Нейропротекция при травматическом повреждении головного

Îáçîð ëèòåðàòóðû
ÓÄÊ: 616.831-001-085
ÍÅÉÐÎÏÐÎÒÅÊÖÈß ÏÐÈ ÒÐÀÂÌÀÒÈ×ÅÑÊÎÌ ÏÎÂÐÅÆÄÅÍÈÈ ÃÎËÎÂÍÎÃÎ ÌÎÇÃÀ
Ä.Ì.ÑÀÁÈÐÎÂ, Ì.Á.ÊÐÀÑÍÅÍÊÎÂÀ
Neuro-protection at the traumatic brain damage
D.M.SABIROV, M.B.KRASNENKOVA
Òàøêåíòñêèé èíñòèòóò óñîâåðøåíñòâîâàíèÿ âðà÷åé
Îáçîð ïîñâÿùåí âîïðîñàì èøåìè÷åñêîãî ïîâðåæäåíèÿ êëåòîê ìîçãà, ôåíîìåíó ïåíóìáðû è ïîèñêó íåéðîïðîòåêòèâíûõ ïîäõîäîâ, íàïðàâëåííûõ íà îãðàíè÷åíèå èëè óìåíüøåíèå ñòåïåíè ïîâðåæäåíèÿ ïðè òðàâìàõ è èíñóëüòå. Îöåíåíû
ðåçóëüòàòû èñïîëüçîâàíèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ ñ ïðåäïîëàãàåìîé íåéðîïðîòåêòèâíîé àêòèâíîñòüþ è èçâåñòíûì
ñèìïòîìàòè÷åñêèì äåéñòâèåì. Ýòè ïðåïàðàòû ïîâûøàþò òàêæå ýôôåêòèâíîñòü ðàííåé ðåàáèëèòàöèè ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëûì òðàâìàòè÷åñêèì ïîâðåæäåíèåì ãîëîâíîãî ìîçãà.
The review is dedicated to the issues of ischemic damages of the brain cellulars, penumbra phenomenon and to the searching of
neuro-protective methods directed to the limitation or decreasing the damage level in stroke. The results of using medicines with
assumed neuro-protective activity and well-known symptomatic action were estimated. These medicines also increase the
efficiency of the early recovering the patients with hard traumatic brain damages.
Êëþ÷åâûå ñëîâà: ÷åðåïíî-ìîçãîâàÿ òðàâìà, èíñóëüò, íåéðîïðîòåêöèÿ, ôåíîìåí ïåíóìáðû
Öåëåñîîáðàçíîñòü íåéðîïðîòåêòèâíîé òåðàïèè îñòàåòñÿ ïðåäìåòîì îñòðûõ äèñêóññèé, ò.ê. íåéðîïðîòåêöèÿ ÿâëÿåòñÿ âåñüìà
ïåðñïåêòèâíûì íàïðàâëåíèåì ñîâðåìåííîé ìåäèöèíå
[2,6,10,32,42-44]. Â íàøåé ñòðàíå âðà÷ åæåäíåâíî ñòàëêèâàåòñÿ ñ
óïîìèíàíèÿìè äåñÿòêîâ «íåéðîïðîòåêòèâíûõ» ïðåïàðàòîâ, ìíîãèå èç êîòîðûõ îêàçûâàþò íåêîòîðîå áëàãîïðèÿòíîå äåéñòâèå â
ýêñïåðèìåíòå (íàïðèìåð, óìåíüøàþò âàçîñïàçì, èíôëþêñ êàëüöèÿ â íåéðîíàõ, îáðàçîâàíèå ñâîáîäíûõ ðàäèêàëîâ, îáëàäàþò
íåéðîìîäóëÿòîðíûì, íåéðîòðîôè÷åñêèì, àíòèîêñèäàíòíûì,
ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûì äåéñòâèåì, óãíåòàþò àïîïòîç è ò.ï.), íî
íå ñïîñîáíû ïðîÿâèòü äîñòîâåðíûé, óáåäèòåëüíûé, êëèíè÷åñêè
çíà÷èìûé ýôôåêò â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ. Ïîýòîìó â íàó÷íîé ìåäèöèíñêîé ëèòåðàòóðå â ðàçâèòûõ ñòðàíàõ ìèðà ê íåéðîïðîòåêöèè ïîäõîäÿò áîëåå îñòîðîæíî [4,31,37,41]. Âîïðîñàì
íåéðîïðîòåêöèè ïîñâÿùåíî îãðîìíîå êîëè÷åñòâî èññëåäîâàíèé, îäíàêî â ïðàêòè÷åñêèõ ðåêîìåíäàöèÿõ ïî ïðîôèëàêòèêå è
ëå÷åíèþ öåðåáðîâàñêóëÿðíûõ è íåâðîëîãè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé
ñåãîäíÿ îãîâàðèâàåòñÿ ðàçâå ÷òî ïåðñïåêòèâíîñòü äàëüíåéøåãî
ïîèñêà ïîòåíöèàëüíûõ íåéðîïðîòåêòîðîâ [5,41,42,44].
