4. Автореферат Прозоренко Е.В
реклама
На правах рукописи ПРОЗОРЕНКО ЕВГЕНИЙ ВЛАДИМИРОВИЧ ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ МЕТАСТАЗОВ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ С КРОВОИЗЛИЯНИЕМ 14.01.12 – Онкология 14.01.18 - Нейрохирургия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2015 2 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России) Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Карахан Владислав Борисович Официальные оппоненты: Петерсон Сергей Борисович — доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.Н. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий кафедрой онкологии и лучевой терапии Григорьев Андрей Юрьевич — доктор медицинских наук, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Эндокринологический научный центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий отделением нейрохирургии Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования Российская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения Российской Федерации Защита состоится «11» декабря 2015 года в ___часов на заседании диссертационного совета Д 001.017.02 на базе ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» Минздрава России, 115478 г. Москва Каширское шоссе д.23 С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» Минздрава России, 115478 г.Москва Каширское шоссе д.24 и на сайте www.ronc.ru Автореферат разослан «_____»________________2015 года Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Барсуков Юрий Андреевич 3 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы Метастазы в головной мозг встречаются у 10%-30% всех больных раком (Mintz A. et al., 2007; Aragon-Ching J.B. et al., 2007). Кровоизлияние в церебральные метастазы – одно из наиболее опасных осложнений метастатического процесса в головном мозге. При этом кровоизлияниям подвержены церебральные метастазы таких распространенных солидных злокачественных опухолей как меланома, рак почки, герминогенные опухоли, реже, рак легкого, рак молочной железы (Srivastava G. et al., 2009; Liew D.N. et al., 2011; Heon Y. et al., 2011). Среди всех опухолей головного мозга кровоизлияния наиболее часто развиваются при церебральных метастазах – 36%, при глиобластомах в 30% случаев (Schrader B. et al., 2000). У больных с внутриопухолевыми и внутримозговыми кровоизлияниями из метастазов может наблюдаться различные варианты течения заболевания. В случае симптомного течения (чаще характерно для метастазов меланомы), острое начало происходит в 60% случаев, в 40% имеет постепенное нарастание клинических симптомов (Maiuri F. et al., 1985). Важно подчеркнуть тот факт, что инсультообразное течение заболевания при церебральных метастазах с кровоизлиянием возникает у 2/3 больных у которых онкологический процесс не был выявлен до этого (Mandybur T., 1977). Однако внутричерепные кровоизлияния, связанные с метастазами могут протекать бессимптомно и выявляться только при нейровизуализации, что более характерно для больных с немелкоклеточным раком легкого (Srivastava G. et al., 2009). Результаты хирургического лечения больных с кровоизлиянием нельзя назвать удовлетворительными. Ранняя послеоперационная летальность у больных, находящихся в состоянии средней степени тяжести до операции 4 составляет 12 % (Schrader B. et al., 2000). Краткосрочные результаты при условии полной эвакуации гематомы и удаления опухоли, существенно зависят только от возраста пациентов и их предоперационного клинического состояния (Licata B. Turazzi S., 2003). При операциях у больных, находящихся в крайне тяжелом состоянии, послеоперационная летальность достигает 36% (Кариев продолжительность Ш.М., жизни Кариев больных М.Х., с 2007). Средняя внутриопухолевыми и внутримозговыми кровоизлияниями из метастазов после хирургического лечения составляет 2 месяца (Maiuri F. et al., 1985). Средняя продолжительность жизни после появления неврологических симптомов обширного внутримозгового кровоизлияния у больных с метастазами составляет 65 дней, однако у 47% , она составляет меньше 11 дней (Mandybur T., 1977). Неудовлетворительные результаты хирургического лечения больных с церебральными метастазами, осложненными кровоизлиянием, в совокупности с малой изученностью этой темы по данным литературы (при этом в отечественной литературе вообще нет работ, целиком посвященных данной тематике), делают тему нашего исследования, безусловно, актуальной. Цель исследования Улучшить результаты хирургического лечения пациентов с метастазами в головной мозг, осложненными кровоизлиянием. Задачи исследования 1. Выявить частоту возникновения кровоизлияний в общей группе больных с метастазами в головной мозг, а также при отдельных гистологических формах. 