 0,05
36,5
(14,0-135,5)
р> 0,05
40,6 (14,3101,0)
52,3
(14,0-160,6)
р> 0,05
На фоне эффективной терапии у 19 из 32 больных со стабилизацией костных
метастазов была обнаружена положительная динамика по костям в сроки наблюдения от 3
до 22 месяцев. Медиана СТХ в отличие от других показателей после лечения также была
снижена по сравнению с соответствующим показателем до лечения. Эти изменении
носили характер тенденции к достоверности (р=0,05). Снижение уровня показателя у
больных этой подгруппы может объясняться ингибирующим эффектом бисфосфонатов. В
то же время у больных со стабилизацией костных метастазов при отсутствии эффекта
наблюдалось повышение медианы СТХ (р=0,05), (срок наблюдения составлял от 4 до 16
месяца). Для ТРКФ-5b, Дпид и КЩФ достоверных различий у больных этой подгруппы не
получено.
Выполненный статистический анализ показал, что СТХ, как маркер остеолиза,
проявил большую по сравнению с КЩФ чувствительность в мониторинге эффективности
терапии больных с костными метастазами. Для оценки практической значимости
показателей деструкции костной ткани и костеобразования в качестве маркеров костного
метастазирования нами был проведен статистический анализ зависимости выживаемости
с учетом уровня маркеров костного метаболизма.
18
Прогностическое значение маркеров костного метаболизма у больных раком
молочной железы
Для подтверждения прогностической значимости СТХ и КЩФ больных РМЖ был
проведен анализ взаимосвязи показателей с выживаемостью пациентов при поражении
скелета с учетом их пороговых уровней (СТХ ≥ 0,74 нг/мл и КЩФ≥43,7 Ед/л).
Общая выживаемость (ОВ) 238 обследованных больных удалось проследить в
течение от 3 до 72 месяцев. За время наблюдения умерло 70 из 238 (29,4%) больных от
основного заболевания и 11 из 238 (4,3%) больных – от других причин. Общая 5-летняя
выживаемость во всей обследованной группе составила 76%. У 123 из 238 (51,6%)
пациенток в процессе динамического наблюдения было выявлено прогрессирование
заболевания. Метастатическое поражение скелета обнаружено у большинства (78%)
больных с прогрессированием РМЖ. 5-летняя выживаемость до прогрессирования
составила 62%, медиана выживаемости до прогрессирования равна 77,3 месяцев.
В результате проведенного анализа подтверждена зависимость повышения уровня
маркеров остеолиза (СТХ) и остеосинтеза (КЩФ) с уменьшением общей выживаемости и
выживаемости до прогрессирования больных с поражением скелета (рисунки 3 и 4
соответственно).
Больные с метастазами
100%
Пациенты с МТС
менее
0,74
нг/мл
(n=27)
СТХ ниже
0,74
нг/мл
(n=27)
от 0,74
более (n=40)
СТХ выше
074нг/мл
нг/мли (n=40)
100%
КЩФ ниже менее
43,7 Ед/л
43,7(n=24)
Ед/л (n=24)
КЩФ выше 43,7 Ед/л (n=38)
90%
от 43,7Ед/л и более (n=38)
80%
Общая выживаемость, %
Общая выживаемость, %
80%
60%
40%
20%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
0%
-10%
-20%
0
10
20
30
40
50
60
70
0
10
20
30
40
50
60
Сроки наблюдения, мес.
Сроки наблюдения, мес
Рисунок 3 — Общая выживаемость больных РМЖ с метастазами в костях с учетом
уровней СТХ (А) и КЩФ (Б).
При поражении скелета у больных с уровнями СТХ и КЩФ выше порогового
уровня 3-летняя общая выживаемость была достоверно ниже (9 и 21% соответственно) по
19
70
сравнению с выживаемостью при нормальных значениях маркеров (45 и 37%
соответственно), рисунок 3. Достоверная взаимосвязь ОВ с уровнем СТХ установлена у
больных с развившимися костными метастазами, при этом при высоких значениях СТХ 5летняя ОВ была нулевой, тогда при нормальных значениях она составила 50%. В группе с
развишимися метастазами для КЩФ не было получено достоверных различий.
