Биполярное рас - Препараты фармакологической группы

статья размещена: «Здоровье Украины», 2008, № 7/1 (апрель)
Биполярное расстройство: комплексное лечение многогранной патологии
K.N. Fountoulakis, M. Siamouli, S. Magiria, G.S. Kaprinis, Университет им. Аристотеля,
Тессалоники, Греция; E. Vieta, M. Valenti, D. Fresno, Барселонский университет, Испания;
Термин «биполярное расстройство» (БР) – современное название патологии, ранее
широко известной как «маниакально-депрессивный психоз». Первые описания похожих
случаев содержатся в трудах Гиппократа и Аретея. Определение БР как болезни дал Falret в
1851 г.
В настоящее время различают два типа БР (БР-I и БР-II), общая распространенность
которых составляет 3,7% популяции.
Оба типа БР приводят к нетрудоспособности. Лечение направлено на устранение
симптомов, психосоциальную реабилитацию и профилактику рецидивов.
Актуальность
Анализируя имеющиеся научные данные о лечении БР, можно увидеть, что серьезную
проблему представляет диагностика заболевания – она часто является ретроспективной и несет
риск необъективности и искаженных воспоминаний пациента, что ставит под вопрос ее
достоверность и обоснованность.
Другая проблема состоит в том, что определенное лечение может быть эффективным у
пациентов с определенной совокупностью симптомов и неэффективным при других сочетаниях
симптомов. Поэтому лечение следует рассматривать отдельно для каждого эпизода (мания,
гипомания, биполярная депрессия) и фазы заболевания (острая, хроническая, поддержание
ремиссии).
Доказательство эффективности методов лечения БР основывается на результатах двойных слепых
плацебо контролируемых исследований. Наиболее достоверные данные получены в
исследованиях, включавших пациентов в острой и хронической фазах заболевания,
продолжавшихся соответственно 6 или 12 месяцев. Тем не менее достоверных данных
относительно всех аспектов аффективных расстройств до сих пор не получено.
Открытым вопросом остается выбор препарата сравнения. Продолжается обсуждение
целесообразности проведения исследований в пяти группах – плацебо, исследуемый препарат и
три препарата сравнения (литий, антидепрессант, антипсихотик), однако из-за очень высокой
стоимости эта концепция не нашла практического применения. Исследования с использованием
плацебо не всегда предоставляют точные данные, что связано с высокой вариабельностью ответа
на плацебо как между исследованиями, так и в пределах одного исследования. Кроме того, чтобы
оценить различия между плацебо и активным веществом у пациентов, получающих
поддерживающее лечение, период наблюдения должен составлять не менее 6 месяцев.
Еще одним фактором, усложняющим дизайн клинических исследований и интерпретацию их
результатов, является тот факт, что на клиническое состояние пациента и естественное течение
заболевания может повлиять отмена препарата, особенно лития. Например, резкое прекращение
лечения может вызвать манию, рефрактерную к терапии, что, очевидно, окажет влияние на
результаты исследования. Необходимо также учитывать, что с возрастом у пациентов отмечается
увеличение резистентности к монотерапии.
Современные рекомендации по лечению биполярного расстройства
К настоящему времени было опубликовано множество руководств по лечению биполярного
расстройства. Последние руководства созданы CANMAT и NICE, однако даже эти документы не
смогли объединить результаты новейших исследований.
Общим направлением лечения БР является последовательный прием атипичных
антипсихотиков в качестве монотерапии и антидепрессантов в течение ограниченного периода
времени, а также комбинированная терапия антиманийными препаратами. Рекомендации наиболее
авторитетных организаций представлены в таблице 1.
Литий
Общепризнано, что литий проявляет умеренную эффективность во всех фазах БР. Также
считается, что литий обладает специфическим действием в отношении профилактики суицида.
Назначать литий настоятельно рекомендуют все опубликованные руководства по лечению БР.
Литий несколько более эффективен при классической мании (частота ответа около 40%), чем при
депрессии. Препарат начинает действовать относительно медленно; клиническое улучшение
проявляется, как правило, в пределах 1-3 нед от начала лечения.
