Современные технологии лучевой терапии: IMRT, VMAT с использованием симультантного

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ В ОНКОЛОГИИ
Современные технологии лучевой терапии:
IMRT, VMAT с использованием симультантного
интегрированного буста (SIB) в комплексном
лечении плоскоклеточного рака анального канала
С.И.Ткачев, В.В.Глебовская, А.О.Расулов, В.Ф.Царюк, В.А.Алиев, В.В.Водяник
ФГБУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва
Резюме
Повышение показателей общей и безрецидивной выживаемости и качество жизни больных плоскоклеточным раком анального канала на сегодняшнем этапе развития лучевой терапии связано с совершенствованием технического оснащения радиотерапевтических отделений онкологических клиник. Создание условий точного подведения планируемой дозы, снижение поглощенных доз на критические структуры, уменьшение незапланированных перерывов в курсе химиолучевой терапии (ХЛТ)
возможно с помощью современных технологий конформной радиотерапии (3D CRT, IMRT, VMAT).
Лучевая терапия с модуляцией интенсивности (IMRT) и объемно-модулированная терапия арками VMAT проведена, соответственно, 9 и 5 больным плоскоклеточным раком анального канала в комбинации с химиотерапией (ХТ) и гипертермией.
Область первичной опухоли и пораженные лимфоузлы дополнительно подвергались ежедневному воздействию SIB.
Применение данных технологий позволило: 1) получить высокий онкологический результат (полная регрессия опухоли у всех
пациентов); 2) уменьшить лучевую нагрузку на критические органы (тонкая кишка – минимальная средняя доза, Dose Mean):
34,0 Гр при IMRT; 37,2 Гр при 3D CRT; мочевой пузырь, Dose Mean 24,2 Гр при IMRT; 26,2 Гр при 3D CRT; 3) уменьшить частоту и
интенсивность острых лучевых повреждений критических органов: тяжелого раннего токсического мукозита (3–4-й степени) со
стороны прямой кишки и мочевого пузыря (не отмечено ни в одном наблюдении); ранний проктит 1-й степени диагностирован у
4 (28,6%) больных, проктит 2-й степени – 5 (35,7%); ранний цистит 1-й степени – 3 (21,4%), цистит 2-й степени – 6 (42,8%); катаральный эпителиит слизистой оболочки женских половых органов – 8 (57,1%). Через 1 мес после окончания лучевой терапии
проктит 1-й степени зафиксирован у 5 (35,7%) больных и цистит 1-й степени – 4 (28,6%); 4) уменьшить число больных с вынужденными перерывами в терморадиохимиотерапии (ТРХТ): только у 6 (42,8%) пациентов в связи с гематологической токсичностью 1–2-й степени, циститом 2-й степени сделан короткий перерыв в лечении, длительность которого составила 5–8 дней;
5) использование SIB привело к сокращению длительности полного курса ТРХТ на 7 рабочих дней по сравнению с традиционной мелкофракционной лучевой терапией; 6) применение объемно-модулированной лучевой терапии арками VMAT позволило
уменьшить время проведения одного сеанса лучевой терапии по сравнению с IMRT с 20–30 до 3–5 мин.
Первый опыт применения передовых технологий лучевой терапии – IMRT и VMAT с использованием SIB позволяет достичь
высоких онкологических результатов, сократить количество осложнений и время лечения пациента.
Ключевые слова: рак анального канала, конформная лучевая терапия, радиотерапия с модуляцией интенсивности – IMRT
(Intensity-modulated radiation therapy); радиотерапия с модуляцией интенсивности арками – VMAT («Rapid Arc»); симультантный
интегрированный буст (SIB).
Modern technology of radiation therapy: IMRT, VMAT using simultanting integrated boost (SIB)
in the complex treatment of squamous cell carcinoma of the anal canal
S.I.Tkachev, V.V.Glebovskaya, A.O.Rasulov, V.F.Tsariuk, V.A.Aliev, V.V.Vodyanik
Summary
Increased survival of patients with squamous cell carcinoma of the anal canal due to improved technical equipment radiotherapy separated to oncology clinics. Creating conditions accurately summarizing the planned dose decrease absorption substituted doses to critical
structures, reducing unscheduled interruptions in the course of chemoradiotherapy with modern technology conformal radiotherapy
(3D CRT, IMRT, VMAT).
Radiotherapy with intensity modulated (IMRT) and intensity modulation arches VMAT («Rapid Arc») held respectively at 9 and 5 paintion
of squamous cell carcinoma of the anal canal. At the same time the primary tumor and lymph node involvement is further subjected to
daily exposure Simula mutant integrated boost (SIB).