При неблагоприятных значениях СТХ (> 0,74 нг/мл) и КЩФ (> 43,7 Ед/л)
выживаемость до прогрессирования (ВДП) была нулевой, тогда как при нормальных
уровнях показателей была выше (7,4 и 2% соответственно), рисунок 4.
Пациенты с метастазами
Пациенты с метастазами
100%
КЩФ ниже
43,743,7
Ед/л
(n=25)
менее
Ед/л
(n=25)
КЩФ выше 43,7 Ед/л (n=42)
от 43,7 Ед/л и более (n=42)
90%
Выживаемость до прогрессирования, %
90%
Выживаемость до прогрессирования, %
100%
СТХ ниже
менее0,74
0,74нг/мл
нг/мл(n=27)
(n=27)
СТХ выше
нг/мл
(n=42)
от 0,74074
нг/мл
и более
(n=42)
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
0%
-10%
-10%
0
5
10
15
20
25
30
35
40
0
45
5
10
Сроки наблюдения, мес
15
20
25
30
35
40
Сроки наблюдения, мес.
Рисунок 4 — Выживаемость до прогрессирования больных РМЖ с метастазами в
костях с учетом уровня СТХ (А) и КЩФ (Б).
Подобные закономерности получены при анализе общей и безрецидивной
выживаемости больных без поражений скелета.
Обнаруженная
достоверная
зависимость
общей
и
выживаемости
до
прогрессирования от уровней маркеров костного метаболизма послужила основанием для
проведения многофакторного анализа с учетом основных клинических факторов прогноза
РМЖ. В результате выполненного анализа на основе модели Кокса СТХ оказался
независимым фактором прогноза развития костных метастазов наряду с основными
клинико-морфологическими характеристиками рака молочной железы и эффективностью
первичного лечения. Кроме того, СТХ, как
маркер остеолиза с наибольшей
прогностической значимостью, рекомендован для обследования больных РМЖ с целью
отдаленных результатов лечения
20
Заключение
Подводя
итог
проведенным
исследованиям,
следует
отметить
несколько
принципиальных моментов, отражающих как теоретические, так и практические аспекты
полученных данных.
Установленные закономерности, заключающиеся в достоверном повышении
биохимических показателей остеолиза (СТХ, Дпид, ТРКФ-5b) и остеосинтеза (КЩФ) у
больных при поражении скелета по сравнению с пациентками без метастазов в костях,
больных остеопорозом и практически здоровых женщин, свидетельствуют о наличии
выраженной резорбции костной ткани при метастазировании в кости рака молочной
железы.
Обобщая результаты, полученные в процессе наблюдения за больными, у которых
развились костные метастазы рака молочной железы, важно подчеркнуть практическую
значимость динамического определения маркеров костного метаболизма. Обнаруженное
повышение уровней СТХ и КЩФ у 30 из 167 (18%) больных без клинических проявлений
болезни опережало манифестацию костной деструкции на 3-24 месяца. Подтвержденные в
исследовании закономерности характеризуют СТХ и КЩФ как наиболее информативные
маркеры костного метастазирования рака молочной железы.
Подводя итог результатов, изложенных в анализе взаимосвязи маркеров костного
метаболизма с клиническими проявлениями процесса в костях, необходимо подчеркнуть,
что для оценки состояния костного ремоделирования у больных РМЖ СТХ как маркер
остеолиза и КЩФ как показатель остеосинтеза являются значимыми биохимическими
критериями, которые связаны с клиническими проявлениями метастатического поражения
скелета. Кроме того СТХ, в отличие от КЩФ, достоверно отражал эффективность лечения
костных
метастазов
бисфосфонатами,
что
свидетельствовало
о
диагностической
значимости маркера остеолиза при поражении скелета у больных РМЖ. С учетом
полученных клинических данных, характеризующих СТХ, как наиболее чувствительный
критерий костной деструкции и мониторинга, отражающий эффективность терапии,
позволяет рекомендовать в план обследования больных РМЖ.