После нескольких лет успешного лечения у значительного числа пациентов развивается
толерантность к литию, у 15% – рефрактерность к терапии, вызванная отменой лития.
Предикторами резистентности к лечению литием являются смешанная или дисфорическая
мания, быстрая цикличность, большое число предыдущих эпизодов, плохое состояние между
эпизодами, эпизодичный характер течения депрессия-мания-эутимия, сопутствующее
злоупотребление алкоголем или наркотиками и коморбидные изменения личности. Напротив,
пациенты с эпизодическим течением и эутимическими интервалами, а также при отсутствии
быстрой
цикличности
лучше
отвечают
на
лечение.
Рекомендованные терапевтические концентрации лития в крови при лечении острой мании
варьируют от 0,6 до 1,2 мЭкв/л, при поддерживающей терапии они могут быть ниже – 0,6-0,9
мЭкв/л. Концентрации выше 1,2 мЭкв/л являются потенциально токсичными. Клиренс креатинина
считается наиболее достоверным маркером почечной функции, которую необходимо
контролировать у пациентов во время лечения литием
Терапия литием сопровождается побочными эффектами, наиболее частые из которых –
неврологические, эндокринные (как правило, со стороны щитовидной железы),
кардиоваскулярные, почечные, гастроинтестинальные, гематологические и дерматологические
симптомы, а также интоксикация литием. Тяжелые побочные эффекты наблюдаются у 30%
пациентов; 20% пациентов вообще не имеют побочных эффектов.
Антиконвульсанты
В то время как литий лучше действует при эйфорической мании, отдельные антиконвульсанты
(но не все) обладают более широким спектром эффективности, включая смешанные,
дисфорические формы и формы быстрой цикличности.
Вальпроевая кислота одобрена FDA для лечения острых маниакальных эпизодов. Частота
ответа при острой мании составляет около 50% по сравнению с 20-30% при использовании
плацебо. Пациенты отвечают на терапию относительно быстро (в пределах 1-2 нед, часто через
несколько дней после начала лечения). По сравнению с литием вальпроат обладает более
выраженным антиманиакальным эффектом при быстрой цикличности и комбинированных
эпизодах. Профилактическое антидепрессантное действие вальпроата слабо или умеренно
выражено. Терапевтические концентрации в сыворотке находятся в диапазоне 50-150 мг/мл. К
частым побочным эффектам вальпроата относят гастроинтестинальные симптомы, седацию,
тремор, увеличение массы тела, выпадение волос, атаксию, дизартрию и длительное повышение
печеночных трансаминаз
Карбамазепин одобрен FDA только для лечения биполярной мании. Препарат широко
используется, особенно в Европе. Частота ответа при острой мании приближается к 50%, при
биполярной депрессии – значительно ниже (<30%). Карбамазепин менее эффективен в
профилактике депрессивных, чем маниакальных/смешанных эпизодов, и уступает в
эффективности литию. Рекомендованная дозировка при острой мании составляет 600-1800 мг/сут
(концентрация в крови 4-12 мг/мл).
После нескольких недель лечения проявляется индукция печеночных ферментов (CYP3A4);
это приводит к снижению уровней препарата в крови и может требовать дополнительной титрации
дозы. Побочные эффекты дозозависимы и включают нечеткость зрения, головокружение,
седацию, атаксию, диплопию, сонливость, диспепсические явления, нарушение когнитивных
функций и гематологические симптомы. Карбамазепин индуцирует метаболизм антидепрессантов,
антипсихотиков и других антиконвульсантов, что затрудняет его применение в составе
комбинированной терапии.
Ламотриджин в суточной дозе 50-200 мг может быть эффективным в лечении острой
биполярной депрессии, но не мании. Кроме того, эффективность препарата соответствует таковой
лития в профилактике любого типа эпизодов изменения настроения. При депрессии частота ответа
в два раза превосходит плацебо (приближается к 50%). Ламотриджин также может быть
эффективным при быстрой цикличности. Лечение начинают постепенно: с 25 мг/сут в первые 2
нед, затем 50 мг/сут последующие 2 нед, после чего дозу медленно повышают с целью
профилактики сыпи.