Application of these technologies allowed: 1) get high oncological result (complete tumor regression in all patients); 2) to reduce the radiation dose to critical organs (small intestine – the average minimum dose, Dose Mean) 34,0 Gy (with IMRT); 37,2 Gy (with 3D CRT); bladder – (Dose Mean) 24,2 Gy (with IMRT); 26,2 Gy (with 3D CRT), respectively; 3) reduce the frequency and intensity of acute radialdamage critical organs: toxic heavy early mucositis (III–IV degree) from the rectum and bladder were observed in any observation. Early proctitis degree I was diagnosed in 4 (28,6% of patients), proctitis Grade II in 5 (35,7%) patients. Early cystitis degree I was diagnosed in
3 (21,4%) patients, cystitis II degree in 6 (42,8%) patients; catarrhal mucosal epithelium of the female genital organs occurred in
8 (57,1%) patients; 1 month after the end of radiotherapy proctitis degree I recorded in 5 (35,7%) and cystitis I degree in 4 (28,6%) patients; 4) reduce the number of patients with forced interruptions termoradiohimioterapii: only 6 patients (42,8%) due to hematological toxicity grade I–II, II degree cystitis made a short break in treatment, the duration of which was 5–8 days; 5) Use simultanting integrated
boost (SIB) has led to a reduction in duration of the full course termoradiohimioterapii 7 working days compared to traditional small fraction 3D CRT radiation therapy; 6) the use of space modulated radiotherapy arches (VMAT – «Rapid Arc») has allowed to reduce the time
of a session of radiotherapy with IMRT compared with 20–30 minutes to 3–5 minutes.
Volume modulated radiation therapy technology using SIB reduce the time the patient’s treatment, the number of complications and
achieve complete tumor regression.
Key words: anal cancer, conformal radiotherapy, IMRT (intensity-modulated radiation therapy), radiotherapy modulated arches – VMAT
(«Rapid Arc»), integrated simultantny boost (SIB).
Сведения об авторах
Ткачев Сергей Иванович – д-р мед. наук, проф., зав. отд. радиационной онкологии НИИ клинической онкологии ФГБУ РОНЦ
им. Н.Н.Блохина РАМН
Глебовская Валерия Владимировна – канд. мед. наук, науч. сотр. радиологического отд-ния НИИ клинической онкологии
ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН
Расулов Арсен Османович – д-р мед. наук, зав. хирургическим отд-нием №3 (проктологическим) НИИ клинической онкологии
ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН
Царюк Владимир Федорович – д-р мед. наук, вед. науч. сотр. отд-ния хирургического №3 (проктологического) НИИ клинической онкологии ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН
Алиев Вячеслав Афандиевич – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд-ния хирургического №3 (проктологического) НИИ клинической онкологии ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН
Водяник Виктория Викторовна – вед. инженер отд-ния лучевой топометрии и клинической дозиметрии НИИ клинической онкологии ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН
60
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №2 | ТОМ 16 | 2014
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ В ОНКОЛОГИИ
Введение
До 70% онкологических больных получают лучевую терапию в разных комбинациях с другими методами противоопухолевого лечения. Известно, что достижение полной
регрессии опухоли достоверно увеличивает выживаемость при новообразованиях солидного характера.
У больных плоскоклеточным раком анального канала
улучшение результатов лечения может быть связано с рядом других факторов: разработкой и совершенствованием
диагностических методов раннего выявления опухолей,
широким использованием клинически испытанных эффективных комбинаций лучевого и лекарственного лечения, с появлением новых лекарственных препаратов, а
также совершенствованием технического оснащения радиотерапевтических отделений онкологических клиник.
В настоящее время условно все технологии дистанционной радиотерапии, применяемые при лечении плоскоклеточного рака анального канала, можно разделить
следующим образом: конвенциональная технология – 2D
(conventional radiotherapy); конформная радиотерапия –
3D CRT (conformal radiotherapy) и ее усовершенствованные варианты: радиотерапия с модуляцией интенсивности – IMRT (Intensity-modulated radiation therapy); объемно-модулированная радиотерапия арками VMAT и ее
модификации – «Rapid Arc»; радиотерапия, корректируемая по изображениям – IGRT (Image guided radiation therapy). Однако для применения высоких технологий радиотерапии необходимо выполнение целого ряда условий.
Так, ASTRO (Американское общество терапевтической
радиологии и онкологии) и ААРМ (Американская ассоциация медицинских физиков) при использовании 3D
CRT требует наличия: корректного изображения первичной опухоли и окружающих ее структур или ложа удаленной опухоли, полученного с помощью современных методов лучевой диагностики; учета возможного физиологического движения мишени и других органов; жесткой
иммобилизации пациента на лечебном столе радиотерапевтического аппарата.
При подготовке программы конформной лучевой терапии необходимо соблюдать рекомендации №50 и 62 ICRU
(International Commission on Radiation Units and Measurement), в которых в облучаемом объеме выделены следующие области: Gross Tumor Volume (GTV) – макроскопический объем опухоли, фактически сама опухоль; Сlinical
Target Volume (CTV) – клинический объем мишени, включающий в себя GTV и зону субклинического распространения опухоли, которая не может быть определена существующими диагностическими методами; Рlanning Target
Volume (PTV) – планируемый объем мишени, зона, включающая в себя отступ, добавляемый к CTV для учета интра- и интерфракционных смещений опухоли и внутренних органов, а также неточностей при укладке пациента;
Оrgan-at-Risk (OAR) – орган риска (при плоскоклеточном
раке анального канала – это мочевой пузырь, тонкая кишка, головки бедренных костей, гениталии).
