Экстракраниальные герминогенные опухоли
реклама
Утверждено приказом Министра здравоохранения Республики Казахстан от 26 июля 2013 года № 434 «О внесении дополнений в приказ Министра здравоохранения Республики Казахстан от 7 апреля 2010 года № 239» КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ I. ВВОДНАЯ ЧАСТЬ: 1. 2. 3. 4. • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • Название: Экстракраниальные герминогенные опухоли у детей Код протокола – Код по МКБ-10 - С 49.5 Сокращения, используемые в протоколе: ЭКГ- электрокардиография ЭхоКГ - эхокардиография ЭЭГ – электроэнцефалография ФСГ-фоликулостимулирующий гормон АФП - альфафетопротеин ЛГ – лютеинезирующий гормон VZV варицела зостер вирус ЭБВ –Эпштейн-Барр вирус ЦМВ - цитомегаловирусная инфекция ВПГ – вирус простого герпеса ВИЧ вирус иммунодефицита человека ПЦР- полимеразноцепная реакция CD – кластер дифференцировки ЛТ-лучевая терапия ГР –группа риска ПСКК.-периферические стволовые клетки ТГСК-трансплантация гемопоэтических стволовых клеток АД -артериальное давление ЧД – частота дыхания КМ-костный мозг ПСКК РТПХ- реакция трансплантат против хозяина ХТ-химиотерапия 1 • • • • ОЦК –объем циркулирующей крови ОАК –общий анализ крови УЗИ ультрозвуковое исследование ПХТ –полихимиотерапия • ЗГО – злокачественные герминогенные опухоли 5. Определение Герминогенне опухоли - охватывают исключительно и чрезвычайно различные группы опухолей, появляющихся из нескольких анатомичеких мест и с различным гистологическим спектром, распространяющемся от зрелой и незрелой тератомы на четыре различные злокачественные подтипы. Тем не менее, стало возможным стандартизировать хирургическую и химиотерапевтическую стратегии лечения по всем типам опухолей. Злокачественные герминогенные опухоли До введения неоадъювантной и адъювантной химиотерапии, выживаемость детей с злокачественными герминальными опухолями (ЗГО) была низкой. Комбинация из цисплатина, винбластина и блеомицина (ЦВБ) использовалась успешно у взрослых со злокачественными герминогенными опухолями яичек, но их применение у детей изначально была токсичной. Внедрение препаратов, содержащих гибридный цисплатин, у детей повысил показатель выживаемости на 47-87%. В последнее время французские, немецкие и американские авторы сообщают, что в педиатрии при лечении ЗГО цисплатином, этопозидом, блеомицином, ифосфамидом уровень общей выживаемости составляет 75-100%. Тератоидные опухоли встречаются до 6,0% случаев от опухолей у детей, а у новорожденных и грудных они обнаруживаются до 22,0% наблюдений, причем незрелые тератомы, у детей до 1 года наблюдаются до 30,0% случаев. Тератоидные опухоли в основном встречаются у детей первых лет жизни, реже наблюдаются в препубертатном возрасте. Тератомы новорожденных нередко построены из незрелых тканей (их называют эмбриональными тератомами, тератоидами и даже тератобластомами) и трудноотличимы от злокачественных опухолей. Поэтому некоторые исследователи считают, что присутствие незрелых тканей в тератоме новорожденных является показателем злокачественности. Вместе с тем (и это расценивается как одна из особенностей опухолей у детей) тератомы ведут себя клинически как доброкачественные опухоли, в очень редких случаях давая метастазы. Все тератобластомы - многокомпонентные образования, в которых находящиеся ткани достигают разной степени дифференцировки и в которых присутствуют злокачественные элементы. Сложность строения тератобластомы объясняется присутствием в них мультипотентных клеток, которые могут развиваться в разных 2 направлениях и с разной степенью дифференцировки. Тератомы у новорожденных обнаруживаются обычно в крестцово-копчиковой области, в области шеи. Тератомы в области шеи или средостения могут приводить к смерти сразу же после родов. Тератомы у детей в возрасте до 1 года могут локализоваться как в крестцово-копчиковой области, так и пресакрально; в яичниках, яичке, средостении - практически во всех областях тела. Мы рассмотрим наиболее частую локализацию тератоидных опухолей у детей раннего возраста крестцово-копчиковую. Частоту тератоидных опухолей в крестцово-копчиковой области объясняют сложностью эмбрионального развития этой части человеческого эмбриона. Здесь встречаются все три зародышевых листка (эктодерма, мезодерма и энтодерма). Наименее выражен энтодермальный компонент. Тератомы крестцово-копчиковой области возникают из внутренней или наружной поверхности крестца и копчика, либо из мягких тканей таза. Они могут содержать мозговую ткань, состоящую из глиальных элементов, а также небольшого числа нервных клеток. Эти опухоли неправильной формы, обычно с крупнобугристой поверхностью, покрытые тонкой соединительнотканной капсулой. Злокачественные тератомы крестцово-копчиковой области, тератобластомы, содержат эмбриональные ткани в различной степени дифференцировки и образуют структуры, близко напоминающие все стадии эмбрионального и фетального развития. Наиболее частым злокачественным компонентом незрелых тератом является опухоль желточного мешка, дисгерминомы, незрелая нейрогенная ткань, причем обычно незрелые тератомы содержат эмбриональные ткани различной степени дифференцировки и образуют структуры, сходные со всеми стадиями эмбрионального фетального развития. Клиническая картина при тератоидных опухолей яичников характеризуется длительным малосимптомным течением. При этом первым признаком заболевания является увеличение размеров живота, иногда боли внизу живота. Нередко опухоль обнаруживается в результате возникновения синдрома «острого живота» (резкие боли, рвота, напряжение мышц передней брюшной стенки) из-за перекручивания ножки опухоли. 3абрюшинные тератоидные опухоли характеризуются наличием признаков сдавления опухолью окружающих органов и тканей, появлением симптома пальпируемой опухоли, периодическими болями, расширением венозной сети на передней брюшной стенке. Тератоидные опухоли наружной локализации (шея, конечности, яичко) дают, как правило, только местные изменения. Незрелую тератому многие авторы считают следствием превращения доброкачественной тератомы. При этом трансформация возрастает с возрастом ребенка, причем процент озлокачествления тератом резко возрастает после 6 мес. При незрелой тератоме, кроме местных проявлений, нередко страдает общее состояние больных. Метастазируют, как правило, незрелые тератомы у детей позже 6 мес. в регионарные лимфатические узлы, легкие, кости и печень. 3 Злокачественные опухоли половых органов составляют от 3 до, 4 % от числа злокачественных новообразований детского возраста. Большинство опухолей половых органов у детей сочетается с пороками развития. Злокачественные опухоли половых органов у девочек наблюдаются преимущественно в яичниках (С.56) (86 %); в 10 % случаев во влагалище (С.52) и шейке матки (С56). Очень редко они локализуются в вульве (С.51). Поражение тела матки не характерно для детского возраста. Злокачественные опухоли половых органов у девочек встречаются в любом возрасте — от периода новорожденности до 15 лет. Однако имеются определенные закономерности в структуре заболеваемости в зависимости от возраста. До 5 лет чаще отмечено поражение влагалища и шейки матки, а в старшем возрасте (особенно в периоде полового созревания) — яичников. В клинической картине новообразований яичника ведущими симптомами являются боли в животе, увеличение размеров живота и наличие "уплотнения" в брюшной полости. У ряда больных могут быть признаки преждевременного полового созревания или отсутствие признаков полового развития. Нередко больных с опухолями яичника госпитализируют в хирургические стационары с картиной "острого живота", которая обусловлена перекрутом ножки опухоли или ее разрывом. Только при диссеминации процесса появляются симптомы интоксикации: вялость, бледность кожных покровов, снижение аппетита, похудание и т. д. Опухоли яичка - относиться к опухолевым заболеваниям половых органов, относительно редко встречаются у мальчиков и составляют до 1% среди солидных злокачественных опухолей. Чаще всего страдают дети до 3 лет. При изучении катамнеза больных детей установлено значительное увеличение риска опухоли яичка при туберкулезе у матери во время беременности. Относительный риск опухолей яичка отмечен у мальчиков, матери которых больны эпилепсией или имели мертворожденных в анамнезе. Матери мальчиков с опухолью яичка страдали более часто выраженными токсикозами. К предрасполагающим факторам относят также различные врожденные аномалии и пороки развития (гипоплазия или атрофия яичка, крипторхизм, эктопия яичка). Имеет значение и травма, а также, возможно, семейная предрасположенность. По данным ряда авторов, частота злокачественного перерождения неопушенного яичка в 10—15 раз выше, чем яичек, нормально опустившихся в мошонку. Риск можно несколько уменьшить с помощью орхипексии, сделанной до 5 лет жизни. Некоторые клиницисты считают, что яички, не опущенные к периоду полового созревания, следует удалять. Не исключено, что семейная неоплазия яичек может быть результатом семейного крипторхизма, хотя последний, кроме как при интерсексуальных состояниях, не описан. Необходимо подчеркнуть, что среди опухолей яичка преобладают злокачественные: опухоль желточного мешка и эмбриональный рак, эмбриональная рабдомиосаркома, незрелая тератома, зрелая тератома, затем более редко встречающиеся опухоли — злокачественные опухоли стромы полового тяжа, 4 семиномы, лейдигомы, нейрофибромы, лейомиосаркомы. Семиномы в отличие от взрослых у детей встречаются крайне редко. При опухоли яичка, как правило, ведущими симптомами являются плотное безболезненное образование и увеличение размеров яичка. Иногда опухоль является находкой во время операции по поводу водянки яичка. Общие симптомы интоксикации появляются только при диссеминации опухолевого процесса. 6. Дата разработки протокола: май 2013 год. 7. Категория пациентов: дети до 18 лет с верифицированным диагнозом и/или с клиническими проявлениями заболевания. 8. Пользователи протокола: детские онкологии, онкологии, химиотерапевты. 9. Указание на отсутствие конфликта интересов: нет. II. МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ: 10. Классификация В зависимости от гистологического типа строения тератоидные опухоли делят на три группы: 1. Гистиоидные тератомы, состоящие из одного вида ткани. К ним, относятся хористомы и гамартомы (например, рабдомиомы яичка и почки, в норме не имеющие поперечно-полосатых мышц, эпидермоидные кисты, выстланные эпителием и заполненные роговыми массами и представляющие собой отщепившиеся участки эпидермиса, внедрившиеся под кожу, в конъюнктиву глаза). 2. Органоидные тератомы, представленные несколькими тканями, например, дермоидные кисты, выстланные эпидермисом с расположенными под ним придатками и заполненные салом, смешанным с волосами (дермоидные кисты встречаются в коже, яичниках, средостении). У детей нередко бывают энтерокистомы, локализующиеся около пупка и представляющие собой остатки эмбрионального желточно-кишечного канала. К этому же виду тератом относятся бранхиогенные кисты шеи, представленные остатками жаберных щелей. Кисты выстланы то плоским, то цилиндрическим эпителием. В энтерокистомах и кистах шеи часто встречаются незаживающие свищи. 3. Организмоидные тератомы (эмбриомы) могут быть солидного и кистозного типа. В них обнаруживаются остатки различных органов и тканей: легких, сердца, желудочно-кишечного тракта, печени, почек, гладких и поперечно-полосатых мышц, ткани мозга, симпатических нервных узлов, лимфатической, костной, хрящевой ткани и т. д. Эти опухоли происходят из отщепленной бластомеры делящегося яйца или являются остатками зародыша близнеца, припаянного к развившемуся близнецу. Как правило, озлокачествление тератомы относится к какому-либо одному виду тканей из имеющихся в тератоме. Факторы риска развитие тератом начинается после окончания органогенеза, когда 5 возникают добавочные образования, которые тем богаче тканевыми элементами, чем раньше произошло отщепление бластомер. Таблица 1 Группы риска для экстракраниальных злокачественных герминальных опухолей (ЭЗГО) Группа низкого риска Опухоли исходящие из гонад Cтадия I (независимо от уровня АФП, даже если гормонактивные) Мальчики, которым изначально была сделана биопсия через мошонку, эта группа может быть под очень тщательным наблюдением. В общем экстрагонадные опухоли не могут быть полностью резекцированы. Если выполнена радикальная резекция и сывороточные маркеры в пределах нормы эти пациенты отнесены в группу низкого риска. Группа среднего риска Яичко <5 лет и любой уровень АФП и стадия 2,3 или 4 Яичко <5 лет и AФП <10000 кЕд / л, стадия 2 или 3 Все другие расположения опухоли, AФП <10000 кЕд / л, стадия 2 или 3, за исключением опухолей грудной клетки. Истинная герминома / семинома и любое расположение, стадия 2,3 или 4 Истинная ХГЧ-секретирующая опухоль, и любой уровень ХГЧ, стадия 2 или 3. Группа высокого риска Все опухоли 4 стадии КРОМЕ яичка <5 лет и герминома / семинома АФП ≥ 10000 кЕд / л Кроме всех опухолей 1 стадии и опухолей яичка <5 лет, стадия 2,3 или 4 Все опухоли грудной клетки и стадии 2,3 или 4. Стадирование Клиническое / радиологическое стадирование должно быть использовано только для опухолей диагностируемых по маркерам. Для других опухолей, после оперативного лечения должны быть использованы биопсия или резекция. Опухоли яичников с прорастанием в капсулу (до операции или во время операции) относятся к стадии 2. Опухоли яичников с асцитом диагностированным визуально или хирургическим путем , и не отправленных на цитологию относятся к стадии 3. Асцит / плевральный выпот в небольших и средних количествах с отрицательным результатом цитологии при стадировании не учитываются. Однако у пациентов с клинически значимым асцитом, даже если результат цитологии отрицательный, следует рассматривать как 3 стадию заболевания. Аналогичным образом, клинически выявляемый плевральный выпот у больных с опухолями яичников, 6 вне зависимости от сочетания с массивным асцитом рассматриваются как 4 стадия, независимо от отрицательного результата цитологии. Перитонеальный глиоматоз не влияет на постановку, но перитонеальные узелки незрелой тератомы относят опухоль к 3 стадии. Стадирование билатеральных опухолей яичников проводится индивидуально для каждого пораженного яичника. Пациентов с первичным вовлечением средостения, с клинически определяемым плевральным выпотом следует рассматривать по крайней мере, как 3 стадию заболевания. Для тестикулярной опухоли, если произведена биопсия мошонки, следует предполагать вовлечение стенок мошонки, и классифицировать как 2 стадию заболевания. Если первично произведенаа орхидэктомия мошонки, и проксимальный семенной канатик является гистологически чистым от клеток опухоли, тогда опухоль классифицируется как 1 стадия, также если другие результаты исследования отрицательные и сывороточные маркеры вернулись к нормальным показателям для данного возраста. Таблица 2 Пересмотренная гистологическая классификация герминогенных опухолей I Герминома а) б) инвазивная интратубулярная II Тератома а) зрелая б) незрелая: с) Grade 1 Незрелая злокачественная тератома ткань <1 при малом увеличении (тератомы с негерминогенным (х4) (LPF)/стеклах Grade 2 Незрелая злокачественным компонентом) ткань на 1-3 LPF/стеклах Grade 3 Незрелая ткань ≥ 4 LPF/стеклах III Эмбриональная карцинома IV Опухоль желточного мешка V Хориокарцинома VI Гонадобластома VII Смешанная злокачественная опухоль из клеток зародыша Примечани: ЗГО в настоящее время 7, а не2c/2d, как раньше. Таблица 3 Стадии для экстракраниальных злокачественных герминальных опухолей (ЭЗГО) – ТНМ-классификация 7 Клиническая/радиологическая стадия (используется у пациентов без первичной биопсии / хирургии) Т: Первичная То: нет первичной опухоли опухоль Т1: локализованная опухоль<5 см Т2: локал-я опухоль>5 см и < 10 см Т3: локал-я опухоль>10 см Т4 T любого размера с региональным расширением Т5 билатеральная Тх неизвестная N: Региональный лимфоузел Послеоперационная стадия (используется у пациентов после первичной биопсии / хирургии) пТ1: нет опухоли по гистологически пТ1 полная резекция локализованной опухоли пТ2 полной резекция опухоли T4 пТ3 остаточная опухоль рТ3а микроскопически (+ асцит при опухоли яичков) рТ3b макроскопически рТ3с только биопсия пТх неизвестно N0 без вовлечения лимфоузла пN0 нет региональных лимфоузлов N1 клинически или визуальное пN1 вовлечение регионального узла вовлечение узла Nx неизвестно пN1a полностью удаленный л/у пNx неизвестно пN1b неполностью удаленный л/у М: Метастазы М0 нет метастазов М1 есть метастазы с вовлечением отдаленных узлов (узлы поясничного отдела аорты, локорегиональные для опухоля яичка) Мх неизвестны Стадия Стадия 1 Стадия 2 рМ0 нет метастазов М1 есть метастазы с вовлечением отдаленных узлов Мх неизвестны CSI CSII Клиническая T1 N0Nx T2T3 N0Nx M0 M0 Стадия 3 CSIII и T1,2,3 Т4 N1 без N M0 M0 Стадия 4 CSIV все T без N M1 Послеоперационная pT1 pN0pNx pM0 pT1 pN1a pM0 pT2 pN0pNxpN1a pM0 pT3b+ c все pN pM0 pT2 pN1b pM0 pT3a pN0pNxpN1a pM0 все pT все pN pM1 Онкомаркеры Альфапротеин (АФП) - это гликопротеин, который функционирует как фетальный сывороточный белок. Он продуцируется из желточного мешка, из фетальной печени и желудочно-кишечного тракта. Фетальный сывороточный АФП бывает высоким в 14-м гестационном периоде и затем снижается. Существует широкий диапазон значений АФП в норме у новорожденных при 8 рождении (Приложение А). Первоначальный период полувыведения АФП 5-7 дней, но скорость падения позже уменьшается из-за продолжающей продукции AFP в печени и в кишечнике младенца. Даже в 12-месячном возрасте у здоровых детей содержание сывороточного АФП выше нормы взрослых <10 кЕд / L. 11. Показания для госпитализации: плановое. Наличие клинических симптомов заболевания и данные инструментальных (УЗИ, КТ) и морфологическое подтверждения. 