Топирамат и габапентин можно использовать только в качестве дополнительной терапии для
лечения увеличения массы тела (топирамат) и тревоги (габапентин).
Важно отметить, что в отличие от антипсихотиков, проявляющих классовый
антидофаминергический эффект при лечении острой мании, антиконвульсанты не проявляют
такого эффекта ни в одной фазе биполярного расстройства. Фармакологический профиль всех
препаратов значительно различается, что необходимо учитывать при назначении лечения.
Антипсихотики
В Европе антипсихотики первого поколения (типичные) традиционно считались препаратами
первой линии терапии при острой мании. Наиболее часто назначался галоперидол. Многие
специалисты разделяют существующее случайное клиническое представление о том, что
типичные антипсихотики индуцируют депрессию.
В отличие от типичных антипсихотиков антипсихотики второго поколения (атипичные) не
вызывают депрессии. Как показал ряд исследований, эти препараты эффективны во всех фазах
биполярного расстройства как в качестве монотерапии, так и в комбинации с традиционными
стабилизаторами настроения (нормотимиками). Лечение атипичными антипсихотиками
сопровождается меньшей частотой экстрапирамидных симптомов, что свидетельствует о более
благоприятном профиле безопасности. Эффективность различных атипичных антипсихотиков
сопоставима независимо от применения в монотерапии или в комбинации с другими препаратами.
Оланзапин, рисперидон, кветиапин, зипразидон и арипипразол утверждены FDA для лечения
острой мании.
Дополнительное назначение атипичных антипсихотиков к антиконвульсантам позволяет
увеличить частоту ответа на 20%, тогда как в монотерапии различие с плацебо составляет около
20%.
Эффективность рисперидона при острой мании показана в многочисленных исследованиях с
частотой ремиссии 42% по сравнению с 13% для плацебо. Лечение сопровождается
дозозависимыми побочными эффектами (экстрапирамидные симптомы, увеличение массы тела,
седация, гиперпролактинемия).
Оланзапин имеет наибольшее число опубликованных рандомизированных контролируемых
исследований и мощную доказательную базу использования при биполярном расстройстве
(наиболее изученный атипичный антипсихотик). Препарат одобрен FDA (но не EMEA) для
лечения биполярной депрессии (только в комбинации с флуоксетином) и для поддерживающей
терапии у пациентов, ответивших на оланзапин во время острого маниакального эпизода.
Применение при смешанных эпизодах изучено мало. Наиболее частыми побочными эффектами
являются сухость во рту, увеличение массы тела, повышение аппетита и дневная сонливость.
Рандомизированные контролируемые исследования показали эффективность кветиапина в
монотерапии как при мании, так и при депрессии. Это единственный атипичный антипсихотик,
одобренный FDA для монотерапии (300-600 мг/сут) острой мании и биполярной депрессии. У
пациентов с депрессией дозы 300 и 600 мг/сут были одинаково эффективны. Наиболее частые
побочные эффекты – дневная сонливость и гипотензия.
Арипипразол и зипразидон можно использовать в монотерапии для лечения маниакальных и
смешанных эпизодов. Побочные эффекты включают акатизию (арипипразол), дневную сонливость
и экстрапирамидные симптомы (зипразидон).
Антидепрессанты
В настоящее время флуоксетин, как часть комбинации флуоксетин/оланзапин, является
единственным антидепрессантом, одобренным FDA для лечения биполярной депрессии.
Несмотря на то что эффективность антидепрессантов в лечении биполярного расстройства
была установлена в ряде двойных слепых исследований, вопрос целесообразности их применения
при данной патологии остается открытым. Руководства рекомендуют назначать антидепрессанты
осторожно, всегда в комбинации с антиманиакальными препаратами, так как антидепрессанты
могут индуцировать манию или гипоманию, смешанные эпизоды и быструю цикличность. У
пациентов,
получающих
стабилизаторы
настроения,
дополнительное
назначение
антидепрессантов улучшает результаты лечения депрессии без значимого риска индукции мании.