2. метастазов Выявить по разные виды кровоизлияний топографическому принципу, рентгенологических и морфологических признаков. из на церебральных основании 5 3. Определить частоту локальных рецидивов после хирургического лечения и её связь с видами кровоизлияний. 4. системы Установить частоту нарушений показателей свертывающей крови и риск тромбогеморрагических осложнений в предоперационном периоде, у больных с церебральными метастазами, осложненными кровоизлиянием. 5. Определить факторы, влияющие на раннюю послеоперационную летальность. Выявить факторы, влияющие на выживаемость пациентов после хирургического вмешательства, в зависимости от вида кровоизлияния, гистологической формы опухоли и RPA класса больного до операции. Научная новизна Впервые определена зависимость результатов хирургического лечения у больных с кровоизлияниями из церебральных метастазов от вида кровоизлияния и RPA класса больных до операции. Определено соответствие клинико-рентгенологической картины метастазов с различными видами кровоизлияниями их морфологической структуре. Проведено морфологическое исследование компонентов кровоизлияния на предмет опухолевой инвазии и определено её влияние на развитие локальных рецидивов. Практическая значимость Проведенное исследование позволяет оптимизировать лечение пациентов с церебральными метастазами, осложненными кровоизлиянием, улучшить качество жизни и увеличить продолжительность жизни данной категории больных. Личный вклад Автором самостоятельно проведен анализ отечественной и зарубежной литературы по изучаемой в данной работе проблеме. Автор лично принимал участие в процессе хирургического лечения части больных, вошедших в исследование. Автором разработан дизайн исследования, произведен сбор данных на основе первичной медицинской документации и их регистрация в 6 кодификаторе, проведена статистическая обработка и интерпретация полученных в результате исследования данных. Автором сформулированы выводы, оформлена диссертационная работа. Соответствие паспорту специальности Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 14.00.12 - онкология, а именно пунктам 2,4, и специальности 14.00.18 -нейрохирургия, а именно пунктам 1,3. Положения, выносимые на защиту 1. Структура злокачественных распределения опухолей существенно церебральных различается метастазов со структурой встречаемости кровоизлияний из метастазов, что имеет клиническое, хирургическое и прогностическое значение. 2. На основании совокупности морфологических (макроскопических) и рентгенологических признаков можно выделить три вида кровоизлияний из церебральных метастазов. 3. Наличие опухолевой инвазии в структурные компоненты кровоизлияния из метастатической опухоли не влияет на развитие локальных рецидивов после хирургического лечения. 4. У больных с церебральными метастазами с кровоизлиянием не повышена частота тромбоэмболических осложнений по сравнению с другими больными с распространенным онкологическим процессом. 5. На выживаемость больных после операции влияет вид кровоизлияния, гистологический вариант опухоли и RPA класс больного до операции. Внедрение результатов исследования Результаты исследования внедрены в клиническую практику нейрохирургического (онкологического) отделения ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК 7 Минобрнауки РФ. Результаты исследования доложены на научных конференциях. Апробация диссертации Апробация диссертации состоялась 16 января 2015 года на совместной научной конференции отделения нейрохирургического (онкологического), отделения хирургического № 10, отделения клинических биотехнологий, клинико-диагностической лаборатории, отделения функциональной диагностики, отдела лучевой терапии и лучевой диагностики опухолей НИИ клинической онкологии ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина», кафедры онкологии ФУВ ГБОУ ВПО "РНИМУ им. Н.И. Пирогова" Минздрава России. Публикации По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России. Объём и структура работы Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка литературы, включающего 5 отечественных и 152 иностранных источника. Диссертация иллюстрирована 25 рисунками, 35 таблицами и 9 приложениями. 