ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ имени академика И.П.Павлова ФАКУЛЬТЕТ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ КАФЕДРА ОНКОЛОГИИ Паллиативная химиотерапия злокачественной меланомы В.О.Короленко Санкт-Петербург 2013 Актуальность проблемы По росту заболеваемости в мире меланома кожи занимает одно из лидирующих мест среди других солидных опухолей Хирургическое лечение может гарантировать стойкое излечение у 80-90% больных лишь на ранних стадиях заболевания Лечение метастатических форм меланомы кожи в в большинстве случаев носит паллиативный характер Rigel et al. 1996; Parkin et al. 1999; Ries LAG 2004 Меланома кожи в С-Пб «Наибольший прирост показателей заболеваемости (за последние 20 лет) отмечен для мужчин и женщин по меланоме, другим ЗНО кожи, ободочной кишки, почки, мочевого пузыря и щитовидной железы» В.М.Мерабишвили, Ю.А.Щербук, СПб, 2010. Метастатическая меланома Лекарственная терапия I линии Таргетная терапия и иммунотерапия Ипилимумаб Вемурафениб Интерлейкин 2 Цитостатическая химиотерапия Дакарбазин Темозоламид Паклитаксел Монотерапия Или В комбинации с другими цитостатиками +/иммунотерапия Метастатическая меланома: эффективность монорежимов (Flaherty L., 2002) Препарат Число больных Эффективность Дакарбазин 1936 20% Мюстофоран 351 20% Кармустин 122 18% Ломустин 270 13% Цисплатин 188 15% Паклитаксел 71 17% Доцетаксел 43 14% Виндезин 273 14% Винбластин 62 13% Темозоломид 156 13,5% Араноза 291 20% Интерферон 380 16% ИЛ-2 270 16% Дакарбазин (DTIC) в лечении метастатической МК • Частота объективных ответов составляет около 1020%, медиана длительности ответа – 4-6 мес. • Наиболее эффективен при метастазах в кожу, подкожно-жировую клетчатку, мягкие ткани, л/у, легкие • Режимы введения: 200-250 мг/м2 в/в в течение 5 дней c интервалом 3-4 недели; 800-1000 мг/м2 в виде 1-часовой в/в инфузии каждые 3-4 недели Полихимиотерапия метастатической меланомы кожи Цисплатин 20 мг/м2 в 1-4 дни, интервал 3 нед. ОЭ Винбластин 2,0 мг/м2 в 1-4 дни, интервал 3 нед. 25-48% Дакарбазин 800 мг/м2 в 1 день интервал 3 нед. CVD Dartmouth (CDBT) ОЭ – 16-55% Цисплатин 25 мг/м2 в 1-3 дни, интервал 3 нед. Дакарбазин 220мг/м2 в 1-3 дни, интервал 3 нед. Кармустин 150 мг/м2 в 1 день, интервал 6 нед. Тамоксифен 20-40 мг в сутки длительно Блеомицин 15 мг в 1 и 4 дни, интервал 3 недели ОЭ Винкристин 1 мг/м2 в 1 и 5 дни 22-40% Ломустин 80 мг/м2 в 1 день, интервал 6 недель Дакарбазин 200 мг/м2 в 1-5 дни BOLD Дакарбазин vs полихимиотерапия (результаты рандомизированных исследований) Автор Режим Ringborg (1989) DTIC vs. DTIC/VDS Buzaid (1993) Chapman (1999) DTIC vs. CVD DTIC vs. Dartmouth No. пациентов Общий ответ % P 18 119 NS 25 20 180 NS 21 10 240 NS 18.5 III фаза многоцентрового рандомизированного Доля выживших исследования «Dartmouth» vs DTIC у больных ММ 1.0 Оценка выживаемости 0.8 Дакарбазин Dartmouth режим 0.6 Выживаемость больных на терапии дакарбазином и ПХТ одинакова 0.4 0.2 0 0 12 24 36 48 Месяцы 60 72 84 Chapman. J Clin Oncol. 