Магнитно-резонансная томография (МРТ) является одним из главных исследований при определении распространенности опухолевого процесса в алгоритме диагностических процедур для предлучевой подготовки. В последние 10 лет проводятся исследования по оценке клинического использования диффузионно-взвешенной
МРТ (ДВ МРТ). ДВ МРТ является дополнением к анатомическим МР-изображениям и позволяет выявлять участки
патологически измененного сигнала в изучаемых структурах. Данные этих исследований нередко бывают определяющими при выборе объема облучения.
Планирование 3D CRT начинается с генерирования
трехмерной модели области, подвергаемой радиотерапии
при помощи использования серии компьютерных томографических сканов (КТ). КТ-сканирование производится
с шагом не более 2,5–5 мм в зоне локализации мишени.
При 3D-планировании необходимо четко устанавливать конфигурацию опухоли в каждом сечении. Во время
топометрической подготовки пациента иммобилизуют с
использованием специальных подставок, вакуумных мат-
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №2 | ТОМ 16 | 2014
Рис. 1. Мультимодальное совмещение КТ- и МРТ-изображений.
расов, подголовников, фиксирующих приспособлений
для ног. Положение больного во время предлучевой подготовки и всего курса лечения должно быть неизменным,
максимально удобным и легко воспроизводимым.
Мультимодальное совмещение КТ- и МРТ-изображений
объединяет анатомическую информацию, что позволяет с
большой достоверностью определить границы сложных
мишеней и органов риска (OAR). Медицинский физик, согласно техническому заданию, подбирает рациональное
количество полей облучения, их направления, энергию,
дозу, контролируемую с помощью дозообъемных гистограмм мишени и критических органов (рис. 1, а, б).
При современных технологиях конформной радиотерапии (3D CRT, IMRT, VMAT) имеется возможность коррекции положения пациента и опухоли с верификацией
объема облучения для точного подведения планируемой
дозы и уменьшения нагрузки на здоровые органы и ткани.
Для этого используется возможность проведения КТ в коническом пучке (CBCT – Cone Beam CT); рис. 2.
Потенциально конформная лучевая терапия и ее варианты, улучшая показатели локорегионарного контроля,
приводят и к сокращению общего времени лучевого лечения за счет уменьшения длительности перерывов в лучевом лечении или полностью избавляя от его необходимости. При этих технологиях лучевого воздействия возможна эскалация суммарной очаговой дозы (СОД) в опухоли
и пораженных лимфоузлах.
Технология IMRT, являясь более совершенной ступенью
3D CRT, позволяет формировать объем облучения любого
размера и формы, достоверно уменьшая лучевую нагрузку
на критические структуры, обеспечивая при этом равномерное и адекватное покрытие планируемой зоны облучения – PTV от 95 до 107% (при тех же объемах и условиях облучения, что и 3D CRT), а также создает возможность подведения радикальных доз к мишеням разных
размеров и конфигураций.
В первых проведенных клинических исследованиях получены убедительные данные о преимуществах использования IMRT. Так, по данным M.Mitchell и соавт. [1], использование технологии IMRT позволяет добиться более низ-
61
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ В ОНКОЛОГИИ
Рис. 2. Компьютерная томография в коническом пучке.
Рис. 3. Технология 3D CRT.
кой частоты токсических реакций: частота проктита 3-й
степени составила 9%, влажного эпидермита 3-й степени – 17%, что существенно ниже в сравнении с исследованием D.Sebag-Montefiore и соавт., где использовалась 3D
CRT технология и кожная токсичность составила 52,6%.
В рандомизированном исследовании M.Chuong и соавт.
[2], которое включало 89 пациентов плоскоклеточным
раком анального канала, проведено сравнение эффективности технологий 3D CRT и IMRT. Было продемонстрировано достоверное снижение негематологической
токсичности при применении технологии IMRT (21,1% vs
59,5%; p<0,0001) в группе больных, которым проводилась
3D CRT.
K.Saarilahti и соавт. [3] последовательно оценили острые
осложнения, а также частоту перерывов в ХЛТ у 59 пациентов с плоскоклеточным раком анального канала с ранними стадиями (T1-2N0) при использовании технологии
3D CRT и IMRT. Было отмечено, что IMRT вызывает меньшую частоту острых гастроинтестинальных и кожных
повреждений (p=0,004) в сравнении с обычной 3D CRT.
Также при IMRT значительно меньше (p=0,004) незапла-
62
Рис. 4. Технология IMRT.