8 СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ Материалы и методы исследования В исследование включено 69 пациентов с метастазами в головной мозг меланомы, рака легкого, рака почки, рака молочной железы, колоректального рака, мягкотканых сарком, несеминомной герминогенной опухоли, с макроскопически доказанными кровоизлияниями, проходивших хирургическое лечение в отделении нейрохирургическом (онкологическом) НИИ клинической онкологии ФГБУ "РОНЦ им. Н. Н. Блохина" Минздрава России в период с июля 2006 по июль 2012г. Они были отобраны из 235 больных с церебральными метастазами различных солидных злокачественных опухолей. Хирургическое лечение всем больным было проведено в объёме краниотомии и удаления одного или нескольких метастазов, при этом экстренные хирургические вмешательства выполнялись 15 больным. В дальнейшем все пациенты, кроме, умерших в раннем послеоперационном периоде, получали химиотерапию и/или лучевую терапию в ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» Минздрава России или по месту жительства. Временной интервал наблюдения за пациентами после хирургического лечения составил от 1 до 72 месяцев. Выживаемость после хирургического лечения и наличие рецидивов в области операции оценено у 67 пациентов. Наибольшее число пациентов обоих полов отмечалось в возрастном промежутке от 51 до 60 лет – 27 пациентов (39 %). Наличие или отсутствие рецидивов в области оперативного вмешательства оценивалось по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) с контрастным внутривенным усилением на магнитно-резонансных томографах с напряженностью магнитного поля 1 Т, 1,5 Т или 3 Т. Исследования выполнялись каждые три месяца. Интраоперационная фотофиксация и фотофиксация удаленных макропрепаратов произведена у 49 пациентов с помощью операционного микроскопа ZEISS OPMI Pentero и цифрового фотоаппарата. 9 Исследование вен нижних конечностей на наличие тромбоза выполнялось в течение 7 дней до или 4 дней после нейрохирургической операции. Исследования проводились на ультразвуковых томографах экспертного класса, по методике ультразвуковой допплерографии. Нарушения свертывающей системы крови оценивались по данным расширенной коагулограммы, исследованной у пациентов в течение 5 дней до операции. Проведен анализ макроструктуры и микроструктуры метастазов с кровоизлияниями, морфологическое изучение прилежащей к гематомам мозговой ткани с помощью морфологического исследования, гистологических методик. Морфологическое исследование проводилось следующим образом: после макроскопического описания операционного материала, производилось гистологическое исследование по следующей методике: операционный материал фиксировался в 10% растворе формалина, заливался в парафин, затем изготавливались срезы толщиной 4-6 мкм, которые окрашивали гематоксилином и эозином. Жидкая часть гематомы исследовалась на наличие опухолевых клеток при помощи цитологического исследования. Для чего содержимое гематомы центрифугировалось для седиментации клеточных элементов, затем из осадка изготавливались цитологические препараты с гематологической окраской по Лейшману. Статистический анализ произведен с использованием программы «ФАКТОР-НАУКА-МЕДИЦИНА» — системы регрессионно-факторного анализа в области медицины. Выживаемость пациентов рассчитывалась методом Kaplan-Meier, различия в полученных данных определялись с помощью Logrank теста. Данные указывались со стандартной ошибкой и 95 % доверительным интервалом. Различия было принято считать статистически достоверными при р <0,05. Распределение больных в зависимости от гистологической формы первичной опухоли отражено в таблице 1. 10 Т а б л и ц а — 1 Распределение больных в зависимости от гистологии первичной опухоли Первичная опухоль Число пациентов % от всех пациентов Меланома 25 36 % Рак почки 17 25 % Рак легкого 13 19 % Несеминома 5 7% Саркома 4 6% РМЖ 4 6% КРР 1 2% В группе метастазов в головной мозг меланомы преобладал её эпителиоидноклеточный вариант (68 %). Метастазы меланомы смешанного строения и веретеноклеточной меланомы составили по 8 %. Метастазы меланомы неуточненного гистологического варианта составили 16 %. Преобладали метастазы пигментной меланомы – 60 %. При метастазах рака почки встречался только светлоклеточный вариант строения. При метастазах в головной мозг рака легкого преобладала аденокарцинома – 46 %. На долю плоскоклеточного, мелкоклеточного и крупноклеточного рака легких пришлось по 15,5 %. Ещё 7,5% метастазов рака легкого были не уточненного строения. При несеминомной герминогенной опухоли отмечался эмбриональный рак. При саркомах, в двух случаях отмечались метастазы альвеолярной саркомы мягких тканей, по одному больному были с синовиальной саркомой и лейомиосаркомой легкого. Все метастазы рака молочной железы имели строение протокового рака, а единственный метастаз рака ободочной кишки имел строение аденокарциномы. Деление больных на RPA классы представлено в таблице 2. 