 íàñòîÿùåå âðåìÿ íå ñóùåñòâóåò ïðîâåðåííûõ ôàðìàêîëîãè÷åñêèõ ìåòîäîâ ëå÷åíèÿ íåæåëàòåëüíûõ ïîñëåäñòâèé ÷åðåïíîìîçãîâîé òðàâìû (×ÌÒ) [2,5,8,41,44]. Íåñêîëüêî äåñÿòêîâ ñóáñòàíöèé ïðîäåìîíñòðèðîâàëè íåéðîïðîòåêòèâíûé ýôôåêò â ýêñïåðèìåíòàëüíûõ èññëåäîâàíèÿõ, íî íè îäíà èç íèõ íå ïîäòâåðäèëà ñâîþ ýôôåêòèâíîñòü è áåçîïàñíîñòü â êëèíè÷åñêèõ ðàíäîìèçèðîâàííûõ êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ (ÐÊÈ). Àêòèâíîñòü
ïîèñêà è èçó÷åíèÿ ïîòåíöèàëüíûõ íåéðîïðîòåêòîðîâ âîçðàñòàåò ñ êàæäûì ãîäîì, à ïðàêòè÷åñêàÿ ìåäèöèíà ñ íåòåðïåíèåì æäåò
ðåçóëüòàòîâ ýòîé ðàáîòû, îñòðî ðåàãèðóÿ íà óïîìèíàíèÿ î êàæäîì ïðåïàðàòå èëè ìåòîäå ëå÷åíèÿ, äàþùåì õîòÿ áû ïðèçðà÷íóþ
íàäåæäó íà ðåàëüíûé íåéðîïðîòåêòèâíûé ýôôåêò.
Ãîâîðÿ î íåéðîïðîòåêöèè, â ïåðâóþ î÷åðåäü ñëåäóåò ïîäðàçóìåâàòü ïðåäóïðåæäåíèå è óìåíüøåíèå ñòåïåíè ïîâðåæäåíèÿ
íåéðîíîâ, èìåþùèå ÷åòêîå äîêàçàòåëüíîå îáîñíîâàíèå, òî åñòü
ïîäòâåðæäåííûå â ýêñïåðèìåíòàëüíûõ è ðàíäîìèçèðîâàííûõ
êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ [5, 8,12,44].
C òåõ ïîð, êàê áûë îòêðûò ôåíîìåí «èøåìè÷åñêîé ïîëóòåíè»
(ïåíóìáðû) è ñôîðìóëèðîâàíî ïîíÿòèå î «òåðàïåâòè÷åñêîì
îêíå», ïîèñêè ïðåïàðàòîâ è ìåòîäèê, ñïîñîáíûõ çàùèòèòü ïîâðåæäåííûå, íî åùå íå ïîãèáøèå îò èøåìèè íåéðîíû â ïðåäåëàõ ïåíóìáðû, íå ïðåêðàùàþòñÿ. Òîëüêî â ïîñëåäíèå 6 ëåò ïî50
WWW.STA.UZ
ÿâèëîñü îêîëî 1000 íîâûõ ïóáëèêàöèé, ïîñâÿùåííûõ ýêñïåðèìåíòàëüíûì èññëåäîâàíèÿì â ýòîé îáëàñòè, è ñâûøå 400 êëèíè÷åñêèõ ðàáîò íà ýòó æå òåìó [17].