Смена фазы на манию или гипоманию может происходить у 7-30% пациентов, получающих
антидепрессанты; в большей мере это относится к более «старым» трициклическим
антидепрессантам. Этот эффект зависит от вида и дозы препарата, индивидуального (начало в
препубертате) и семейного анамнеза. По данным ряда исследований, риск индукции мании и
гипомании на фоне лечения «новыми» антидепрессантами минимален или вообще отсутствует. В
целом считается, что препараты двойного действия (трициклические антидепрессанты,
ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина) обладают большим потенциалом в
плане индукции мании и гипомании и формирования суицидального мышления. Дополнительное
назначение антиманиакальных препаратов (атипичных антипсихотиков или антиконвульсантов)
может предупреждать возникновение этих нежелательных явлений, но не во всех случаях.
Недавно FDA опубликовал предостережение относительно возможности увеличения
суицидального риска (мышления и поведения, без завершенного суицида) на фоне лечения
антидепрессантами у детей и подростков и, возможно, в остальных возрастных группах. В то же
время в исследовании STEP-BD не выявлены доказательства увеличения суицидальных мыслей
при лечении антидепрессантами пациентов с БР. Таким образом, этот вопрос остается
нерешенным.
Психотерапия и другие нефармакологические методы лечения
В последнее время появляется все больше данных в пользу эффективности психосоциальных
вмешательств при БР, прежде всего психологического обучения.
Психологическое обучение необходимо как пациентам, находящимся на медикаментозной
терапии, так и членам их семей. Оно поможет научиться распознавать ранние симптомы
приближающегося эпизода с целью назначения соответствующего лечения и определения
возможных триггерных факторов.
Эффективность электрошоковой терапии при острой мании показана в многочисленных
исследованиях. Имеются отдельные сообщения об эффективности транскраниальной магнитной
стимуляции мозга при частоте 20 Гц над правой, но не над левой фронтальной корой, а также при
частоте 1 Гц над обеими лобными долями, однако эти данные остаются недостаточными, и
окончательные выводы еще не сделаны.
Обсуждение
В прошлом наблюдалось значительное несоответствие между рекомендациями экспертов и
решениями, принимаемыми в реальной клинической практике. Это несоответствие отражает
различные подходы к лечению биполярного расстройства в Европе и США, которые в некоторой
степени существуют и сегодня.
Как правило, клинические руководства рекомендуют монотерапию как первую линию в
алгоритме лечения БР. В то же время, как показывает практика, большинство пациентов получают
больше чем один препарат, значительная часть – три и более препарата; на монотерапии находятся
только 5-10% больных.
Данные об эффективности различных препаратов при проявлениях БР представлены в таблице
2.
Как показывает опыт, для адекватного лечения БР большинство пациентов нуждается в
постоянном приеме антиманиакальных препаратов; предположительно, это одна из причин того,
что в настоящее время в течение биполярного расстройства преобладает депрессия.
При острой мании атипичные антипсихотики действуют быстрее и лучше, чем литий и
антиконвульсанты, и показывают сравнимую эффективность при поддерживающем лечении.
Кветиапин и комбинация флуоксетин/оланзапин эффективны как при мании, так и при
биполярной депрессии. Монотерапии атипичными антипсихотиками может быть достаточно у
пациентов с преобладанием в анамнезе маниакальных и смешанных эпизодов. Добавление
ламотриджина с медленной титрацией дозы до 200 мг/сут помогает контролировать симптомы
депрессии. Антидепрессанты (как правило, СИОЗС) назначают с низких доз с последующей
осторожной титрацией. У пациентов, резистентных к лечению, можно использовать ингибиторы
МАО и электрошоковую терапию. После второго эпизода БР, по мнению некоторых
специалистов, необходимо длительное лечение – не менее двух лет (не менее пяти лет при
наличии факторов риска рецидива). Однако большинство авторов сходятся во мнении, что при
отсутствии противопоказаний лечение таких пациентов должно быть пожизненным.
Список литературы находится в редакции.
Annals of General Psychiatry 2007, 6:27 doi:10.1186/1744-859X-6-27
Перевел с англ. Алексей Гладкий
Статья размещена: «Здоровье Украины», 2008, № 7/1 (апрель)