нированных перерывов в курсе лучевой терапии, а поглощенные дозы на критические структуры значительно
снижены. При проведении 3D CRT и одновременной ХТ,
СОД, рекомендуемая на первичную опухоль, – 54–56 Гр.
Оптимальная доза до сих пор остается объектом обсуждения.
Клинические преимущества IMRT наиболее значимы
там, где радиочувствительная здоровая ткань окружает
первичную опухоль или находится в непосредственной
близости от нее (рис. 3, 4).
Однако технология IMRT – это трудоемкий для планирования процесс, увеличивающий длительность выполнения одной фракции лучевого воздействия до 20–40
мин вследствие использования 7–22 радиационных полей. Количество мониторных единиц (MU) за 1 фракцию
облучения превышает 1500–2000.
В связи с этим возникла необходимость в поиске других, более оптимальных технологий реализации конформной лучевой терапии.
Используемая на линейном ускорителе электронов фирмы «Varian» технология VMAT носит название «Rapid Arc» и
дословно переводится как «быстрая дуга». Она отражает две
ключевые особенности: ротационное движение излучателя
(одновременно с вращением изменяются и все параметры
пучка, включая форму и интенсивность излучения) и быстроту процесса – среднее ускорение сеанса лечения по
сравнению с 3D CRT и IMRT до 80%. Это обеспечивает большую пропускную способность аппарата в день. Кроме этого, во время фракции облучения у пациента уменьшена возможность смещения опухоли и критических структур,
меньше стресс и лучшая защита здоровых тканей.
В исследовании J.Dubois и соавт. [4] приведено сравнение эффективности технологий IMRT и VMAT («Rapid
Arc») при применении симультантного интегрированного буста (SIB) у больных ранними стадиями плоскоклеточного рака анального канала. Предписанные дозы были
следующие: разовая очаговая доза (РОД) 1,5 Гр, СОД
49,5 Гр на область тазовых лимфоузлов, включая паховые;
одновременно с использованием SIB – РОД 1,8 Гр, СОД
59,4 Гр на область первичной опухоли. За весь курс лучевой терапии подведено 33 фракции.
Выводы исследования: для пациентов с плоскоклеточным раком анального канала технология «Rapid Arc» обеспечивает эквивалентное качество по сравнению с технологией IMRT в отношении адекватного покрытия PTV (при
тех же объемах и условиях облучения). Кроме этого, при
использовании технологии «Rapid Arc» достигнуто уменьшение негативного воздействия на критические структуры
(доза на тонкую кишку за весь курс радиотерапии была
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №2 | ТОМ 16 | 2014
меньше в среднем на 4–6 Гр у больных, получавших вариант «Rapid Arc», по сравнению с IMRT). Те же тенденции наблюдались и для остальных критических органов.
Существенное сокращение MU за фракцию: количество
MU достоверно меньше при «Rapid Arc» – 362 MU (с использованием одной арки), чем при IMRT – 1554 MU (p=0,0002),
и это уменьшает затраты времени лечебного процесса.
А использование SIB позволяет сократить длительность
всего курса лечения и провести его без перерыва.
Материалы и методы
С мая 2012 по май 2013 г. в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина»
РАМН лучевая терапия с модуляцией интенсивности (IMRT)
и модуляцией интенсивности арками («Rapid Arc») проведена у 9 и 5 больных плоскоклеточным раком анального
канала соответственно. У всех больных диагноз верифицирован морфологически. Стадирование опухолевого процесса выполнялось по системе TNM (7-я редакция). Дистанционная лучевая терапия проводилась фотонами 6–18
МэВ. Лучевому воздействию подвергали область малого таза, включая паховые, параректальные, обтураторные, внутренние наружные и общие подвздошные, пресакральные
лимфатические узлы. РОД 1,6–1,8 Гр ежедневно, 5 раз в неделю, от 27 до 30 фракций. СОД составила от 48 до 48,6 Гр.
Одновременно область первичной опухоли и пораженные
лимфоузлы подвергались ежедневному воздействию дополнительного симультантного интегрированного «буста»
(SIB). РОД на первичную опухоль варьировала в пределах
2–2,2 Гр за фракцию, 5 дней в неделю, от 27 до 30 фракций.
СОД составила 59,4–60 Гр.
Для точного планирования лучевой терапии и снижения
лучевой нагрузки на мочевой пузырь больного укладывали
на стол в положении на спине с фиксирующим приспособлением под ноги, наполненным мочевым пузырем
(больной освобождает мочевой пузырь и выпивает за
20 мин перед проведением топометрической подготовки
и каждым сеансом лучевой терапии 200,0 мл воды).
Перед 1, 2 и 16-м сеансами лучевой терапии выполняли
оценку правильного положения и погрешности укладки –
с помощью системы портальной визуализации в мегавольтном пучке линейного ускорителя электронов OBI
(On Board Imaging).