Ìåõàíèçìû ïîâðåæäåíèÿ êëåòîê ïðè òðàâìå ãîëîâíîãî ìîçãà
âêëþ÷àþò ñëåäóþùèå ýòàïû: ýêñàéòîòîêñè÷íîñòü, îêñèäàòèâíûé
ñòðåññ, âûðàáîòêà ñâîáîäíûõ ðàäèêàëîâ, àïîïòîç è âîñïàëåíèå.
Ýòè íàðóøåíèÿ âîçíèêàþò â ðåçóëüòàòå ðàçíûõ òèïîâ ïåðâè÷íîãî ïîðàæåíèÿ è ïðèâîäÿò ê ðàçíîîáðàçíûì âèäàì ïîâðåæäåíèÿ
êëåòîê, ÷òî îáóñëîâëèâàåò øèðîêèé äèàïàçîí ïðîöåññîâ ïîâðåæäåíèÿ. Òÿæåëàÿ òðàâìà ãîëîâû âûçûâàåò ïåðâè÷íîå ïîâðåæäåíèå ìåìáðàíû íåðâíûõ êëåòîê, ñòðóêòóðû áåëîãî âåùåñòâà è ñîñóäèñòîãî ðóñëà, à òàêæå çàïóñê ìåõàíèçìîâ âòîðè÷íîãî ïîâðåæäåíèÿ: ìåòàáîëè÷åñêèé ñòðåññ è èîííûå íàðóøåíèÿ.  ðåçóëüòàòå ê ãèáåëè íåéðîíîâ ïðèâîäèò öåëûé êîìïëåêñ áèîõèìè÷åñêèõ
è ìîëåêóëÿðíûõ èçìåíåíèé.
Ñ÷èòàþò, ÷òî ïðè èíñóëüòàõ òðàâìàòè÷åñêîãî ïðîèñõîæäåíèÿ
ïîäîáíûå ìåõàíèçìû ó÷àñòâóþò â ðàçâèòèè ñòðóêòóðíûõ è ôóíêöèîíàëüíûõ îòêëîíåíèé, àññîöèèðîâàííûõ ñ öåðåáðàëüíîé
èøåìèåé ïðè ×ÌÒ. Ñòåïåíü ïîâðåæäåíèÿ, à òàêæå âðåìåííîé
ïðîôèëü ïðè ýòèõ ñîáûòèÿõ âàæíû äëÿ âûÿñíåíèÿ ðîëè ýòèõ
ïðîöåññîâ â ñìåðòè êëåòîê è èõ ïîâðåæäåíèè.  îáîèõ ñëó÷àÿõ
òÿæåñòü ïîâðåæäåíèÿ è íàëè÷èå âòîðè÷íûõ ìåõàíèçìîâ ïîâðåæäåíèÿ îêàçûâàþò âëèÿíèå íà ñèëó ýòèõ ïàòîëîãè÷åñêèõ ñîáûòèé.
Ýêñàéòîòîêñè÷íîñòü, ìèòîõîíäðèàëüíîå ïîâðåæäåíèå, âîñïàëåíèå è àïîïòîç ÷àñòî ðàññìàòðèâàþòñÿ â êà÷åñòâå âîçìîæíûõ ìèøåíåé òåðàïåâòè÷åñêîãî âìåøàòåëüñòâà. Çíà÷èòåëüíûé
ïðîãðåññ íàáëþäàåòñÿ â ñâÿçè ñ ðàçâèòèåì íîâûõ ôàðìàêîëîãè÷åñêèõ ñðåäñòâ, â òîì ÷èñëå àíòàãîíèñòîâ ãëóòàìàòíûõ ðåöåïòîðîâ, áëîêàòîðîâ êàëüöèåâûõ êàíàëîâ, à òàêæå ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûõ è àíòèàïîïòè÷åñêèõ ñðåäñòâ äëÿ ëå÷åíèÿ ïîäîáíîãî ðîäà
íàðóøåíèé [46,47].
