Ãàñòðîýíòåðîëîãèÿ О.Н. Минушкин, М.Д. Ардатская, А.И. Чеботарева, А.В. Сергеев Клинические испытания синбиотика Нормоспектрум® («Амфита» Россия) на кафедре гастроэнтерологии ФГУ «УНМЦ» Управления делами Президента РФ елью исследования явилась оценка клинической эффективности синбиотика Нормоспектрум® в терапии функциональных заболеваний кишечника (синдром раздраженного кишечника, функциональный запор) с синдромом дисбактериоза. В состав препарата входят живые культуры (не менее 500 млн): Bifidobacterium bifidum 1, B. bifidum 791, B. longum B379M, B. longum Я-3, B.adolescentis ГО-13, Lactobacillus plantarum 8-РА-3, L. acidophilus NK-1, L. acidophilus К3ш24, L. casei КНМ-12; витамины и минералы: Е, В1, рибофлавин, В6, В12, фолиевая кислота, пантотеновая кислота, ниацинамид, биотин, С, цинк, селен; растворимые пищевые волокна: инулин, олигофруктоза. Форма выпуска – капсулы 0,34 г. В исследование были включены две группы: 1 группа – 30 пациентов с функциональными заболеваниями кишечника (синдром раздраженного кишечника с преобладанием запора – 11 человек, функциональные запоры 19 человек) с синдромом дисбактериоза, подтвержденными результатами лабораторно-инструментальных методов исследования на фоне традиционной терапии (миотропные спазмолитики, слабительные средства и др.) с включением в схему препарата Нормоспектрум®. 2 группа – 30 пациентов с функциональными заболеваниями кишечника (синдром раздраженного кишечника с преобладанием запора – 12 человек, функциональные запоры – 18 человек) с синдромом дисбактериоза, подтвержденными результатами лабораторно-инструментальных методов исследования на фоне только традиционной терапии. Группы спазмолитических препаратов и слабительных средств, а также частота их применения и дозы были аналогичны в основной группе и группе сравнения. Критериями оценки эффективности препарата Нормоспектрум® служили: • динамика клинических симптомов, • результаты электрогастроэнтеромиографии в динамике, • бактериологическое исследование кала до и после лечения, • время транзита по кишечнику активированного угля – «карболеновая проба» до и после лечения (В норме время транзита составляет 24–48 часов), • определение короткоцепочечных жирных кислот (КЖК) в кале до и после лечения. Оценка переносимости и безопасности проводилась на основании регистрации побочных эффектов, отмеченных в регистрационных картах и дневниках наблюдения, а также по результатам общего и биохимического исследованиям крови. Нормоспектрум® назначали по 1 капсуле 3 раза в день во время еды в течение 20 дней. Больные исходно (см. таблицы 1, 2) предъявляли жалобы на боли в животе различной интенсивности и локализации (в 36,7% и 40% случаев в 1 и 2 группах соответственно), изменение частоты дефекаций в 100% случаев менее 3 раз в неделю, изменения формы и консистенции стула (в 90% и 93,3% случаев в 1 и 2 группах соответственно), урчание (30 и 26,7% – соответственно) и метеоризм (43,3 и 40% – соответственно). Ц Таблица 1. Динамика клинических симптомов у больных с ФЗК (СРК-3 и ФЗ) до и после лечения препаратом Нормоспектрум® (основная группа) Параметры Частота стула менее 3 раз в неделю Боли в животе Метеоризм Урчание Консистенция кала: Жидкий Кашицеобразный Полуоформленный Оформленный Крутой «Карболеновая» проба До лечения (N=30) После лечения (где n = количество больных, имевшим данный признак до лечения) Не изменялись Уменьшились Исчезли 30 (100%) 2 (6,67%)* 5 (16,7%)* 23 (76,7%)* 11 (36,7%) 13 (43,3%) 9 (30%) 2 (6,67%)* 3 (10%)* 1 (3,3%)* 2 (6,67%) 3 (10%) 2 (6,67%) 7 (23,3%)* 7 (23,3%)* 6 (20%)* – – – 3 (10%) 27 (90%) 57,9 ± 4,8 часа – 1 (3,33%) 3 (10%) 24 (80%) 2 (6,67%) 33,2 ± 3,6 часа *Р< 0,05 – по сравнению показателей между группами Ï î ë è ê ë è í è ê à ¹ 2 2008 46 тел./факс редакции: (495) 672$70$29\92, 368$47$03 Ãàñòðîýíòåðîëîãèÿ Таблица 2. Динамика клинических симптомов у больных с ФЗК (СРК-3 и ФЗ) до и после лечения препаратом Нормоспектрум® (группа сравнения) Параметры Частота стула менее 3 раз в неделю Боли в животе Метеоризм Урчание Консистенция кала: Жидкий Кашицеобразный Полуоформленный Оформленный Крутой «Карболеновая» проба До лечения (N=30) После лечения (где n = количество больных, имевшим данный признак до лечения) Не изменялись Уменьшились Исчезли 30 (100%) 4 (13,3%) 12 (40%) 23 (76,7%) 12 (40%) 12 (40%) 8 (26,7%) 5 (16,7%) 6 (20%) 4 (13,3%) 3 (10%) 3 (10%) 2 (6,67%) 7 (23,3%) 7 (23,3%) 6 (20%) – – – 2 (6,67%) 28 (93,3%) 58,6 ± 5,1 часа На фоне 20-дневного курса лечения препаратом Нормоспектрум® (таблица 1) пациенты отмечали положительные сдвиги в клинической симптоматике: боли купированы у 7 человек (23,3%), значительно уменьшились у 5 человек (16,7%), не изменили своей интенсивности только у 2 пациентов (6,67%). Частота дефекаций нормализовалась у 23 (76,7%) человек, стала чаще – у 5 пациентов (16,7%), не изменилась – у 2 (6,67%). Стул стал оформленным у 24 больных (80%) (у 2 (6,67%) пациентов сохранился твердый кал). Полуоформленный и кашицеобразный стул отметили 3 (10%) и 1 (3,33%) пациент. Метеоризм уменьшился или исчез у 10 (33,3%); урчание в животе уменьшилось или исчезло у 8 (26,7%). Ускорилось время транзита карболена по пищеварительному тракту («карболеновая проба») с 57,9 ± 4,8 часов до 33,3 ± 3,6 часа. Необходимо отметить, что монотерапия препаратом Нормоспектрум® была эффективна у 20 пациентов (нормализовался стул или стал самостоятельным с полной отменой слабительных), а у 5 пациентов (из 6), постоянно принимающих слабительные средства, дозу слабительных препаратов удалось уменьшить. Клинический эффект проявился уже на 5–7 день лечения. У пациентов группы сравнения (таблица 2) боли были купированы у 4 человек (13,3%), уменьшились у 3 человек (10%), не изменили своей интенсивности – у 5 пациентов (16,7%). Частота стула нормализовалась у 14 (50%) из 30 (100%) человек учащение дефекаций достигнуто у 12 пациентов (44%), не изменилась – у 4 (13,3%). Стул оформился у 15 больных (50%), (у 6 (20%) пациентов сохранился твердый кал). Полуоформленный, кашицеобразный и жидкий стул отметили соответственно 5 (16,7%), 3 (10%) и 1 (3,33%) пациентов, что связано с использованием слабительных препаратов раздражающего действия. Метеоризм уменьшился или исчез у 6 (20%), урчание в животе уменьшилось или исчезло у 4 (13,4%). Незначительно уменьшилось время транзита карболена по пищеварительному тракту («карболеновая проба») с 58,6 ±5,1 часов до 47,4 ±4,1 часа. Клинический эффект проявился на 10–12 день лечения. Таким образом, анализ клинической картины свидетельствует о достижении большей эффективности лечения и наступления ответа на терапию при включении в терапию синбиотика Нормоспектрум®. По результатам электрогастроэнтеромиографии у всех больных (100%) была выявлена гипомоторная дискинезия 1 (3,33%) 3 (10%) 5 (16,7%) 15 (50%) 6 (20%) 47,4 ± 4,1 часа толстой кишки, которая характеризовалась низкими значениями базальной электрической активности (т.