Для максимального усиления действия лучевой терапии
комплексное лечение выполняли по принципу полирадиомодификации, разработанном в 1980-х годах прошлого столетия профессором С.П.Ярмоненко. Наряду с
ХТ больные получали электронакцепторное соединение – метронидазол и в качестве радио- и химиосенсибилизации – локальную электромагнитную гипертермию.
Локальную электромагнитную гипертермию начинали
после 8 сеансов лучевой терапии (СОД 16–17,6 Гр), 2 раза
в неделю, непосредственно перед выполнением лучевой
терапии, в СВЧ-режиме радиоволн с частотой электромагнитных колебаний 460 МГц, в течение 60 мин при температуре в опухоли 42,5–43,0°С, 4–5 сеансов, используя
внутриполостные антенны-прогреватели.
Метронидазол в составе композитной смеси вводили
внутриректально в дозе 10 мг/м2 за 5 ч до выполнения локальной электромагнитной гипертермии, в течение 5 ч на
фоне водной нагрузки – 2 раза за курс.
Одновременно с лучевой терапией больные получали:
цисплатин внутривенно капельно в дозе 20 мг/м2, в 1 и 3-й
дни недели после сеанса лучевой терапии, всего 8 инъекций; блеомицин внутримышечно в дозе 15 мг/м2 до сеанса
лучевой терапии и локальной электромагнитной гипертермии, во 2 и 4-й дни недели, всего 8 инъекций. СОД цисплатина за курс составляла 240–320 мг, блеомицина – 120 мг.
Результаты
Переносимость и противоопухолевая эффективность
данного варианта комплексного лечения была оценена у
14 больных.
Всем больным лечение выполнено в полном объеме и в
планируемые сроки. Ранние лучевые повреждения оценивались по шкале RTOG/EORTC [5]. У 6 (42,8%) пациентов в
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ В ОНКОЛОГИИ
связи с гематологической токсичностью 1–2-й степени,
циститом 2-й степени (RTOG/EORTC) перерыв в лечении
составил от 5 до 8 дней. Тяжелого раннего токсического
мукозита (3–4-й степени) со стороны прямой кишки и
мочевого пузыря не отмечено ни в одном наблюдении.
Ранний проктит 1-й степени диагностирован у 4 (28,6%)
больных, проктит 2-й степени – 5 (35,7%). Ранний цистит
1-й степени диагностирован у 3 (21,4%) пациентов, цистит 2-й степени – 6 (42,8%) больных. Катаральный эпителиит слизистой оболочки женских половых органов
имел место у 8 (57,1%) больных. Через 1 мес после окончания лучевой терапии проктит 1-й степени зафиксирован у 5 (35,7%) и цистит 1-й степени – 4 (28,6%) больных.
Ранние химиолучевые осложнения были купированы
после окончания ТРХТ в течение 3 мес медикаментозным
лечением в амбулаторных условиях.
В результате проведенного лечения полная регрессия
опухоли через 3 мес после окончания лечения установлена у всех пациентов.
Использование технологии «Rapid Arc» с SIB позволило
существенно сократить количество требуемых мониторных единиц за фракцию в сравнении с IMRT (500–600 MU
с использованием двух арок в сравнении с 1500–2000 MU
соответственно), что ежедневно уменьшает затраты времени лечебного процесса; наблюдается уменьшение воздействия на критические структуры (средняя доза за весь
курс меньше в среднем на 4–6 Гр на каждую критическую
структуру, чем при IMRT); используется возможность одновременного воздействия на первичную опухоль и зону
регионарного метастазирования, сокращая общее количество фракций за весь курс лечения.
Конформная лучевая терапия, проведенная в вариантах
IMRT и «Rapid Arc» с использованием симультантного интегрированного буста на первичную опухоль и пораженные лимфоузлы, является эффективной и достаточно
безопасной методикой лучевого лечения пациентов с
плоскоклеточным раком анального канала, позволяющей
получить высокие онкологические результаты и сохранять при низкой вероятности развития осложнений высокий уровень качества жизни больных после лечения.
Внедрение современных диагностических методов с
созданием МРТ-изображений в трехмерной проекции,
широкое использование новых технологий конформной
лучевой терапии с модуляцией интенсивности, разработка новых способов рационального управления радиочувствительностью опухоли и нормальных тканей – перспективное направление усиления локорегионарного
контроля у больных плоскоклеточным раком анального
канала.
IMRT позволяет уменьшить нагрузку на органы риска,
но при этом время лечебного процесса увеличивается.
Использование ротационной технологии IMRT – «Rapid
Arc» открыло новый путь для обеспечения более высокой
противоопухолевой эффективности и качества жизни,
уменьшения лечебного времени в сравнении с IMRT.
Обсуждение
Плоскоклеточный первичный рак анального канала
имеет низкий уровень отдаленного метастазирования [6,
7], что делает полную регрессию опухоли основной задачей лечения. Стандартом консервативного лечения больных плоскоклеточным раком анального канала является
ХЛТ, рекомендуемая в настоящее время [8, 9]. Ранние исследования N. De Nigro [10, 11] продемонстрировали эффективность лучевой терапии в СОД 30 Гр с одновременным
введением митомицина (MMC) и 5-фторурацила (5-FU).