Íåñìîòðÿ íà ïîíèìàíèå ýòèõ ïðîöåññîâ è ïîÿâëåíèå íîâûõ
ôàðìàêîëîãè÷åñêèõ ñðåäñòâ, óñïåõè êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé
ïî òåðàïèè ×ÌÒ ïîêà íåâåëèêè [46]. Íåóäà÷è îáúÿñíÿþòñÿ ìíîãèìè ïðè÷èíàìè. Ýòî è îïðåäåëåíèå âðåìåíè «òåðàïåâòè÷åñêîãî îêíà», è âûáîð íåîáõîäèìîé äîçèðîâêè ïðåïàðàòà è ïðàâèëüíîé «ìèøåíè» äëÿ òåðàïèè, è óïóùåíèÿ â äèçàéíå êëèíè÷åñêèõ
èññëåäîâàíèé [2,10,41]. Èññëåäîâàíèÿ, ïîñâÿùåííûå ýòîé òåìå,
íà÷àòû íåäàâíî, è â áóäóùåì ïîëó÷åííûå ðåçóëüòàòû ìîãóò ïîìî÷ü â ñîçäàíèè íîâûõ ìåòîäîâ ëå÷åíèÿ ×ÌÒ. Ëó÷øåå ïîíèìàíèå ïàòîôèçèîëîãè÷åñêèõ ïðîöåññîâ, ëåæàùèõ â îñíîâå ïðî-
Shoshilinch tibbiyot axborotnomasi, 4, 2009
Íåéðîïðîòåêöèÿ ïðè òðàâìàòè÷åñêîì ïîâðåæäåíèè ãîëîâíîãî ìîçãà
ãðåññèðóþùåãî ïîâðåæäåíèÿ òêàíè ìîçãà, ìîæåò ïîìî÷ü â ðàçðàáîòêå ñïåöèôè÷åñêîé ñòðàòåãèè íåéðîïðîòåêöèè.
Ó÷èòûâàÿ, íàñêîëüêî ñëîæíûì ñ òî÷êè çðåíèÿ ïàòîôèçèîëîãèè ÿâëÿåòñÿ ïðîöåññ ãèáåëè êëåòîê, âêëþ÷àþùèé ñàìûå ðàçíûå
áèîõèìè÷åñêèå ìåõàíèçìû, åñòü îñíîâàíèÿ ïîëàãàòü, ÷òî âîçäåéñòâèå íà ýòè ìåõàíèçìû ìîæåò äîïîëíèòåëüíî ïîâëèÿòü íà
âûæèâàåìîñòü íåéðîíîâ. Êðîìå òîãî, ïðåäóïðåæäåíèå âòîðè÷íûõ ïîâðåæäåíèé íåéðîíîâ ïîñëå óñïåøíîé ðåïåðôóçèè ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé âàæíóþ çàäà÷ó, ïîñêîëüêó âîññòàíîâëåíèå êðîâîòîêà â èøåìèçèðîâàííîé ìîçãîâîé òêàíè ñ ïîðàæåííûì ìèêðîöèðêóëÿòîðíûì ðóñëîì ñàìî ïî ñåáå ñïîñîáíî óñóãóáèòü ñîñòîÿíèå ïàöèåíòà.