е. мощностью сокращений) от 25,6 ед. до 53,9 ед. в толстой кишке (при норме 64,04 ед.). Коэффициент ритмичности сокращений толстой кишки у пациентов был резко изменён: показатели КР находились в пределах от 309 ед. до 3607 ед. или же от 0,8 ед. до 18 ед. (при норме 60,85 ед.). После лечения в основной группе отмечена четкая положительная динамика. Значения базальной электрической активности повысились до нормальных показателей у 18 пациентов (60%)) или имели тенденцию к повышению (у 6 пациентов – 20%), что свидетельствует о повышении чувствительности рецепторного аппарата толстой кишки. Значения коэффициента ритмичности сокращений также имели тенденцию к нормализации после лечения. Однако, у больных (20%) значимых изменений показателей базальной электрической активности и коэффициента ритмичности не произошло. Во второй группе при контрольном исследовании отмечена положительная динамика у 14 пациентов (46,7%). Показатели базальной электрической активности и коэффициента ритмичности сокращений нормализовались у 10 человек (33,3%) или имели тенденцию к нормализации у 4 человек (13,4%). У остальных больных динамически значимых изменений показателей базальной электрической активности и коэффициента ритмичности не отмечено. При бактериологическом исследовании кала (таблица 3) у больных до начала лечения препаратом Нормоспектрум® выявлялся дефицит облигатной флоры: (бифидобактерий в 100% случаев у 30 человек, лактобактерий в 86,7% – 26 человек), а также повышение активности остаточной (в т.ч наличие условно-патогенной) флоры: повышение активности стрептококков выявлено у 16 человек, выделение кишечной палочки неполноценной – у 17 человек, гемолизирующей – у 6 человек, условно-патогенных энтеробактерий – у 9 человек, грибов рода кандида у 9 человек, золотистого стафилококка – у 6 человек. На фоне лечения отмечается улучшение микробиологических показателей: происходит увеличение количества больных с нормализацией облигатной (молочнокислой) микрофлоры и уменьшение количества больных с выявлением условно-патогенной флоры. При бактериологическом исследовании кала (таблица 4) у больных группы сравнения также выявлялся дефицит облигатной флоры: (бифидобактерий в 100% случаев у 30 человек, лактобактерий в 93,3% – 28 человек) при повышении активности остаточной (в т.ч. наличие условно- Ï î ë è ê ë è í è ê à ¹ 2 2008 тел./факс редакции: (495) 672$70$29\92, 368$47$03 47 Ãàñòðîýíòåðîëîãèÿ Таблица 3. Результаты микробиологического исследования кишечной флоры у больных ФЗК (СРК-3 и ФЗ) до и после лечения препаратом Нормоспектрум® (основная группа) Микроорганизмы Бифидобактерии лактобактерии Лактобактерии Норма 108–1010 108–1010 До лечения <108 у 30 чел <105 у 26 чел После лечения N у 23 чел N у 20 чел Кишечные палочки неполноценные до 10% <10% у 17 чел <10% у 2 чел 0 до 104 до 104 0 0–103 0 <104 у 6 чел <104 у 9 чел <104 у 16 чел <104 у 6 чел у 18 чел <103 у 9 чел <104 у 1 чел <104 у 1 чел <104 у 4 чел <104 у 1 чел у 6 чел <103 у 2 чел Кишечные палочки гемолизирующие Условно-патогенные энтеробактерии Стрептококки Золотистый стафилококк Клостридии Грибы рода кандида Таблица 4. Результаты микробиологического исследования кишечной флоры у больных ФЗК (СРК-3 и ФЗ) до и после лечения препаратом Нормоспектрум® (группа контроля) Микроорганизмы Бифидобактерии лактобактерии Лактобактерии Кишечные палочки неполноценные Кишечные палочки гемолизирующие Условно-патогенные энтеробактерии Стрептококки Золотистый стафилококк Клостридии Грибы рода кандида Норма 108–1010 108–1010 до 10% 0 до 104 до 104 0 0–103 0 патогенной) флоры: повышение активности стрептококков выявлено у 15 человек, выделение кишечной палочки неполноценной – у 19 человек, гемолизирующей – у 5 человек, условно-патогенных энтеробактерий – у 10 человек, грибов рода кандида – у 8 человек, золотистого стафилококка – у 4 человек. На фоне лечения отмечается незначительное улучшение микробиологических показателей: в ряде случаев происходит увеличение количества больных с нормализацией облигатной (молочнокислой) микрофлоры и уменьшение количества больных с выявлением условно-патогенной флоры, однако данные изменения значительно менее выражены по сравнению с 1 группой. Динамика степени тяжести дисбактериоза представлена в таблицах 5 и 6. Данные, представленные в таблицах, показывают, что на фоне лечения препаратом Нормоспектрум® количество больных с дисбактериозом 2–3 степени уменьшилось с 26 до 6 (с 86,7% до 26,7% соответственно); увеличилось число больных с 0–1 степенью с 4 до 22 человек (13,3 до 73,3% соответственно). При этом в группе сравнения динамика была менее выражена: количество больных с дисбактериозом 2–3 степени уменьшилось с 25 до 16 (с 83,3% до 53,3% соответственно); незначительно увеличилось число больных с 0–1 степенью с 5 до 14 человек (16,7 до 46,6% соответственно). Методом ГЖХ-анализа было исследовано количественное и качественное содержание короткоцепочечных жирных кислот (КЖК1) в кале. Результаты исследования абсолютного содержания КЖК в кале у больных основной группы и группы сравнения представлены в таблице 7. Как видно из таблицы, у больных с функциональными заболеваниями кишечника (СРК-3 и ФЗ)) отмечается До лечения <108 у 30 чел <105 у 28 чел <10 % у 19 чел <104 у 5 чел <104 у 10 чел <104 у 15 чел <104 у 4 чел у 19 чел <103 у 8 чел После лечения N у 17 чел N у 15 чел <10 % у 8 чел <104 у 2 чел <104 у 3 чел <104 у 7 чел <104 у 2 чел у 10 чел <103 у 4 чел снижение абсолютного содержания кислот, что свидетельствует о снижении активности или численности облигатной микрофлоры, в том числе молочнокислой (бифидо- и лактобактерий). После проведенного курса лечения у больных, получающих Нормоспектрум® отмечается повышение абсолютного содержания кислот, что характеризует восстановление толстокишечной микрофлоры, и соотносится с результатами бактериологического исследования кала. В группе сравнения отмечается лишь тенденция к повышению абсолютной концентрации кислот. Результаты изучения профилей С2–С4, вносящих основной вклад в общий пул КЖК, и рассчитанных значений Анаэробных Индексов2, отображающих окислительновосстановительный потенциал внутрипросветной среды, у больных исследуемых групп на фоне лечения представлены также в таблице 7, из которой видно, что у больных с ФЗК исходно наблюдается повышение относительного количества уксусной кислоты и содержания изомеров КЖК по сравнению с группой здоровых лиц. Значения АИ отклонены в область слабо отрицательных значений (АИ = -0,406 ед). Изменения данных параметров связано с резкой активизации аэробных микроорганизмов, представителей факультативной и остаточной (условно-патогенной) микрофлоры, в частности их протеолитических штаммов (Готтшалк Г., 1982). Как известно, изомеры КЖК образуются в результате жизнедеятельности микроорганизмов, утилизирующих пептиды. Кишечные палочки, фекальные стрептококки и стафилококки, некоторые бациллы рассматриваются как сильнейшие протеолитики. У пациентов на фоне лечения препаратом Нормоспектрум® происходит снижение доли уксусной кислоты (с 0,711 ±0,006 ед. Ï î ë è ê ë è í è ê à ¹ 2 2008 48 тел./факс редакции: (495) 672$70$29\92, 368$47$03 Ãàñòðîýíòåðîëîãèÿ Таблица 5. Распределение больных ФЗК (СРК-3 и ФЗ) по степени выраженности дисбактериоза толстой кишки до и после лечения препаратом Нормоспектрум® (основная группа) Степени тяжести дисбактериоза 0 – 10 4 (13,3%) До лечения 2 15 (50%) 3 11 (36,7%) 4 – 0 6 (20%)* 1 14 (53,3%)* После лечения 2 6 (20%)* 3 2 (6,7%)* 4 – Таблица 6. Распределение больных ФЗК (СРК-3 и ФЗ) по степени выраженности дисбактериоза толстой кишки до и после лечения препаратом Нормоспектрум® (группа контроля) Степени тяжести дисбактериоза До лечения После