12. Диагностические критерии: Наличие симптомов заболевания, инструментальных методов исследования и морфологической верификации. Диагноз крестцово-копчиковой тератомы обычно нетруден. Определение опухоли в крестцово-копчиковой области сразу же наводит врача на мысль о крестцовокопчиковой тератоме. Дифференцировать приходится главным образом от спинномозговой грыжи, которая также может располагаться в указанной области. В этих случаях дифференцировать помогает рентгенография, при которой выявляется аномалия крестцовых позвонков при спинномозговой грыже; при тератоме нередко обнаруживаются различные включения. При надавливании на опухоль в случае спинномозговой грыжи отмечается повышение внутричерепного давления (синхронное выбухание родничка, беспокойство ребенка). Возможна дифференциальная диагностика с эпидермоидной кистой, однако в раннем детском возрасте эта киста, как правило, не встречается. Дифференциальная диагностика с липомами в этой области несложна, и требует гистологического исследования. При озлокачествлении наряду с ухудшением общего состояния ребенка наблюдается уплотнение опухоли, "размывание» ее границ, повышение температуры кожи над ней, образование сосудистого рисунка над опухолью и вокруг нее. При лабораторном обследовании выявляется увеличение СОЭ, числа лейкоцитов, иногда анемия. 12.1. жалобы и анамнез: наличие солидно-кистозной опухоли в ягодичнокрестцовой области, брюшной полости, малом тазу, нарушение функции органов малого таза, симптомы интоксикации. 12.2. Физикальные обследования: 1. Сбор необходимой информации о ребенке (анамнез, общеклиническое обследование). 2. осмотр рег rectum, чрескожная пункция опухоли. 12.3. Лабораторные исследования: ОАК (развернутый); ОАМ; определение уровня катехоламинов, нейроспицифическая энолаза, ферритин, креатинина, остаточного азота. Уточнение степени зрелости опухолевого процесса – морфологическая верификация опухоли и постановка реакции на определение а-фетопротеина. Этот тест носит 9 название реакции Абелева- Татаринова и определяет в крови больного уровень эмбрионального а-фетопротеина (АФП), позволяет уточнить степень зрелости новообразования. Характерно, что указанная реакция наиболее чувствительна у больных с опухолями желточного мешка и у детей в возрасте до 1 года. . АФП - специфический компонент а-глобулина сыворотки эмбриона и плода, продуцируется клетками эндодермы желточного мешка и печенью. В сыворотке ранних плодов человека его уровень достигает 3 мг/мл, у новорожденных-10-2 мг/мл, а у взрослых 1-5 мг/мл. Стойкое и интенсивное возобновление синтеза АФП характерно для тератокарцином герминального происхождения. Кроме того, динамика реакции на АФП позволяет судить об эффективности проводимого лечения. Необходимо помнить, что тератомы без признаков малигнизации дают отрицательную реакцию на а-фетопротеин. Основные: клинический анализ крови; ОАМ; Определение уровня мочевины, креатинина, печеночных ферментов, щелочной фосфатазы и общего билирубина в сыворотке крови. В том числе: Цитогенетика Fish Молекулярно-биологический анализ материала (на генные мутации) Иммуногистохимическое исследование Биопсия лимфоузлов Гистологическое исследование лимфоузлов Определение гемоглобина Подсчет эритроцитов на КФК Подсчет тромбоцитов Определение гемоглобина Подсчет эритроцитов на КФК Подсчет тромбоцитов Определение времени свертываемости капиллярной крови Определение длительности кровотечения Определение СОЭ Подсчет лейкоцитарной формулы Гематокрит Коагулограмма 1 (протромбиновое время, фибриноген, тромбиновое время, АЧТВ) Коагулограмма 2 (РФМК, этаноловый тест, антитромбин III, агрегация тромбоцитов) Время кровотечения Время свертывания крови Определение белковых фракций Определение гаммаглютамилтранспептидазы (ГГТ) Определение глюкозы ЭКГ 10 Определение калия/натрия Определение амилазы Определение общего билирубина Определение АсТ ИФА - HBsAg Определение общего белка Определение креатинина Определение мочевины УЗИ печени, желчного пузыря, поджелудочной железы, селезенки Определение АлТ УЗИ лимфатических узлов Рентгенография обзорная органов грудной клетки (одна проекция) Иммунофенотипирование Определение группы крови и резус-фактора Общий анализ мочи ПЦР HCV - РНК Исследование кала на копрологию УЗИ комплексное почек, мочевого пузыря, надпочечников и др. 12.4. Основные инструментальные исследования: 1. УЗИ, КТ, МРТ с целью уточнения локализации и степени местного распространения первичной опухоли, связи ее с прилежащими органами и тканями. 2. Выявление регионарных и отдаленных метастазов – Рентгенологический, УЗИ, КТ. 3. Определение распространенности заболевания – ПЭТ КТ. Дополнительные обследования: МРТ головного мозга без контрастирования МРТ мягких тканей с контрастированием ИФА исследование на грибы рода кандида Подсчет миелограммы Цитохимическое исследование Общий анализ ликвора ПЦР на цитомегаловирус Консультация анестезиолог-реаниматолог Консультация офтальмолога Микробиологическое исследование крови с определением чувствительности к антибиотикам Бактериальный посев из различных локусов (зева, носа, ротовой полости и др.) Бактериальный посев кала Исследование кислотно-основного состояния ИФА на вирус простого герпеса 11 ИФА : ЦМВ ИФА : краснуха ИФА : токсоплазмоз ИФА : Эпштейна-Барра Ig G ИФА : Эпштейна-Барра Ig M Определение кариотипа Цитогенетическое исследование на хромосомные абберации ПЦР HBV-ДНК УЗИ предстательной железы и яичек Консультация психолога aHCV IgM a-Hbcore-IgM HBeAg Консультация кардиолога Консультация хирурга Консультация пульмонолога Консультация оториноларинголога Консультация инфекциониста Консультация невропатолога ПЦР на вирус Эпштейн-Барр 12.5. Показания для консультации специалистов: консультация узких специалистов по показаниям. 12.6. Дифференциальный диагноз: между рабдомиосаркомой, нейробластомой, опухолью Вильмса, неходжкинской лимфомой. 13. Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий: Необходимый объём исследований перед плановой госпитализацией 1. Сбор необходимой информации о ребенке (анамнез, общеклиническое обследование). 2. осмотр рег rectum, чрескожная пункция опухоли. Основные: 1. УЗИ, КТ, с целью уточнение локализации и степени местного распространения первичной опухоли, связи ее с прилежащими органами и тканями. 2. Выявление регионарных и отдаленных метастазов – Рентгенологический, УЗИ, КТ. 3. Уточнение степени зрелости опухолевого процесса – морфологическая верификация опухоли и постановка реакции на определение а-фетопротеина. Этот тест носит название реакции Абелева- Татаринова и определяет в крови больного уровень эмбрионального а-фетопротеина (АФП), позволяет уточнить степень зрелости новообразования. Характерно, что указанная реакция наиболее чувствительна у больных с опухолями желточного мешка и у детей в возрасте до 1 года. . АФП - специфический компонент а-глобулина сыворотки эмбриона и плода, продуцируется клетками эндодермы желточного мешка и печенью. В сыворотке ранних плодов человека его уровень достигает 3 мг/мл, у новорожденных-10-2 мг/мл, а у взрослых 1-5 мг/мл. Стойкое и интенсивное возобновление синтеза АФП характерно для тератокарцином герминального происхождения. Кроме того, динамика реакции на АФП позволяет судить об эффективности проводимого лечения. Необходимо помнить, что тератомы без признаков малигнизации дают от12 рицательную реакцию на а-фетопротеин. 14. Цели лечения: целью терапии должна быть гарантия достаточного локального и системного контроля. 15. Тактика лечения /1,2,4,7/: Стратегия лечения Всем пациентам с ЭЗГО должна проводиться оценка показателей АФП и ХГЧ. При отсутствии метастазов должна быть сделана оценка резектабельности. Большинство резектабельных опухолей имеют гонадное происхождение. При неоперабельности опухоли необходимо произвести первичную биопсию. Избежание нерадикальной хирургической операции имеет важное значение для прогноза заболевания. Вторичная операция может быть произведена при наличии остаточной массы опухоли в конце химиотерапии, но важно избежать нерадикальной операции с распространением опухоли в близлежащие органы. ОПЕРАТИВНОЕ ЛЕЧЕНИЕ Опухоли яичек Предоперационное обследование: 1) УЗИ мошонки и органов брюшной полости; 2) Анализ крови на Альфапротеин и ХГЧ для дифференциальной диагностики перекрута яичек. Операция: 1) Орхиэктомия проводится через разрез в области паха с полным удалением яичек и наложением лигатуры на семенной канатик. Удаление яичек через мошонку является нецелесообразным. Контроль над сосудами и выводящими протоками яичек должен быть установлен перед иммобилизацией яичек. Надрез может быть расширен, если существует риск разрыва опухоли. 2) Если первично была произведена биопсия мошонки, то предполагается распространение в стенку мошонки, и опухоль стадируется как 2 стадия. Паховая орхиэктомия может быть выполнена, но при этом проведение адъювантной химиотерапии обязательно. В случае отсутствия метастазирования болезни, мальчик нуждается в надлежащем диспансерном наблюдении маркеров крови и применении химиотерапии при условии повышения уровня маркеров. 3) Если непреднамеренно произведена орхиэктомия через мошонку и проксимальный семенной канатик гистологически чист от клеток опухоли, опухоль стадируется как 1 стадия, при условии, что результаты остальных обследований отрицательные и маркеры крови в норме. Если надрезанный конец канатика инфильтрирован остатками лигатуры, то опухоль стадируется как 2 стадия и при этом требуется адъювантная химиотерапия. Удаление части мошонки не требуется. 4) Биопсия внутрибрюшного лимфоузла необходима в редких случаях. Если в несекреторных ЗГО (например, семинома, эмбриональная карцинома) визуализируется увеличение внутрибрюшного лимфоузла более 1 см, показатели крови в норме, биопсия должна быть рассмотрена с учетом признаков продолженного роста. При гормонактивных опухолях, если маркеры остаются повышенными, опухоль стадируется как 3 стадия. Нет показаний для биопсии внутрибрюшного лифоузла. 13 5) Остаточные внутрибрюшные массы могут быть найдены у мальчиков в препубертатном возрасте, но следует произвести резекцию у мальчиков в постпубертате со смешанными злокачественными гермиональными опухолями. Опухоли яичников Предоперационное обследование: 1) УЗИ органов брюшной полости или КТ; 2) Рентгенография органов грудной клетки с оценкой резекционности в отсутствии видимых метастазов; 3) Результаты анализа крови на Альфапротеин и ХГЧ . Операция: 1) Принцип оперативного лечения состоит в полном удалении опухоли без перфорации жидкого содержимого кисты в брюшную полость. Остальные принципы те же самые, несмотря на технику выполнения. 2) Собрать асцитическую жидкость или выполнить санацию брюшной полости. Отправить асцитическую жидкость на цитологию. 3) При биопсии любого увеличенного парааортального узла – не пытаться вскрыть лимфоузел. 4) Любой узел брюшины или сальника должен быть взят на биопсию. В случаях сложных узлов, 2/3 очень малых узлов подаются на биопсию. Узлы более 1 см иссекаются, если возможно, так как они вероятно являются тератомами с сомнительной химиочувствительностью и с потенциальным риском увеличения в последующем. 5) Огромные кистозные опухоли яичников могут быть извлечены безопасно через косметический разрез по Пфанненштилю, используя технику контролируемого отсасывания гноя/жидкости. Это гарантирует, что любое прорыв жидкости в брюшную полость не будет допущен благодаря использованию связывающих пластиковых листов и пакетов. 6) Неконтролируемое отсасывание жидкости или прободение цисты ведут к утечке жидкости в брюшную полость, и опухоль стадируется как 2 стадия. 7) Если опухоль неоперабельна или пациент стадируется как стадия 3 или 4. Производится биопсия опухоли. В противном случае должно быть выполнено одностороннее удаление придатков матки. 8) Возможно отделить зрелую тератому (нормальные уровни АФП и ХГЧ и характерные изображения) от окружающей ткани яичников, при условии, что может быть идентифирован нормальный яичник. Можно произвести лапароскопически или методом открытой хирургии в зависимости от опыта хирурга. Если есть уверенность, что может быть выполнена тотальная овариэктомия. Если контралатеральный яичник в норме, то проводить биопсию не следует. При наличии контралатерального узелка следует сделать биопсию. 9) Если имеет место билатеральная опухоль, то производится первичная биопсия одной опухоли. Пациенту проводится вторая операция после химиотерапии. 10) Пациенту производится двусторонние удаление придатков матки (XY половых гонад) только после соответствующего обсуждения. 11) Нет показаний к гистерэктомии или циторедукции, даже у пациентов с тазовой формой расположения опухоли. 12) Лапароскопический метод оперативного лечения может быть использован для удаления яичников менее 10 см в диаметре при условии, что хирург имеет соответствующий опыт и принципы ведения онкологической операции. Безопасное извлечение опухоли должно быть произведено путем размещения опухоли в органный мешок до ее извлечения из брюшной полости. 14 Крестцово-копчиковые опухоли Предоперационное обследование: 1) Результаты анализа крови на Альфапротеин и ХГЧ . У новорожденных уровень альфапротеина, как правило, возвышен по взрослым стандартам - см. Приложение А - и необязательно указывает на злокачественную гистологию. Однако базовый уровень полезен для наблюдения. 2) С одной стороны, МРТ является лучшим методом визуализации для опухолей, но произведение КТ производится по показаниям. Особое внимание должно быть уделено интраспинальному распространению опухоли. Операция: 1) У новорожденных - большинство опухолей крестцово-копчиковой области являются зрелыми или незрелыми тератомами. Полное хирургическое иссечение с удалением копчиковой части ан-блока не требуется. При очень больших размерах опухолей рассматривается лапаротомия и контроль срединных сакральных сосудов, для использования апротинина или возможной поддержки искусственного кровообращения – рекомендуется консультация специалиста. Необходимо последующее онкологическое наблюдение с регулярным измерением уровня АФП по крайней мере 2/3 раза в месяц в течение 3-х лет, а около 14% опухолей рецидивирует в злокачественную крестцово-копчиковую опухоль. 2) У детей старшего возраста - большинство этих опухолей являются злокачественными. Если сывороточные маркеры повышены на момент постановки диагноза, должна быть выполнена начальная биопсия, а последующая резекция с удалением копчиковой части должно состояться после химиотерапии до тех пор, пока уровень маркеров не снизится соответствующим образом. Операция должна проводиться с минимальной травматизацией жизненно важных органов. Если сывороточные маркеры в норме на момент постановки диагноза, должно быть произведено радикальное оперативное лечение с удалением копчиковой части ан-блока. Медиастинальные/торакальные опухоли Предоперационное обследование: 1) Результаты анализа крови на Альфапротеин и ХГЧ . 2) КТ-снимок грудной клетки. Операция: 1) Если сывороточные маркеры однозначно повышены (см. нормы у маленьких детей Приложение А) и клиническая картина соответствует злокачественному новообразованию, то начать химиотерапию без проведения биопсии. Если есть проблемы с дыхательной системой с О2 оборудованием, химиотерапия может быть изменена - см. в назначении дыхательной недостаточности (раздел 8.7). Оперативное лечение должно проводиться в конце запланированного курса химиотерапии, если сывороточные маркеры снижаются соответствующим образом. 2) Если маркеры в норме на момент постановки диагноза, радикальная хирургическая операция должна быть произведена по возможности через боковую торакотомию или срединную стернотомию, в противном случае должна быть выполнена биопсия. Увеличенные региональные лимфоузлы следует взять на биопсию. Влагалище/матка Предоперационное обследование: 1) Результаты анализа крови на Альфапротеин и ХГЧ. 2) МРТ-снимок органов малого таза (или КТ по показаниям). 