Установленные закономерности, характеризующие достоверную зависимость
повышения уровня маркеров остеолиза (СТХ) и остеосинтеза (КЩФ) с уменьшением
общей выживаемости и выживаемости до прогрессирования больных с метастазами в
костях, подтверждают их значимость как независимых факторов прогноза. Проведенный
многофакторный
анализ
выживаемости
доказал
наибольшую
прогностическую
значимость СТХ наряду с основными клинико-морфологическими характеристиками рака
молочной железы.
21
Выводы
1. Биохимические
показатели
костной
резорбции
(СТХ,
Дпид,
ТРКФ-5b)
и
костеобразования (КЩФ) достоверно (p<0,01-0,001) повышены у больных с
поражением скелета метастазами рака молочной железы по сравнению с практически
здоровыми женщинами, больными остеопорозом и онкологическими больными без
метастазов в костях.
2. Выявлена
взаимосвязь
биохимических
маркеров
костного
метаболизма
с
клиническими проявлениями метастазов в костях у больных раком молочной железы.
При этом достоверное (р<0,05-0,001) увеличение СТХ, ТРКФ-5b, КЩФ зависело от
распространенности поражения скелета, наличия патологического перелома и
выраженности болевого синдрома, оцененного по получаемому обезболиванию.
Экскреция Дпид была достоверно (p<0,001) связана с интенсивностью болевого
синдрома, с другими признаками поражения скелета зависимости показателя не
обнаружено.
3. Повышение уровней СТХ и КЩФ при их динамическом определении у 30 из 167
(18%) больных без клинических проявлений болезни опережало манифестацию
костной деструкции на 3-24 месяца. Полученные данные свидетельствовали о высокой
диагностической чувствительности маркеров костного метаболизма.
4. Установлена
значимость
СТХ,
как
чувствительного
маркера
мониторинга,
отражающего эффективность лечения больных раком молочной железы с метастазами
в костях костно-направленными препаратами. При поражением скелета на фоне
эффективной терапии бисфосфонатами обнаружено достоверное снижение (р<0,05)
показателя по сравнению с исходными значениями и повышение (р<0,001) СТХ при
отсутствии эффекта.
5. Доказана зависимость повышения уровня маркеров остеолиза (СТХ) и остеосинтеза
(КЩФ) с уменьшением общей выживаемости и выживаемости до прогрессирования
больных с метастазами в костях. При поражении скелета 3-летняя общая
выживаемость больных раком молочной железы с уровнями СТХ и КЩФ выше
порогового уровня была достоверно ниже (9 и 21% соответственно) по сравнению с
выживаемостью при нормальных значениях показателей (45 и 37% соответственно).
Выживаемость
до
прогрессирования
больных
с
метастазами
в
костях
при
неблагоприятных значениях СТХ (> 0,74 нг/мл) и КЩФ (> 43,7 Ед/л) была нулевой по
сравнению с выживаемостью при нормальных уровнях показателей (7,4 и 2%
соответственно).
22
6. При многофакторном анализе установлена прогностическая значимость СТХ наряду с
основными клинико-морфологическими характеристиками рака молочной железы и
эффективностью первичного лечения. СТХ, как маркер остеолиза с наибольшей
прогностической значимостью необходимо включать в обследование больных РМЖ
для улучшения отдаленных результатов лечения.
Практические рекомендации
На основании полученных данных сформулированы рекомендации о возможности
практического применения маркеров костного метаболизма, позволяющие повысить
точность ранней диагностики метастазов в костях. Показана возможность использования
СТХ и КЩФ для оценки эффективности проводимой терапии, прогнозирования и
оптимизации лечения больных РМЖ.
Список работ, опубликованных в журналах, рекомендованных ВАК РФ
1. Любимова,
Н.В.
Биохимические
маркеры
костного
ремоделирования
при
поражении скелета у больных раком молочной и предстательной желез / Н.В.