11 Т а б л и ц а — 2 Распределение больных по классам RPA в зависимости от гистологии первичной опухоли Первичная опухоль I класс RPA II класс RPA III класс RPA Меланома 3 13 9 Рак почки 1 11 5 Рак легкого 2 6 5 Несеминома 0 2 3 Саркома 0 3 1 РМЖ 1 3 0 КРР - 1 - Всего (69): 7 (10%) 39 (57%) 23 (33%) Распределение больных в зависимости от стадии на момент выявления первичной опухоли, синхронности опухолевого поражения и наличия первичного очага на момент удаления церебрального метастаза показано в таблице 3. Неврологическая картина болезни у больных чаще всего проявлялась в виде очаговой симптоматики при поражении как больших полушарий головного мозга, так и мозжечка. Она сопровождала клиническое течение болезни у 83 % всех больных. Общемозговая симптоматика отмечалась у 80 % всех больных. Пароксизмальная симптоматика встречалась только при поражении лобной, теменной и височной долей. Окклюзионная симптоматика отмечалась при поражении мозжечка. При метастазах в затылочной доле встречались только общемозговая и очаговая симптоматика, причем первая встречалась в 1.5 раза чаще. Отсутствие неврологического дефицита отмечалось у 3 % всех больных. 12 Т а б л и ц а — 3 Распределение больных в зависимости от стадии на момент выявления первичной опухоли, синхронности метастатического поражения и наличия первичного очага на момент удаления церебрального метастаза Первичная I II III IV Первичная Первичная опухоль опухоль не опухоль ст. ст. ст. ст. удалена удалена Синхрон. поражение Метахрон. поражение Меланома 3 11 - 11 19 6 9 16 Рак почки 1 3 3 8 11 5 6 11 РЛ 2 2 5 4 5 8 6 7 НГО - - 5 - 4 1 - 5 Саркома 1 1 - 2 2 2 - 4 РМЖ 1 2 1 - 3 1 - 4 КРР - 1 - - 1 - - 1 Всего: 8 20 14 25 45 23 21 48 Клинико-морфологическая характеристика церебральных метастазов с кровоизлиянием Частота кровоизлияний из церебральных метастазов выше 50 % выявлена при четырех гистологических формах злокачественных опухолей. Наиболее часто кровоизлияния возникают в метастазах сарком, в 57 %, при этом все саркомы с кровоизлиянием были из группы мягкотканых сарком, без кровоизлияния были метастазы остеосаркомы у трех больных. На втором месте - метастазы несеминомной герминогенной опухоли, в 55 %. Все метастазы по гистологической структуре были представлены эмбриональным раком. Частота кровоизлияний из церебральных метастазов меланомы составила 54 %. Гистологически преобладал эпителиоидноклеточный вариант строения метастазов. При метастазах рака почки кровоизлияние отмечалось в 50 %. Все пациенты имели светлоклеточный вариант рака почки. При раке легкого кровоизлияние отмечалось в 22 % удаленных церебральных метастазов, в половине случаев отмечалась аденокарцинома. 13 При раке молочной железы кровоизлияния отмечены в 9 % метастазов. При колоректальном раке у 7 %. При других формах злокачественных опухолей случаев кровоизлияний из церебральных метастазов не было выявлено. На макроскопическом уровне все кровоизлияния были разделены на три вида: внутриопухолевый, внеопухолевый и смешанный, в зависимости от взаиморасположения кровоизлияния и церебрального метастаза (Рисунок 1). Рисунок 1 — Виды кровоизлияний при церебральных метастазах При морфологическом исследовании содержимого гематом в половине случаев обнаружены опухолевые клетки. При этом, в капсуле гематом и перифокальной мозговой ткани, при отсутствии сформировавшейся капсулы, опухолевая инвазия отмечалась в 17 % (в 4 из 21). Наибольшее количество случаев обнаружения опухолевых клеток было выявлено в компонентах кровоизлияний при церебральных метастазах меланомы. Наличие опухолевых клеток в капсуле гематомы при меланоме было обнаружено в одной четвертой случаев (в 4 случаях из 16). При этом наличие опухолевых клеток в самой гематоме при меланоме встречалось ещё чаще, в 60 % (в 6 из 14 10 исследованных при меланоме гематом). При раке почки ни в одной из исследованных капсул (5) не отмечалось опухолевой инвазии, в гематомах опухолевые клетки встречались только в одной пятой всех случаев. Нарушения свертывающей системы крови встречались почти в половине случаев при исследовании коагулограммы до операции у больных с геморрагическими церебральными метастазами (47 %). Чаще нарушения протекали в форме гиперкоагуляционного синдрома, в 37 % всех случаев. Гиперкоагуляционный синдром встречался приблизительно одинаково при разных видах кровоизлияний из метастазов. Рисунок 2 — Характеристика состояния системы гемостаза: А