15 Операция: 1) Опухоли в этих местах почти всегда с гистологией опухоли желточного мешка с повышенным уровнем АФП. Биопсия проводится только на момент постановки диагноза. После неоадъювантной химиотерапии, если визуализация опухоли показывает, что по-прежнему присутствует остаточная масса, под наркозом выполняется оперативное лечение с минимальной травматизацией жизненно важных органов, если это возможно. Если радикальная резекция возможна только с повреждением жизненно важных органов, производится биопсия, тщательное наблюдение за уровнем сывороточных маркеров, при условии, что биопсия не показывает жизнеспособоной опухоли. Другие виды Предоперационное обследование: 1) Результаты анализа крови на Альфапротеин и ХГЧ; 2) Визуализация первичной опухоли (КТ или МРТ). Операция: 1) Радикальная резекция с минимальной травматизацией близлежащих органов. В противном случае биопсия и повторная резекция после курсов неоадъювантной химиотерапии. Тактика лечения в соответствии с группой риска Пациент должен быть отнесен к одной из трех групп риска с использованием результатов гистологии, уровня АФП, стадии, вида опухоли и возраста (см. табл.1). Это относится только к пациентам с ЗГО. Любой пациент без первоначальной гистологии должен быть отнесен в группу риска по уровню маркера, вида и стадии. Любой пациент, у которого первичный уровень АФП после операции <10000, должен быть отнесен в группе риска в зависимости от локализации, гистологии и стадии. Группа низкого риска Пациенты этой группы имеют стадию 1 – радикально резецированные ЗГО, подтвержденные гистологическим исследованием. Результаты обследований не выявляют никаких признаков остаточного заболевания или метастазирования болезни. Наличие асцита стадируется как 3 стадия,и пре/интраоперационный разрыв опухоли стадируется как 2 стадия. Опухоли яичка с первичной биопсией через мошонку относятся к группе низкого риска. После операции сывороточные маркеры (АФП / ХГЧ) должны быть определены раз в неделю до нормального уровня, а затем каждые 4 недели. Обратите внимание, что "нормальный" АФП может быть высоким для детей до 2 лет (см. Приложение А для нормальных значений <2 лет). Эти пациенты не получают курсы адъювантной химиотерапии. Если сывороточные маркеры впоследствии поднимаются и/или опухоль рецидивирует радиологически, они должны быть отнесены к соответствующей группе риска при рецидиве. Пациентов с повышением сывороточных маркеров и радиологически не очевидной болезнью следует рассматривать в группе среднего риска. Группа среднего риска Эти пациенты должны получить в общей сложности 4 курса JEB с 21-дневными интервалами. Проведение большего количества курсов не показано для того, чтобы достичь нормализации маркеров. 16 Четыре курса JEB является достаточным для достижения «нормальных» показателей АФП (см. Приложение А для нормального значения <2 лет). Если уровень AФП еще не совсем вернулся в норму для данного возраста после 4 курсов, то продолжать следить за уровнем маркеров еженедельно. Если остаточная масса присутствует после 4 курса JEB и уровень маркеров нормальный, нужно рассмотреть возможность повторной операции . Группа высокого риска Эти пациенты должны получить в общей сложности 6 курсов JEB с 21-дневными интервалами. Проведение большего количества курсов не показано для того, чтобы достичь нормализации маркеров. Шесть курсов JEB является достаточным для достижения «нормальных» показателей АФП (см. Приложение А для нормального значения <2 лет). Если уровень AФП еще не совсем вернулся в норму для данного возраста после 6 курсов, то продолжать следить за уровнем маркеров еженедельно. Если остаточная масса присутствует после 6 курса JEB и уровень маркеров нормальный, нужно рассмотреть возможность повторной операции . ХИМИОТЕРАПИЯ Химиотерапия назначается с 21-ми интервалами, если нейтрофилы больше 1х109/л и тромбоциты более 100х109/л. Каждый курс JEB будет проводится по схеме (см. Приложение 1): День 1 - Этопозид 120 мг/м2 внутривенно на 2-4 часа в концентрации 0,25-0,4 мг / мл на 0,9% физиологическом растворе. День 2 - Этопозид в дозировке как в день 1 Карбоплатин 600мг/м2 внутривенно на 1 час в 50-100 мл 5%-ой глюкозы. День 3 - Этопозид в дозировке как в день 1 Блеомицин 15,000 МЕ/м2 внутривенно в течение 30 минут. СХЕМЫ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ ПРИ НЕОПЕРАБЕЛЬНОСТИ ОПУХОЛИ Схема 1: - цисплатин- 20 мг\м2, в\в 1-5 дни; - винбластин- 0,2 мг\кг, в\в, 1-2 дни. - блеомицин- 15-30 Ед\м2, в\в , 2, 9 и 16 дни, через каждые 3 недели. Схема 2: - цисплатин – 100 мг\м2 , в\в, 1 день; - Этопозид- 100 мг\м2, в\в, 1-3 дни; - блеомицин- 15 Ед\м2, в\в, 2 день., через каждые 3 недели. Схема 3: - карбоплатин- 600 мг\м2, в\в, 1 день, - этопозид- 120 мг\м2, в\в, 1-3 дни, - блеомицин – 15 Ед\м2, в\в, 2,9, 16 дни , через каждые 3 недели. Дозы для детей < 12 месяцев Дозы этопозида, блеомицина и карбоплатина должны быть скорректированы в соответствии со следующими правилами: Стартовые дозы: • для детей <6 месяцев - 50% расчетной дозы на площадь поверхности тела • для детей 6 месяцев-1 год - 75% расчетной дозы на площадь поверхности тела 17 В возрасте до 1 года доза может быть увеличена (максимум до 100%) по усмотрению лечащего врача. Площадь поверхности тела должна рассчитываться с использованием веса тела в соответствии с рекомендациями Группы CCLG Химиотерапия стандартизации в 1998 году. СХЕМЫ ХИМИОТЕРАПИИ ПРИ ОПУХОЛЯХ ЯИЧНИКОВ У ДЕВОЧЕК При нерезектабельности опухолевого процесса первым этапом проводится химиотерапия с последующим хирургическим лечением и послеоперационной химиотерапией. Химиотерапия является обязательным компонентом в лечении опухолей яичников у девочек. Для лечения герминогенных опухолей яичников применяют схему VAB-6: Винбластин — 4 мг/м2 внутривенно в 1-й день Циклофосфан — 600 мг/м2 внутривенно в 1-й день Дактиномицин -- 1 мг/м2 внутривенно капельно в 1-й день Блеомицин — 15 мг/м2 внутривенно в 1-й, 2-й, 3-й дни Цисплатин — 100 мг/м2 внутривенно капельно в 4-й день Интервалы между курсами 3—4 нед. Проводится 6 курсов указанной химиотерапии. С целью уменьшения легочной токсичности блеомицина предложены другие модификации: Винбластин — 3 мг/м2 внутривенно в 1-й, 2-й дни Блеомицин — 10 мг/м2 внутривенно в 1-й, 2-й, 3-й дни Цисплатин — 20 мг/м2 внутривенно в 4-й, 5-й, 6-й, 7-й, 8-й дни. Интервалы между курсами 3—4 нед. Проводится 6 курсов указанной химиотерапии. или Этопозид — 100 мг/м2 внутривенно в 1-й, 2-й, 3-й дни Ифосфамид — 1500 мг/м2 внутривенно в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 5-й дни с Уромитексаном в стандартном режиме, Интервалы между курсами 3—4 нед. Проводится 6 курсов указанной химиотерапии. При дисгерминоме показана следующая схема химиотерапии, которая может быть использована и при лечении других герминогенных опухолей: Винкристин — 1,5 мг/м2 внутривенно в 1-й день Этопозид — 100 мг/м2 внутривенно в 1-й, 2-й, 3-й дни Цисплатин — 20 мг/м2 внутривенно в 1-й, 2-й, 3-й дни. Курсы проводят с интервалом 3 нед; количество курсов – 6. При лечении детей группы высокого риска (огромные опухоли, состояние после экстренных операций по поводу разрыва или перекрута ножки опухоли, нерадикально выполненные операции) рекомендуется чередование режимов VAB-6 и следующих схем лечения: Этопозид — 100 мг/м2 внутривенно в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 5-й день Цисплатин — 20 мг/м2 внутривенно в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 5-й дни. Интервалы между курсами 3 нед. Каждый режим препаратов вводится до 4 раз; следовательно, общее количество курсов — 8. ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ Лучевая терапия не является неотъемлемой частью лечения герминогенных опухолей. Однако она может быть применима для некоторых пациентов с рецидивом опухоли. 18 Лучевая терапия при опухолях яичников практически не применяется, за исключением дисгерминомы яичников. В случаях нерадикальной операции или при лечении метастазов следует проводить лучевую терапию на очаг поражения в СОД 30—45 Гр. Дисгерминома высокочувствительна к лучевому лечению, что позволяет получить хорошие результаты даже при распространенном опухолевом процессе. Результаты лечения полностью определяются своевременностью начала лечения и радикальностью оперативного вмешательства. Рекомендации при рецидиве опухоли и опухолях с плохим ответом на лечение Стратегия лечения Рекомендуется, чтобы пациенты лечились винбластином, ифосфамидом и цисплатином в общей сложности 5 курсов. Кроме того, является важным произведение радикальной резекции остаточных масс, если это возможно. Необходимые обследования при рецидиве 1. Должно быть получено гистологическое подтверждение рецидива, и оно является обязательным для гормоннеактивных опухолей. 2. Определение уровня АФП/ХГЧ. 3. МРТ или КТ всех видов рецидива, КТ грудной клетки, сканирование костей. 4. Аспирационная и трепанбиопсия костного мозга. 5. Стадия рецидива должна быть выделена в соответствии с пунктами 3 и 4. 6. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ). Рекомендовано проведение 6 курсов ВиЦИ по схеме: Ви – Винбластин 3 мг/м2 День 1 + 2 И – Ифосфамид 1,5 мг/м2 День 1-5 Ц – Цисплатин 20 мг/м2 День 1-5 Двухпросветная центральная венозная линия необходима для проведения химиотерапии. День 1 Линия 1 Т0 Винбластин 3 мг/м2 внутривенно начать гидратацию с 0,45% физиологического раствора/2.5% декстрозы 200 мл/м2 с Месной 250 мг в течение 3 часов Т+3 Ифосфамид 1,5 мг/м2 в течение 1 часа. Поменять гидратацию на 0,45% физиологического раствора/2.5% декстрозы + 20 ммоль калия хлорида на 1 л/м2/сутки с Месной 1,8 мг/м2 в течение 3 часов и не останавливать инфузию минимум 12 часов после введения последней дозы Ифосфамида Линия 2 Т+3 Начать введение Цисплатина Цисплатин 20 мг/м2/сутки на 0,45% физиологического раствора/2.5% декстрозы на 2 л/м2 + 20 ммоль калия хлорида, сульфат магния 5 ммоль/л и кальция глюконат 0,6 ммоль/л. День 2 Как при день 1 День 3 Как при Без Винбластина день 2 19 День 4 День 5 День 6 Как при день 3 Как при день 4 Линия 2 Без Винбластина Без Винбластина Т+123 Начать введение Цисплатина после гидратации С 0,45% физиологического раствора/2.5% декстрозы на 2 л/м2 + 20 ммоль калия хлорида, сульфат магния 5 ммоль/л и кальция глюконат 0,6 ммоль/л, маннитол 6 гм/л. АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ СХЕМЫ ПРОТИВОРЕЦИДИВНОЙ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ БЛОК PEI: Этопозид 100мг/м2 – 1,2,3 дни; Цисплатин 20 мг/м2 – 1,2,3,4,5 дни; Ифосфамид – 1500мг/м2 – 1,2,3,4,5 дни (на фоне Месны 1,5г/м2 день). БЛОК ВЫСОКОДОЗНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ PEI-HD с аутотрансплантацией стволовых клеток: Этопозид 300мг/м2 – 1,2,3,4,5 дни; Цисплатин 20 мг/м2 – 1,2,3,4,5 дни; Ифосфамид – 2000мг/м2 – 1,2,3,4,5 дни (на фоне Месны 3г/м2 день). БЛОК PIА: Цисплатин 20 мг/м2 – 1,2,3,4,5 дни; Ифосфамид – 1500мг/м2 – 1,2,3,4,5 дни (на фоне Месны 2,0г/м2 день). Доксорубицин 45 мг/м2 – 1 день. СБОР ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК Мобилизация стволовых клеток обязательна для пациентов для проведения БЛОКА ВЫСОКОДОЗНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ PEI-HD. Мобилизация должна иметь место так рано насколько это возможно у пациентов без поражения костного мозга, что позволяет получить оптимальное качество собранных клеток. Если пациент имеет поражение костного мозга, мобилизация стволовых клеток должна иметь место только тогда, когда достигается костномозговая ремиссия. Рекомендуется подсчет CD34+ клеток, чтобы определить оптимальное время харвестинга. Минимальная клеточность 6 × 106/кг должна обеспечить количество СD 34+ клеток для одной трансплантации. Чтобы обеспечить достаточное количество клеток может понадобиться более чем один забор. Необходимо продолжить G-CSF в этот день и на следующий день повторить процедуру. 20 В случае инициального поражения костного мозга (по данным световой микроскопии) рекомендуется повторить исследование костного мозга перед мобилизацией стволовых клеток, чтобы методом световой микроскопии исключить контаминацию костного мозга. В случае персистирующего поражения рекомендуется отложить харвестинг до момента очищения костного мозга. Количество CD 34+ в мкл периферической крови должно быть ≥ 10. Стимуляцию перед забором ПСК G-CSF в дозе 10 мкг/кг/д (250 – 300 мкг/м2/д) п/к или в/в рекомендуется начинать через 24 часа после введения последней дозы цитостатического препарата и продолжать до момента сбора ПСК. Должно быть получено достаточное количество клеток, которые направляются в соответствующий референс центр (лабораторию) молекулярной биологии, чтобы исследовать набранные клетки методом ПЦР на специфичный транскрипт. Значения уровня АФП у нормальных доношенных новорожденных (от Blohm и др.: Klinische Padiatre 1991, 203: 246) Возраст (дни) Значение Альфапротеина (АФП) Диапазон АФП 95,5 % (нг/мл) (нг/мл) 0 41,687 9,120-190,546 1 36,391 73,943-165,959 2 31,769 6,950-144,544 3 27,733 6,026-125,893 4 24,210 5,297-109,648 5 21,135 4,624-96,605 6 18,450 4,037-84,334 7 16,107 3,524-73,621 8-14 9,333 1,480-58,887 15-21 9,631 575-22,910 22-28 1,396 316-6,310 29-45 417 30-5,754 46-60 178 16-1,995 61-90 80 6-1,045 91-120 36 3-417 121-150 20 2-216 151-180 13 1,25-129 181-720 8 0,8-87 Примечание: Значения АФП в этой таблице находятся в нг / мл. Большинство значений АФП теперь сообщается в кЕд/л. Для преобразования нг/мл до кЕд/л умножить на 0,84. Для преобразования кЕд/л до нг/мл умножить на 1,2. Общие принципы лечения тератоидных опухолей Тактика лечения тератоидных опухолей разрабатывается на основе данных комплексного обследования. Основное значение при этом имеет степень зрелости новообразования. Лечение 21 незрелых тератом - комплексное, а зрелых - хирургическое. Объем операций во многом зависит от степени зрелости и распространенности опухоли. Всем детям с диагностированными зрелыми тератомами необходимо проводить радикальное удаление опухоли в капсуле и как можно в более ранние сроки. Как правило, дети с тератоидными опухолями попадают в детские хирургические отделения в основном позже года. Это связано с особенностями клинического проявления тератом в раннем детском возрасте, а также низким знанием врачей-педиатров о частоте малигнизации данного вида опухоли. Поэтому при незрелых тератомах, леченных оперативно в хирургических стационарах, отмечается преобладание нерадикальных операций, что связано с инфильтративным ростом и значительной распространенностью. Большинство нерадикальных операций производится детям с крестцово-копчиковыми и пресакрально-забрюшинными тератомами. В связи с этим все дети должны находиться под диспансерным наблюдением у врачей-онкологов. Тактика лечения тератоидных опухолей у детей: Зрелые тератомы: хирургическое (удаление опухоли). Незрелые тератомы: а) при резектабельности опухоли \ удаление опухоли с последующим проведением адъювантной химиотерапии; б) при нерезектабельности опухоли 2-4 цикла неоадъювантной химиотерапии с 3-х нед. перерывами хирургическое лечение с последующим проведением 6-8 циклов адъювантной химиотерапии. Определение АФП позволяет судить об эффективности проводимого лечения и необходимо его проведение перед каждой планируемой терапии. Лучевой метод лечения незрелых тератом как самостоятельный вид терапии малоэффективен. Как правило, его используют в случае нерадикально проведенной операции. При избрании лучевого метода лечения необходимо знать морфологический тип опухоли, так как незрелые тератомы с преобладанием компонентов желточного мешка и злокачественной мезенхимы дают неплохой ответ на использование дистанционного облучения в виде уменьшения опухоли на 2550 %. Но в целом следует отметить резистентность данного вида опухолей к лучевому лечению. ИНФОРМАЦИЯ О ХИМИОПРЕПАРАТАХ Блеомицин Международное непатентованное наименование: Блеомицин (Bleomycin) Показания к применению: Плоскоклеточный рак кожи, опухоли головы и шеи (включая слизистые оболочки полости рта, надгортанную область, гортань, миндалины, рото- и носоглотку, придаточные пазухи), рак полового члена, вульвы, шейки матки, легкого, щитовидной железы, пищевода (в сочетании с лучевой терапией); герминогенные опухоли яичка и яичника, в т. ч. эмбрионально-клеточная, хорио- и тератокарцинома I и II стадии (преимущественно в комбинации, в т. ч. с винбластином); злокачественные лимфомы (ходжкинская, неходжкинская); ретикулосаркома; глиома; саркома Капоши при СПИДе; плевральный выпот, сопровождающий злокачественные опухоли (лечение и профилактика в качестве склерозирующего средства). Противопоказания к применению: Гиперчувствительность, легочная недостаточность с выраженным нарушением дыхания, фиброз легких, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, почечная недостаточность, беременность, кормление грудью. Ограничения к применению: Нарушение функции легких и/или печени, выраженное 22 нарушение функции почек, заболевания периферических сосудов, предшествующая химио- или лучевая терапия, детский возраст. Показания к применению при беременности и кормлении грудью: Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание. Возможно проявление мутагенного и канцерогенного действия (в период беременности также и тератогенного), а также развитие неблагоприятных эффектов (аналогичных побочным действиям у взрослых) у плода и новорожденного. Побочные эффекты: Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): редко - токсическое действие на сосуды, включая церебральный артериит, инсульт, инфаркт миокарда, тромботическую микроангиопатию, синдром Рейно, ангиалгия, кровотечение. Со стороны респираторной системы: проявления респираторной токсичности: снижение диффузионной способности легких, хрипы, пневмонит, прогрессирующий до легочного фиброза; кашель и одышка у 10-40% больных обычно через 4-10 нед после начала лечения и до 1 мес после его прекращения. Со стороны органов желудочно кишечный тракт: тошнота, рвота, потеря аппетита, диарея, редко - гепатотоксическое действие (изменение показателей функциональных проб печени) стоматит, в т.