Любимова, Г.В. Кожарская, М.В. Пашков, Н.В. Карабекова // Молекулярная
Медицина. — 2007г. — №1.. — С .20-23.
2. Любимова, Н.В. Клиническое значение биохимических показателей костного
ремоделирования при поражении скелета у больных раком молочной железы / Н.В.
Любимова, Г.В. Кожарская, Т.В. Агеева,
С.М. Портной, А.В. Масляев, Н.Е
Кушлинский // Молекулярная Медицина. —2012г. — №5. — С. 25-30.
3. Любимова, Н.В. Прогностическое значение биохимических маркеров костного
метаболизма у больных раком молочной железы / Н.В. Любимова,
Г.В.
Кожарская, С.М Портной // Вестник Тамбовского Университета. —2013, том 18.
— №6. — С 3298-3302.
4. Любимова, Н.В. С-концевой телопептид коллагена 1-го типа - фактор прогноза
поражения скелета у больных раком молочной железы / Н.В. Любимова, Г.В.
Кожарская , Ю.С. Тимофеев, С.М. Портной // Молекулярная Медицина. —2014г.
— №4. —С .31-35.
5. Любимова, Н.В. Биохимические маркеры костного метаболизма при раке молочной
железы/ Н.В. Любимова, Г.В. Кожарская, С.М. Портной, Н.Е. Кушлинский //
Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. —2014, том157. — №6. —
С.740-744.
23
Список других работ, опубликованных по теме диссертации
6. Пашков, М.В. Значение биохимических маркеров костного метаболизма при
поражении скелета у больных раком молочной и предстательной желез/ М.В.
Пашков, Н.В. Любимова, Г.В. Кожарская,
Н.В. Кочергина, А.П. Морозов //
Вопросы клинической онкологии и онкогематологии. —2006. — №1. —С.191-192.
7. Любимова, Н.В. Значение биохимических маркеров костного метаболизма при
поражении скелета у больных раком молочной и предстательной желез/ Н.В.
Любимова, М.В. Пашков, Г.В. Кожарская, З.К. Карабекова, Н.В. Кочергина, А.П.
Морозов, // Сибирский онкологический журнал. —2006.—№3, том (19). – С. 116 117.
8. Любимова,
Н.В.
Биохимические
маркеры
костного
метаболизма
при
метастатическом поражении скелета у больных раком молочной и предстательной
желез/ Н.В.Любимова, Г.В. Кожарская, М.В. Пашков, З.К. Карабекова, Л.К.
Овчинникова, А.А. Тулеолова // VI Международная конференция «Молекулярная
медицина и биобезопасность». Сборник материалов.10-11 ноября –2009г. Москва. –
С.137.
9. Любимова, Н.В. Клиническое значение биохимических маркеров костного
метаболизма при раке молочной железы различных стадий/ Н.В. Любимова, Г.В.
Кожарская, Т.В. Агеева, С.М. Портной // Программа IV съезда научного общества
специалистов
клинической
лабораторной
диагностики
России
и
научно-
практическая конференция «Лабораторная наука – практике: первое десятилетие
XXI века». Материалы съезда. 5-7 октября —2010. Москва. — С.23.
10. Lyubimova, N. V. Biochemical markers of bone turnover in cancer patients with
metastatic bone disease/ N. V. Lyubimova, G.V. Kozarskaya., A. P. Morozov, M.V.
Pashkov // Proceeding of the 19 Annual Meeting of European Muskulo – Skeletal
Oncology Society. Moskow, Russian Federation, May 24-26. —2006. — P. 29.
11. Lyubimova, N. V. Bone Turnover Markers in Diagnosis and Prognosis of Metastatic
Bone
Disease
in
breast
Cancer
Patients/N.V..Lyubimova,
G.V.Kozarskaya,
M.V.Pashkov, T.V.Ageeva.// The 36th Meeting of the International –Society of
Oncology and BioMarkers. Tokyo, Japan, October 5-9. — 2008. —P. 76.
24