Symplicity Система денервации почечных артерий КАК ВСЕ НАЧИНАЛОСЬ? • Start-Up компания по производству медицинских изделий; Mountain View, California (USA) • Разработка инновационного транскатетерного метода лечения артериальной гипертонии • Концепция разработана в «инкубаторе», специализирующемся на разработке медицинских изделий – The Foundry • Ardian начала работать как независимая компания в 2005 г. • Финансирование 47 млн долларов в начале 2009 г; частная собственность • Опытная управленческая команда • Награда “Innovation awards” на TCT 2009 и EuroPCR 2010 2 АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ (АГ): ВАЖНЕЙШАЯ ПРОБЛЕМА В ЗДРАВООХРАНЕНИИ • Статистика: o АГ страдает один из троих взрослых жителей в мире o 1 млрд случаев в мире 1,6 млрд к 2025 г. • АГ страдают более 50% лиц старше 65 лет. Заболеваемость у женщин выше, чем у мужчин. 85-90% случаев приходить на долю эссенциальной АГ • АГ резко увеличивает риск развития инфаркта миокарда, инсульта, сердечной недостаточности, почечной недостаточности и резистентности к инсулину • Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в России составляет 57%, почти 20% умирают в трудоспособном возрасте. В 90 % случаев причиной смерти становится ИБС или инсульт 3 Источник: Американская кардиологическая ассоциация, Всемирная организация здравоохранения МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ АГ НЕ ВСЕГДА ЭФФЕКТИВНА! 30% не получают лечение Причины: 35% контроль АД на терапии не достигнут 1. псевдорезистентная АГ o врач-обусловленная o пациент-обусловленная o независимые причины 2. резистентная (рефрактерная) АГ (до 15%) 35% контроль АД на терапии достигнут Резистентная АГ – диагностируется при невозможности достижения целевого АД с помощью комбинации из 3 гипотензивных препаратов, включающей диуретик и немедикаментозные методы лечения 4 ПСЕВДОРЕЗИСТЕНТНАЯ ГИПЕРТОНИЯ 1. Врач-обусловленным причины: • неточность измерений АД • причины, связанные с назначением лекарственной терапии • недооценка проблемы переносимости назначенных препаратов • необоснованные рекомендации по ограничению физической активности • отсутствие доверительных отношений с пациентом 2. Пациент-обусловленные причины • отсутствие приверженности к лечению • перегрузка объемом (чрезмерное потребление жидкости) • чрезмерное потребление соли • курение, злоупотребление алкоголем, кофеин, стрессы, малоподвижный образ жизни 3. Независимые причины • гипертония "белого халата» • ожирение и гиперинсулинемия • синдром ночного апное • беспокойство и панические атаки • хроническая боль • быстрый метаболизм лекарственных препаратов РОССИЙСКИЕ ДАННЫЕ ПО РЕЗИСТЕНТНОЙ АГ (ИССЛЕДОВАНИЕ РЕГАТА-ПРИМА) 1. При резистентной АГ очень часто поражаются органы-мишени o гипертрофия ЛЖ > чем у 55% o микроальбуминурия у 23% o стойкая повышение креатинина > 8% 2. Риск сердечно-сосудистых осложнений возрастает в 2,5 раза 3. Ассоциированные клинические состояния были диагностированы у трети пациентов, нередко в сочетаниях o ИБС, в том числе ее осложненные формы – ОИМ, а также процедура коронарной реваскуляризации, ХПН. o осложненные формы цереброваскулярных заболеваний: ишемический/геморрагический инсульт и транзиторная ишемическая атака. Пациенты резистентной АГ - категория очень высокого риска осложнений Кардиологический вестник №1 | 2011 АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ, НЕ КОНТРОЛИРУЕМОЙ НА ФОНЕ ГИПОТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ Mahfoud F, Himmel F, Ukena C, Schunkert H, Böhm M, Weil J: Treatment strategies for resistant