ч. ангулярный, обусловленный токсическим действием на слизистые оболочки. Со стороны мочеполовой системы: редко нефротоксическое действие (изменение показателей функции почек), олигурия, болезненное мочеиспускание, поллакиурия, вульвит. Со стороны кожных покровов: более часто токсическое действие на кожу (у 25-50% больных обычно через 2-4 нед после начала лечения) и слизистые оболочки: потемнение или утолщение кожи, зуд, кожная сыпь или появление окрашенных шишек на кончиках пальцев, локтевых суставах или ладонях, покраснение или болезненность кожи, покраснение кончиков пальцев, темные полосы на коже, опухание пальцев, изменение и ломкость ногтей; менее часто - обратимое выпадение волос (начинается через несколько недель после начала лечения). Аллергические реакции: зуд, крапивница и другие, вплоть до анафилактического шока, менее часто - идиосинкразическая реакция (гипотензия, спутанность сознания, повышенная температура тела, озноб, стерторозное дыхание). Прочие: снижение массы тела (при длительном применении), повышение температуры тела и озноб (у 20-60% больных, развиваются обычно через 3-6 ч после применения, продолжаются 4-12 ч и возникают менее часто при непрерывном введении), флебит и тромбоз (при превышении скорости в/в введения); интраплевральное введение - локальная боль, боль в области опухолевых поражений; инфекционные заболевания (при длительном применении), гиперестезия дистальных (ногтевых) фаланг, конъюнктивит. Взаимодействие с другими лекарственными средствами: Усиливает пневмотоксическое действие общей анестезии (сенсибилизирует ткань легких к кислороду). Другие противоопухолевые средства или лучевая терапия усиливают токсическое действие и аддитивно угнетают функцию костного мозга. Цисплатин замедляет клиренс и усиливает токсическое действие (даже при низких дозах). Винкристин усиливает действие (останавливает клеточный цикл в фазе митоза и повышает чувствительность клеток к действию блеомицина). Способ применения и дозы: В/в, в/м, в/а, п/к, в полости. В/в медленно в течение 5-10 мин - в дозе 15-30 мг (в 5-20 мл изотонического раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы), что соответствует 15-30 МЕ, в/м и п/к - 15-30 мг (в 1-5 мл стерильной воды для инъекций, изотонического раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы), в/а - 5-15 мг (в 5-20 мл оптимального растворителя). Взрослым вводят обычно в дозе 15 мг через день или 30 мг 2 раза 23 в неделю. Курсовая доза не более 5-6 мг/кг (до 300-400 мг). Повторный курс проводят с осторожностью, снижая разовую и курсовую дозу, интервал между курсами 1,5-2 мес. Поддерживающая терапия - 15 мг 1 раз в 7-10 дней. Людям старческого возраста - 15 мг 2 раза в неделю (на курс не более 200 мг/м2), детям дозу снижают в соответствии с массой тела. Для внутриплеврального введения 50-60 мг разводят в 40 мл изотонического раствора, вводят после эвакуации максимально возможного количества плевральной жидкости. Меры предосторожности: Лечение необходимо осуществлять под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. С осторожностью назначают при заболеваниях легких, в т.ч. в анамнезе, нарушениях функции печени и почек, сердечно-сосудистых заболеваниях, ветряной оспе (высокий риск летального исхода), больным старше 60 лет (повышен риск токсического действия на легкие, вероятны возрастные нарушения функции почек), курящим больным (более вероятно токсическое действие на легкие), детям (повышен риск побочного действия и отрицательного действия на функцию половых желез), при хирургических вмешательствах (включая стоматологические). Новорожденным, недоношенным и детям раннего возраста назначение возможно только по жизненным показаниям, под постоянным наблюдением. Большой осторожности требует применение после предшествующего лечения цитотоксическими препаратами и лучевой терапии, особенно в области грудной клетки, головы и шеи. Необходимо соблюдать осторожность при комбинированной терапии (каждый препарат принимают в назначенное время). В период лечения необходимо проведение печеночных и почечных проб. С появлением симптоматики пневмонии, при возникновении кожных изменений (свидетельствуют о кумуляции) препарат отменяют; повышение температуры тела через 4-5 ч после парентерального введения требует редукции дозы. Женщинам детородного возраста рекомендуется использование контрацептивов. Токсическое действие на легкие зависит от возраста пациента и дозы, наиболее часто выявляется у больных старше 70 лет и/или у больных, получающих дозу выше 400 мг (400 МЕ). В некоторых случаях токсическое действие на легкие отмечалось при дозах 20-60 мг. Пневмотоксичность может быть необратимой, иногда со смертельным исходом (в ряде случаев у выживших больных симптомы исчезали, и показатели функции легких нормализовались примерно через 2 года). Токсическое действие развивалось при более низких дозах у больных, которые получали другие противоопухолевые препараты или лучевую терапию грудной клетки (у облученных больных летальность может составлять 10%). При введении низких доз возможен также аллергический пневмонит. Показано, что введение блеомицина путем непрерывной в/в инфузии в течение 24 ч оказывает менее выраженное токсическое действие на легкие, снижает идиосинкразическую реакцию, в отличие от прерывистого введения препарата, хотя токсическое действие на слизистые оболочки и кожу может быть повышено. Особые указания: Для раннего выявления побочных эффектов в период лечения необходимо: измерение температуры тела каждые 3 ч после введения препарата, осмотр кожи и видимых слизистых оболочек не реже 2 раз в неделю, аускультация легких, рентгенография легких 1 раз в 2 нед, анализ крови и мочи не реже 1 раза в неделю, исследование функции легких, в т.ч. диффузионной способности легких по углерода оксиду при одиночном дыхании и форсированной жизненной емкости легких. Лечение необходимо прекратить при первых признаках нарушения функции легких (форсированная жизненная емкость менее 75%). Лечение идиосинкразической реакции является симптоматическим (увеличение потребления жидкости, введение сосудосуживающих средств, антигистаминных препаратов и кортикостероидов). Следует учитывать, что рост волос восстанавливается через несколько месяцев после окончания лечения. Необходимо соблюдать меры безопасности и правила при приготовлении и разбавлении блеомицина (в стерильном боксе с использованием одноразовых хирургических 24 перчаток и масок) и уничтожении игл, шприцев, флаконов, ампул и остатков неиспользованного препарата. Избегать введения раствора при изменении цвета и наличии крупных частиц. Для инъекций используют свежеприготовленные растворы. Следует учитывать, что in vitro препарат инактивируется веществами, содержащими сульфгидрильные группы, перекисью водорода и аскорбиновой кислотой. Лекарства с действующим веществом Блеомицин (Bleomycin): • Бленамакс (Blenamax) • Блеомицетина гидрохлорид (Bleomycetini hydrochloridum) • Блеоцин (Bleocin) • Блеомицетин-ЛЭНС (Bleomycetin-LANS) • Блеомицетина гидрохлорид для инъекций 0,005 г (Bleomycetini hydrochloridum pro injectionibus 0,005 g) Карбоплатин Международное непатентованное наименование: Карбоплатин (Carboplatin) Групповая принадлежность: Противоопухолевое средство, алкилирующее соединение Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для инфузий, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий. Фармакологическое действие: Противоопухолевое средство алкилирующего действия. Относится к группе производных Pt, образует "сшивки" между соседними парами оснований гуанина в ДНК, что приводит к подавлению синтеза нуклеиновых кислот и гибели клеток. В отличие от цисплатина обладает меньшей нефротоксичностью и ототоксичностью, сильнее угнетает гемопоэз. Вызывает остановку роста и обратное развитие многих видов опухолей. В экспериментальных исследованиях in vivo и in vitro проявляет мутагенные, эмбриотоксические и тератогенные свойства. Показания: Рак яичников (первичное лечение в составе комбинированной химиотерапии и вторичное - паллиатив на поздних стадиях), герминогенная опухоль тестикул (семинома) и яичников, меланома, опухоли головы и шеи, рак легкого (мелкоклеточный и немелкоклеточный), рак шейки и тела матки, рак мочевого пузыря, саркома мягких тканей. Противопоказания: Гиперчувствительность, ХПН, кровоточащие опухоли, тяжелое угнетение костномозгового кроветворения, беременность, период лактации.C осторожностью. Острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), нарушения слуха, асцит или экссудативный плеврит; угнетение костномозгового кроветворения (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), поствакцинальный период. Побочные действия: Со стороны органов кроветворения: миелосупрессия (дозозависимая, иногда требующая заместительной гемотрансфузии) - тромбоцитопения, лейкопения, анемия. Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота (можно предотвратить предварительным назначением противорвотных ЛС), запоры или диарея, снижение аппетита, стоматит, нарушение функции печени. Со стороны нервной системы: астения, периферическая полиневропатия, парестезии, снижение глубоких сухожильных рефлексов, снижение остроты зрения и слуха, изменение вкуса. Со стороны мочеполовой системы: нарушение функции почек - повышение концентрации мочевины в сыворотке крови, гиперкреатининемия, азооспермия, аменорея. Со стороны водно-электролитного обмена: гипомагниемия, гипокалиемия, гипокальциемия. Аллергические реакции: озноб, кожная сыпь, крапивница, зуд, анафилактоидные реакции, редко - бронхоспазм. Местные реакции: боль в месте введения. 25 Прочие: повышение склонности к инфекционным заболеваниям, кровотечениям, гипертермия, алопеция, снижение АД. Способ применения и дозы: Вводят только в/в капельно (в течение 15-60 мин). Взрослым: 1) 300 - 400 мг/кв.м поверхности тела, повторно вводят не ранее чем через 4 нед. При КК 41-59 мл/мин рекомендуемая начальная доза - 250 мг/кв.м, 16-40 мл/мин - 200 кв.м; 2) 100 мг/кв.м ежедневно в течение 5 дней, с повторением курса каждые 4-5 нед; 3) 150 мг/кв.м 1 раз в неделю в течение 4 нед, затем - перерыв 6 нед. В случае предшествующего лечения миелосупрессивными ЛС дозу снижают на 20-25%. Коррекция режима дозирования зависит от числа нейтрофилов и тромбоцитов: нейтрофилы более 2 тыс./мкл и тромбоциты более 100 тыс./мкл вводят 125% от предыдущей дозы; нейтрофилы 0.5-2 тыс./мкл и тромбоциты 50-100 тыс./мкл - 100% от предыдущей дозы; нейтрофилы менее 500/мкл и тромбоциты менее 50 тыс./мкл - 75% от предыдущей дозы. При опухолях яичка и раке молочной железы - по 1200-2100 мг/кв.м в течение 1-24 ч. В случае предшествующего лечения миелосупрессивными ЛС или лучевой терапии у больных с тяжелым общим состоянием рекомендуемая начальная доза - 300-320 мг/кв.м. У больных пожилого возраста могут потребоваться более низкие дозы. Содержимое флакона следует растворять непосредственно перед употреблением в стерильной воде для инъекций, 5% растворе декстрозы, 0.9% растворе NaCl до конечной концентрации (10 мг/мл). Приготовленный раствор необходимо использовать в течение 8 ч. Особые указания: Введение карбоплатина возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения химиотерапии. Перед началом лечения и в ходе него необходимо контролировать функцию почек, картину периферической крови, неврологический статус, проводить аудиометрию. Последующие дозы карбоплатина не рекомендуется вводить до тех пор, пока уровень тромбоцитов не достигнет 100 тыс./мкл, а нейтрофилов - 2 тыс./мкл. У больных с развившейся тромбоцитопенией на фоне приема карбоплатина необходимо соблюдать особые меры предосторожности для предотвращения кровотечений и кровоизлияний: осторожность при выполнении инвазивных процедур; регулярный осмотр мест в/в введения препарата, кожи и слизистых оболочек на предмет кровотечений и кровоизлияний; ограничение частоты венопункций и отказ от в/м инъекций; анализ мочи, рвотных масс, кала и секретов на скрытую кровь; осторожность при применении зубных щеток и нитей, зубочисток, безопасных бритв и ножниц; профилактика запора; предотвращение падений или др. травм; избегать приема этанола и АСК. Необходимо избегать контактов с больными бактериальными инфекциями, особенно на фоне развившейся лейкопении. При повышении температуры тела или появлении озноба, кашля или охриплости голоса, болей в нижней части спины или боку, болезненного или затрудненного мочеиспускания следует немедленно обратиться к врачу. Во время лечения не рекомендуют проводить вакцинацию пациентов или членов их семей, а также необходимо избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску. Иглы или наборы для в/в вливания не должны содержать элементов, сделанных из Al3+. При соприкосновении карбоплатина с Al3+ образуется черный осадок Pt. Женщины репродуктивного возраста, получающие терапию карбоплатином, должны применять надежные методы контрацепции. Взаимодействие: Не рекомендуется назначать одновременно с др. ЛС, оказывающими миелосупрессивное, нефротоксическое или нейротоксическое действие. Усиливает (взаимно) нефротоксичность пропранолола, аминогликозидов, диазоксида. Фармацевтически несовместим с препаратами Al3+. Снижает выработку антител на введение инактивированной вирусной вакцины и живой вирусной вакцины (кроме того, возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных эффектов). Интервал между прекращением лечения карбоплатином и вакцинацией должен составлять от 3 до 12 мес (зависит от дозы и типа препарата, основного заболевания и др. факторов). 26 Цисплатин Международное непатентованное наименование: Цисплатин (Cisplatin) Групповая принадлежность: Противоопухолевое средство, алкилирующее соединение Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для инфузий, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий. Фармакологическое действие: Противоопухолевое средство алкилирующего типа, производное Pt. Угнетает синтез ДНК (связывается с ДНК клеток с образованием внутри- и межспиральных сшивок, которые изменяют структуру ДНК), что ведет к длительному подавлению синтеза нуклеиновых кислот и гибели клетки. В меньшей степени подавляет синтез белка и РНК. Не обладает фазовой специфичностью. Комплексы Pt с цис-расположением атомов галогенов могут образовывать устойчивые хелатные комплексы с пуриновыми и пиримидиновыми компонентами молекулы нуклеиновых кислот, формируя т.о. связи внутри одной нити или параллельных нитей двойной спирали ДНК. Противоопухолевому действию отчасти способствует иммунодепрессивное влияние. Терапевтический эффект сохраняется в течение нескольких дней после введения. Показания: Рак кожи, меланома, опухоли головы и шеи, рак пищевода, злокачественные заболевания легкого, желудка, толстой кишки, яичников, тела матки, шейки матки, фаллопиевых труб, почечной лоханки и мочеточников, мочевого пузыря, мочеиспускательного канала, предстательной железы, тестикул, полового члена, саркома матки, остеогенная и мягкотканная саркомы, саркома Юинга, нейробластома, ретинобластома, лимфома, хорионэпителиома матки, медуллобластома, злокачественная тимома, мезотелиома. Противопоказания: Гиперчувствительность, выраженное угнетение костномозгового кроветворения, ХПН, снижение слуха, полиневрит, беременность, период лактации.C осторожностью. Острые инфекционные заболевания вирусного (ветряная оспа, в т.ч. недавно перенесенная или недавний контакт с больным, опоясывающий герпес), грибкового или бактериального генеза; гиперурикемия (в т.ч. проявляющаяся подагрой и/или уратным нефроуролитиазом), нефроуролитиаз, угнетение костномозгового кроветворения (в т.ч. на фоне предшествующей лучевой или химиотерапии). Побочные действия: Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек (снижение клубочковой фильтрации, гиперкреатининемия), гиперурикемия (особенно при применении доз выше 50 мг/кв.м). Со стороны органов кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения (более выражены при введении доз выше 50 мг/кв.м; наименьшее число тромбоцитов и лейкоцитов обычно отмечается через 18-32 дня после введения начальной дозы и возвращается к исходному уровню через 39 дней), анемия (снижение Hb более чем на 2 г%). Со стороны водно-электролитного обмена: гипомагниемия и гипокальциемия (повышение мышечной возбудимости, спазм мышц, тремор, карпо-педальный спазм и/или тетания), гипокалиемия, гипонатриемия. Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, снижение аппетита, повышение активности "печеночных" трансаминаз и ЩФ. Со стороны нервной системы: головокружение, периферическая невропатия, миастенический синдром, судороги (при проявлении таких реакций препарат следует отменить). Со стороны органов чувств: ототоксичность (развивается у 10-30% пациентов, в основном при применении в высоких дозах - шум в ушах, снижение слуха, вплоть до одно- или двусторонней потери слуха в пределах частот 4-8 тыс. Гц), нарушения зрения и цветовосприятия, неврит зрительного нерва. Со стороны ССС: тахикардия. Аллергические реакции: отек лица, кожная сыпь (устраняются в/в введением эпинефрина, ГКС и/или антигистаминных ЛС). Способ применения и дозы: В качестве монотерапии у детей и взрослых можно использовать следующие дозы и схемы введения: 1) в/в, 15-20 мг/кв.