H.Bartelink и соавт. в III фазе исследования представил
сравнение ХЛТ с одновременным введением 5-FU и MMC,
которая улучшает выживаемость без признаков заболевания по сравнению с одной ЛТ [12].
В дальнейших исследованиях – RTOG 8704 подтверждено превосходство сочетания 5-FU и MMC в одновременной комбинации с ЛТ против одного 5-FU (безрецидивный ответ через 6 нед в 92% случаев в сравнении с
87% [13].
64
Один из итогов исследования ECOG-7283 – отрицательное влияние биопсии сразу после проведенного лечения в каждом 11-м случае [14]. В выводах M.Flam и соавт.
рекомендуется проводить спасательные операции не ранее чем через 12 нед после окончания ХЛТ [13], так как
полная регрессия может быть установлена через 3–6 мес
после окончания курса лечения [15], а прогрессирование
болезни или наличие остаточной опухоли должно быть
подтверждено биопсией [16]. Полную или частичную регрессию первичной опухоли не следует определять ранее
2 мес после окончания ХЛТ [17].
Первые 3 рандомизированных исследования конформной лучевой терапии при плоскоклеточном раке анального канала использовали СОД от 45 до 55 Гр без очевидно доказуемого результата [6, 12, 13].
В исследовании RTOG-9811 СОД на I этапе лечения составила 45 Гр при РОД 1,8 Гр на основную опухоль и пораженные
лимфоузлы;
СОД
на
непораженные
лимфоузлы – 36 Гр. При опухолях T3-T4 или T2 с наличием остаточной опухоли после I этапа лечения (СОД 45 Гр,
перерыв не должен превышать 10 дней) проводилась дополнительная лучевая терапия в СОД 9–14 Гр локально на
опухоль [18]. СОД за весь курс лучевого лечения составил
54–59 Гр. У пациентов с опухолью менее 5 см и клинически негативными лимфоузлами 3- и 5-летний безрецидивный период достиг 74 и 66% соответственно, а 3- и
5-летняя общая выживаемость – 86 и 80% соответственно.
У пациентов с опухолью более 5 см в диаметре и клинически позитивными лимфоузлами (это приблизительно
25% всех пациентов) 3-летний безрецидивный период составил только 30%, а 4-летний – 28% [19]. При плохом
прогнозе, когда размер опухоли более 5 см, исследование
RTOG-9811 предлагает проводить облучение меньших
объемов более высокими дозами.
В другом исследовании – ACT-II [20] СОД за весь курс
составила 50,4 Гр фракциями в 1,8 Гр вне зависимости от
стадии. На I этапе лечения СОД составила 30,6 Гр, а объем
лучевого воздействия включал первичную опухоль, паховые, тазовые лимфоузлы (обтураторные, параректальные,
до общих подвздошных сосудов). На II этапе СОД 19,8 Гр
подводилась на опухоль и все подозрительные на поражение лимфоузлы с захватом 3 см окружающих здоровых
тканей. Поля облучения – от уровня бифуркации общих
подвздошных сосудов до 3 см дистальнее нижней границы опухоли. Латеральное поле – до границы латеральных
паховых лимфатических узлов. Оба исследования отмечают, что наибольшая конформность достигается при
технологии IMRT. Однако в исследовании RTOG-9811 некоторые авторы, например J.Ajani и соавт., из-за высоких
показателей гематологической токсичности (60%) настаивают на прерывании ХЛТ [21]. У 10% больных была
отмечена поздняя токсичность после ХЛТ, из них у 5% потребовалось применение колостомы с целью купирования ранних осложнений [19]. Такие же показатели высокой гематологической токсичности (25%) наблюдались и
в исследовании ACT II [20]. В выводах авторы признают
отсутствие существенных различий через 6 мес в показателях выживаемости без признаков заболевания между
схемами лечения на основе MMC и цисплатина, однако
MMC вызвал больший процент гематологической токсичности. Оптимальная доза для макроскопической опухоли
остается неопределенной.
Ретроспективные исследования [22] предлагают проводить лучевую терапию на зону регионарного развития метастазирования в СОД 30,6 Гр, если объем облучения достигает L5–S1, тем самым уменьшается вероятность рецидивов в области лимфоколлекторов. Авторы австралийского исследования TROG-9902 [23] описывают высокую
частоту рецидивов в паховых лимфоузлах. При медиане
прослеженности 24 мес выявлено 8 (25%) рецидивов первичной опухоли и 8 (25%) рецидивов в области паховых
лимфатических узлов.
В выводах Американского многоцентрового исследования [24] представлены следующие данные: местный безрецидивный контроль составил 18 (83,9%) мес, а выжи-
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №2 | ТОМ 16 | 2014
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ В ОНКОЛОГИИ
ваемость без колостомирования – 83,7%. Токсичность 3-й
степени составляет 15,1%. В результате применения IMRT
эскалация дозы возможна на область тазовых и паховых
лимфатических узлов до 45 Гр. Данное решение формирует планирование объемов облучения опухоли, требуемое для IMRT [25].
Интерес вызывает проведенное сравнение результатов исследований RTOG-9811 и RTOG-0529: средняя
продолжительность лучевой терапии была 49 и 42 дня
при использовании технологии IMRT соответственно
[26]. Выводы данных исследований: РОД в пределах 1,8/2
Гр, а СОД должна быть не менее 45–50 Гр или выше, если
используется запланированный перерыв в лечении. Для
авторов остается неясным, улучшает ли результаты увеличение СОД более 54 Гр при местно-распространенных формах, особенно если используется запланированный перерыв. Результаты исследований также указывают, что необходимо избегать запланированных перерывов. Они должны быть только при появлении острых
осложнений. Любой перерыв в лечении должен быть
минимально коротким. Обязательное условие консервативного лечения – проведение одновременной ХТ. Результаты лечения больных с ранними стадиями для опухолей T1-T2 стадий достаточно высокие, однако для
опухолей в стадии T3-T4 суммарные дозы и объемы,
подвергаемые лучевой терапии, требуют дальнейшего
обсуждения.
• Получить высокий онкологический результат (полная
регрессия опухоли у всех пациентов).
• Уменьшить лучевую нагрузку на критические органы
(тонкая кишка – минимальная средняя доза, Dose
Mean) 34,0 Гр (при IMRT); 37,2 Гр (при 3D CRT); мочевой пузырь (Dose Mean) 24,2 Гр (при IMRT); 26,2 Гр
(при 3D CRT) соответственно.
• Уменьшить частоту и интенсивность острых лучевых повреждений критических органов: тяжелого
раннего токсического мукозита (3–4-й степени): со
стороны прямой кишки и мочевого пузыря не отмечено ни в одном наблюдении; ранний проктит 1-й
степени диагностирован у 4 (28,6%) больных, проктит 2-й степени – 5 (35,7%); ранний цистит 1-й степени диагностирован у 3 (21,4%) пациентов, цистит
2-й степени – 6 (42,8%); катаральный эпителиит слизистой оболочки женских половых органов имел
место у 8 (57,1%) больных; через 1 мес после окончания лучевой терапии проктит 1-й степени зафиксирован у 5 (35,7%) больных и цистит 1-й степени –
4 (28,6%).
• Уменьшить число больных с вынужденными перерывами в ТРХТ: только у 6 (42,8%) пациентов в связи с гематологической токсичностью 1–2-й степени, циститом 2-й степени сделан короткий перерыв в лечении,
длительность которого составила 5–8 дней.
Использование SIB при IMRT и VMAT – «Rapid Arc»
технологиях привело к сокращению длительности полЗаключение
ного курса ТРХТ на 7 рабочих дней по сравнению с траОценивая предварительные результаты использования диционной мелкофракционной 3D CRT-лучевой терав комплексном консервативном лечении 14 больных ран- пией.
Использование объемно-модулированной лучевой теними стадиями плоскоклеточного рака анального канала
технологии IMRT и объемно-модулированной лучевой те- рапии арками (VMAT – «Rapid Arc») позволило уменьшить
рапии арками (VMAT – «Rapid Arc») с привлечением прин- время проведения одного сеанса лучевой терапии по
сравнению с IMRT с 20–30 до 3–5 мин.
ципа полирадиомодификации позволило:
Литература
1. Mitchell MP, Abboud M, Eng C et al. Intensity-modulated radiation therapy with concurrent chemotherapy for anal cancer: outcomes and toxicity. Departments of Radiation Oncology Gastrointestinal Medical Oncology Radiation Physics. UT MD Anderson Cancer Center. Houston, TX. Am J
Clin Oncol 2013.
2. Chuong MD, Freilich JM, Hoffe SE et al. Intensity-modulated radiation
therapy vs. 3D conformal radiation therapy for squamous cell carcinoma
of the anal canal. Department of Radiation Oncology. Gastrointest Cancer
Res 2013; 6 (2): 39–45.
3. Saarilahti K, Arponen P, Vaalavirta L et al. The effect of intensity-modulated radiotherapy and high dose rate brachytherapy on acute and late
radiotherapy-related adverse events following chemoradiotherapy of
anal cancer. Radiother Oncol 2008; 87: 383–90.
4. Dubois J, Vieillot S, Moscardo CL et al. A planning study to compare
plans using volumetric modulated arc therapy or intensity-modulated
radiation therapy for the treatment of anal cancer. Crlc Val D’aurelle,
Montpellier, France. J Radiat Oncol Biol Physics 2009; 75 (3).
5. Cox JD, Stetz J, Pajak TF. Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) and the European Organization for Research and
Treatment of Cancer (EORTC). Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 31:
1341–6.
6. UKCCCR Anal Cancer Working Party. Epidermoid Anal Cancer: Results
from the UKCCCR randomised trial of radiotherapy alone versus radiotherapy, 5-fluorouracil and Mitomycin. Lancet 1996; 348: 1049–54.
7. Bilimoria KY, Bentrem DJ, Rock CE et al. Outcomes and prognostic
factors for squamous-cell carcinoma of the anal canal. Analysis of patients from the National Cancer Data Base. Dis Colon Rectum 2009; 52:
624–31.
8. Engstrom PF, Amoletti JP, Benson AB et al. NCCN Practice Guidelines:
Anal Cancer. Vers. 2.2009; www.nccn.org/professionals/physician
9. Glynne-Jones R, Northover J, Cervantes A. ESMO Guidelines Working
Group. Anal cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010; 21 (Suppl. 5): v87–92.
10. Nigro ND, Seydel HG, Considine B Jr et al. Combined radiotherapy and
chemotherapy for squamous cell carcinoma of the anal canal. Cancer
1983; 51: 1826–9.
11. Leichman L, Nigro N, Vaitkevicius VK et al. Cancer of the anal canal:
Model for preoperative adjuvant combined modality therapy. Am J Med
1985; 78: 211–5.
12. Bartelink H, Roelofsen F, Eschwege F et al. Concomitant radiotherapy
and chemotherapy is superior to radiotherapy alone in the treatment of
locally advanced anal cancer: Results of a Phase III randomized trial of
the European Organization for Research and Treatment of Cancer radiotherapy and gastrointestinal cooperative groups. J Clin Oncol 1997; 15:
2040–9.
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №2 | ТОМ 16 | 2014
13. Flam M, John M, Pajak TF et al. Role of mitomycin in combination with
fluorouracil and radiotherapy and of salvage chemoradiation in the definitive nonsurgical treatment of epidermoid carcinoma of the anal canal: Results
of a phase III randomized Intergroup Study. J Clin Oncol 1996; 14: 2527–39.
14. Martenson JA, Lipsitz SR, Leftkopoulou M et al. Results of combined modality therapy for patients with anal cancer (E-7283): An Eastern Cooperative Oncology Group study. Cancer 1995; 76: 1731–6.
15. Borzomati D, Valeri S, Ripetti V et al. Persisting anal ulcer after radiotherapy for anal cancer: recurrence of disease or late radiation-related
complication? Hepatogastroenterol 2005; 52: 780–4.
16. Tanum G, Tveit KM, Karlsen KO. Chemoradiotherapy of anal carcinoma: Tumour response and acute toxicity. Oncology 1993; 50: 14–7.
17. Schwarz JK, Siegel BA, Dehdashti F et al. Tumor response and survival
predicted by post-therapy FDG-PET/CT in anal cancer. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 2008; 71: 180–6.
18. Ajani JA, Winter KA, Gunderson LL et al. Prognostic factors derived
from a prospective database dictate clinical biology of anal cancer: The
intergroup trial (RTOG 98–11). Cancer 2010.
19. Ajani JA, Winter KA, Gunderson LL et al. US Intergroup Anal Carcinoma
Trial: Tumor diameter predicts for colostomy. J Clin Oncol 2009; 27:
1116–21.
20. James R, Wan S, Glynne-Jones R et al. A randomised trial of chemoradiation using Mitomycin or cisplatin, with or without maintenance cisplatin/5FU in squamous cell carcinoma of the anus. J Clin Oncol 2009; 2 (2)
27: 18S; 797s. Abstr. LBA-4009.
21. Ajani JA, Winter KA, Gunderson LL et al. Fluorouracil, mitomycin and
radiotherapy vs. fluorouracil, cisplatin and radiotherapy for carcinoma of
the anal canal: A randomized controlled trial. JAMA 2008; 199: 1914–21.
22. Cummings BJ, Brierley JD. Anal canal. In: C.Perez, L.Brady, E.Halperin
et al. (ed.). Principles and Practice of Radiation Oncology. 4th ed. Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia 2004; p. 1630–48.
23. Matthews J. Early anal canal carcinoma – the Trans-Tasman Radiation Oncology Group (TROG) experience in TROG 99.02 study. Austral
Radiol 2005; 49: A3.
24. Salama JK, Mell LK, Schomas DA et al. Concurrent chemotherapy and
intensity-modulated radiation therapy for anal canal cancer patients: A
multicenter experience. J Clin Oncol 2007; 25: 4581–6.
25. Myerson RJ, Garofalo MC, El Naqa I et al. Elective clinical target volumes for conformal therapy in anorectal cancer: A radiation therapy oncology group consensus panel contouring atlas. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 2009; 74: 824–30.
26. Kachnic L, Winter K, Myerson R et al. RTOG 0529: A phase II evaluation of dose painted IMRT in combination with 5-fluorouracil and Mitomycin C for reduction of acute morbidity in carcinoma of the anal canal.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009; 75 (3). Suppl. Proc ASTRO S5. Abstr. 10.
65