arterial hypertension. Dtsch Arztebl Int 2011; 108(43): 725–31. DOI: 10.3238/arztebl.2011.0725 СВЯЗЬ МЕЖДУ ПОЧКАМИ И ЦНС • Симпатические эфферентные и афферентные нервы почки располагаются в толще и непосредственной близости от стенки почечной артерии и играют ключевую роль в развитии и поддержании системной АГ • Активация СНС не только поддерживает АГ, но и способствует развитию сопутствующих заболеваний • Медикаментозная терапия (ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов к ангиотензину, ингибиторы ренина) • RDN направлена на разрыв «порочного» круга 8 АКТИВНОСТЬ СИМПАТИЧЕСКИХ НЕРВОВ ПОЧКИ: •Атеросклероз Афферентные нервы Эфферентные нервы Артериальное давление ↑ Выброс ренина Активация РААС ↑ Задержка натрия ↓ Почечный кровоток ↓ Функция почек сопутствующие заболевания Schlaich et al. Hypertension. 2009;54(6):1195-1201. • ↑ Сократительная способность • ↑ ЧСС • Гипертрофия миокарда • Нарушения ритма • Сердечная недостаточность 9 АКТИВНОСТЬ СИМПАТИЧЕСКИХ НЕРВОВ ПОЧКИ: • Сужение сосудов • Атеросклероз Эфферентны -- Денервация е нервы • ↑ Сократительная способность • ↑ ЧСС • Гипертрофия • Нарушения ритма Афферентные• Сердечная почек (RDN)-- недостаточность нервы Артериальное давление ↑ Выброс ренина Активация РААС ↑ Задержка натрия ↓ Почечный кровоток ↓ Функция почек сопутствующих заболеваний Schlaich et al. Hypertension. 2009;54(6):1195-1201. 11 ИСТОРИЯ ВОПРОСА 1952 12 АНАТОМИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ Просвет сосуда Медиа • Нервы отходят от T10-L2 • Направляются по ходу почечной артерии к почке • Располагаются преимущественно в адвентиции • Единственное место, где эфферентные и афферентные нервы почки проходят вместе Адвентиция Нервы почки 13 СИСТЕМА ПОЧЕЧНОЙ ДЕНЕРВАЦИИ SYMPLICITY • Низкопрофильный катетер с электродом на кончике • Проводит ВЧ-энергию к месту абляции • Патентованный ВЧ-генератор o низкая мощность o автоматический o встроенные алгоритмы контроля безопасности • Стандартная интервенционная методика • 40 минут от первой до последней подачи ВЧ-энергии Video БЕЗОПАСНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ СОСУДОВ ДОКАЗАНА ДОКЛИНИЧЕСКИМИ ИССЛЕДОВАНИЯМИ • Масштабное исследование (более 300 экспериментальных моделей) • Ангиография и гистология: 7, 30, 60 и 180 суткам • Отсутствие стеноза или сужения просвета в артериях, подвергшимся манипуляции • Алгоритм ВЧ-генератора оптимизирован для минимизации повреждения сосудов 16 КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Первый опыт у человека Symplicity HTN-1 Серия пилотных исследований Symplicity HTN-2 Проспективное рандомизированное клиническое исследование в Европе и Австралии США Европа и Австралия Symplicity HTN-3 Проспективное рандомизированное клиническое исследование Другие области исследований: Инсулинорезистентность, сердечная недостаточность и кардиоренальный синдром, ночное апное и др. 17 ПРИЗНАННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ Lancet. 2010. published electronically on Nov 17, 2010 18 SYMPLICITY HTN-1 Lancet. 2009;373:1275-1281 Начальная когорта – описана в журнале Lancet в 2009 г.: - Впервые у человека, не рандомизированное исследование - 45 пациентов с рефрактерной АГ (САД≥160 мм рт. ст. на ≥3 антигипертензивных средствах, включая диуретик, рСКФ ≥ 45 мл/мин) - 12-месячные данные Расширенная когорта – данный отчет (Symplicity HTN-1): - Расширенная когорта больных (n=153) - 24-месячный период наблюдения Sievert et al. European Society of Cardiology. 2010. 