м, с 1 по 5 день каждые 3-4 нед; 2) в/в, 50-120 мг/кв.м, 1 раз в 3-4 нед; 3) в/в, 50-100 мг/кв.м, на 1 и 8 день каждые 3-4 нед; 4) внутриплеврально, 40-50 мг/кв.м, 27 после осушения плевральной полости; 5) при опухоли яичника - 50 мг/кв.м, 1 раз в 3 нед; 6) при раке мочевого пузыря в виде монотерапии - 50-70 мг/кв.м 1 раз в 3-4 нед; 7) в/а - через артериальный катетер; при опухоли головы и шеи - 30 мг, при остеосаркоме - 120-150 мг. В комбинации с др. противоопухолевыми ЛС: при опухоли яичка - ежедневно, 20 мг/кв.м, 5 дней с интервалом в 3 нед, всего 3 курса. Для предупреждения тошноты и рвоты применяют метоклопрамид, ондансетрон, тропизетрон. Доза должна быть уменьшена у больных с угнетением функции костного мозга. Повторные курсы введения должны проводиться только после нормализации показателей крови (концентрация креатинина в сыворотке крови - ниже 140 ммоль/л, концентрация мочевины - ниже 9 ммоль/л, число тромбоцитов - более 100 тыс./мкл, лейкоцитов - более 4 тыс./мкл). Особые указания: Для уменьшения риска нефротоксического действия следует проводить гидратацию больных до, во время и после терапии (в/в инфузия 2 л 5% декстрозы в 300-500 мл 0.9% раствора NaCl в течение 2-4 ч). Перед началом терапии, а затем перед введением последующих доз необходимо контролировать функцию почек (мочевина и креатинин сыворотки крови, КК), электролиты, число эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, функцию печени и неврологический статус. Необходимо учитывать повышенный риск развития анафилактоидных реакций у пациентов, имеющих родственников с аллергическими заболеваниями. Перед началом и во время лечения следует также контролировать показатели аудиограммы. У детей вероятность возникновения ототоксичности выше, чем у взрослых. Цисплатин, взаимодействуя с Al3+, образует черный осадок (иглы, шприцы, катетеры и наборы для в/в введения ЛС, содержащие Al3+, не должны использоваться для его введения). Для уменьшения риска бактериального загрязнения рекомендуется проводить разведение препарата непосредственно перед использованием и начинать введение смеси как можно скорее после ее приготовления. Инфузию следует завершать в течение 24 ч после приготовления раствора. Разведение следует проводить в специально предназначенной зоне (предпочтительно в ламинарном шкафу для работы с цитотоксичными веществами). При работе с цисплатином следует надевать защитный халат, маску, перчатки и защищать глаза. При случайном контакте раствора с кожей и слизистыми оболочками пораженную область необходимо немедленно тщательно промыть водой с мылом. Беременные не должны работать с цисплатином. Взаимодействие: Не назначают одновременно с ЛС, оказывающими ототоксическое, нефротоксическое, нейротоксическое действия (аминогликозиды, цефалоспорины, "петлевые" диуретики). Маннит уменьшает выведение цисплатина с мочой. Цисплатин обычно используется в комбинированной терапии со следующими цитотоксичными ЛС: при лечении рака яичка - винбластин, блеомицин, актиномицин; при лечении рака яичников циклофосфамид, доксорубицин, гексаметилмеламин, фторурацил; при лечении рака головы и шеи - блеомицин и метотрексат. Доза препарата определяется применяемой химиотерапевтической программой. Этопозид Международное непатентованное наименование: Этопозид (Etoposide) Групповая принадлежность: Противоопухолевое средство, алкалоид Лекарственная форма: капсулы, концентрат для приготовления раствора для инфузий, концентрат для приготовления раствора для инфузий и приема внутрь. Фармакологическое действие: Полусинтетическое производное подофиллотоксина, оказывает цитостатическое действие за счет повреждения ДНК. Подавляет топоизомеразу II, угнетает митоз, блокирует клетки в S-G2-интерфазе клеточного цикла, в более высоких дозах действует в фазе G2. Не влияет на сборку микротрубочек. В высоких концентрациях (10 мкг/мл и выше) вызывает лизис клеток на стадии входа в митоз. В низких концентрациях (0.3-10 мкг/мл) ингибирует вхождение клеток в профазу. Подавляет проникновение нуклеотидов через 28 плазматическую мембрану, что препятствует синтезу и восстановлению ДНК. Цитотоксическое действие в отношении нормальных здоровых клеток наблюдается только при назначении высоких доз. Показания: Герминогенные опухоли яичка и яичников, рак легких, рак коры надпочечников, рак мочевого пузыря, острый монобластный и миелобластный лейкоз, лимфогранулематоз, неходжкинская лимфома, саркома Капоши, саркома Юинга, рак желудка, хорионэпителиома, нейробластома. Противопоказания: Гиперчувствительность, печеночная и/или почечная недостаточность, тяжелое угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения ниже 2 тыс./мкл, нейтропения ниже 1.5 тыс./мкл, тромбоцитопения менее 75 тыс./мкл), острые инфекции вирусной, грибковой и бактериальной природы (в т.ч. герпес, ветряная оспа), аритмии, беременность, период лактации.C осторожностью. Алкоголизм, эпилепсия, детский возраст (до 2 лет - безопасность и эффективность для детей не установлены). Побочные действия: Местные реакции: флебит при в/в введении, при попадании препарата под кожу - выраженное местнораздражающее действие, вплоть до некроза окружающих тканей. С стороны органов кроветворения: снижение числа лейкоцитов и гранулоцитов зависит от вводимой дозы и является основным ограничивающим дозу токсическим проявлением. Максимальное снижение гранулоцитов обычно наблюдается на 7-14 день после введения препарата. Тромбоцитопения взникает реже, и макимальное снижение тромбоцитов наблюдается на 9-16 день после введения. Восстановление показателей крови происходит обычно на 20 день после введения стандартной дозы. Анемия наблюдается нечасто. Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, возникают примерно у 30-40% пациентов, носят умеренный характер и не приводят к отмене препарата. Для контроля этих побочных эффектов показаны противорвотные ЛС. Кроме того, отмечаются диарея, боль в животе, стоматит, эзофагит, дисфагия, снижение аппетита, временная гипербилирубинемия и повышение активности "печеночных" трансаминаз, чаще всего при превышении рекомендуемых доз. Со стороны ССС: при быстром в/в вливании у 1-2% больных отмечается временное снижение АД, которое обычно восстанавливается при прекращении вливания и введении жидкости и др. поддерживающей терапии. При необходимости возобновления введения препарата следует уменьшить скорость введения. Аллергические реакции: озноб, тахикардия, бронхоспазм, одышка, снижение АД. Наблюдаются во время или сразу после введения препарата и прекращаются при отмене введения и применения ГКС или антигистаминных ЛС. Со стороны кожных покровов: обратимая алопеция, иногда приводящая к полной потере волос (66%). Редко - пигментация, зуд, лучевой дерматит. Прочие: редко периферическая невропатия, сонливость, повышенная утомляемость, остаточный привкус во рту, интерстициальный пневмонит/фиброз легких, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), неврит зрительного нерва, преходящая потеря зрения коркового генеза, мышечные судороги, метаболический ацидоз, гиперурикемия.Передозировка. Симптомы: токсические эффекты со стороны крови и ЖКТ. Лечение: симптоматическое. Специфических антидотов не существует. Способ применения и дозы: При выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы. Режим дозирования устанавливают в зависимости от используемой схемы химиотерапии (при выборе дозы следует учитывать миелосупрессивное действие др. ЛС в комбинации, а также действие предшествующей лучевой терапии и химиотерапии). В/в капельно (растворяют в 0.9% растворе NaCl), в течение 30-60 мин. Назначают в следующих дозах: 1) 100 мг/кв.м/сут с 1 по 5 день, с повтореием циклов каждые 3-4 нед; 2) 100-125 мг/кв.м в 1, 3, 5 дни; курсы повторяют через 3 нед; 3) при приеме внутрь, по 50 мг/кв.м ежедневно в течение 21 дня, с повторением циклов каждые 4 нед или по 100-200 мг/кв.м 5 дней подряд с интервалом в 3 нед. Повторные курсы проводят только после 29 нормализации показателей периферической крови. Перед в/в введением разбавляют в 250 мл 0.9% раствора NaCl или 5% раствора декстрозы до конечной концентрации 0.2-0.4 мг/мл. Не допускать контакта с буферными водными растворами с pH выше 8. Особые указания: Следует применять только под постоянным наблюдением врача, имеющего опыт терапии цитотоксичными ЛС. При работе с этопозидом следует надевать защитный халат, маску, очки, перчатки. В случае контакта с кожей или слизистой оболочкой пораженные участки следует немедленно промыть водой с мылом. Следует избегать экстравазального введения (выраженное раздражающее действие на окружающие ткани). При случайном экстравазальном введении следует немедленно прекратить инъекцию и оставшуюся порцию препарата ввести в др. вену. Введение прекращают, как только появляется ошущение жжения. Вокруг пораженного места проводят подкожные инъекции гидрокортизона и под сухую повязку накладывают 1% гидрокортизоновую мазь (до тех пор пока не исчезнет гиперемия кожи - обычно на 24 ч). Больным с почечной и печеночной недостаточностью необходимы коррекция режима дозирования и регулярный контроль функции почек. Подавление функции костного мозга является дозолимитирующим действием. Регулярное наблюдение за составом крови необходимо проводить перед началом лечения, в перерывах и перед каждым последующим курсом. Если перед назначением проводилась лучевая и/или химиотерапия, то выбор режима дозирования этопозида следует проводить с учетом выраженности угнетения функции костного мозга. Лечение следует приостановить в том случае, если число тромбоцитов снизится до 50 тыс./мкл, или абсолютное число нейтрофилов снизится ниже 500/мкл, или если число лейкоцитов упадет ниже 3 тыс./мкл. Терапия при наличии показаний может быть возобновлена после возвращения числа клеток крови к приемлемому уровню. Во время лечения повышается риск возникновения инфекционных заболеваний. При возникновении анафилактических реакции введение препарата следует немедленно прекратить и начать лечение ГКС на фоне инфузионной терапии. Больных следует предупредить о возможности тошноты и об обратимости облысения, возникающего в результате терапии. Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения должны использовать эффективные методы контрацепции. Редко у пациентов, получающих терапию в комбинации с др. противоопухолевыми ЛС, может развиться острый лейкоз как с предлейкозной фазой, так и без нее. Перед использованием следует проводить визуальную оценку раствора на предмет выявления твердых частиц или изменения цвета. Раствор этопозида для в/в введения может в качестве наполнителя содержать этанол (фактор риска для пациентов, страдающих заболеваниями печени, алкоголизмом, эпилепсией, и для детей). Взаимодействие: Фармацевтически несовместим с растворами, имеющими щелочные значения pH. Нельзя смешивать с др. ЛС в одном растворе. Противоопухолевое действие усиливается при применении с комбинации с циспластином (следует учитывать, что у больных, прежде получавших лечение циспластином, выведение этопозида может быть нарушено). В связи с иммунодепрессивным действием препарата и возможностью развития тяжелой инфекции не рекомендуется во время химиотерапии применять живые вакцины. Вакцинацию следует проводить спустя 3 мес после завершения терапии. Ифосфамид Международное непатентованное наименование: Ифосфамид (Ifosfamide) Групповая принадлежность: Противоопухолевое средство, алкилирующее соединение. Лекарственная форма: порошок для приготовления раствора для инфузий. Фармакологическое действие: Противоопухолевое средство, алкилирующее соединение, производное оксазафосфоринов. Противоопухолевая активность обусловлена алкилированием нуклеофильных центров, нарушением синтеза ДНК и блокадой митотического деления опухолевых клеток. Повреждения ДНК наиболее часто происходят в фазах G1 и G2 клеточного цикла. 30 Показания: Неоперабельные злокачественные опухоли: рак легкого, рак яичников, рак яичка, саркома мягких тканей, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря, рак шейки матки, рак эндометрия, злокачественные лимфомы (лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы), саркома Юинга; опухоли у детей - саркома, опухоль Вильмса, герминогенные опухоли, злокачественные лимфомы. Противопоказания: Гиперчувствительность, тяжелое угнетение функции костного мозга, беременность, период лактации, ранее чем через 3 мес после нефрэктомии.C осторожностью. Угнетение костномозгового кроветворения (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками), гипопротеинемия (гипоальбуминемия), почечная и/или печеночная недостаточность, непроходимость мочевыводящих путей, опухоль почки (особенно единственной), острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), пожилой возраст. Побочные действия: Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, стоматит, нарушения функции печени, гепатотоксичность. Со стороны нервной системы: ажитация, спутанность сознания, галлюцинации, чрезмерная утомляемость, головокружение, энцефалопатия, судороги; редко - эпилептические припадки, кома, периферическая полиневропатия. Со стороны органов кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения. Со стороны мочеполовой и мочевыделительной системы: геморрагический цистит, дизурия, учащение мочеиспускания, нарушение функции почек, нефропатия, нарушение функции половых желез (азооспермия, аменорея). Прочие: выпадение волос, кардиотоксическое действие, фотосенсибилизация, иммунодепрессия, инфекционные осложнения, замедление скорости заживления ран, аллергические реакции.Передозировка. Симптомы: более быстрое развитие и резкая выраженность основных побочных эффектов. Лечение: симптоматическое с обязательным использованием уромитексана. Способ применения и дозы: В/в капельно (используют раствор с концентрацией не выше 4%), ежедневно утром (либо через день), по 50-60 мг/кг в течение 5 дней либо по 80 мг/кг в течение 2-3 дней. Средняя доза на курс - 250-300 мг/кг. Курс можно повторять через 4 нед. Для приготовления раствора 200 мг разводят в 5 мл воды для инъекций, 500 мг - в 13 мл воды для инъекций, приготовленный т.о. раствор разбавляют 500 мл раствора Рингера. Длительность инфузий - 0.5-2 ч. Для непрерывной инфузии (в течение суток) назначают в суточной дозе 125-250 мг/кг с последующим перерывом не менее 3-4 нед. Для этого раствор ифосфамида разводят в 3 л 5% раствора декстрозы или 0.9% раствора NaCl. Особые указания: При необходимости назначения ифосфамида в период лактации следует прекратить грудное вскармливание. Женщинам репродуктивного возраста необходимо применять надежные методы контрацепции в течение всего курса лечения и на протяжении 3 мес после его завершения. Перед началом лечения необходима санация очагов хронической инфекции и коррекция возможных нарушений электролитного баланса. Во время терапии следует регулярно контролировать картину периферической крови, лабораторные показатели функции печени, почек, проводить общий анализ мочи. В период приема препарата возможно повышение концентраций мочевины и креатинина в плазме, увеличение выведения с мочой глюкозы, белка, фосфатов. Терапию ифосфамидом следует сочетать с приемом месны для предупреждения уротоксических эффектов. Необходим отказ от иммунизации как живыми, так и инактивированными вирусными вакцинами (если она не одобрена врачом в период лечения или в интервале от 3 до 12 мес после приема препарата). Др. членам семьи, проживающим с больным, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита, а также избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот. У пациентов пожилого возраста увеличивается частота возникновения поражений почек. 31 Взаимодействие: Месна снижает нефротоксичность. Цисплатин усиливает выраженность побочных эффектов со стороны ЦНС. Совместим с др. противоопухолевыми ЛС. При одновременном применении с ЛС, вызывающими миелотоксичный и нефротоксичный эффекты, возможно усиление побочного действия. При совместном применении с индукторами микросомальных ферментов печени возможно увеличение образования алкилирующих метаболитов. При одновременном применении усиливает гипогликемическое действие ЛС. Аллопуринол усиливает миелосупрессию. Винбластин Международное непатентованное наименование: Винбластин (Vinblastine) Групповая принадлежность: Противоопухолевое средство, алкалоид Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения. Фармакологическое действие: Противоопухолевое средство растительного происхождения, влияющее на метаболизм аминокислот. Механизм действия связан с денатурацией тубулина, что приводит к блокаде митоза. Подавляет деление клеток на стадии метафазы, приводит к атипичным митотическим процессам. Показания: Лимфогранулематоз, лимфоцитарная лимфома, лимфосаркома, ретикулосаркома, неходжкинская лимфома, гистиоцитарная лимфома, хронический лейкоз, грибовидный микоз, герминогенная опухоль тестикул, герминогенная опухоль яичника, хорионэпителиома, миеломная болезнь, саркома Капоши, болезнь Леттерера-Сива, нейробластома, рак почки, рак мочевого пузыря, рак легкого. Противопоказания: Гиперчувствительность к винкоалкалоидам, острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), тяжелое угнетение функции костного мозга (лейкопения - число лейкоцитов ниже 4 тыс./мкл, гранулоцитопения - менее 750/мкл, тромбоцитопения - число тромбоцитов ниже 120 тыс./мкл, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками), беременность, период лактации.C осторожностью. Гипербилирубинемия, механическая желтуха, угнетение костномозгового кроветворения (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), гиперурикемия (особенно проявляющаяся подагрой или уратным нефроуролитиазом), печеночная недостаточность (дозы снижают), пожилой возраст. Побочные действия: Со стороны органов кроветворения: лейкопения, гранулоцитопения, анемия, тромбоцитопения. Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, паралитическая кишечная непроходимость, стоматит, геморрагический энтероколит, язвы ЖКТ, кровотечения из ЖКТ. Со стороны нервной системы: парестезии пальцев, снижение глубоких сухожильных рефлексов, периферический неврит, депрессия, головная боль, судороги, головокружение, неврит VIII пары черепно-мозговых нервов (глухота, головокружение, нистагм). Со стороны ССС: повышение АД, инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, болезнь Рейно (усиление симптоматики). Со стороны дыхательной систем: острая дыхательная недостаточность, бронхоспазм, прогрессирующая одышка, фарингит. Со стороны эндокринной системы: нарушение секреции АДГ. Прочие: алопеция, астения, оссалгия, боль в челюстях, изъязвление кожи, азооспермия, светобоязнь, носовые кровотечения. Местные реакции: воспаление, флебит и некроз в месте инъекции.Передозировка. Симптомы: лейкопения, поражение периферических нервов, судороги, кома. Лечение: специфического антидота нет. В качестве симптоматической терапии рекомендуются следующие мероприятия: уменьшение введения жидкости и назначение диуретиков. Назначение противоэпилептических ЛС. Применение клизм и слабительных ЛС. 32 Контроль деятельности ССС, за показателями картины периферической крови, при необходимости - переливание крови. Гемодиализ неэффективен. Способ применения и дозы: В/в, в/в капельно, 1 раз в неделю. Дозу подбирают индивидуально, с учетом характера заболевания, чувствительности больного (степень снижения числа лейкоцитов). Начальная доза для взрослых - 0.025-0.1 мг/кг (3.7 мг/кв.м). Ежедневно контролируют число лейкоцитов: при отсутствии снижения их ниже 2-3 тыс./мкл через неделю, повторяют инъекцию в дозе 0.15 мг/кг (при числе лейкоцитов не менее 4 тыс./мкл - на 7 день после инъекции). В дальнейшем при отсутствии лейкопении разовую дозу можно увеличить до 0.2 мг/кг. Между инъекциями необходимо соблюдать 7-дневный интервал и тщательно контролировать число лейкоцитов. После достижения терапевтического эффекта назначают поддерживающую дозу 0.15 мг/кг, которую вводят каждые 7-14 дней до полного устранения симптомов. При числе лейкоцитов меньше 3 тыс./мкл необходимо прервать лечение и профилактически назначить антибиотики. Возможна др. схема введения: начальная доза - 0.025-0.1 мг/кг. Далее при ежедневном контроле числа лейкоцитов вводят каждый день в дозе 2.5 мг, увеличивая до 5 мг (но не более). В этом случае терапевтический эффект достигается в течение 2-3 дней. После нормализации числа лейкоцитов лечение можно продолжить в меньшей дозе. Детям - 1 раз в неделю по 0.075 мг/кг (2.5 мг/кв.м). Вторую дозу вводят после нормализации числа лейкоцитов (обычно на 3-10 день). Если первая доза не вызвала уменьшения числа лейкоцитов, дозу увеличивают до 0.1, 0.15, 0.2 мг/кг. При повышении концентрации прямого билирубина выше 3 мг% дозу снижают в 2 раза. Используют свежеприготовленный раствор, для чего содержимое ампулы разводят непосредственно перед введением в 5 мл 0.9% раствора NaCl. Особые указания: Применение в период беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание. Винбластин можно вводить только в/в. С особой осторожностью следует применять винбластин у пациентов пожилого возраста из-за возможной повышенной чувствительности к препарату. В случае попадания препарата в паравенозные мягкие ткани иглу необходимо вынуть, после чего инъекцию следует проводить в др. вену. Симптомы воспаления, возникшие в месте паравенозно введенного препарата, проходят в течение нескольких дней. В процессе лечения необходимо ежедневно контролировать число лейкоцитов в периферической крови. В случае выраженной лейкопении (менее 3 тыс./мкл) целесообразно сделать перерыв в применении винбластина. Не рекомендуется вводить в сосуды конечности с нарушенным кровообращением. В период лечения необходимо определять гематокрит, Hb, тромбоциты, активность АСТ, АЛТ, ЛДГ, билирубин, мочевую кислоту. Взаимодействие: Не следует назначать винбластин на фоне лучевой терапии или применения миелотоксичных ЛС (взаимное усиление миелотоксического действия), за исключением специальных программ химиотерапии. При одновременном применении снижает действие противоэпилептических ЛС (например фенитоина). Необходима осторожность в случае сочетанного назначения с др. потенциально ототоксичными ЛС (например содержащими Pt). Аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон, блокаторы канальцевой секреции повышают риск развития мочекислой нефропатии (повышение образования мочевой кислоты на фоне лечения), что требует коррекции доз противоподагрических ЛС. Наиболее предпочтительным препаратом для предотвращения или устранения гиперурикемии на фоне терапии винбластином является аллопуринол. Миелодепрессанты и лучевая терапия усиливают угнетение функции костного мозга. Инактивированные и живые вирусные вакцины - интервал между прекращением применения винбластина и восстановлением способности реагировать на вакцину зависит от дозы, основного заболевания и др. факторов и варьирует от 3 до 12 мес. 33 СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИЕ КОЛОНИЕСТИМУЛИРУЮЩИЕ ФАКТОРЫ (Г-КСФ) Назначение миелоидных факторов роста рекомендуется при наличии лихорадки и нейтропении с неассоциированным с катетеризацией сепсисом после введения доксорубицина/цисплатина (более 7 дней). Назначать 24 часа спустя после последнего введения химиопрепарата. При ежедневном назначении продолжать пока уровень лейкоцитов не достигнет ≥ 5000/μL и отменяется за 2 дня до начала следующего цикла ПХТ. После ТГСК с дня «+4» назначается Г-КСФ в дозе 5 (10) мкг/кг/день подкожно или внутривенно до момента восстановления лейкоцитов >5,0х109/л. КИШЕЧНАЯ ДЕКОНТАМИНАЦИЯ В качестве кишечной деконтаминации per os рекомендовано назначение противогрибковых препаратов (нистатин, амфотерицин В, низорал) и препаратов, действующих на флору кишечника (аминогликозиды, полимиксин, ванкомицин, фторхинолоны). Кишечная деконтаминация с первого дня от начала режима кондиционирования до д+30. При появлении мукозита III-IV степени кишечная деконтаминация прекращается и возобновляется как только больной начинает принимать питание через рот. Схема 1. Примерная схема деконтаминации для детей младше 5 лет. вес нистатин (табл.) Гентамицин (амп.по 80мг) до 20 кг 250 тыс.ед. х 4 раза 10 мг х 3 раза 20-40 кг 500 тыс.ед х 4 раза 20 мг х 3 раза более 40 кг 1000 тыс.ед х 4 раза 20 мг х 4 раза Схема 2. Примерная схема деконтаминации для детей старше 5 лет. - Ципрофлоксацин 15 мг/кг/день на 2 приема; - Флюконазол 4-6 мг/кг/день на 2 приема (максимальная доза 400 мг) или - Амфотерицин В 20 мг/на прием 2 раза в сутки. Профилактика бактериальных инфекций Ципрофлоксацин 20 мг/кг/сут каждые 12 часов со дня -10 до восстановления гранулоцитов выше 500/мкл при отсутствии кишечной РТПХ. Амикацин 20 мг/кг/сут на 3 приема с –10 по –3 день. Профилактика анаэробной инфекции Метронидазол 20-30 мг/кг. Амоксициллин 25-40 мг/кг, максимально - 1,5 г/сут/ сут с -10 дня. Профилактика грибковых инфекций Грибковая инфекция. - Профилактика грибковой инфекции проводится по показаниям при наличии у больного в анамнезе или на момент начала режима кондиционирования очагов 34 грибковой инфекции или обнаружении грибков в посевах крови. Профилактика осуществляется на фоне режима кондиционирования и до снижения уровня лейкоцитов менее 1,0х109/л. На фоне развития лейкопении менее 1,0х109/л вопрос о режиме профилактики определяется индивидуально. Фунгилин (амфоморонал) (суспензия) детям до 1 года 1г/сут, старше - 1-2 г/сут со дня –14, отмена при восстановлении гранулоцитопоэза, отсутствии РТПХ и стероидной терапии. - Если имеются бактериологические подтверждения грибковой инфекции, вызванной Candida spp., профилактика проводитсяФлюконазол (вориканазол) – 6-8-12 мг/кг/сут 1 р/сут в виде однократной 2-4 часовой инфузии, при РТПХ и назначении стероидов - дольше. При аутотрансплантациях флюконазол отменяется при отсутствии грибковой инфекции с момента восстановления гранулоцитов. Итраконазол (вместо флюконазола) 5-8 мг/кг 1 раз/сут с едой, не в один прием с антацидами – с –14 дня при отягощенном грибковом анамнезе. Каспофунгин (Кансидас) 50 (70) мг/сутки 1 раз в день капельно более 1 часа ИНФЕКЦИИ Профилактика цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции Ганцикловир (лечение ЦМВ-инфекции) посттрансплантационный период: после достижения приживления (гранулоциьы >500/мкл в течение 3-х дней) 10 мг/кг в/в на 2 введения - 2 недели, назначается при 2-кратной PCR -позитивности или позитивности на ранние АГ; при клинике, совместимой с висцеральной ЦМВ инфекцией (интерстициальный пульмонит + однократно ПЦР-ЦMВ-pos). Рекомендовано определение антигенов ЦМВ методом ПЦР с частотой 1 раз в неделю. В случае обнаружения вируса начать терапию Герпес вирус I и II типов, VZV. Ацикловир 250 мг/м2 х 3 раза в день внутривенно, со дня начала режима кондиционирования до д+30 или 200 мг х 5раз в день per os. При появлении у больного мукозита ≥ III степени, или наличии у больного в анамнезе рецидивирующих инфекций, вызванных герпес вирусом I и II типов, или отсутствии у больного профилактики ЦМВ инфекции Ганцикловиром доза Ацикловира увеличивается до 500 мг/м2 каждые 8 часов с момента падения лейкоцитов < 1,0х109/л. Как только питание через рот становится возможным профилактика осуществляется в дозе 200 мг каждые 5 часов перорально до д+100 или дольше у больных с осложненным течением посттрансплантационного периода. Пневмоцистная инфекция Профилактика пневмоцистной инфекции начинается до трансплантации, в период проведения кондиционирования и возобновляется с момента приживления трансплантата при условии лейкоциты>1.0x109/л, тромбоциты >75.0x109/л и 35 продолжается течение 12 мес,3 месяца после окончания иммуносупрессивной терапии. - Триметоприм/сульфаметоксазол (Бактрим, Бисептол), в дозе 3-5 мг/кг (по триметоприму) перорально 3 раза в неделю, через день. Отмена через 3 месяца после окончания иммуносупрессивной терапии. Общая профилактика ВИТАМИНЫ И МИКРОЭЛЕМЕНТЫ Рекомендовано назначение фолиевой кислоты, витаминов В1, В2, Д, А с д+30. Витамин К с д+20 1 раз в неделю до д+60. На весь период получения циклоспорина А назначить Mg2+ (магний В6, магний сульфат внутривенно). На фоне приема преднизолона обеспечить прием солей калия из расчета 3-4 ммоль/кг/день. ПРОФИЛАКТИКА ГЕМОРРАГИЧЕСКОГО ЦИСТИТА Месна (уромитексан) - общая доза - 180% от дозы циклофосфамида. Режим введения: непосредственно перед началом введения циклофосфамида 80% от дозы циклофосфамида быстрой инфузией, 100% от дозы циклофосфамида вводят постоянной 22-ти часовой инфузией с момента начала инфузии циклофосфана. Разводить на 5% р-ре глюкозы. Гиперинфузия с защелачиванием 4 л/м2 + лазикс каждые 6 часов. Режим принудительный мочеиспусканий – каждые 2 часа в течение суток при введении циклофосфамида. ИНФУЗИОННАЯ ТЕРАПИЯ Режимы химиотерапии, в данном протоколе требуют 24-часовой инфузии. Объем инфузионной терапии во время проведения ХТ – 3 л\м2\сутки за счет назначения: 0,9% раствора NaCl и 5% раствора глюкозы в соотношении 1/3. Инфузионная терапия начинается за 24 часа до момента первого введения химиопрепаратов и продолжается в течение всех дней введения и 2-3 дня после последнего введения химиопрепаратов. Под суточным объемом вводимой жидкости понимается весь объем жидкости, вводимый внутривенно, включая препараты крови, различные внутривенные инъекции и т.п. При необходимости в парентеральном питании суточный объем вводимой жидкости может частично покрываться концентрированными растворами глюкозы и аминокислот. В суточную инфузию обязательно добавление растворов калия из расчета 3-4 ммоль/кг веса больного (1 ммоль К+=1 мл 7,5% раствора KCl). Для поддержания адекватного диуреза при введении больших объемов жидкости применение петлевых диуретиков (фуросемид) может быть рекомендовано под контролем ионного состава крови и периодической коррекцией по калию. ГЕМОТРАНСФУЗИОННАЯ ТЕРАПИЯ 36 1) Пациенты в отделении ТГСК получают облученные (гамма-облучение с целью профилактики посттрансфузионной реакции «трансплантат против хозяина») и фильтрованные (снижение количества лейкоцитов с целью уменьшения риска аллоиммунизации и вероятности передачи вирусных инфекций) препараты крови. Препараты гранулоцитов подвергаются только облучению. Трансплантат ТГСК не фильтруется и не облучается. 2) ЦМВ-серонегативные пациенты по возможности получают ЦМВсеронегативные препараты крови (данная информация должна быть обязательно указана в заявке). Показаниями к трансфузии эритроцитарной массы являются: - снижение уровня гемоглобина < 80 мг/дл - снижение уровня гемоглобина < 100 мг/дл в условиях активного кровотечения (продолжительное носовое кровотечение, геморрагический цистит, кровотечение из ЖКТ, легочный геморраж) или при подозрении на внутреннее кровотечение - снижение уровня гемоглобина < 100 мг/дл у клинически нестабильного пациента (полиорганная недостаточность, шок, сепсис) - снижение уровня гемоглобина < 100 мг/дл при сопутствующих сердечных, легочных или цереброваскулярных заболеваниях, которые приводят к значительному снижению доставки О2 в ткани. - острая потеря крови в объеме > 15 % ОЦК или снижение уровня гемоглобина на 20 мг/дл и более в течение 24 часов. - уровень гемоглобина < 100 мг/дл при ожидаемой острой потере крови в объеме 15% ОЦК (при подготовке к хирургическому вмешательству) Дозировка 10 мл/кг (максимально 15 мл/кг), в/в со скоростью 3-5 мл/кг/час (как правило трансфузия занимает от 2 до 4 часов) 1 доза – 250 мл, трансфузия более двух доз единовременно не рекомендована. Показаниями к трансфузии тромбоцитарной массы являются: - снижение уровня тромбоцитов < 20 000/мкл в отсутствие активного кровотечения у клинически стабильного пациента - уровень тромбоцитов < 50 000/мкл у пациента с признаками кровотечения, в условиях ДВС синдрома, при быстром падении уровня тромбоцитов в ОАК, при подготовке к инвазивным процедурам или после них (или 75? или 100?). - уровень тромбоцитов < 100 000/мкл в условиях активного жизнеугрожающего кровотечения (требующего трансфузии эритроцитарной массы, кровотечения во внутренне пространство, внутричерепное кровоизлияние, или в условиях высокого риска кровотечений) Дозировка: 10 мл/кг, только от одного донора, в/в со скоростью 10/мл/кг/час Минимальное время введения – 30 мин. АНТИЭМЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ 37 Начинается за 30 минут до первого введения химиопрепарата. При необходимости продолжается 24-48 часов после последнего введения химипрепаратов. Антиэметическую терапию предпочтительно проводить препаратами блокаторами 5НТ3 рецепторов серотонина (Одансетрон (зофран Zophren), гранисетрон (китрил Kytril), трописетрон (новобан Novoban)) в рекомендованных дозировках. Их можно сочетать с глюкокортикоидами (дексаметазон) Дексаметазон – 0,2 мг/кг – медленно струйно перед введением циклофосфана + Н3-блокатор., или метилпреднизолон) для усиления противорвотного эффекта. При отсутствии блокаторов серотониновых рецепторов можно назначать нейролептики (аминазин, дроперидол, галоперидол) в сочетании с глюкокортикоидами. ПРОФИЛАКТИКА ВЕНООККЛЮЗИОННОЙ БОЛЕЗНИ Гепарин из расчета 100-150 ед/кг/сутки на 4 приема через 6 часов (или непрерывной 24 часовой инфузией) с первого дня начала режима кондиционирования до д+30 (в зависимости от клинической картины гепарин может быть отменен раньше или продолжен) или др.препараты для профилактики и лечения этих осложнений. Урсофальк 10-15 мг/кг/сут - с I дня кондиционирования до +35, при гипербилирубинемии дольше. ПРОФИЛАКТИКА ЯЗВЕННЫХ ПОРАЖЕНИЙ ЖЕЛУДКА И ПИЩЕВОДА Начало приема антацидов с первого дня кондиционирования. Омепразол (омез или пирен, зантак), алгелдрат+магния гидроксид (маалокс). Отмена Н2блокаторов при появлении признаков острой РТПХ. При отсутствии мукозита антациды отменяются. Не назначать совместно с орунгалом в 1 прием. Иммуноглобулины в/в (Октагам, Интраглобин): 200 мг/кг со дня -1, далее при снижении уровня IgG ниже 500 мг/дл. ПРОФИЛАКТИКА ЦИТОЛИТИЧЕСКОЙ ГИПЕРУРИКЕМИИ Аллопуринол 10 мг/кг за 1 день до начала миелоаблативного кондиционирования, прекращение - на -1 день Немедикаментозное лечение (режим, диета, сан-эпид. режим отделения и т.