1999;17;2745. Диссеминированная меланома > > > > У 75% больных развиваются метастазы в головной мозг Рецидивы в ЦНС большая проблема в лечении больных с диссеминированнной формой Эффективная терапия должна воздействовать на все опухоли, включая метастазы в головной мозг Новые препараты должны обладать способностью проникать через гематоэнцефалический барьер Темодал: фармакокинетика > 100% биодоступность при приеме внутрь > Быстрая, полная всасываемость препарата > Легкое проникновение через гематоэнцефалический барьер и накопление в опухоли > Отсутствие кумулирования при повторном применении > Предсказуемость фармакокинетических характеристик препарата (незначительность индивидуальных колебаний) Сравнение эффективности Дакарбазина и Темодала у больных диссеминированной меланомой Оцениваемые параметры Дакарбазин (n=149) Темодал (n=156) P Объективный ответ 12.1% 13.5% - 51% 61% - Медиана PFS 1.5 мес 1.9 мес 0.012 Медиана OS 6.4 мес 7.7 мес - Выживаемость Middleton M R et al., J Clin. Oncol. 2000, 18, pp158-166 Средняя продолжительность жизни у больных с объективным ответом Темодал 24,3 мес ДТИК 19,9 мес Темодал + Доцетаксел у больных с метастатической меланомой – исследование II фазы HCOG Задачи исследования: > Оценить эффективность и безопасность комбинации Темодал + Доцетаксел (Таксотер) у больных с метастатической меланомой > Оценить влияние предложенного режима на частоту развития метастазов в центральную нервную систему Схема терапии: > Темодал 150 mg/m2 в течении 5 дней каждые 28 дней > Доцетаксел в дозе 80 mg/m2 в/в 1 раз каждые 28 дней > Продолжительность терапии - 6 циклов Bafaloukos D et al. J Clin Oncol 2002, 20 (2): 420-425 Темодал + Доцетаксел у больных с метастатической меланомой Частота ответа (%) 60 50 Непосредственная эффективность терапии 40 27% 30 22% 19% 20 8% 10 0 n= 5 ПО 12 ЧО 17 ПО + ЧО 14 СЗ ПО, полный ответ; ЧО, частичный ответ; СБ, стабилизация; Bafaloukos D et al. J Clin Oncol 2002, 20 (2): 420-425 II фаза - комбинация Темодал + Цисплатин в лечении метастатической меланомы Включено 37 пациентов: Результаты лечения: – ПР - 9 пациентов – ЧР - 9 пациентов – Объективный ответ 49.6% 1 из 5 пациентов с Mts в головной мозг имел ПР 6 из 9 пациентов живы в ПР в сроки 35-88 нед. OS - 36 нед. ASCO 2003 abs 2890 Темозоломид в комбинации с иммунотерапией у больных с метастатической меланомой кожи Оценено 74 нелеченных б-х, из них у 13 – метастазы в головной мозг Задачи исследования: Оценка эффективности и переносимости комбинированного режима химиоиммунотерапии (TMZ, IL2, GM-CSF, IFN α) Оценка влияния Темозоломида на профилактику развития метастазов меланомы кожи в головной мозг GC de Gast, D Batchelor, MJ Kersten et al. British J Cancer 2003: 88(2), 175-180 Темодал в лечении и профилактике метастазов меланомы кожи в головной мозг схема лечения (74 больных) Эскалация дозы Tемодала 150 mg/m2 х 5 дней 200 mg/m2 x 5 дней 250 mg/m2 x 5 дней 1 2 3 4 = Темодал + GM-CSF 2.5 µg/kg x 12 дней IL-2 4 MIU/m2 x 12 дней IFN 5 MIU x 12 дней 5 6 7 8 9 Недели = GM-CSF, IL-2, and IFN Kersten MJ et al. 36th Ann. Mtg. of ASCO, May 20–23, 2000. Abstract 2244. Темодал в лечении и профилактике метастазов меланомы кожи в головной мозг Объективный эффект (полный и частичный ответ) Эффективность (%) 60 50% TMД 150 mg/m2 TMД 200 mg/m2 TMД 250 mg/m2 40 33% 20 17% 0 n= 1/6 6/18 8/16 GC de Gast, D Batchelor, MJ Kersten et al. British J Cancer 2003: 88(2), 175-180 