Фармакология и клиническая фармакология адренонегативных

Повышение квалификации
Рождественский Д.А., Бокий В.А
РУП "Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении", БГМУ
Фармакология и
клиническая фармакология
адренонегативных средств
(часть I)
Когда захочет кто очистить тело, должен сделать его наперед легко
испускающим жидкости.
Гиппократ «Афоризмы», Книга II, № 9.
Адренонегативными (син. адреноблокаторами, адренолитиками)
называют лекарственные средства, которые нарушают передачу импульсов в адрененргических синапсах. В зависимости от направленности действия адренонегативные средства разделяются на 2 группы:
ƒ Адренонегативные средства прямого действия (собственно адреноблокаторы) – это лекарственные средства, которые блокируют
активные центры α– и β–адренорецепторов и не позволяют адренергическим агонистам активировать эти рецепторы.
ƒ Адренонегативные средства непрямого действия (симпатолитики) –
это лекарственные средства, которые нарушают процесс выделения
медиатора в синаптическую щель.
Классификация адренонегативных средств
1. Адренонегативные средства прямого действия:
A. α–адренонегативные средства:
1. α1,α2–адренонегативные средства: фентоламин;
2. α1–адренонегативные средства: празозин, тамсулозин, доксазозин;
3. α2–адренонегативные средства: йохимбин.
B. β–адренонегативные средства:
1. β1,β2–адренонегативные средства: пропранолол, окспренолол, пиндолол;
2. β1–адренонегативные средства: метопролол, атенолол, талинолол, бетаксолол, бисопролол, эсмолол;
3. α,β–адренонегативные средства (гибридные α,β–блокаторы):
лабеталол, проксодолол.
2. Адренонегативные средства непрямого действия (симпатолитики):
резерпин, гуанетидин.
«Рецепт» № 1 (63), 2009
29
Фармакология и клиническая фармакология адренонегативных средств (часть I)
α–адренонегативные средства
HN
N
HO
N
CH3
α–адренонегативные средства – это лекарственные средства, которые взаимодействуют с α–адренорецепторами и экранируют (блокируют) их активные центры, не позволяя эндогенным катехоламинам активировать эти рецепторы.
Фентоламин (Phentolamine, Regitine)1 Механизм действия. При
введении в организм конкурирует с катехоламинами за взаимодействие
с α1– и α2–адренорецепторами. Он связывается с активным центром рецепторов и блокирует его, не позволяя катехоламинам активировать
рецепторы.
- Блокада α1–адренорецепторов не позволяет реализоваться передаче сигнала через Gq–белок на фосфолипазу С. Активность фосфолипазы остается низкой и синтез в клетке инозитол–трифосфата (IP3)
и диацилглицерола (DAG) не повышается. В отсутствие IP3 и DAG не
Схема 1
Регуляция тонуса гладкомышечных клеток сосуда
1
В Республике Беларусь лекарственные средства на основе фентоламина в настоящее время не зарегистрироованы и
данное лекарственное средство представляет интерес как родоначальник указанной группы лекарств.
30
Повышение квалификации
происходит повышения уровня внутриклеточного Са2+, необходимого для активации кальмодулин–зависимого сокращения гладких
мышц (см. схему 1).
- Блокада α2–адренорецепторов не позволяет Gi–белку, связанному с
рецептором, тормозить активность аденилатциклазы и в клетке за
счет работы этого фермента повышается уровень цАМФ. Зависимые
от цАМФ протенкиназы фосфорилируют киназу легких цепей миозина и делают ее неактивной. В итоге, без киназы легких цепей резко замедляется процесс фосфорилирования легких цепей миозина,
благодаря которому протекает акт сокращения гладкомышечной
клетки.
Фентоламин в равной степени блокирует α1– и α2–адренорецепторы,
кроме того, он неизбирательно блокирует серотониновые 5–НТ–
рецепторы, активирует М–холинорецепторы и гистаминовые H1 и
H2–рецепторы. Т.о. для фентоламина характерно полирецепторное действие.
Фармакологические эффекты. Поскольку основная часть
α–адренорецепторов локализована в сосудах, главным эффектом этой
группы лекарственных средств является влияние на тонус сосудов.
Фентоламин блокирует постсинаптические α1–адренорецепторы и внесинаптические α2–адренорецепторы артериол и вен, вызывая их расширение (вазодилятацию).
Сокращение гладкомышечной клетки (ГМК) и вазоконстрикция возникают в тот момент, когда легкие цепи миозина находятся в фосфорилированном состоянии (LC–PO4). Фосфорилирование цепей выполняет фермент киназа легких цепей миозина (KLC). α1–адренорецепторы
при активации передают сигнал на Gq–белок и фосфолипазу С (ФлС),
которая гидролизует фосфатидил инозитол бифосфат (PIP2) до инозитол трифосфата (IP3) и диацилглицерола (DAG), вызывающих увеличение концентрации кальция в клетке. Под влиянием ионизированного кальция киназа легких цепей миозина дефосфорилируется и
переходит в активную форму, которая индуцирует акт сокращения. β2–
адренорецепторы оказывают на клетку противоположное действие,
которое связано со стимуляцией через Gs–белок адениалциклазы (АС)
Схема 2
Регуляция секреции ренина
«Рецепт» № 1 (63), 2009
31
Фармакология и клиническая фармакология адренонегативных средств (часть I)
Основным
примененим
фентоламина являлось
лечение артериальной
гипертензии у больных
с феохромоцитомой.
и увеличением уровня цАМФ в клетке. Зависимые от цАМФ протеинкиназы (PkA) активируют киназу фосфорилазы (KP), которая за счет
фосфорилирования переводит KLC в фосфорилированную форму, не
позволяя ей инициировать сокращение клетки. α2–адренорецепторы
тормозят работу АС и уровень цАМФ в клетке понижается, затрудняя
при этом работу PkA и KP.
Вазодилятация сопровождается снижением общего периферического сопротивления и понижением АД, главным образом за счет диастолического. Полагают, что вазодилятирующее действие фентоламина
связано не только с блокадой α–адренорецепторов, но и с прямым миотропным действием (способностью непосредственно нарушать процесс
взаимодействия актина и миозина).
Фентоламин блокирует α2-адренорецеп-торы, при этом возрастает
секреция норадреналина из симпатических нервов. В условиях блокады
α-адренорецепторов норадреналин стимулирует β1-адренорецепторы
клеток ЮГА и секреция ренина (одного из ключевых ферментов ренинангиотензин-альдостероновой системы) возрастает.
Гипотензивный эффект фентоламина сопровождается кардиостимулирующим действием. Это связано с тем, что фентоламин блокирует
пресинаптические α2–адренорецепторы симпатических нервов. В обычных условиях эти рецепторы тормозят выброс норадерналина. Если они
блокированы, секреция норадреналина резко возрастает и он оказывает влияние на β1–адренорецепторы миокарда, которые в условиях
блокады α–адренорецепторов остаются свободными. Это вызывает ряд
последствий:
- Активация β1–адренорецепторов миокарда вызывает увеличение
частоты и силы его сокращений, повышает потребность миокарда
в кислороде, минутный объем крови (сердечный выброс). Рост сердечного выброса в значительной мере ограничивает гипотензивный
эффект фентоламина.
- Активация β1–адренорецепторов клеток юкстагломерулярного аппарата способствует секреции ренина (см. схему 2). Это способствует повышению уровня ангиотензина II. Данный эффект также ограничивает гипотензивное действие фентоламина.
Прочие эффекты фентоламина:
- Фентоламин блокирует α1–адренорецепторы m. dilatator pupillae, на
этом фоне начинает преобладать тонус парасимпатической нервной
системы и это приводит к сужению зрачка (миозу). Миоз не сопровождается нарушениями аккомодации. Это связано с тем, что цилиарная мышца не получает симпатической иннервации.
- Фентоламин усиливает перистальтику кишечника и повышает тонус желудочно–кишечного тракта в целом, стимулирует секрецию
желудочного сока. Данный эффект связан со стимулирующим влиянием фентоламина на М–холинорецепторы и H2–гистаминовые рецепторы.
- Блокада α2–адренорецепторов β–клеток поджелудочной железы
способствует повышению секреции инсулина.
Показания к применению и режимы дозирования.
Феохромоцитома – опухоль гормонпродуцирующих клеток мозго-
32
Повышение квалификации
Схема 3
Различия в синаптическом действии селективных и неселективных α–адреноблокаторов
вого вещества надпочечников, которая вырабатывает в автономном режиме норадреналин и адреналин. Избыток катехоламинов приводит к
развитию тяжелой симптоматической артериальной гипертензии, аритмий, панических атак.
Фентоламин применяли обычно для предоперационной подготовки. Его назначали по 25–50 мг 3 раза в день в течение 1–3 недель. В ряде
случаев, после установления блокады α–адренорецепторов (с 3–4 дня)
дополнительно назначают β–адреноблокаторы (для того, чтобы уменьшить влияние избытка катехоламинов на эти рецепторы). Следует помнить, что назначение β–адреноблокаторов до установления блокады
α–адренорецепторов лицам с феохромоцитомой опасно! Если заблокировать только β–адренорецепторы, то весь пул катехоламинов начнут
активировать α–адренорецепторы и приведет к развитию тяжелого гипертонического криза.
Во всех этих случаях предпочтительным являлось внутривенное назначение фентоламина по 5–20 мг в 10 мл стерильного физиологического раствора каждые 1–2 часа до купирования криза.
Фентоламин не рационально применять для лечения эссенциальной (первичной) артериальной гипертензии (гипертонической болезни). Это связано с тем, что при артериальной гипертензии нарушение
отрицательной обратной связи (за счет блокады фентоламином пресинаптических α2–адренорецепторов) приведет к усилению секреции
катехоламинов под его влиянием и гипотензивный эффект со временем
исчезнет. При феохромоцитоме опухоль продуцирует катехоламины в
автономном режиме, независимо от состояния α2–адренорецепторов,
поэтому их блокада фентоламином не приводит к дополнительной секреции катехоламинов и не усугубляет состояние пациента.
Крайне редко фентоламин используют в медицинской практике для
лечения сосудистой формы сексуальной дисфункции (импотенции) у
мужчин. При инъекции фентоламина в пещеристые тела полового члена возникает стойкая эрекция, связанная с увеличением кровенаполнения пениса.
Нежелательные эффекты. Нежелательное действие фентоламина
связано с его неизбирательным воздействием на α–адренорецепторы.
«Рецепт» № 1 (63), 2009
33
Фентоламин
применяли также
для купирования
гипертонических
кризов при
феохромоцитоме,
при развитии
синдрома рикошета
после прекращения
приема клонидина,
передозировке
кокаина.
Фармакология и клиническая фармакология адренонегативных средств (часть I)
Схема 4
Изменение оттока мочи на фоне действия празозина. Пояснения в тексте
Наиболее яркими эффектами являются ортостатическая гипотензия,
тахикардия и повышение потребности миокарда в кислороде (за счет
влияния катехоламинов на незаблокированные β–адренорецепторы)
вплоть до провокации приступов стенокардии.
На фоне действия фентоламина происходит извращение эффектов
α,β–адренопозитивных средств. Так, эпинефрин при введении после
фентоламина, будет активировать только β2–адренорецепторы сосудов
и β1–адренорецепторов миокарда, вызывая расширение сосудов без
вазоконстрикторного действия.
Введение фентоламина в половой член сопровождается развитием
фиброза пещеристых тел и их искривлением (ятрогенная форма болезни Пейрони). Кроме того, блокада α2–адренорецепторов в области
семявыносящих и семявыбрасывающих путей может приводить к развитию ретроградной эякуляции.
Форма выпуска: таблетки по 25 мг, раствор 0,5 и 1,0% в ампулах по
1 и 5 мл.
Празозин (Prazosin, Minipress, Adversuten)2 Механизм действия.
Является селективным α1–адреноблокатором.
O
O
N
O
N
N
H3C
N
O
CH3
NH2
Празозин в 1.000 раз селективнее блокирует α1–адренорецепторы
по сравнению с α2–адренорецепторами. Кроме того, празозин обладает способностью блокировать ФДЭ гладкомышечных клеток, которая
разрушает цАМФ. Накопление цАМФ в гладкомышечной клетке способ-
2
Лекарственные средства на основе празозина были зарегистрированы в Республике Беларусь до 2002 г., в на-стоящее
время, в связи с разработкой более селективных α1-адреноблокаторов, а также прекращением их широкого применения
для лечения артериальной гипертензии их Государственной перерегистрации не произво-дилось.
34
Повышение квалификации
ствует активации протеинкиназы и фосфорилированию киназы легких
цепей миозина. Фосфорилированная киназа легких цепей становится
неактивной и уже не способна обеспечить активацию миозина для акта
сокращения (см. схему 1). Таким образом, этот механизм дополняет и
усиливает α–адреноблокирующее действие лекарства.
Фармакокинетика. В процессе метаболизма празозин образует 4
активных метаболита, которые обеспечивают от 10 до 25% активности
празозина. В крови празозин находится в связанном состоянии с белками крови (≈77%) и эритроцитами (≈20%) состоянии. Свободная форма
празозина составляет всего 3% от введенной дозы.
Фармакологические эффекты.
1. Гипотензивный эффект. Празозин расширяет как резистивные (артериальные), так и емкостные сосуды. При однократном применении
празозина тонус артерий (общее периферическое сосудистое сопротивление) снижается на 35–45%, тонус вен – на 60–70%. Общее снижение АД составляет около 20%. В отличие от фентоламина празозин
не вызывает усиления секреции катехоламинов и развития тахикардии, так как не влияет на пресинаптические α2–адренорецепторы
(см. схему 3). При курсовом назначении стойкое гипотензивное действие празозина развивается ко 2–3 суткам и сохраняется в течение
5–8 дней после отмены. Считают, что такое последействие связано с
накоплением активных метаболитов празозина в организме (один
из его метаболитов имеет период полуэлиминации около 48 часов).
У чернокожих людей эффект празозина выражен значительно сильнее, чем у лиц белой расы.
Выделяющийся в синапс норадреналин активирует как постсинаптические α1–рецепторы, которые опосредуют ответ клетки, так и пресинаптические α2–рецепторы, которые тормозят дальнейшее выделение медиатора (левая часть схемы). Неизбирательные α1,α2–адреноблокаторы
экранируют пресинаптические α2–адренорецепторы, поэтому не происходит торможения секреции медиатора и выделение норадреналина
в синаптическую щель возрастает, что приводит к ослаблению эффекта
постсинаптической блокады (центральная часть схемы). Селективный
α1–адреноблокатор обеспечивает подавление функции только постсинаптических рецепторов, при этом α2–адренорецепторы остаются свободными и сохраняют способность угнетать выделение норадреналина
из синапса. Т.о. противодействия постсинаптической блокаде рецепторов не возникает (правая часть схемы).
2. Улучшение сократительной деятельности миокарда, улучшение
внутрисердечной гемодинамики. Под влиянием расширения артерий на фоне приема празозина уменьшается их сопротивление
току крови и постнагрузка на миокард снижается. Одновременно, за
счет дилятации венозных сосудов часть крови депонируется в них
и венозный возврат крови к сердце (преднагрузка) падает. Работа
миокарда оптимизируется и требует лишь минимальных затрат кислорода и энергии.
3. Гиполипидемическое (антиатеросклеротическое) действие. Празозин благоприятно влияет на липидный спектр крови – он снижает
уровни холестерина, триглицеридов, ЛПНП и ЛПОНП. В исследовании КИППАГ I было показано, что на фоне приема празозина повы«Рецепт» № 1 (63), 2009
35
Празозин достаточно
хорошо абсорбируется
при пероральном
приеме независимо
от приема пищи,
но биодоступность
его колеблется от
50 до 85% и связана
с интенсивным
метаболизмом в
печени.
Фармакология и клиническая фармакология адренонегативных средств (часть I)
шается уровень холестерина ЛПВП.
4. Улучшение динамики мочеиспускания. За счет блокады α1–
адренорецепторов (расположенных в области мочевого треугольника, шейки мочевого пузыря, задней уретры и мышечных элементов
предстательной железы) празозин вызывает снижение сопротивления мочевыводящих путей току струи мочи и облегчает изгнание
мочи из пузыря (см. схему 4).
Показания для применения и режимы дозирования:
Лечение артериальной гипертензии. Прием празозина начинали с
0,5–1,0 мг 2–3 раза в день. В последующем через каждые 2–3 дня
дозу повышали до оптимальной (обычно 15–30 мг/сут в 2–3 приема).