лечения 0 10 2 3 4 0 1 2 3 5 16 9 4 10 12 4 – – (16,7%) (53,3%) (30%) (13,3%) (33,3%) (40%) (13,3%)* *Р< 0,05 – по сравнению показателей между группами 4 – Таблица 7. Результаты изучения абсолютного содержания КЖК (мг/г), профилей С2–С4, значений анаэробных индексов, отношение суммарного содержания отдельных изокисло (изо Сп) к кислотам (Сп) (ед) в кале у больных с ФЗК (СРК-3 и ФЗ) до и после лечения (основная группа (Н) и группа сравнения) и у практически здоровых лиц Уксусная Пропионовая Масляная АИ piCn кислота кислота кислота Норма 10,51±2,25 0,634±0,004 0,189±0,001 0,176±0,004 -0,576±0,12 0,059±0,015 ФЗК (до) 4,98±0,99 0,711±0,006 0,151±0,005 0,138±0,004 -0,406±0,0096 0,110±0,021 ФЗК (после лечения Н) 7,95±1,02* 0,660±0,005* 0,174±0,006* 0,166±0,004* -0,515±0,011* 0,072±0,011* ФЗК (после лечения) 5,68±1,05 0,690±0,005 0,163±0,006 0,147±0,003 -0,449±0,12 0,091±0,012 Примечание: М±m, для р<0,05 *Р< 0,05 – по сравнению показателей до и после лечения Группа ∑ (С2–С4) до 0,660±0,005 ед.) и уровня изокислот (с 0,110±0,021 ед. до 0,072±0,011 ед.), отмечается возрастание уровней пропионовой и масляной кислот. Это свидетельствует о нормализации соотношения аэробных/анаэробных популяций микроорганизмов, повышении активности облигатных родов анаэробной флоры. Данный факт подтверждается динамикой показателей окислительно-восстановительного потенциала (таблица 7), выраженного значениями анаэробного индекса (АИ до лечения: -0,406±0,009 ед., после – -0,515±0,011 ед., дельта АИ= -0,109 ед.), свидетельствующего о восстановлении внутрипросветной среды, обеспечивающей условия для нормальной и эффективной жизнедеятельности облигатной микрофлоры. В группе сравнения происходят аналогичные изменения, однако их характер менее выражен: уровень уксусной кислоты снижается с 0,711±0,006 ед. до 0,690±0,005 ед., уровень изокислот – с 0,110±0,021 ед. до 0,091±0,012 ед. Отмечается незначительное возрастание долей пропионовой и масляной кислот. Разница значений АИ до и после лечения составила -0,043 ед. Отрицательных изменений со стороны общего анализа крови и мочи, а также в биохимическом исследовании крови выявлено не было. У 1 пациента на 12 день приема развилась аллергическая реакция (сыпь на кожных покровах), которая исчезла после отмены препарата. При этом в целом можно отметить хорошую переносимость препарата. Заключение 1. Синбиотик Нормоспектрум представляет собой эффективный препарат для лечения пациентов, страдающих хроническими запорами, сопровождающимися дисбактериозом. Введение его в комплексную терапии функциональных заболеваний кишечника позволяет резко повысить ее эффективность, а в ряде случаев использовать препарат в виде монотерапии. 2. При лечении препаратом Нормоспектрум®: • купируется или уменьшается выраженность болевого синдрома; устраняются явления кишечной диспепсии (урчание, метеоризм), происходит нормализация консистенции кала и частоты дефекаций уже на 5–7 день лечения; • наблюдается нормализация двигательной активности кишечника, о чем свидетельствует • уменьшение времени транзита карболена по пищеварительному тракту и результаты электрогастроэнтеромиографии. • происходят положительные сдвиги в составе экосистемы толстой кишки, заключающиеся в изменении метаболической активности толстокишечной микрофлоры и родового состава микрофлоры, нормализации анаэробно-аэробных взаимоотношений, восстановлении внутриполостного окислительно-восстановительного потенциала внутрипросветной среды. 3. Мультипробиотический комплекс Нормоспектрум® характеризуется хорошей переносимостью и безопасностью. Ï î ë è ê ë è í è ê à ¹ 2 2008 50 тел./факс редакции: (495) 6727029\92, 3684703