Результаты лечения 74 пациента с IV стадией Объективный ответ (ПР+ЧР)- 23пациента (31%) Объективный ответ + стабилизация-36 пациентов (48.6%) OS 1-годичная выживаемость 252 дня 41% Ни у одного из 36 ответивших пациентов не развились метастазы в головной мозг De Gast J .British J of Cancer 2003, 88,175-180 Темодал в комбинации с ИФН α vs Темодал у пациентов с метастатической меланомой: дизайн исследования Первая линия 134 больных Темодал 200 мг/м2/день внутрь 5 дней Метастатическая меланома стадия IV 1 цикл – 28 дней 137 больных Темодал 200 мг/м2/ день внутрь 5 дней + IFN- 5 МЕ/м2/день 3 раза/нед. Kaufmann R, Spieth K et al. Journal of Clin Oncol 2005: 23, 9001-9007 Темодал в комбинации с ИФН α vs Темодал у пациентов с метастатической меланомой: результаты Общая эффективность: Темодал - 13,4%, включая 2,2% ПЭ Темодал + ИНФ - 24,1%, включая 8,0% ПЭ Р=.036 Стабилизация: Темодал - 17,5% Темодал + ИНФ - 26,1% Медиана общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования: Темодал - 8,4 и 2,4 мес. соответственно Темодал + ИНФ - 9,7 и 3,3 мес. соответственно Kaufmann R, Spieth K et al. Journal of Clin Oncol 2005: 23, 9001-9007 Рандомизированные исследования Меланомной группы EORTC EORTC 18032 Пролонгированный режим TMZ (1 неделя лечения/1 неделя перерыва) vs DTIC EORTC 18031 «Классический» 5-дневный режим TMZ vs Пролонгированный 21-дневный режим TMZ (100 мг/м2/день) Темодал: побочные эффекты Наиболее частые нежелательные явления - тошнота, рвота, головная боль Тошнота и рвота в основном слабой и умеренной степени выраженности (степень III / IV 6%) – – купируются самостоятельно легко контролируются применением стандартных антиэметиков Темодал: побочные эффекты Низкая частота гематологической токсичности – миелосупрессия слабой и умеренной степени, не кумулятивная Дозолимитирующая токсичность тромбоцитопения/нейтропения (5% - 10%) – – – достигает надира на 21–22 день после приема первой дозы препарата обычно наблюдается в первые 2 - 4 цикла терапии нормализация показателей крови происходит в течение 7 - 10 дней Выводы Темодал в монотерапии или в комбинации с другими цитостатиками повышает эффективность лечения больных с метастатической меланомой Темодал обладает благоприятным профилем токсичности и хорошо переносится при лечении в амбулаторных условиях Пероральная химиотерапия может быть применима не у всех пациентов [1] Затрудненное глотание [1] Обструкция ЖКТ Сопутствующие заболевания, влияющие на системную абсорбцию Дети Пациенты за которыми может потребоваться тщательное наблюдение медицинских работников [1] 1. Diez BD et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2010;65:727–734. Некупируемая тошнота и рвота ТемодалR (темозоломид) для инъекций РЕЗЮМЕ В/в форма Темодала отличается от пероральной формы только путём введения препарата Показания, дозировки и побочные эффекты в/в формы эквивалентны пероральной форме Преимуществами в/в формы Темодала является возможность введения препарата при нарушениях глотания любого генеза, нарушениях абсорбции при заболеваниях ЖКТ, применение у детей и пожилых пациентов. В/в форма Темодала биологически эквивалентна его пероральной форме! -9- БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ!