Состояние костного метаболизма и линейный рост младенцев в
реклама
Опубликован в ж.ВРАЧ.-2008.-№4.-с.11-14. « Эффективность антенатальной профилактики дефицита кальция у младенцев» Л.А.Щеплягина*, Е.А.Лебедева,** Т.Ю..Моисеева*, И.В.Круглова*, Е.О.Самохина*, Н.Д.Гаспарян** С.И.Храмцова* *ФГУ ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава, **Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии Актуальность. Известно, что прочность скелета закладывается внутриутробно. Во многом она связана с состоянием минерального обмена у матери и ее обеспеченностью кальцием и витамином Д. Понимание механизмов формирования скелета ребенка на ранних стадиях антенатального и постнатального развития имеет большое значение для выбора и внедрения эффективных программ профилактики нарушений костного формирования и линейного роста детей. Запасы кальция формируются у ребенка антенатально и зависят от обеспеченности кальцием и витамином Д матери во время беременности. Минералы и витамины, накопленные плодом, имеют большое значение для поддержания высоких темпов костного ремоделирования в раннем возрасте, когда интенсивно увеличиваются размеры тела. Дефицит их в постнатальном периоде восполнить трудно. Недостаточная обеспеченность ребенка кальцием может длительно протекать бессимптомно. Есть данные, что при дефиците минерала у детей в раннем возрасте у взрослых чаще имеет место более низкий уровень пиковой костной массы и показателей минерализации позвоночника, костей предплечья и шейки бедра, увеличение числа переломов. В немногочисленных исследованиях показано, что недостаточное поступление кальция от матери к ребенку зависит от частоты нарушений в течение беременности и уровня потребления кальция и витамина Д женщиной. Вместе с тем, в специальной медицинской литературе мало научно-обоснованных данных о факторах, которые влияют на обеспеченность кальцием матери и ребенка, состояние минерального обмена, минеральной костной плотности и прочности у матери и ребенка, в том числе после рождения. Отсутствует информация об особенностях костного ремоделирования, темпах линейного роста и других изменениях костей у младенцев. Исследования, в которых определяются показания и продолжительность приема препаратов кальция и витамина Д у беременных, носят единичный характер, часто не основаны на методах доказательной статистики, что затрудняет ор- ганизацию и проведение эффективной профилактики витаминно-минеральной недостаточности во время беременности. В связи с изложенным целью настоящего исследования было проанализировать состояние минерального обмена, костного метаболизма и линейного роста младенцев в зависимости от обеспеченности матери кальцием и витамином Д во время беременности. Материалы и методы. Всего обследовано 73 пары мать – новорожденный ребенок. Кроме того, 47 детей и их матери обследованы повторно в возрасте 6-8 месяцев. Критериями включения женщин в исследование являлось наличие прогрессирующей беременности и отсутствие хронических экстрагенитальных заболеваний (инсулинзависимый сахарный диабет, бронхиальная астма, заболевания щитовидной железы, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, синдром мальабсорбции и др.), которые могли бы привести к нарушению костного метаболизма, минерального обмена и снижению прочности кости. У всех беременных женщин тщательно анализировались становление менструальной функции, особенности течения настоящей беременности и характер гинекологической и экстрагенитальной патологии, выявлялись симтомы дефицита кальция. Кроме того, всем проводили количественное ультразвуковое исследование (КУЗ) на аппарате "Omnisense 7000 S" (Sunlight medical LTD, Израиль) в 2 точках: дистальном отделе предплечья и нижней трети голени. Изучали 2 показателя : скорость прохождения ультразвука через кортикальный слой костей предплечья и голени (Speed Of Sound -SOS), а также T-score, интегральный показатель, который характеризует отличие фактического значения SOS обследованной женщины от показателя костной прочности молодой здоровой женщины. Оба показателя характеризуют прочность кости (ПК). Кроме того, 47 женщинам через 6 месяцев после родов проводилась рентгеновская денситометрия (L2-L4) на денситометре DPX MD+ (Lunаr, США). В итоге получали информацию о состоянии костной минеральной плотности (bone mineral density- BMD), содержании минерала в костной ткани (bone mineral content - BMC) и Т- score (интегральный показатель, который характеризует отличие фактического значения BMD обследованной матери от показателя костной минеральной плотности молодой здоровой женщины) Дети углубленно обследовались педиатром при рождении и в возрасте 6 месяцев. При рождении давалась оценка по шкале Апгар, анализировалось физическое развитие по абсолютным значениям длины и массы тела, течение адаптации новорожденного. В 6 месяце 47 детей осматривались педиатром и, по показаниям, узкими специалистами (ортопед, офтальмолог, психоневролог) с целью оценки психомоторного и физического разви- тия, уточнялись прибавки длины и массы тела, сравнивались показатели длины и массы тела в зависимости от продолжительности приема матерью препаратов кальция, анализировался характер вскармливания, определялись признаки рахита. На том же приборе повторно проводилось КУЗ. Для оценки результатов исследования использовалась специальная «детская» референтная база. Технология проведения и измеряемые показатели были аналогичны той, что использовались у матерей. Костная прочность измерялась в 1 точке (нижняя треть голени) с последующим анализом SOS и Z-score (Z-score - интегральный показатель, который характеризует степень отличия фактического значения SOS у обследованных детей от соответствующего средневозрастного показателя у ребенка того же пола). У матери и ребенка в крови определяли содержание общего, ионизированного кальция и неорганического фосфора. В моче определялись кальций, фосфор и креатинин. У детей во второй порции мочи рассчитывали отношение кальций к креатинину. Полученные данные обрабатывались с применением стандартного пакета прикладных программ Microsoft Excel для Windows, статистических пакетов прикладных программ SPSS и Statistica 6.0. Результаты исследования. Установлено, что большинство обследованных женщин имели ниже среднего социальный статус семьи, отягощенный гинекологический анамнез и осложненное течение беременности и родов. В структуре гинекологической патологии преобладали дисфункция яичников, миома матки, вторичная аменорея, наружный эндометриоз, бесплодие, фолликулярные кисты яичников, то есть болезни эндокринного генеза. До поступления под наблюдение акушера-гинеколога в связи с настоящей беременностью ни одна из женщин не принимали препаратов кальция и витамина Д. На фоне беременности половина женщин имели клинические проявления недостаточного обеспечения кальцием с первого месяца беременности. Чаще всего это были парестезии, судороги икроножных мышц, развитие множественного кариеса, повышенная ломкость ногтей, выпадение волос. Эти симптомы в два раза чаще регистрировались у матерей с показателями кальция в крови ниже 2,3 мкмоль/л. Число матерей с этой симптоматикой увеличивалось с течением гестации и в третьем триместре достигало 71%. Доказано, что обеспеченность кальцием была значимо ниже у матерей с наличием в анамнезе поликистоза и дисфункции яичников, бесплодия, ожирения. Наличие хронического пиелонефрита, гастрита, язвенной болезни желудка, колита, а также развития гестоза и возникновения ОРВИ в III триместре беременности также негативно влияли на обеспеченность женщины кальцием. Снижение прочности кости было диагностировано у 32(43,8%) женщин на разных сроках гестации. По данным ультразвуковой денситометрии у 41 женщины отмеченынормальные показатели костной прочности. Из 47 пар «мать-ребенок», взятых для проспективного наблюдения, Кальций Д3 Никомед в разные сроки гестации получали 26 человек, не получали – 21 мать. Комбинированные препараты кальция и витамина Д (Кальций Д3 Никомед) назначили 26 беременным женщинам на разных сроках гестации, по 1 таблетке 2 раза в день после получения информированного согласия. Часть беременных (14 человек) со сниженными показателями ПКТ получали дотацию комбинированными препаратами кальция с I триместра, на 10-12, 20-21, 30-32 неделях гестации. Пяти матерям, у которых сниженные показатели прочности кости были выявлены во II триместре, препарат назначали в сроки 20-22 и 30-32 недели беременности и 7 матерям, у которых сниженные показатели КП диагностированы в III триместре -соответственно в сроки 30-32 недели беременности, на 7 недель в той же дозе. Из общего числа обследованных, беременность у 85% матерей закончилась самопроизвольными родами. Путем операции кесарево сечения были родоразрешены 14% женщин. У одного процента беременных роды закончились оперативно наложением выходных акушерских щипцов в связи с развитием острой гипоксии плода. Все дети родились живыми. Перинатальных потерь не было. Состояние минерального обмена у женщин углубленно анализировалось в третьем триместре и сопоставлялось с соответствующими показателями у Содержание ионизированного кальция сыворотки крови матерей в среднем составило 1,18 ± 0,01 ммоль/л с индивидуальными колебаниями от 1,05 ммоль/л до 1,8 ммоль/л при Ме -1,23 ммоль/л. У 59 женщин (81%) показатели ионизированного кальция были ниже медианы, не зависимо от приема препаратов кальция. Из них у 25 женщин диагностированы сниженные показатели ПК (78%). Содержание неорганического фосфора в сыворотке крови у беременных в 3 триместре гестации не зависело от приема кальция и уровня костной прочности. Установлено, что экскреция кальция с мочой у женщин со сниженной прочностью кости и получавших препараты кальция со второго и позже триметра беременности была значимо выше ( р=0,007). Наиболее высокие потери были у женщин, не получавшие препаратов кальция, несмотря на выявленное снижение ПК с первого триместра беременности. Примечательно, что беременные этой группы отличались самыми низкими темпами ремоделирования, что полностью согласуется с отрицательным влиянием дефицита кальция на уровень костного оборота. Через 6 месяцев после родов у беременных с показателями SOS и T-критерия ниже нормы в I триместре и не получавших препараты кальция, снижалась SOS и Т-критерий. Т – score в III триместре варьировал от -1,8 до -3,3 SD, что позволяет предположить, что метаболизм кальция у беременных женщин в определенной мере взаимосвязан с уровнем минерализации кортикальной кости При проведении DXA матерям через 6 месяцев после родов снижение минеральной плотности кости установлено у 19%. Причем, снижение МПК диагностировалась в 2,6 раза чаще у женщин с показателями SOS и T-критерия ниже нормы в I триместре и не получавших препараты кальция. Выявлена взаимосвязь ВМС (r= 0, 7; p<0,01) и Т- критерия (r= 0,6; p<0,05) со значениями КУЗ костей голени у матери в первом триместре Многосторонние клинико-лабораторные и инструментальные сопоставления позволили установить, что прием комбинированных препаратов кальция с витамином Д во время беременности оказывает положительно влияет не только на минеральный обмен и качество кости матери, но и на обеспеченность кальцием ребенка. Большинство (86%) взятых под наблюдение новорожденных родились в удовлетворительном состоянии, 9,5% -в состоянии средней степени тяжести, 4,5%- в тяжелом состоянии. При рождении массо-ростовые показатели младенцев не отличались в зависимости от коррекции дефицита кальция у матери. Дети у матерей со сниженной костной прочностью и симптомами дефицита кальция значимо чаще (p=0,05) имели признаки хронической внутриутробной гипоксии, коньюгационной желтухи, патологическую потерю веса, перинатальное поражение ЦНС в виде синдрома гипервозбудимости. При этом число детей со сниженной плотностью костей черепа, открытым саггитальным швом и малым родничком было значимо больше (p=0,05) у матерей, которые получали коррекцию кальцием и витамином Д со 2 триместра и позже или вообще не получали. Установлено, что уровень ионизированного кальция новорожденного взаимосвязан с приемом препаратов кальция и витамина Д матерью во время беременности (r=0,6 p=0,0001). Показатели общего и ионизированного кальция и фосфора в крови новорожденных не отличались от нормы. В тоже время установлено, что потери кальция в сутки были существенно больше у детей, матери которых не получали коррекцию кальцием и витамином Д или получали ее не своевременно. Аналогичная закономерность отмечена для экскреции фосфора с мочой новорожденных. Примечательно также, что интегральный показатель, характеризующий обмен кальция (кальций/креатининовое отношение) также был существенно выше у детей, матери которых не получали своевременной коррекции дефицита кальция. Наиболее высокие потери кальция с мочой были у детей, матери которых имели низкие показатели костной прочности в 1 триместре и не получали коррекцию дефицита кальция. Установлена взаимосвязь показателей КУЗ голени в I триместре с содержанием кальция (r=-0,5; p<0,01) и отношением Ca/Cr (r=-0,4; p<0,05) в суточной моче новорожденных, матери которых при пониженных значениях SOS в первом триместре не получали коррекции дефицита кальция. В целом, уровень остеокальцина и СКТП в крови новорожденных отличался значительным разбросом индивидуальных значений. В тоже время показатели костного ремоделирования у обследованных детей, независимо от состояния костной прочности и степени дефицита кальция у матери, не отличались в группах обследованных детей. При этом уровень мочевой экскреции СКТП у детей, матери которых имели снижение костной прочности с 1 триместра и не получали коррекцию дефицита кальция, был существенно выше и свидетельствовал о нарушении костного метаболизма у плода и новорожденного. Установлена взаимосвязь SOS голени матери в послеродовый период с содержанием кальция в суточной моче (r=-0,5; p<0,01) и SOS лучевой кости после родов с содержанием СКТП (r=-0,4; p<0,05) в суточной моче новорожденных, матери которых при пониженных значениях костной прочности в первом триместре не получали коррекции дефицита кальция. Обращает на себя внимание тот факт, что показатели костного ремоделирования у новорожденных значимо выше, чем у женщин. По-видимому, эта ситуация связана с отрицательным влиянием дефицита кальция на темпы ремоделирования костей скелета матери к концу беременности. Установлено, что в 6 месячном возрасте средние значения длины и массы тела детей не отличаются от нормы для данного возраста и пола. В то же время, дети у матерей, не получавших своевременной коррекции дефицита кальция, имели показатели длины тела значимо ниже (р<0,05). Установлена взаимосвязь массы тела младенца с показателями ВМС матери (r=0,4; p<0,05) При оценке костной прочности у младенцев установлено, что снижение SOS имели 22 % детей. Дети матерей, принимавших препараты кальция и витамина Д, начиная с первого триместра более, чем в 2,5 раза реже имели показатели SOS и Z-score ниже нормы (р<0,05). Не установлено значимых различий уровня экскреции с мочой минералов и показателей кальций/креатининового отношения у детей, матери которых отличались адекватностью коррекции дефицита кальция во время беременности. При сопоставлении костного ремоделирования, минерального обмена и линейного роста с характером вскармливания ребенка не установлено значимых взаимосвязей, что, по- видимому, связано с малочисленностью детей в группах, у которых получены достоверные данные о вскармливании детей. Обращает на себя внимание тот факт, что разные профилактические и лечебные дозы витамина Д, назначаемые взятым под наблюдение детям, практически не влияли на состояние костей скелета и темпы линейного роста, что, позволяет рассматривать эти изменения как следствие дефицита кальция, сохраняющегося у младенцев в первом полугодии жизни. Установлено, что антенатальная коррекция дефицита кальция положительно влияет (p<0,01) на костную прочность младенца, состояние скелета, в том числе проявления рахита, и минеральный обмен только в том случае, если коррекция дефицита кальция у матери начата не позже 2 триместра беременности. Заключение. Таким образом, накопление кальция у плода зависит от обеспеченности минералом матери. Назначение беременной женщине комбинированного препарата кальция и витамина Д (Кальций Д3 Никомед) не позже второго триместра значимо повышает содержание кальция у матери и является эффективным методом антенатальной профилактики дефицита кальция у младенцев. Адекватные запасы кальция, сформированные внутриутробно, гарантируют необходимые темпы линейного роста, минерального обмена, костного ремоделирования как в первые 6-8 месяцев после рождения, повышают прочность костей и снижают частоту развития рахитических и рахитоподобных изменений скелета у ребенка. Следует принимать во внимание, что формированию дефицита кальция у матери, помимо неполноценного рациона питания, может способствовать широкий спектр других факторов риска. Литература к статье Л.А.Щеплягиной с соавт. « Эффективность антенатальной профилактики дефицита кальция у младенцев» 1. Беневоленская Л.И. Общие принципы профилактики и лечения остеопороза .// Консилиум. – 2000.- №2.-с.240-244. 2. Беневоленская Л.И. Остеопороз – актуальная проблема медицины. // Остеопороз и остеопатии.- 1998.- №1. – с.4-7. 3. Бриджет К. Креста, Элиас Васкес. Остеопения недоношенных: профилактика и лечение. // Инт. Журнал медсестринской практики. Университет Штата Техас-Хьюстон.-2000.- том 4.-№2. 4. Быстрицкая Т. С., Волкова Н.Н. Некоторые показатели фосфорно-кальциевого обмена при нормальной и осложненной гестозами беременности. // Акушерство и гинекология.- 1999.- N4. С.20-21. 5. Долгов В.В., Ермакова И.П. Лабораторная диагностика нарушений обмена минералов и заболеваний костей. // Учебное пособие. – М., 2000.-63 с. 6. Иванов И.И. Гомеостаз кальция при поздних токсикозах. // Акушерство и гинекология.- 1999.-N3.- С.23-25. 7. Коржова В.В., Ахмерова А.Д., Данкова Т.Г. Фосфорно-кальциевый обмен у родильниц при позднем токсикозе и корреляции его с состоянием зубочелюстной системы. // Стоматология. 1992.- Т.71. N3. С.28-31. 8. Коржова В.В., Копейкин В.Н., Воропаева М.И. Дефицит минеральных компонентов у матери как антенатальный фактор риска возникновения нарушений в формировании зубочелюстной системы ребенка // 9. Краснопольский В.И., Гаспарян Н.Д., Григорьева Д.В., Горенкова О.С., Королева А.В. Исследование плотности костной ткани при беременности.// II Конференция с международным участием «Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии»Тезисы.- Москва, 2003.- с.69-70. 10. Крутикова Н.Ю., Щеплягина Л.А., Козлова Л.В. Особенности костного метаболизма новорожденных детей.// Российский пелиатрический журнал.- №3. – 2006.- с.16-21. 11. Лукьянова Е.М., Антипкин Ю.Г., Омельченко Л.И., Яковлев А.А., Макеев С.М. Остеокальцин при рахите у детей раннего возраста. // Педиатрия.- 1990.- №1.-с.3640. 12. Петрушина А.Д., Левитина Е.В. Нарушения метаболизма кальция у детей с перинатальным поражением центральной нервной системы./Российский вестник перинатологии и педиатрии, № 1, 2002.-С.14-17. 13. Расуль – Заде Ю.Г., Шехман М.М. Некоторые особенности Са2+ -гомеостаза у беременных с фоновой патологией и гестозом.// Вестник Российской ассоциации акушеров и гинекологов.- 1998.- №4.-с.24-29. 14. Сатимова Л.А. Обеспеченность витамином Д и фосфорно-кальциевый обмен в системе мать-плацента –плод.// Вопросы охраны материнства и детства. – 1984.- Т.29.№10.-с.65. 15. Соколова М.Ю. Дефицит кальция во время беременности. // Гинекология. – 2004.Том 6, N 2. 16. Спиричев В.Б. Роль витаминов и минеральных веществ в остеогенезе и профилактике остеопатий у детей.// Вопросы диетологии. 2003. - С. 40-49. 17. Студеникин В. М. Витамин-D-дефицитный рахит.//Детский доктор. 2000.-№4 -С. 43-46. 18. Студеникин В.М. Рахит недоношенных детей.// Вопросы современной педиатрии. 2002.- №1. -С. 46-49. 19. Танаков А.И., Айламазян Э.К. Обмен кальция во время беременности.// российский вестник акушера- гинеколога.-1996.-1996.- №4.-с.32-37. 20. Щеплягина Л. А., Моисеева Т. Ю., Богатырева А.О. и др. Витаминно- минеральная коррекция костного метаболизма детей. // Российский педиатрический журнал. 2001. -№4. -С. 43-46. 21. Щеплягина Л.А., Баранов А.А. и др. Кальцинова. Учебное пособие.-М. 2002.-23с. 22. Щеплягина Л.А., Круглова И.В. Костная денситометрия в педиатрической практике.// Российский педиатрический журнал. 2002. № 2. - С.57. 23. Щеплягина Л.А., Моисеева Т. Ю. Кальций и развитие кости.// Российский педиатрический журнал. 2002. № 2. -С. 34-36. 24. Щеплягина Л.А., Моисеева Т. Ю. Кальций и кость: профилактика и коррекция нарушений минерализации костной ткани. // Педиатрия. Приложение № 1.- 2003.-С. 2931. 25. Щеплягина Л.А., Моисеева Т. Ю. Проблемы остеопороза в педиатрии: возможности профилактики.// Русский Медицинский Журнал. 2003.- том 11.- №27(199)-с.15541556. 26. Щеплягина Л.А., Моисеева Т.Ю. Проблемы остеопороза в педиатрии: научные и практические задачи.// Российский педиатрический журнал. 2004. №1 – С.4-10. 27. Щеплягина Л.А., Моисеева Т.Ю., Круглова И.В. Клиническая оценка костной массы у детей. // Научно-практическая ревматология. №1.- 2005.-79-84 с. 28. Щеплягина Л.А., Моисеева Т.Ю. Клиническая оценка результатов остеоденситометрии и формирование возрастных нормативов.// Остеопороз и остеопатии. №3.-2004.9-15 с. 29. Щеплягина Л.А., Моисеева Т.Ю., Коваленко Т.В., Горинова Ю.В. и др. Остеопения у детей: диагностика, профилактика и коррекция: Пособие для врачей. М.-2005.-40с. 30. Щербавская Э. А. , Кочеткова Е. А., Гельцер Б. И. Кальций-фосфорный обмен и костный метаболизм при нормально протекающей беременности и осложненной поздним токсикозом. //Тезисы докладов II Тихоокеанской практической конференции молодых ученых. Владивосток 2001. - С. 109. 31. Щербавская Э.А., Гельцер Б.И. Влияние Кальций-D3 Никомеда на плотность костной ткани у беременных женщин с поздними токсикозами. // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины. Тезисы докладов II Тихоокеанской научно-практической конференции молодых ученых. Владивосток . 2001.- с.109. 32. Akesson К., Lau K-HW, Johnson P. et al. Effects of short-term calcium depletion and repletion on biochemical markers of bone turnover in young adult women. J.Clin.Endocrinol. Metab. 1998;83:192I-1927. 33. Akhter K, Rahman M.S., Amed S, Ahmed A. et al. Serum calcium in normal pregnant women.. // Mymensingh Med J/- 2003 Jan; 12(1): 55-7. 34. Bucher B.C. et al. Efects of dietary calcium supplementation on blood pressure. A metaanalysis of randomized controlled trials. JAMA 1996;275:1016-1022. 35. Chapuy M.C., Preziozi P., Maamer M. et al. Prevalence of vitamin D insufficiency in an adult normal population. Osteoporosis Int. 1997:7:439-443. 36. Gambacciani M., Spinetti A., Gallo R. Ultrasonographic bone characteristics during normal pregnancy: longitudinal and cross-sectional evaluation // Am. J. Obstet. Gynecol. 1995. Vol.173. P.890-893. 37. Garnero P., Delmas P.D. Biochemical markers of bone turnover. Applications for osteoporosis. // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 1998. V.27. # 2. P.303-323. 38. Genant H.K., Engelke K. et al. Noninvasive assessment of mineral and structure: State of the art. // J. Bone Miner. Res. 1996. V.11. P.707-730. 39. Gluer C.C. Роль количественной ультразвуковой денситометрии в диагностике остеопороза.// Остеопороз и остеопатии. – 1999ю- №3. – с. 33-39. 40. Hsu S.C., Levine M.A. Perinatal calcium metabolism: physiology and pathophysiology.// Semin Neonatal. – 2004 Feb; 9(1); 23-36. 41. Jones G., Riley M.D., Dwyer T. Maternal diet during pregnancy is associated with bone mineral dencity in children : a longitudinal study.// Eur J Clin Nutr. – 2000 Oct; 54(10): 749-56. 42. Kalkwarf, H.J., Specker, B.L. Effecs of calcium supplementation on calcium homeostasis and bont turnover in lactating women. J.Clin.Endocrinol. Metab.1999.- 84: 464-470. 43. Melton L.J. 3rd. How many women have osteoporosis now? // J. Bone Miner. Res. 1995. V.10. P.175-177. 44. Namgung R, Tsang R.C. Bone in the pregnant mother and newborn at birth.// Clin Chim Acta. – 2003.- Jul 1; 333(1): 1-11. 45. Nishimura K., Shima M., Tsugama N., Matsumoto S. et al. long – term hospitalization during pregnancy is a risk factor to vitamin D Deficience in neonates.// J bone Miner Metab.- 2003; 21(2): 103-8. 46. Nordin B.E.C. Calcium and osteoporosis. Nutrition 1997; 13: 664-686. 47. Nordin B.E.C. The calcium controversy. Osteoporosis Int. 1997;7(Suppl.3):S17-S23. 48. Peacock M. Effects of calcium and vitamin D insufficiency on the skeleton. Osteporosis Int. 1998; 8 (Suppi. ):S45-S51. 49. P.Garnero. New biochemical marcers of bone turnover in osteoporosis.// 31 st European Symposium on Calcified Tissues, Nice, France, 5-9 june 2004. 50. Prentice, A. Calcium in Pregnancy and lactation. // Annu.Rev.Nutr.- 2000-20: 249-272. 51. Recker R.R., Hinders S., Davies K.M. et al. Correcting calcium nutritional deficiency prevents spine fracture in eldery women. J.Bone Miner.Res, 1996; 11:1961-1966. 52. Sheplagina, LA and Moiseyeva, TY. Bone Mineralization and Physical Development of Children.// J.Physiol Antropol Appl Human Sci.-2005.-24: 445-450.