Монотерапия празозином позволяла контролировать уровень АД у
50% пациентов мягкой и умеренной артериальной гипертензией в
течение года.
ƒ Лечение начальных форм хронической застойной сердечной недостаточности (ХЗСН). Ранее α–адреноблокаторы рекомендовали
использовать при лечении начальных форм ХЗСН. Однако, в 1986 г.
завершилось исследование V–HeFT II в котором было убедительно
показано, что несмотря на улучшение гемодинамики празозин не
влияет на исходы сердечной недостаточности и смертность у пациентов этой категории. Поэтому в настоящее время празозин редко
используют по данному показанию.
ƒ Лечение начальных стадий доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Прием празозина улучшает процесс отделения
мочи, данный эффект носит симптоматический характер и прием
празозина не позволяет предупредить дальнейшего прогрессирования заболевания. Обычно празозин назначают по 0,5–2,0 мг/сут в
1–2 приема.
Нежелательные эффекты. Наиболее частым осложнением (возникающим в 16% случаев) является ортостатическая гипотензия, которая
возникает обычно в ответ на введение первой дозы. Для ослабления
этой реакции первый прием празозина рекомендовали проводить на
ночь с обязательной отменой у пациента диуретиков (если он получал
их ранее).
Относительно редко при приеме празозина возникают:
ƒ Нейротоксические реакции: депрессия, нарушения сна, нечеткость
зрения, парестезии, но как правило они не требуют отмены лекарства;
ƒ
При лечении
празозином частота
возникновения
нежелательных
эффектов составляет
23%.
O
O
N
O
N
N
H3C
O
N
O
CH3
ƒ
ƒ
NH2
Желудочно–кишечные нарушения: тошнота, диарея;
Отеки, связанные с задержкой натрия и воды.
При длительном регулярном приеме празозина к его гипотензивно36
Повышение квалификации
му действию развивается толерантность, в которой различают раннюю
(4–5 дни лечения) и позднюю (через 2–3 месяца регулярного приема)
фазы. Механизм толерантности обусловлен ухудшением кровотока в
почках и увеличением объема циркулирующей крови при длительном
введении празозина.
Форма выпуска: таблетки по 1 и 5 мг, капсулы по 1, 2 и 5 мг.
Доксазозин (Doxazosin, Apo–Doxazosin, Doxazosin genericon,
Kamiren XL, Cardura, Carduton, Magurol) Структурно подобен празозину, обладает сходным с ним механизмом действия и фармакологическими эффектами. Он селективно блокирует α1–адренорецепторы (индекс селективности α1:α2=600:1). Отличается от празозина отдельными
особенностями:
ƒ Обладает более предсказуемой фармакокинетикой, его биодоступность составляет 62–69% (т.е. у доксазозина меньшая индивидуальная вариабельность фармакокинетических параметров).
ƒ Медленно элиминируется (период полуэлиминации 19–22 ч), поэтому стабильный фармакологический эффект лекарства сохраняется в
течение 24–36 ч, что позволяет его принимать 1 раз в сутки.
O
O
NH2
S
O
CH3
CH3
O
N
H
O
CH3
ƒ
Нежелательные эффекты при использовании доксазозина такие же,
как у празозина, но возникают значительно реже (только у 5,8% пациентов).
Показания к применению и режимы дозирования.
1. Лечение артериальной гипертензии по 1 мг/сут, постепенно с интервалом в 1–2 недели повышают до оптимальной дозы (обычно 8–16
мг/сут).
2. Лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Применяют внутрь по 1–8 мг/сут в один прием.
O
OH
H3C
O
H
HCl
H
H
N
N
H
Форма выпуска: таблетки по 1, 2 и 4 мг, таблетки модифицированного высвобождения Kamiren XL и Cardura XL по 4 мг.
Тамсулозин (Tamsulosin, Adenic, Omnic, Omnic OCAS, Tamsol,
«Рецепт» № 1 (63), 2009
37
Фармакология и клиническая фармакология адренонегативных средств (часть I)
Основной областью
применения
тамсулозина является
консервативное
лечение
доброкачественной
гиперплазии
предстательной
железы.