д.) • изолированные (боксированные) палаты • ламинарный поток воздуха • низко бактериальная пища • усиленное питание – высококалорийная диета с полуторным по сравнению с возрастными нормами количеством белков, витаминизированная, богатая минеральными веществами; при назначении глюкокортикоидов рацион обогащают продуктами, содержащими много солей калия и кальция 38 • при агранулоцитозе туалет полости рта поролоновыми щетками, полоскания антисептиками • уход за центральным катетером. Должны использоваться только центральные катетеры из тефлона производства известных западных фирм (например, Braun «Certofix»).Применение отечественных катетеров из полиэтилена в силу их высокой тромбогенности и риска развития катетерной инфекции запрещается. Смена катетера по леске запрещается • правильная обработка рук • достаточное количество перчаток, масок, шприцев • изоляция инфекционных больных в палаты с отрицательным давлением • личная гигиена Необходимо помнить, что в большинстве случаев неудачи и перерывы в индукционной ПХТ связаны не просто с дефектами сопроводительной терапии, а с нарушением элементарных правил санитарно-эпидемического режима и наблюдения за больным, и ведут к ухудшению прогноза долгосрочной выживаемости пациента. Дозирование и приготовление препаратов для полихимиотерапии. Дозирование медикаментов как для внутривенного, так и для перорального применения осуществляется исключительно на площадь тела пациентов. У грудных детей доза препаратов составляет в первые шесть месяцев жизни 2/3 (две трети), а с седьмого по двенадцатый месяцы жизни 3/4 (три четверти) от дозы, вычисленной в соответствии с поверхностью тела.Каждый раз перед началом нового этапа терапии вновь определяется площадь поверхности тела и соответственно пересчитываются дозы препаратов. При интратекальном введении препаратов и облучении черепа дозирование осуществляется в соответствии с возрастом пациента, но не с площадью поверхности тела. Обязателен врачебный контроль приготовленных сестрой для парентерального введения цитостатических препаратов. Для уменьшения вероятности ошибки и облегчения контроля все препараты для парентерального применения должны разводиться в соответствии с требованиями, представленными в специальной таблице разведений. Парентеральное введение таких препаратов, как винкристин и даунорубицин (рубомицин), и пункция периферических вен для этого должны производиться врачом или опытной сестрой в обязательном присутствии врача. Такие препараты как дексаметазон и 6-меркаптопурин в период нахождения больного в отделении должны приниматься ребёнком только в присутствии дежурной медсестры. 39 Показания для заменных трансфузий или для лейкафереза Показания для заменных трансфузий или лейкафереза не могут и не должны быть жёстко регламентированными. Они могут быть определены только индивидуально. Решающим доводом в пользу проведения лейкафереза служит не столько количество лейкоцитов, сколько конкретная клиническая ситуация. При наличии лёгочной (гипоксия!) и/или церебральной симптоматики показания для проведения лейкафереза появляются гораздо раньше. С другой стороны, при отсутствии симптоматики и быстром ответе на стероиды, пациентов даже с очень высоким уровнем лейкоцитов можно успешно лечить консервативно. При лейкоцитозе менее 500 000/мм3, как правило, достаточно регулируемой циторедукции дексаметазоном. При наличии показаний, проведение заменных трансфузий крови у маленьких детей предпочтительнее лейкафереза. Опухоль в средостении с компрессией трахеи и синдромом верхней полой вены, наличие жидкости в перикарде При наличии выраженной дыхательной недостаточности, кроме анализа крови, никакие другие инвазивные диагностические процедуры проводиться не должны. Если имеется большое количество жидкости в плевральной полости, она должна быть под местной анестезией осторожно удалена. Причем дренаж на длительный срок оставлять не нужно. При критическом объёме жидкости в полости перикарда показано его дренирование. Жидкость, получаемая из дренажей, используется для цитологической диагностики. Во всех этих ситуациях циторедуктивная терапия стероидными гормонами начинается немедленно. Если респираторная симптоматика плохо купируется на фоне гормональной терапии, показано дополнительное введение циклофосфана 100 – 200 мг/м2/сут. Увеличение доз определяется клинической картиной. Предупреждение острого синдрома лизиса опухоли описано в главе «Сопроводительная терапия». Полная диагностика (КМП/LP) проводится после стабилизации клинического состояния. Как правило, это становится возможным через день – два после начала циторедуктивной терапии. Инициальная олиго/анурия Инициальная олиго/анурия может быть обусловлена двумя различными состояниями: либо уратной нефропатией, либо обструкцией мочевыводящих путей. Дифференциальная диагностика этих состояний строится на основе УЗИ почек и мочевыводящих путей, определения уровней мочевины, креатинина и мочевой кислоты в крови. При уже имеющейся гиперкалиемии (калий > 5,6 ммоль/л) необходимо применение лактулёзы или других слабительных средств (предупреждение запоров), инфузия раствора глюкозы (1 г/кг) с добавлением инсулина (0,3 Eд/кг) в течение 30 минут до гемодиализа; при изменениях на ЭКГ – медленное 40 внутривенное введение 10% глюконата кальция 0,5-1-2 мл/кг (опасность брадикардии!) и NaHCO3 2 ммоль/кг. Необходимо немедленное начало гемодиализа. Если его проведение невозможно, тогда пациент должен немедленно быть переведён в клинику, где такая возможность имеется. Если причиной олиго/анурии является инфильтрация почек или обструкция мочевыводящих путей, то тогда одновременно с гемодиализом должна быть начата циторедуктивная терапия стероидными гормонами (дексаметазон или медрол). Стероиды, из-за своей высокой способности связываться с белками сыворотки, не диализуются. Если олиго/анурия связана только с уратной нефропатией без инфильтрации паренхимы почек или обструкции мочевыводящих путей, то начало циторедуктивной терапии откладывается до получения устойчивого и адекватного диуреза, снижения уровня мочевины, креатинина и мочевой кислоты. ⇒ Профилактику и терапию синдрома острого лизиса опухоли см. в главе «Сопроводительная терапия». Тяжелые инфекции Тяжёлые инфекции в диагностический и индукционный периоды, в связи с отсутствием нормального кроветворения и достаточного гранулоцитарного пула, могут принимать угрожающее для жизни течение с нарастанием гипотонии, прогрессированием интоксикации и, без применения экстренных адекватных мер, могут быстро привести больного к гибели. СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ОСЛОЖНЕНИЯХ. Синдром острого лизиса опухоли (СОЛ) 1. При разрушении опухолевых клеток образуется пять основных субстанций, которые выводятся исключительно почками ⇒ продукты распада пурина → ксантин, гипоксантин и мочевая кислота; ⇒ калий; ⇒ фосфат. 2. Аллопуринол тормозит распад ксантина и гипоксантина до мочевой кислоты путем ингибирования ксантиноксидазы, снижая образование уратов в сыворотке крови. 3. При превышении порога растворимости ксантин, гипоксантин и мочевая кислота могут кристаллизоваться в почечных канальцах и собирательных трубочках. Фосфат, соединяясь с кальцием, образует фосфат кальция и выпадает как в почечных канальцах, так и в концевых капиллярах тканей, следствием чего являются гипокальциемия, олиго/анурия и тканевые некрозы. 41 4. Растворимость ксантина и мочевой кислоты в щелочной среде намного выше, чем в кислой. Но щелочная среда, напротив, благоприятствует выпадению в осадок фосфата кальция. Кроме того, при рн>7,5 может кристаллизоваться гипоксантин. Следовательно, перезащелачивание мочи тоже может благоприятствовать выпадению продуктов клеточного распада. 5. Если перед началом циторедуктивной терапии наблюдается повышение уровня мочевой кислоты и/или калия, и/или фосфатов, и/или креатинина, то мероприятия по нормализации этих показателей должны быть проведены до начала циторедуктивной терапии. Однако начало этой терапии не должно откладываться более чем на 24 часа. 6. Главным мероприятием является инициирование и поддержание высокого диуреза - 100-250 мл/м2/час. Если этого удается добиться, то метаболические нарушения бывают редко. 7. Если адекватного диуреза, несмотря на достаточный объём инфузии, применение различных мочегонных средств (лазикс, маннитол, альбумин, допамин 3 мкг/кг/мин) добиться не удается, то должны быть своевременно сделаны все необходимые приготовления к гемодиализу. Причиной олиго/анурии в этом случае является распространённое опухолевое поражение почек и/или обструкция опухолью (лимфомой) нисходящих мочевых путей, либо развитие тяжёлой уратной или кальциево-фосфатной нефропатии, либо комбинация этих патологических состояний. 8. Гиперкалиемия является наиболее опасным осложнением синдрома острого лизиса опухоли. Если после проведения профилактических/терапевтических мероприятий уровень калия повышается или при предшествующей гиперкалиемии не происходит его быстрого снижения, то угрожающее состояние может развиться в течение нескольких ближайших часов. Профилактика синдрома острого лизиса опухоли 1. Аллопуринол - 10 мг/кг в сутки в 2-3 приема (max – 500 мг/сутки) в течение 3-8 дней. 2. Инфузионная терапия: → Объем = 3000-5.000 мл/м2/сутки. → 5% раствор глюкозы с 0,9% раствором NaCl = 1 : 1. → Удельная плотность мочи < 1010. → Контроль баланса жидкостей. Баланс: количество выделенной мочи = количество введенной жидкости − потери жидкости с дыханием. → Контрольное взвешивание 1-2 раза в сутки. → При недостаточном мочевыведении - лазикс 1-10 мг/кг в сутки внутривенно или инфузией, при сопутствующей гипопротеинемии, даже умеренной, 42 альбумин, при необходимости - допамин 3-5 мкг/кг/мин. При недостаточном мочевыведении при инфузии цисплатины в/в капельно манит → Инициальная инфузия - без калия. Однако в дальнейшем коррекция электролитов в соответствии с данными биохимических анализов. Развитие гиперкалиемии при наличии адекватного диуреза невозможно. → Защелачивание мочи: NaHCO3 60 ммоль на литр инфузии (60 мл 7,5% раствора соды, либо 100-120 мл 4% раствора соды) добавить к постоянной инфузии (или 100-200 ммоль/м2/сутки параллельной инфузией). → Регулирование необходимого объёма NaHCO3 соответственно pH мочи. → Значение pH мочи 6,5-7,0 является идеальным! При этом сохраняется достаточная растворимость для мочевой кислоты и ксантина и отсутствует опасность образования фосфорнокальциевых конкрементов. 3. Лабораторный контроль каждые 12-24 часа: биохимический анализ крови Na+, K+, Cl−, Ca++, фосфаты, мочевая кислота, креатинин, мочевина, белок, альбумин. Другие осложнения Гиперурикемия → увеличить объем инфузии до 5.000 мл/м2/сутки. → стабилизировать рH мочи на уровне = 7,5 при нормальном содержании фосфатов в крови и на уровне = 7,0 при повышенной концентрации фосфатов в крови. Однако, постоянно держать pH мочи на уровне 7,5 нельзя в связи с опасностью кристаллизации гипоксантина. Гиперкалиемия при К>6 ммоль/л: a) подготовить пациента к гемодиализу и перевести в соответствующий центр с возможностью проведения гемодиализа; b) как неотложное мероприятие: глюкоза 1 г/кг + инсулин 0,3 Eд/кг, инфузией свыше 30 минут (это приводит только к перераспределению K+ внутрь клетки, а через 2-4 часа распределение K+ возвращается к исходному). Следовательно, это только выигрыш во времени для подготовки к гемодиализу; c) при ЭКГ-изменениях: глюконат кальция 10% 0,5-1-2 мл/кг внутривенно медленно (опасность брадикардии) + NaHCO3 2 ммоль/кг внутривенно медленно струйно. при К>7 ммоль/л: срочно гемодиализ! и если есть техническая возможность трансвенозный сердечный регулятор ритма. 43 Гиперфосфатемия (P++ > 1,5 µmol/l или 3 мг/100 мл) → увеличить объем инфузии до 5.000 мл/м2/сутки. → pH мочи не должен быть более 7,0! → назначить aluminium hydroxid - 0,1 г/кг р.о. (для связывания фосфатов пищи). → при гипокальциемии - введение кальция показано только при развитии симптомов гипокальцемии (из-за выпадения в осадок фосфата кальция). Глюконат кальция 10% 0,5-1-2 мл/кг внутривенно, медленно (монитор! опасность брадикардии!). → если фосфат > 10 мг/100 мл (5 µмоль/л) или фосфат кальция > 6,0 ммоль/л – срочно гемодиализ! Гипокальциемия Коррекция проводится гипокальциемии : только → глюконат кальция 10% опасность брадикардии); при 0,5 -1 появлении клинических симптомов мл/кг внутривенно, медленно (монитор! → контроль концентрации Mg++ ! При гипомагнезиемии: коррекция магния 0,20,8 мэкв/кг в сутки длительной внутривенной инфузией (25% раствор сернокислой магнезии 0,1-0,4 мл/кг в сутки). Олиго/анурия Отделение мочи менее 50 мл/м2в час, несмотря на введение фуросемида 10 мг/кг в сутки и инфузионную терапию в объеме 130-200 мл/м2 в час. “Обычное” определение < 5 мл/м2 в час к данной ситуации не применимо. Быстрое возрастание особенно K+ при ожидании “выполнения” такого определения может привести к летальному исходу. Но диурез должен оцениваться только вместе с объёмом реально вводимой жидкости. → УЗИ: Обструкция мочевыводящих путей? Инфильтрация почек? → лаборатория: K+, Ca++, мочевая кислота, фосфат. → моча: кристаллы уратов? Кристаллы фосфата кальция? → терапия: гемодиализ! самое позднее при подъёме K+> 6 mmol/L. Показания к гемодиализу → K+> 7 mmol/L или подъём > 6 mmol/L, несмотря на достаточную инфузионную терапию и диуретики; 44 → фосфат > 10 мг/100 мл (5 ммоль/л) или продукт Ca x P > 6,0 ммоль/л → отделение мочи менее 50 мл/м2в час, несмотря на введение фуросемида 10 мг/кг в сутки и инфузионную терапию в объеме 130-200 мл/м2 в час → двусторонняя высокая или полная обструкция мочевыводящих путей Профилактика и лечение инфекционных осложнений Инфекционные осложнения являются основной причиной гибели больных в период проведения полихимиотерапии. В момент постановки диагноза до начала химиотерапии желательно сделать (если есть возможность): → бактериологическое исследование крови, стула, эксудатов, мазков с кожи и слизистых; → серологические (вирусологические) исследования на Varizella-Zoster, Herpes Simplex, CMV, корь, EBV, гепатиты A,B,C,D, ВИЧ, кандиду, аспергиллы; → С-реактивный белок и/или прокальцитонин. При росте трансаминаз необходимо сделать следующие серологические (вирусологические) исследования исследования с целью исключения вирусного поражения печени: CMV, EBV, Гепатиты A, B, C. 45 Профилактика инфекционных осложнений Период высокодозной терапии является самым опасным, т.к. в это время длительная (более 10 дней) нейтропения и, соответственно, связанные с ней инфекционные осложнения, практически неизбежены. При этом у пациентов с большой массой опухоли (гиперлейкоцитоз, органомегалия) возможности прерывания химиотерапии нет, времени на перебор комбинаций антибиотиков также нет. → Котримоксазол (бисептол, бактрим, септрим) 3 раза в неделю (понедельник,вторник, среда) в один прием в дозе 5 мг/кг по триметоприму или 20 мг/кг по сульфаметоксазолу per os – в течение всего периода лечения обязательно. → Уход за ротовой полостью: 6-10 раз в день полоскание полости рта дезинфицирующими (например, водным раствором хлоргексидина 0,05%, или раствором Braunol, или Betaisodon,или Гексорал, или Йодинол (Повидон-йод) в разведении 1:20-1:40, или Стопангин) капофол, раствор октенидол, октенисепт. → Противогрибковая терапия (флуконозол, вариканазол, каспофунгин,): назначаются для профилактики и лечения по чувствительностис высевом флоры Candida albicans,Сandida globrata, Сandida tropicalis, аспергелез). → Тщательный, но щадящий уход за зубами и деснами; ограничение использования даже мягких зубных щёток; рекомендуется отдавать предпочтение ротовому душу; при тромбоцитопении или ранимых слизистых использование зубных щёток должно быть исключено, вместо этого необходима дополнительная обработка рта вяжущими средствами (Kamillosan). → Профилактика запоров и пареза кишечника:возникновение запоров и пареза кишечника благоприятствует росту бактерий и грибов в толстом кишечнике и инвазии их в слизистые, особенно при повреждении последних цитостатиками. Следовательно, необходимо уделять самое пристальное внимание ежедневной дефекации и обеспечить у больного пластичный кал. При запорах: лактулёза per os (или другие слабительные препараты), если возможно - очистительная кДезинфекция кожи: ежедневное мытье под душем или обтирание водным раствором хлоргексидина, обработка мацераций и повреждений раствором бриллиантовой зелени. При появлении признаков стоматита: к базовой терапии необходимо добавить дифлюкан (Флюконазол) 4-5 мг/кг 1 раз в день per os в течение 3-5 дней. При появлении дефектов слизистой полости рта: 46 1. Исключить использование зубных щёток. 2. При развитиии распространённого грибкового стоматита показана, системная терапия флуканазолом 5 мг/кг в течение 5-7 дней; 3. При открытых повреждениях не использовать гексидин (Hexidin), (Гексорал), т.к. он тормозит деятельность фибробластов. 4. Полоскание с обезболивающими растворами, например Маалоксcуспензия/Ксилокаин 2%/ р-р пантенола 2% 1:1:1. 