19 ИСХОДНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ БОЛЬНЫХ Демографические Возраст (лет) 57 ± 11 Пол (% женщин) 39% Раса (% небелых) 5% Сопутствующие Сахарный диабет II типа (%) 31% заболевания ИБС(%) 22% Гиперлипидемия (%) 68% рСКФ (мл/мин//1,73м2) Артериальное давление Исходное АД (мм рт. ст.) Число антигипертензивных средств (среднее) 83 ± 20 176/98 ± 17/15 5,0 ± 1,4 Ингибитор АПФ/БРА (%) 90% Бета-блокатор (%) 82% Блокатор кальциевых каналов(%) 75% Вазодилататор (%) 19% Диуретик (%) 95% Спиронолактон (%) 21% Sievert et al. European Society of Cardiology. 2010. 20 ПРОФИЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ • 38 минут – медиана времени от первой до последней абляции o В среднем 4 абляции в одной артерии • Внутривенные наркотики и седативные препараты для купирования боли во время подачи ВЧ-энергии • Отсутствие поломок, неисправностей катетера или генератора • Отсутствие серьезных осложнений • Небольшие осложнения у 4 из 153: o 1 диссекция почечной артерии во время проведения катетера (до подачи ВЧ-энергии), без последствий o 3 осложнения в месте доступа в бедренную артерию, без последствий Sievert et al. European Society of Cardiology. 2010. 21 ПРОФИЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ • 81 пациент: КТ-ангиографией через 6 месяцев, МРангиографией или дуплексным УЗИ почек o Отсутствие сосудистых аномалий на всех участках воздействия ВЧ-энергией o Один случай прогрессирования уже имеющегося стеноза, не обусловленное воздействием ВЧ-энергии (стентирование без дальнейших последствий) • Две смерти в период наблюдения; оба случая не связаны с устройством или лечением • Отсутствие ортостатической гипотонии или электролитных нарушений • Отсутствие изменений функции почек (∆ рСКФ) o 12 месяцев: -2,9 мл/мин/1,73 м2 (стат. незначимо.) Sievert et al. European Society of Cardiology. 2010. 22 СТАТИСТИЧЕСКИ ДОСТОВЕРНОЕ И УСТОЙЧИВОЕ СНИЖЕНИЕ АД 10 0 СистолиSystolic ческое Диастолическое Diastolic -20 -10 -24 -11 -25 -11 -23 -11 -26 -14 -32 -14 11мес M 3 3мес M 66мес M 12 12мес M 18 18мес M 24 24мес M (n=138) (n=135) (n=86) (n=64) (n=36) (n=18) Изменение АД -10 (мм рт. ст.) -20 -30 -40 -50 Sievert et al. European Society of Cardiology. 2010. 23 SYMPLICITY HTN-2 Lancet. 2010. published electronically on November 17, 2010 • • • Цель: продемонстрировать эффективность RDN в снижении АД у больных с рефрактерной АГ в проспективном рандомизированном контролируемом клиническом исследовании Больные: 106 пациентов рандомизированы 1:1 в две группы (RDN и контрольная) Исследовательские центры: 24 центра в Европе, Австралии и Новой Зеландии (67% отмечены как Centers of Excellence в лечении артериальной гипертонии) Symplicity HTN-2 Investigators. The Lancet. 2010. 24 ИСХОДНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ RDN (n=52) Контроль (n=54) Величина p Исходное систолическое АД (мм рт. ст.) 178 ± 18 178 ± 16 0,97 Исходное диастолическое АД (мм рт. ст.) 97 ± 16 98 ± 17 0,80 Возраст 58 ± 12 58 ± 12 0,97 Пол (% женщин) 35% 50% 0,12 Раса (% белых) 98% 96% >0,99 31 ± 5 31 ± 5 0,77 Сахарный диабет II типа 40% 28% 0,22 Ишемическая болезнь сердца 19% 7% 0,09 Гиперхолестеринемия 52% 52% >0,99 77 ± 19 86 ± 20 0,013 21% 11% 0,19 Креатинин сыворотки (мг%) 1,0 ± 0,3 0,9 ± 0,2 0,003 Отношение альб./креат. мочи (мг/г)† 128 ± 363 109 ± 254 0,64 Цистатин C (мг/л)†† 0,9 ± 0,2 0,8 ± 0,2 0,16 ЧСС (сокр./мин) 75 ± 15 71 ± 15 0,23 ИМТ (кг/м2) рСКФ (MDRD, мл/мин/1,73 м2) рСКФ 45-60 (% больных) † n=42 – RDN, n=43 - контроль, для межгруппового сравнения отношения альб./креат. мочи использован тест Вилкоксона для суммы рангов для двух независимых †† n=39 – RDN, n=42 - контроль Symplicity HTN-2 Investigators. The Lancet. 