изменения в коагулограмме у больных до операции; Б распространенность венозного тромбоза у больных до операции Нарушения в виде гипокоагуляции встречались только в 10 %, и не были характерны для внеопухолевого вида кровоизлияния. В 53 % случаев нарушения свертывающей системы крови по данным коагулограммы не отмечалось (Рисунок 2). В нашем исследовании венозный тромбоз диагностирован у 4 из 50, исследованных с помощью УЗДГ, больных, что составило 8 % всех наблюдений. Во всех случаях венозный тромбоз у больных локализовался в глубоких венах голени и не переходил на подколенную вену и выше. Ни у одного из пациентов в дооперационном 15 периоде не отмечалось клинико-рентгенологических признаков возникновения тромбоэмболии легочной артерии. Характеристика методик хирургического удаления метастазов с кровоизлиянием Всем больным в нашем исследовании выполнялось хирургическое вмешательство в виде полного удаления метастазов и прилежащих к ним гематом. Такое удаление подразумевало полную интраоперационную, макроскопически контролируемую, резекцию опухолевой ткани. Удаление метастатической опухоли было выполнено в 77 случаях и могло осуществляться двумя методиками. Наиболее предпочтительной и приоритетной в нашей работе была методика удаления метастаза единым блоком. Подобным образом было удалено 57 метастазов (Рисунок 3). Для выполнения блокового удаления метастаза проводилась микрохирургическая диссекция и частичная аспирация прилежащего слоя перифокальной мозговой ткани на толщину 8 - 10 мм, в тех случаях, когда метастаз располагался вне функционально значимой зоны головного мозга. Такой способ удаления метастаза позволял сохранять целостность псевдокапсулы метастатического узла и визуализировать питающие и дренирующие опухоль микрососуды. Тем самым, обеспечивался контролируемый гемостаз, и уменьшалось количество опухолевых микроэмболов в перифокальных сосудах. Вторая методика - удаление опухоли фрагментированием, так было удалено 20 метастазов, в половине случаев это были метастазы со смешанным видом кровоизлияния. Данный вид удаления являлся менее предпочтительным, однако выполнялся в тех случаях, когда размеры, локализация, или чаще всего, консистенция и структура метастатического узла, не позволяли выполнить блоковое удаление. Однако, даже при такой методике, мы стремились к удалению опухоли не методом аспирации, а удалению как можно более крупными фрагментами, с поиском перифокальной мозговой ткани, и минимальным количеством манипуляций в 16 самом опухолевом узле. Прилежащие к метастатической опухоли гематомы во всех случаях удалялась полностью, с обязательной визуализацией и освобождением, прилежащей к ней перифокальной мозговой ткани. В каждом случае, при наличии капсулы у гематомы, производилось её Рисунок 3 — Блоковое удаление метастаза меланомы с перифокальным кровоизлиянием в виде хронической гематомы из правой лобной доли головного мозга: А - МРТ в режиме Т1 с контрастированием во фронтальной проекции; Б – внешний вид метастаза после удаления; В - пункционная аспирация хронической гематомы; Г – этап выделения метастаза в блоке с капсулой гематомы; Д - вид раны после удаления опухоли и капсулы гематомы удаление единым блоком или крупными фрагментами в слое между наружной стенкой гематомы и мозговой тканью. Удаление метастатического узла и прилежащей к нему гематомы происходило раздельно. Первым этапом происходила эвакуация гематомы, либо путем аспирационной пункции, либо 17 вскрытия капсулы и аспирации содержимого гематомы. Затем происходило выделение и удаление опухолевого узла по одной из описанных выше методик. Лишь в одном случае, у больного с метастазом рака легкого больших размеров, было выполнено субтотальное удаление метастаза, в связи с его врастанием в переднюю мозговую артерию. Ранняя послеоперационная летальность Непосредственной причиной смерти у пациентов становились осложнения основного заболевания в послеоперационном периоде на фоне крайне тяжелого состояния и диффузного отека головного мозга. Также необходимо отметить, что один из больных из этой группы до начала оперативного вмешательства находился в состоянии комы. Ранняя послеоперационная летальность была зафиксирована у 4 пациентов из 69, что составило 6 % всех случаев. Все эти пациенты на момент операции были старше 50 лет. У одного пациента отмечался метастаз рака почки в мозжечке, осложненный окклюзионной гидроцефалией, у трех других больных отмечались супратенториальные метастазы меланомы, у всех этих больных отмечалось смещение срединных структур более 10 мм, признаки начавшегося