5. При подозрении на герпетическое поражение (сильные боли+гиперемия) ацикловир 750 мг/м2 в день в три приёма в/в капельно в течение часа 5-7 дней. 6. При распространённых воспалениях/некрозах периапикальных дёсен противоанаэробные антибиотики (метронидазол, клиндамицин в комбинации с пиприлом). → Необходима ежедневная дезинфекция места пребывания больного с помощью дезрастворов при наличии агранулоцитоза – ежедневная смена постельного и нательного белья. → Обязательна личная гигиена родителей и посетителей, мытье рук персонала при входе в палату (бокс). → Желательно наличие в палатах воздухоочистителей. Диагностика и лечение инфекционных осложнений Лихорадкой у больного с нейтропенией (нейтрофилов < 500/мкл) считается однократное повышение базальной температуры тела > 38,50С или несколько подъемов (3 - 4 раза в сутки) до 380С. Принимая во внимание высокий риск фатального исхода у больного с инфекцией, лихорадку у такого пациента с нейтропенией, развившую в ходе миелосупрессивной полихимиотерапии, следует расценивать как наличие инфекции, что требует немедленного начала эмпирической антибактериальной терапии и проведения обследования с целью уточнения характера инфекции. Диагностические мероприятия при лихорадке включают следующие обследования: • Осмотр места стояния катетера, оценка длительности его нахождения и его функционирования (проходимость в обе стороны и пр.) • определение содержания С-реактивного белка и/или прокальцитонина в динамике количественным методом; • многократные бактериологические исследования: • культура крови (аэробы, анаэробы, грибы), при этом забор крови производится из катетера и периферической вены, • мазки из ануса, носоглотки, иногда из поражений кожи, • моча из средней порции струи (количество и культура микроорганизмов, а также наличие Candida albicans), • копрокультура; 47 • определение антител к Herpes Simplex и цитомегаловирусу (Ig M); • выявление вирусов из различных мест повреждения, мочи, кала; • рентгенография грудной клетки, компъютерная томография лёгких и КТ и/или МРТ исследование органов брюшной полости, головного мозга и придаточных пазух для выявления очагов инфекции; • диагностическая люмбальная пункция (при необходимости). Терапия Предложено много инициальных антибактериальных режимов: стартовая комбинация, как правило, состоит из сочетания: аминогликозид+азилуреидопенициллин (пиперациллин-пиприл, азлоциллин секуропен или мезлоциллин), либо тиментин (тикарциллин с клавулоновой кислотой) + аминогликозид, либо цефтриаксон/цефтазидим (фортум)/цефоперазон + аминогликозид. Использование гентамицина в большинстве случаев не показано, так как флора к нему, как правило, уже устойчива. Возможна также монотерапия карбапенемами (тиенам, меронем) или максипимом. Использование комбинации амоксициллин или ампициллин+гентамицин возможно лишь в редких случаях неосложнённой "домашней" инфекции, протекающей без признаков выраженной интоксикации и нарушения общего состояния больного, и при полной уверенности чувствительности флоры к данной комбинации. Применение "старых" цефалоспоринов, таких как цефамезин и клафоран, в силу их узкого спектра действия и наличия к ним природной резистентности у синегнойной палочки, не показано. Стартовая комбинация антибиотиков При выборе стартовой комбинации антибиотиков необходимо: 1. Учитывать результаты повторных бактериологических исследований в данной клинике у других пациентов. 2. Учитывать длительность текущей нейтропении, предшествующий курс химиотерапии. 3. Учитывать инфекционный анамнез больного, предшествующие курсы антибиотиков и их эффективность. 4. Учитывать наряду с появлением лихорадки все остальные клинические данные: а) поражение лёгких и/или длительно стоящий катетер с лихорадкой после промывания и/или не просто лихорадка, а потрясающие ознобы. В этих случаях необходимо включать ванкомицин уже в стартовую комбинацию. б) клиника энтероколита с диареей + выраженная интоксикация и/или тяжёлый мукозит с воспалительными изменениями дёсен → терапия первой линии метрагил+пиприл или тиенам. в) поражение рта и/или характерная сыпь и/или наличие друз грибов в моче и/или характерные очаги в печени и селезёнке при сонографии → амфотерицин В 1 – 1,5 мг/кг/сут 48 г) гипотония и нестабильная гемодинамика → немедленно фортум+амикацин (+ванкомицин) или тиенам+амикацин (+ванкомицин) (+метрагил) и т.д., что в значительной степени зависит от опыта лечащего врача. 5. Должна быть назначена адекватная инфузионная терапия с коррекцией электролитов и альбумина и заместительная терапия. Эффективность стартовой антибактериальной терапии положено оценивать через 24-36 часов для того, чтобы судить о её достаточности, однако всегда необходим повторный с интервалами 8-12 часов детальный осмотр такого больного с оценкой стабильности гемодинамики и степени интоксикации, появления новых инфекционных очагов. Антибактериальная терапия продолжается до разрешения нейтропении. Системная грибковая инфекция Для профилактики противогрибковой инфеции назначается со стартовых противогрибковых препаратов, таких как флуконазол, вориконазол. В настоящее время возможности противогрибковой терапии резко увеличились в связи с появлением новых противогрибковых препаратов (вориконазол, гризеофульвин, кансидас). Необходимо с осторожностью относится к применению препарата итраконазол (и, возможно, вориконазол) в начале терапии, так как в периоде индукции, а в дальнейшем и в реиндукциях больные получают винкристин. Их комбинация вызывает резкое усиление нейротоксичности винкристина с развитием паралитического илеуса, атонии мочевого пузыря и т.д. В связи с этим применение итраконазала (орунгала), а возможно и вориконазола, параллельно с винкристином является противопоказанным. Вирусные инфекции При продолжительной нейтропении, появлении повторных эпизодов лихорадки, и/или соответствующей симптоматике (например, при наличии глубоких язвенных поражений слизистой рта) необходимо учитывать возможность вирусной инфекции (Herpes Simplex, ветряная оспа, опоясывающий лишай). При наличии клинических проявлений назначается ацикловир 30 мг/кг в день в три приема внутривенно капельно за 1 час в течение 5 дней (минимально) до появления корочек на последних везикулах. В том случае, когда имеется значительное некротически-язвенное поражение слизистой полости рта и, пациент предъявляет жалобы на сильные боли во рту, отказывается из-за этого от приема пищи, необходимо обязательное обезболивание вплоть до применения наркотических анальгетиков. Другие инфекции 49 При развитии симптомов пневмоцистного поражения легких (Pneumocystis carinii) доза котримоксазола - 20 мг/кг/день по триметоприму, вводится 2 раза в день внутривенно капельно. Интерстициальное поражение легких или появление инфильтратов может быть вызвано также грибковой или кокковой инфекцией, легионеллой, микоплазмой. В соответствии с причиной инфекции назначается антибактериальная, противогрибковая, противовирусная терапия. При развитии мягкотканных очагов - целлюлита, особенно в перианальной области, тифлита, синуситов в комплекс лечения добавить противоанаэробные препараты (например, метронидазол 7,5-10 мг/кг на одно введение в 3 приема внутривенно капельно), либо Тиенам. 15.6. Дальнейшее ведение: После завершения лечения больные наблюдаются в течение 10 лет. 1-й год- 1 раз в мес; 2-й год- 1 раз в 2 мес.; 3-й год- 1 раз в 3 мес.; 4-й и 5-й год – 1 раз в 6 мес.; Далее - 1 раз в год, Клинические, биохимические анализы крови, сывороточный уровень меди, Рентгенография грудной клетки, ЭКГ, УЗИ и КТ первичных очагов опухоли, определение функции внешнего дыхания, определение уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормона по показаниям. 16. Индикатор эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения, описанных в протоколе: Эффективность лечения оценивается после окончания первых двух курсов. При недостаточном эффекте целесообразно изменить схемы химиотерапии, замена отдельных препаратов или схемы лечения препаратами второго ряда, применяемых при возникновении резистентности и рецидивов заболевания. Критериями оценки эффективности проведено лечения является регрессия процесса по основным очагам. 15.6. Дальнейшее ведение: Первый год- Общий физический осмотр- 1 раз в мес., и обследования по показаниям. Специфические онкомаркеры. Второй год- каждые 2 мес., и обследования по показаниям. Специфические онкомаркеры. Третий год- 3 мес., и обследования по показаниям. III. ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ВНЕДРЕНИЯ ПРОТОКОЛА: 50 17. Критерии оценки для проведения мониторинга и аудита эффективности внедрения протокола: адекватный хороший ответ на терапию, регрессия опухолевого процесса, стабильные лабораторные показатели и данные инструментальных методов исследования. 18. Рецензенты: главный внештатный гематолог РК, д.м.н. Боранбаева Р.З 19. Список разработчиков протокола с указанием квалификационных данных: Нургалиев Д.Ж., Ахметкалиева А.С. ( ННЦМД), Жумадуллаев Б.М. (НЦПиДХ), 20. Указание условий пересмотра протокола: возможен пересмотр протокола через 5 лет. 21. Список использованной литературы: Информационные источники, использованные при подготовке протокола: 1. Extracranial Germ Cell Tumour Guidelines January 2011, ССLG 2 Exelby PR. Testicular cancer in children. Cancer 1980; 45: 1803-1809 3 Ablin A, Krailo M, Ramsay NK. Results of treatment of malignant germ cell tumours in 93 children: A report from the Children‟s Cancer Study Group. J Clin Oncol 1991; 9: 1782-1792 4 Flamant F, Schwartz L, Delons E, et al. Non-seminomatous malignant germ cell tumours in children. Multidrug therapy in stages III and IV. Cancer 1984; 54: 16871691 5 Etcubanas E, Thompson E, Jenkins J, et al. Clinical management of childhood malignant germ cell tumours. Med Pediatr Oncol 1987; 15: 305-306 6 Wollner N, Luks E, Wachtel T, Ghavimi F. Malignant germ cell tumours (MGCT) in children. Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre experience. Med Pediatr Oncol 1987; 15: 306 7 Mann JR, Pearson D, Barrett A, et al. Results of the United Kingdom Children‟s Cancer Study Group‟s malignant germ cell tumour studies. Cancer 1989; 3: 1657-1667 8 Baranzelli MC, Patte C. The French experience in paediatric malignant germ cell tumours. In Germ Cell Tumours IV eds: WG Jones, I Appleyard, P Harnden, JK Joffe. John Libbey & Co. Ltd, London, 1998, 219-226 9 Haas RJ, Schmidt P, Gobel U, Harms D. Testicular germ cell tumours. Results of the GPO MAHO studies 82, 88, 92. Klin Padiatr 1995; 207: 145-150 10 Gobel U, Calaminus G, Engert J, et al. Malignant paediatric extracranial nontesticular germ cell tumours (GCTs), the German experience. In Germ Cell Tumours IV eds: WG Jones, I Appleyard, P Harnden, JK Joffe. John Libbey & Co. Ltd, London, 1998, 205-211 11 Giller R, Cushing B, Lauer S, et al. Comparison of high dose or standard dose cisplatin with etoposide and bleomycin (HDPEB vs PEB) in children with stage III and IV malignant germ cell tumours (MGCT) at gonadal primary sites: A paediatric 51 Intergroup trial (POG9049/CCG8882). Proc Am Soc Clin Oncol 1998; 17: 525a (abstr 2016) 12 Cushing B, Giller R, Lauer S, et al. Comparison of high dose or standard dose cisplatin with etoposide and bleomycin (HDPEB vs PEB) in children with stage I-IV extragonadal malignant germ cell tumours (MGCT): A paediatric Intergroup trial (POG9049/CCG8882). Proc Am Soc Clin Oncol 1998; 17: 525a (abstr 2017) 13 Patte C, Baranzelli MC, Quintana E, et al. on behalf of SFOP. Carboplatin (400mg/m2) is not as efficient as cisplatinum (100mg/m2) in childhood non-metastatic non-seminomatous germ cell tumour (NSGCT). Experience of the SFOP. Med Pediatr Oncol 1995; 25: 245 Extracranial Germ Cell Tumour Guidelines January 2011 30 14 Bajorin DF, Sarosdy MF, Pfister DG et al. Randomised trial of etoposide and cisplatin versus etoposide and carboplatin in patients with good-risk germ cell tumours: A multiinstitutional study. J Clin Oncol 1993; 11: 598-606 15 Bokemeyer C, Kohrmann O, Tischler J, et al. A randomised trial of cisplatin, etoposide and bleomycin (PEB) vs carboplatin, etoposide and bleomycin (CEB) for patients with „good risk‟ metastatic non-seminomatous germ cell tumours. Ann Oncol 1996; 7: 1015-1021 16 Horwich A, Sleijfer D, Fossa S, et al. Randomized trial of bleomycin, etoposide and cisplatin compared with bleomycin, etoposide and carboplatin in good prognosis metastatic nonseminomatous germ cell cancer: A multi-institutional Medical Research Council/European Organization for Research and Treatment of Cancer trial J Clin Oncol 1997; 15: 1844-1852 17 Mann JR, Raafat F, Robinson K et al. The United Kingdom Children‟s Cancer Study Group‟s Second Germ Cell Tumour Study: Carboplatin, etoposide and bleomycin are effective treatment for children with malignant extracranial germ cell tumours, with acceptable toxicity. J Clin Oncol 2000; 18: 3809-3818 18 Baranzelli MC, Kramar A, Bouffet E, et al. Prognostic factors in children with localised malignant nonseminomatous germ cell tumours. J Clin Oncol 1999; 17: 12121219 19 Schneider DT, Behnisch W, Calaminus G et al. Acute myelogenous leukaemia after treatment for malignant germ cell tumours in children. J Clin Oncol 1999: 17: 3226-3233 20 Dehner LP. Gonadal and extragonadal germ cell neoplasms: teratomas in childhood. In Finegold MJ, Bennington J, eds. Pathology of neoplasia in children and adolescents. Philadelphia: WB Saunders, 1986: 282-312 21 Loehrer P, Nichols C, Weathers T et al. Vinblastine plus ifosfamide plus cisplatin as initial salvage therapy in recurrent germ cell tumour. J Clin Oncol 1998; 16: 2500-2504 22 MacCaffray JA, Mazumdar M, Bajorin DF et al. Ifosfamide- and cisplatincontaining chemotherapy as first-line salvage therapy in germ cell tumours: Response and survival. J Clin Oncol 1997; 15: 2559-2563 52 23 Wheeler B, Loehrer P, Williams S, et al. Ifosfamide in refractory male germ cell tumours. J Clin Oncol 1986; 4: 28-34 24 Bokermeyer C, Kollmannsberger C, Meisner C et al. First-line high-dose chemotherapy compared with standard-dose PEB/VIP chemotherapy in patients with advanced germ cell tumours: A multivariate and matched-pair analysis. J Clin Oncol 1999; 17: 3450-3456 25 Motzer RJ, Mazumdar M, Bosl GJ et al. High-dose carboplatin, etoposide and cyclophosphamide for patients with refractory germ cell tumours: Treatment results and prognostic factors for survival and toxicity. J Clin Oncol 1996; 14: 1098-1105 26 Bhatia S, Abonour R, Porcu P et al. High-dose chemotherapy as initial salvage chemotherapy in patients with relapsed testicular cancer J Clin Oncol 200; 18: 33463351 Extracranial Germ Cell Tumour Guidelines January 2011 31 27 Schneider DT, Wessalowski R, Calaminus G et al. Treatment of recurrent malignant sacrococcygeal germ cell tumours: Analysis of 22 patients registered in the German protocols MAKEI 83/86, 89, and 96. J Clin Oncol 2001; 19: 1951-1960 28 Heifetz SA, Cushing B, Giller R et al. Immature teratomas in children: pathological considerations. A report from the combined Pediatric Oncology Group/Children‟s Cancer Group. Amer J Surg Pathol 1998; 22: 1115-1124 29 Marina NM, Cushing B, Giller R et al. Complete surgical excision is effective treatment for children with immature teratomas with or without malignant elements: A Paediatric Oncology Group/Children‟s Cancer Group Intergroup Study. J Clin Oncol 1999; 17: 2137-2143 30 Motzer RJ, Amsterdam A, Pneto V et al. Teratoma with malignant transformation: Diverse malignant histology arising in men with germ cell tumours. J Urol 1998; 159: 133-138 31 Blok M, Gilbert E, Davis C. Metastatic neuroblastoma arising in an ovarian teratoma with long-term survival. Cancer 1984; 54: 590-595 32 Robboy SJ, Scully RE. Ovarian teratoma with glial implants on the peritoneum. Hum Pathol 1970; 1: 43-653 33 Norris HJ, Zirkin HJ, Benson WL. Immature (malignant) teratoma of the ovary: A clinical and pathologic study of 58 cases. Cancer 1976; 37: 2359-2372 34 Gonzalez-Crussi F. Extragonadal teratomas. In Atlas of Tumour Pathology, 2nd Series, Fascicle 18. Washington DC: Armed Forces Institute of Pathology, 1982 pp 1,44,129. 35 Nielsen SNJ, Scheithauer EW, Gaffey TA. Gliomatosis peritonei. Cancer 1985; 56: 2499-2503 36 Boanazzi C, Peccatori F, Colombo N et al. Pure ovarian immature teratoma, a unique and curable disease: 10 years experience of 32 prospectively treated patients. Obstet Gynecol 1994; 84: 598-604 37 Mann JR, Gray ES, Thornton C, Raafat F, Robinson K, Collins GS, Gornall P, Huddart SN, Hale JP, Oakhill A Mature and immature extracranial teratomas in children: the UK Children's Cancer Study Group Experience J Clin Oncol. 2008 Jul 20; 26(21):3590-7. 53 38 Gobel U, Calaminus G, Engert J et al. Teratomas in infancy and childhood. Med Pediatr Oncol 1998; 31: 8-15 39 Huddart SN, Mann JR, Robinson K, Raafat F, Imeson J, Gornall P, Sokal M, Gray E, McKeever P, Oakhill A. Sacrococcygeal teratomas: the UK Children‟s Cancer Study Group‟s experience. I. Neonatal. Pediatr Surg Int 2003; 19: 47-51 40 Blohm MEG, Vesterling-Horner D, Calaminus G, Gobel U. Alpha-1-fetoprotein (AFP) reference values in infants up to two years in age. Klin Padiatr 1991; 203: 246250 Extracranial Germ Cell Tumour Guidelines January 2011 32 54 41 Newell et al. Carboplatin pharmacokinetics in children: the development of a pediatric dosing formula. The United Kingdom Children‟s Study Group. J Clin Oncol 1993; 11: 314-2323 42. Ehrlich, P.F. et al. Excision of large cystic ovarian tumors: combining minimally invasive surgery techniques and cancer surgery – the best of both worlds. J Paed Surg 2007; 42: 890-893. 55