2010. 25 ИСХОДНАЯ ТЕРАПИЯ RDN (n=52) Контроль (n=54) Величина p Число антигипертензивных препаратов 5,2 ± 1,5 5,3 ± 1,8 0,75 % больных на анти-ГП >5 лет % больных на ≥5 препаратах % больных на препаратах класса: Ингибитор АПФ или БРА Прямой блокатор ренина Бета-адреноблокатор Блокатор кальциевых каналов Диуретик Антагонист альдостерона Вазодилататор Альфа-1-адреноблокатор Симпатолитик центрального действия 71% 67% 78% 57% 0,51 0,32 96% 15% 83% 79% 89% 17% 15% 33% 52% 94% 19% 69% 83% 91% 17% 17% 19% 52% >0,99 0,80 0,12 0,62 0,76 >0,99 >0,99 0,12 >0,99 Symplicity HTN-2 Investigators. The Lancet. 2010. 26 ГЛАВНЫЙ КРИТЕРИЙ: ИЗМЕНЕНИЕ АМБУЛАТОРНОГО АД ЧЕРЕЗ 6 МЕС. RDN (n=49) ДП (n=49) Контроль (n=51) 10 ∆ от исходного срока до 6 месяцев (мм рт. ст.) 1 0 -10 -12 -20 -32 Систолическое -50 • • Систоли- Диасточеское лическое Диастолическое -30 -40 0 33/11 мм рт. ст. различие между группой RDN и контрольной (p<0,0001) У 84% больных из группы RDN САД снизилось ≥ 10 мм рт. ст. У 10% больных из группы RDN САД не снизилось Symplicity HTN-2 Investigators. The Lancet. 2010. 27 КОРРЕКЦИЯ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ Число снижений доз препаратов (%) Число повышений доз препаратов (%) RDN (n=49) Контроль (n=51) Величина P 10 (20%) 3 (6%) 0,04 4 (8%) 6 (12%) 0,74 АД после повышения доз препаратов: • Денервация почек Снижение на 31/12 ± 22/11 мм рт. ст. (p<0,0001 для САД и ДАД) • Контроль Изменение на 0/-1 ± 20/10 мм рт. ст. (p=0,90 и p=0,61 для САД и ДАД соответственно) Symplicity HTN-2 Investigators. The Lancet. 2010. 28 ДАННЫЕ АМБУЛАТОРНО ИЗМЕРЕННОГО СИСТОЛИЧЕСКОГО АД В ДИНАМИКЕ 6% ≥ 180 мм рт. ст. 12% 35% 39% 45% 160-179 мм рт. ст. 140-159 мм рт. ст. < 140 мм рт. ст. 43% 31% 51% 61% 39% 18% 10% RDN ДП Исходное 4% ДП 66 RDN месяцев Symplicity HTN-2 Investigators. The Lancet. 2010. 6% Контроль Контроль 6 Исходное месяцев 29 АД ДОМА И 24-ЧАСОВОЕ АМБУЛАТОРНОЕ МОНИТОРИРОВАНИЕ АД ДП (n=32) (n=32) RDN Контроль (n=40) 10 5 Изменение дома АД (мм рт. ст.) 2 0 -5 Систо- Диастолическое лическое -10 -15 -12 -20 Диастолическое -25 -30 0 -20 Систолическое 24-часовой амбулаторный мониторинг АД: RDN (n=20): -11/-7 мм рт.ст. (SD 15/11; p=0,006 для изменения САД, p=0,014 для ДАД Контроль (n=25): -3/ -1 мм рт. ст. (SD 19/12; p=0,51 для систолического, p=0,75 для диастолического) Symplicity HTN-2 Investigators. The Lancet. 2010. 30 ДИНАМИКА АМБУЛАТОРНОГО АД 1 мес 3 мес 6 мес 0 RDN ∆ от исходного (мм рт. ст.) -10 -20 -30 -7 †† -8 ††† -20 † -24 † -32 † Систолическое Диастолическое -40 -50 -12 † p<0,0001 для межгрупповых сравнений p=0,002 для межгрупповых сравнений ††† p=0,005 для межгрупповых сравнений Двусторонний дисперсионный анализ для повторных измерений, p=0,001 † †† 20 10 Контроль 0 ∆ от исходного (мм рт. ст.) -10 -20 -30 0 1 0 -4 0 -2 Систолическое Диастолическое Symplicity HTN-2 Investigators. The Lancet. 2010. 31 БЕЗОПАСНОСТЬ ВМЕШАТЕЛЬСТВА ! Отсутствие значительных событий, обусловленных устройством или вмешательством Нежелательные явления (n=52): • 1 ложная аневризма бедренной артерии, излеченная мануальной компрессией • 1 послеоперационное снижение АД – необходимость в коррекции гипотензивной терапии • 1 случай инфекции мочевых путей • 1 случай продления госпитализации для обследования по поводу парестезии • 1 случай боли в спине, леченый анальгетиками и разрешившийся через 1 месяц 6-месячная визуализация почек (n=43): •Отсутствие патологии сосудов во всех местах подачи ВЧ-энергии •1 МР-ангиография указывает на возможное прогрессирование уже существовавшего стеноза, не связанное с подачей ВЧ-энергии (лечение не показано) Symplicity HTN-2 Investigators. The Lancet. 