височно-тенториального вклинения. Также, во всех этих случаях, отмечался смешанный вид кровоизлияния. Развитие кровоизлияния в ложе удаленного метастаза произошло у 5 пациентов из 69 (7 %). При этом, у трех из пяти пациентов, у которых произошло кровоизлияние в ложе удаленной опухоли, отмечались летальные исходы в раннем послеоперационном периоде. Клиническая эффективность хирургического лечения Улучшение функционального состояния и, соответственно, увеличение индекса Карновского отмечено у половины пациентов (50 %) после операции. Ухудшение функционального состояния наблюдалось у 13 % больных (у 9 из 69). Неизмененным индекс Карновского у больных после 18 операции остался в 37 % (у 25 пациентов из 69). Положительная неврологическая динамика, в виде частичного и полного регресса симптоматики, у больных после операции отмечена у 56 из 69 пациентов, что составило 81 %. Нарастание неврологического дефицита отмечено у 8 из 69 пациентов, в 12 %. Отсутствие неврологической динамики в послеоперационном периоде отмечалось у 5 пациентов, 7 % всех наблюдений. Локальные рецидивы Количество больных с локальными рецидивами составило 11, или 16 % от всех пациентов. Локальные рецидивы отмечались при метастазах с разными видами кровоизлияний. Наибольшее число локальных рецидивов развилось у больных с метастазами меланомы. Локальный рецидив в зоне операции отмечен у 8 больных с меланомой из 25 (32 %). По одному случаю локального рецидива наблюдалось при раке почки, раке легкого, несеминомной герминогенной опухоли. Наиболее часто локальные рецидивы происходили при внеопухолевом виде кровоизлияний у 22 % (у 4 из 18 пациентов). При смешанном виде кровоизлияний, в 19 % (у 5 из 27 больных). При внутриопухолевом виде кровоизлияний частота рецидивов была наименьшей - 8 %, что, видимо, было связано с небольшим числом больных с меланомой при данном виде кровоизлияния. Методика удаления метастазов играет ключевое значение в отношении развития локального рецидива. При тотальном блоковом удалении метастазов локальный рецидив развивался у 12 % пациентов (у 6 из 52), в то время, как при удалении метастаза с помощью фрагментирования, локальный рецидив развивался в 29 % (у 5 из 17 пациентов). Выживаемость пациентов после хирургического лечения Медиана времени до прогрессирования болезни после операции при метастазах меланомы в головной мозг составила 2 месяца. При раке почки - 4 19 месяца. Наибольшей она оказалась при раке легкого и саркоме, и составила по 5 месяцев. При несеминоме медиана времени до прогрессирования составила 3.5 месяца после операции. При метастазах рака молочной железы -1 месяц. Точная причина смерти была установлена у 44 из 65 пациентов (не включены больные с летальными исходами с в раннем послеоперационном периоде). От экстрацеребрального прогрессирования болезни погибло 59 % (26 из 44 пациентов), от прогрессирования заболевания в головном мозге погиб 41 % пациентов (18 из 44). При блоковом удалении метастазов смерть от прогрессирования на церебральном уровне произошла у 42 % (у 14 из 33), при фрагментарном удалении у 58 % (у 19 из 33 пациентов). Наименьшая медиана выживаемости отмечена у больных с меланомой, она составила 6 месяцев (Рисунок 4). Рисунок 4 — Графическое изображение медиан выживаемости больных с геморрагическими церебральными метастазами различных злокачественных опухолей после хирургического лечения 20 Медиана выживаемости при метастазах в головной мозг рака почки составила 10 месяцев. При метастазах рака легкого медиана выживаемости составила 13.5 месяцев. При метастазах несеминомы - 14.5месяцев. При метастазах саркомы медиана выживаемости была наибольшей - 21.5 месяца. При метастазах рака молочной железы медиана выживаемости после хирургического лечения составила 9 месяцев. У единственного больного с колоректальным раком продолжительность жизни после операции составила 16 месяцев. Данные представлены в таблице 4. Т а б л и ц а 4 — Показатели выживаемости больных поле хирургического лечения в зависимости от гистологической формы опухоли Гистология Доверит. интервал (ДИ в мес.) Медиана выживаемости (мес) Достоверная разность (р<0.05) Меланома 7,7 + 1,44 6 р<0,05 (рак почки, рак легкого) Рак почки 17,9 + 4,35 10 р<0,05 (меланома) Рак легкого 17,8 + 4,42 13,5 р<0,05 (меланома) Несеминома 14 + 5,61 14,5 - Саркома 21,7 + 7,05 21,5 - РМЖ 23 + 16,89 9 - Медиана выживаемости кровоизлияния была внеопухолевом виде у больных наибольшей и кровоизлияний при внутриопухолевом составила медиана 14,5 месяцев. выживаемости виде При была наименьшей, и составила 6.5 