Tamsulon–FS, Tanyz, Tulosin, Fokusin) По своему действию является
типичным α1–адреноблокатором. В отличие от празозина обладает высокой селективностью в отношении α1А и α1D–подтипов адренорецепторов, очень слабо блокирует α1В–подтип рецепторов (индекс селективности α1А:α1В=38:1).
Поскольку α1А–подтип рецепторов преобладает в тканях предстательной железы, а α1В–тип в гладкомышечных клетках сосудов, то тамсулозин весьма избирательно действует на мочевыводящие пути, облегчая отток мочи у мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, но практически не влияя на уровень АД.
Обычная доза составляет 0,4 мг/сут в 1 прием. При недостаточной
эффективности ее можно увеличить до 0,8 мг/сут, однако, в этом случае
возрастает риск развития гипотензивных состояний.
Нежелательные эффекты. аналогичны эффектам празозина, но развиваются крайне редко.
Форма выпуска: капсулы и таблетки модифицированного высвобождения по 0,4 мг.
Йохимбин (Yohimbin, Yohimbine hydrochloride) Алкалоид, содержащийся в коре Западноафриканского дерева Pausinystalia yochimbe, а
также в лианах рода Rauwolfia.
Механизм действия. Йохимбин относительно селективно блокирует
α2–адренорецепторы. Блокада пресинаптических рецепторов адренергических нейронов приводит к тому, что устраняется тормозящее влияние этих рецепторов на секрецию медиатора и выделение норадреналина и дофамина в синапс резко возрастает. Йохимбин селективно блокирует серотониновые рецепторы.
Фармакологические эффекты. Периферические эффекты связаны с
влиянием йохимбина на окончания симпатических нервов и усиление
выброса медиаторов:
ƒ Со стороны сердечно–сосудистой системы возникает повышение
ЧСС и некоторое увеличение артериального давления;
ƒ Блокада адренорецепторов семявыбрасывающего протока у мужчин замедляет эякуляцию.
Центральные эффекты йохимбина обусловлены его способностью
проникать через ГЭБ и вмешиваться в адренергическую и дофаминергическую передачу:
ƒ Блокада тормозных α2–адренорецепторов ретикулярной формации
сопровождается развитием возбуждения, легкого тремора;
ƒ Усиление секреции гипоталамусом антидиуретического гормона
приводит к уменьшению диуреза, возрастанию объема циркулирующей крови в организме;
ƒ Блокада α2–адренорецепторов ростральных структур гипоталамуса
может способствовать развитию тошноты и рвоты;
ƒ Показано, что йохимбин повышает активность эмоциогенных зон
мозга и участков, отвечающих за половое поведение3.
3
Данные были получены в экспериментах на грызунах и до настоящего времени не ясно, правомочно ли переносить эти
результаты на другие виды животных и человека без какой-либо коррекции.
38
Повышение квалификации
Применение и режим дозирования: Йохимбин не имеет в настоящий момент четко сформулированных, обоснованных и доказанных
показаний к применению. Наиболее часто его применяют для лечения
психогенной формы эректильной дисфункции у мужчин, особенно в сочетании с преждевременной эякуляцией.
Кроме того, имеются единичные сообщения о применении йохимбина при лечении эссенциальной артериальной гипотензии, а также об
улучшении состояния у пациентов с болевой формой диабетической
нейропатии.
Обычные дозы составляют 5–10 мг 1–3 раза в сутки в течение 2–4
недель.
Нежелательные эффекты. Являются продолжением фармакологических эффектов йохимбина. У чувствительных людей возможно резкое
возбуждение, тремор, тахикардия и отеки при использовании высоких
доз йохимбина.
Форма выпуска: таблетки по 5 мг.
В настоящее время α2–адреноблокаторы редко используемая в клинической практике группа лекарств. Однако, проводится интенсивный
поиск новых, высокоселективных α2–адреноблокаторов, которые могут
найти применение при:
ƒ Лечении вазоспастических состояний (феномен Рейно);
ƒ Лечении инсулиннезависимого сахарного диабета (для усиления секреции инсулина);
ƒ Лечении депрессивных состояний.
Продолжение материала читайте в следующих номерах журнала.
Список литературы находится в редакции.
«Рецепт» № 1 (63), 2009
39