2010. 32 ФУНКЦИЯ ПОЧЕК Δ Функция почек (исходная- 6 мес) RDN Среднее ± SD (n) Контроль Среднее ± SD (n) Разность (95% ДИ) Величина p рСКФ (MDRD) 0 ± 11 1 ± 12 -1 (49) (51) (-5, 4) 0,76 Креатинин сыворотки 0,0 ± 0,2 0,0 ± 0,1 0,0 (мг%) (49) (51) (-0.1, 0.1) Цистатин C 0,1 ± 0,2 0,0 ± 0,1 0,0 (мг/л) (37) (40) (-0,0, 0,1) (мл/мин/1,73 м2) Symplicity HTN-2 Investigators. The Lancet. 2010. 0,66 0,31 33 ДРУГИЕ ПОКАЗАТЕЛИ БЕЗОПАСНОСТИ RDN (n=49) Контроль (n=51) «Скачок» давления, не связанный с несоблюдением схемы лечения 3 2 Другие сердечно-сосудистые события 0 0 Приступ преходящей ишемии 1 2 Гипертонический криз после резкой отмены клонидина 1 0 Эпизоды гипотонии, приведшие к снижению доз препаратов 1 0 Коронарный стент по поводу стенокардии 1 1 Преходящая тошнота и (или) отек 1 0 Комбинированные сердечно-сосудистые события Другие серьезные нежелательные явления Symplicity HTN-2 Investigators. The Lancet. 2010. 34 ВЫВОДЫ ПО ИССЛЕДОВАНИЮ (LANCET) • Ренальная денервация, выполненная в многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании у больных с рефрактерной эссенциальной АГ, привела к статистически достоверному снижению АД. • Ожидается, что стабильное снижение АД будет уменьшать частоту тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инсульт и инфаркт миокарда • Это методика применена безопасно без отдаленных серьезных осложнений. • Ренальная денервация показана (beneficial) пациентам с рефрактерной эссенциальной гипертонией. Symplicity HTN-2 Investigators. The Lancet. 2010. 36 КОМУ ПОКАЗАНА РЕНАЛЬНАЯ ДЕНЕРВАЦИЯ? Критерии, которым должен соответствовать пациент, у которого планируется ренальная денервация (1,2) Амбулаторное систолическое АД ≥ 160 мм рт. ст. (≥ 150 мм рт. ст. у больных сахарным диабетом II типа) Применение ≥ 3 антигипертензивных препаратов из различных групп, включая диуретик (истинная рефрактерность к гипотензивной терапии у комплаентных пациентов) Исключение вторичных причин АГ Нормальная или слегка сниженная функция почек (расчетная СКФ ≥ 45 мл/мин/1,73 м2) Соответствующая анатомия почечных артерий (диаметр ≥ 4мм, длина ≥20мм, отсутствие фибромышечной дисплазии и значимого стеноза или других аномалий почечных артерий, отсутствие вмешательств на почечной артерии в анамнезе 1.Krum H, Schlaich M, Whitbourn R, et al.: Catheter-based renal sym- pathetic denervation for resistant hypertension: a multicentre safety and proof-of-principle cohort study. Lancet 2009; 373: 1275–81. 2.Esler MD, Krum H, Sobotka PA, Schlaich MP, Schmieder RE, Böhm M: Renal sympathetic denervation in patients with treatment- resistant hypertension (the Symplicity HTN-2 Trial): a randomised controlled trial. Lancet 2010; 376: 1903–9. ВЫВОДЫ • Денервация почечных артерий – интервенционное вмешательство с низкой частотой осложнений, которое приводит к существенному и длительному снижению АД. • Новый подход в лечении резистентной АГ • Для адекватной оценки долгосрочной эффективности и безопасности необходим непрерывный длительный мониторинг • Предполагаем, что наряду со стабильным снижением АД регрессирует ГЛЖ и уменьшится инсулинорезистентность, снизится частота сердечно-сосудистых осложнений АГ • Перспективы: возможное терапевтическое применение при других синдромах с активацией СНС: • хроническая сердечная недостаточность • АГ, сопутствующая терминальной стадии почечной недостаточности • цирроз печени • ………………..