месяцев. При смешанном виде кровоизлияний 8 месяцев. Наибольшее количество больных до операции имело II класс RPA - 39 (57%), III класс был у 23 пациентов (33%), наименьшее число больных относилось к I классу, всего 7 пациентов (10%). Медиана выживаемости у пациентов с I классом RPA была ожидаемо выше – 14 месяцев, при II классе, который является самым многочисленным, медиана выживаемости была 21 сопоставимой – 13 месяцев. При III классе RPA медиана выживаемости составила 6 месяцев. Наименьшая медиана выживаемости больных с момента первичной установки диагноза, отмечена у больных меланомой - 21 месяц. Общая медиана выживаемости при метастазах в головной мозг рака почки составила 42,5 месяца. При метастазах рака легкого - 26 месяцев. При несеминомной герминогенной опухоли - 29,5месяца. У больных с саркомой общая медиана выживаемости составила 44 месяца. При метастазах рака молочной железы медиана общей выживаемости оказалась наибольшей и составила 143,5 месяца. 22 ВЫВОДЫ 1. Наиболее часто кровоизлияния встречаются при церебральных метастазах меланомы (в 54 % всех церебральных метастазов меланомы), рака почки (в 50 %), несеминомной герминогенной опухоли (в 55 %) и сарком (в 57 %). Несмотря на то, что рак легкого и рак молочной железы наиболее часто метастазируют в головной мозг, частота кровоизлияний при них составляет всего 22 % и 9 % соответственно. 2. Все кровоизлияния из церебральных метастазов по топографическому принципу делятся на три вида: внутриопухолевый, внеопухолевый и смешанный. Самым распространенным видом кровоизлияния является смешанный вид, выявленный в 41 % всех макроскопически исследованных метастазов. Чаще он наблюдается при метастазах меланомы, рака почки и несеминомной герминогенной опухоли. Внутриопухолевый вид отмечен в 33 % случаев и характерен для церебральных метастазов сарком, рака молочной железы и рака легкого. Внеопухолевый вид кровоизлияния встречался в 26 %, он возникает в основном при меланоме и раке почки, реже при раке легкого. По срокам возникновения, самой распространенной формой кровоизлияния является хроническая гематома: она зарегистрирована в 68 % всех метастазов со смешанным и внеопухолевым видами кровоизлияний. В 2/3 наблюдений объём гематом не превышал 10 мл. Гематомы объёмом свыше 30 мл отмечались только при метастазах меланомы и рака почки. 3. Наиболее часто локальные рецидивы возникали при внеопухолевом виде кровоизлияний - в 22 %, также высокий процент локальных рецидивов отмечался при смешанном виде кровоизлияний - в 19 %. При внутриопухолевом виде частота рецидивов была наименьшей - 8 %. Наличие опухолевых клеток в гематоме и в капсуле хронической гематомы не влияло на повышение частоты развития локальных рецидивов после хирургического лечения. Возникновение локальных рецидивов зависело от характера хирургического вмешательства (блоковое удаление или удаление 23 фрагментированием), и не зависело от объёма кровоизлияния. 4. Нарушения свертывающей системы крови по лабораторным данным обнаруживается у 47 % пациентов до операции, и чаще протекают в форме гиперкоагуляционного синдрома. Однако, риск венозного тромбоза нижних конечностей у данной группы пациентов не превышает риск у больных с церебральными метастазами злокачественных опухолей без кровоизлияния (8 % и 20 % соответственно). 5. Дислокационный синдром со смещением срединных структур головного мозга более 10 мм сопровождается высокой ранней послеоперационной летальностью (25 %). При смещении срединных структур головного мозга менее 10 мм, случаев ранней послеоперационной летальности не отмечено. Общая медиана выживаемости больных после хирургического лечения составила 9 месяцев. Факторами, определяющими выживаемость больных с церебральными метастазами с кровоизлиянием, являются: гистологическая форма первичной опухоли (при меланоме медиана выживаемости была наименьшей – 6 месяцев), вид кровоизлияния из метастаза (наибольшая медиана была при внутриопухолевом виде кровоизлияния – 14,5 месяцев) и RPA класс пациента до операции (медиана выживаемости при III классе RPA – 6 месяцев). ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. При хирургическом лечении необходимо учитывать вид кровоизлияния из церебрального метастаза, гистологическую форму опухоли и класс RPA больного до операции. 2. Больные с предоперационной церебральными подготовки метастазами не с нуждаются кровоизлиянием в более для детальном исследовании свертывающей системы крови и вен нижних конечностей на предмет тромбоза, по сравнению с общей популяцией больных с метастазами в головной мозг. 3. Наиболее предпочтительной является методика удаления метастаза единым блоком с перифокальной мозговой тканью. 24 4. Требуется обязательное удаление внеопухолевого компонента кровоизлияния для профилактики местного рецидива заболевания. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ: 1. Карахан, гемотампонадой В.Б. Церебральное бокового метастазирование желудочка: микрохирургия меланомы и с клинические результаты (описание редкого случая) / В.Б. Карахан, В.А. Алешин, Е.В. Прозоренко, А.А. Митрофанов, Д.Р. Насхлеташвили, А.В. Зотов // Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. — 2015. — № 2 — С. 36-40. 2. Прозоренко, Е.В. Геморрагические церебральные метастазы меланом и мягкотканых сарком: хирургическое лечение и его результаты / Е.В. Прозоренко, В.Б. Карахан, А.Х. Бекяшев, Н.В. Севян, В.А. Алешин, Д.М. Белов // Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. — 2015. — № 3 — С. 3-8. 3. Насхлеташвили, Д.Р. Тактика лечения больных с метастатическим поражением головного мозга / Д.Р. Насхлеташвили, В.А. Горбунова, М.Б. Бычков, Е.А. Москвина, А.Х. Бекяшев, В.Б. Карахан, В.Б. Алешин, Д.М. Белов, Н.В. Севян, Е.В. Прозоренко, А.А. Митрофанов, Е.Г. Чмутин, С.И. Ткачев, С.В. Медведев // Материалы II Евразийского конгресса по опухолям головы и шеи. Алмааты, Казахстан, 30 апреля – 3 мая 2011 г. — С. 71-72. 4. Алешин, В.А. Определение тактики лечения пациентов с метастатическим поражением головного мозга – пришло ли время для стандартов? / В.А. Алешин, В.Б. Карахан, Д.Р. Насхлеташвили, А.Х. Бекяшев, Н.В. Севян, Д.М. Белов, Е.В. Прозоренко, Т.Г. Гаспарян, Р.Г. Фу, А.А. Митрофанов, Е.А. Москвина, С.В. Медведев // Опухоли головы и шеи. — 2011. — №2. — С. 31-33. 5. Насхлеташвили, Д.Р. Роль таргетной терапии в комплексном лечении больных раком почки с метастатическим поражением головного мозга / Д.Р. Насхлеташвили, В.А. Горбунова, А.Х. Бекяшев, В.Б. Карахан, Е.А. 25 Москвина, Е.В. Прозоренко // Опухоли головы и шеи. — 2012. — №4.— С. 19-25. 6. Белов, Д.М. Хирургические аспекты лечения церебральных метастазов злокачественных опухолей / Д.М. Белов, А.Х Бекяшев., В.Б. Карахан, В.А. Алешин, Т.Г. Гаспарян, Е.Г. Чмутин, А.А. Митрофанов, Н.В. Севян, Е.В. Прозоренко // Российский нейрохирургический журнал имени профессора А.Л. Поленова. — 2013. — Том V. Специальный выпуск. — С. 170-171. 7. Насхлеташвили, Д.Р. Химиотерапия в комплексном лечении больных меланомой с метастатическим поражением головного мозга / Д.Р. Насхлеташвили, В.А. Горбунова, М.Б. Бычков, А.Х. Бекяшев, В.Б. Карахан, В.А. Алешин, Е.В. Прозоренко, Е.А. Москвина, З.П. Михина, С.В. Медведев, А.А. Маркович // Российский нейрохирургический журнал имени профессора А.Л. Поленова. — 2013. — Том V. Специальный выпуск. — С. 204-205. 8. Насхлеташвили, Д.Р. Таргетная терапия в комплексном лечении рака почки с метастатическим поражением головного мозга / Д.Р. Насхлеташвили, В.А. Горбунова, А.Х. Бекяшев, В.Б. Карахан, Е.В. Прозоренко, З.П. Михина, С.В. Медведев, А.А. Маркович // Официальная газета профессионального общества онкологов-химиотерапевтов (RUSSCO). — 2013. — № 2 — С. 6-8. 9. Насхлеташвили, Д.Р. Современная химиотерапия в комплексном лечении больных меланомой с метастатическим поражением головного мозга / Д.Р. Насхлеташвили, В.А Горбунова, А.Х. Бекяшев, В.Б. Карахан, В.А. Алешин, Е.В. Прозоренко, Е.А. Москвина, З.П. Михина, С.В. Медведев, А.А. Маркович // Материалы XVII Российского онкологического конгресса. Москва, 12-14 ноября 2013 г. — Злокачественные опухоли. — 2013. — №2 — С. 142. 10. Прозоренко, Е.В. Хирургическое лечение церебральных метастазов злокачественных опухолей с кровоизлиянием / Е.В. Прозоренко, В.Б. Карахан, А.Х. Бекяшев, В.А. Алёшин, Д.М. Белов, Д.Р. Насхлеташвили, А.А. Митрофанов, Н.В. Севян // Тезисы VIII съезда онкологов и радиологов СНГ и 26 Евразии 16-18.09.2014г. — Евразийский онкологический журнал. — 2014. — № 3(03). — С. 226-227. 11. Прозоренко, Е.В. Хирургическая тактика при церебральных метастазах с кровоизлиянием / Е.В. Прозоренко, В.Б. Карахан, А.Х. Бекяшев, В.А. Алёшин, Д.М. Белов, Д.Р. Насхлеташвили, Н.В. Севян, А.А. Митрофанов // Опухоли головы и шеи. — 2015. — № 1 — С. 8-14. 12. Naskhletashvili, D. Epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors (TKIs) in the treatment of patients with brain metastases (BM) from renal cell cancer (RCC) / D. Naskhletashvili, V. Gorbunova, M. Bychkov, A. Bekyashev, V. Karakhan, V. Aloshin, Z. Michina, S. Medvedev, E. Prozorenko, A. Markovich // 2013 ASCO Annual Meeting Abstracts. — J. Clin. Oncol. — 2013. — 31(15). — е. 15546.