Íåéðîïðîòåêöèþ óñëîâíî ìîæíî ðàçäåëèòü íà ïåðâè÷íóþ è
âòîðè÷íóþ. Öåëü ïåðâè÷íîé íåéðîïðîòåêöèè - ïðåðûâàíèå áûñòðûõ ðåàêöèé ãëóòàìàò-êàëüöèåâîãî êàñêàäà. Ýòîò âèä òåðàïèè
íà÷èíàþò ïðèìåíÿòü ñ ïåðâûõ ìèíóò ïîâðåæäåíèÿ è ïðîäîëæàþò íà ïðîòÿæåíèè ïåðâûõ òðåõ ñóòîê. Âòîðè÷íàÿ íåéðîïðîòåêöèÿ íàïðàâëåíà íà ïðåðûâàíèå îòñðî÷åííûõ ìåõàíèçìîâ ãèáåëè íåéðîíîâ — èçáûòî÷íîãî ñèíòåçà àêòèâíûõ ôîðì êèñëîðîäà,
îêñèäàòèâíîãî ñòðåññà, äèñáàëàíñà öèòîêèíîâ, òðîôè÷åñêîé
äèñôóíêöèè è, êàê ñëåäñòâèå, ïðåäóïðåæäåíèå ðàñïðîñòðàíåíèÿ íåêðîçà è àïîïòîçà.
Ó÷åíûå ñ÷èòàþò, ÷òî íàèáîëüøèé èíòåðåñ äëÿ èçó÷åíèÿ â ýòîì
íàïðàâëåíèè ïðåäñòàâëÿþò òàêèå ãðóïïû ïðåïàðàòîâ, êàê àíòàãîíèñòû ãëóòàìàòà, àíòèîêñèäàíòû, áëîêàòîðû êàëüöèåâûõ êàíàëîâ, õåëàòîðû êàëüöèÿ è íåêîòîðûå äðóãèå.
Îñíîâíûìè ãðóïïàìè íåéðîïðîòåêòèâíûõ ïðåïàðàòîâ ñåãîäíÿ ÿâëÿþòñÿ :
- áëîêàòîðû êàëüöèåâûõ êàíàëîâ;
- àíòàãîíèñòû NMDA- è AMPA- ðåöåïòîðîâ;
- èíãèáèòîðû îñâîáîæäåíèÿ ãëóòàìàòà;
- àãîíèñòû GABA ðåöåïòîðîâ;
- àãîíèñòû àäåíîçèíîâûõ ðåöåïòîðîâ;
- ìåìáðàí-ñòàáèëèçèðóþùèå ïðåïàðàòû;
- íåéðîòðîôè÷åñêèå (ðîñòêîâûå) ôàêòîðû;
- èíãèáèòîðû îêñèäà àçîòà;
- àíòèîêñèäàíòû;
- ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûå ïðåïàðàòû.
Îäíàêî èç îãðîìíîãî êîëè÷åñòâà ïðåïàðàòîâ è ìåòîäîâ ëå÷åíèÿ, ïîçèöèîíèðîâàâøèõñÿ êàê íåéðîïðîòåêòîðíûå, òîëüêî åäèíèöû äîñòîâåðíî çàðåêîìåíäîâàëè ñåáÿ ñ ïîëîæèòåëüíîé ñòîðîíû â êðóïíûõ êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèÿõ. Àáñîëþòíîå
áîëüøèíñòâî òàêèõ ñðåäñòâ â ìåæäóíàðîäíûõ êëèíè÷åñêèõ èñïûòàíèÿõ íè ïðè èíñóëüòå, íè ïðè òðàâìàõ ãîëîâíîãî ìîçãà, íè
ïðè äðóãèõ çàáîëåâàíèÿõ, ÷ðåâàòûõ ïîâðåæäåíèåì íåéðîíîâ, íå
ïîêàçàëè óáåäèòåëüíûõ ðåçóëüòàòîâ. Áîëåå òûñÿ÷è ìîëåêóë ïðîÿâèëè îïðåäåëåííûå íåéðîïðîòåêòèâíûå ñâîéñòâà â ýêñïåðèìåíòàëüíûõ ðàáîòàõ, ïîñâÿùåííûõ ëå÷åíèþ îñòðîãî èíñóëüòà,
íî ïðàêòè÷åñêè âñå îíè â êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ îêàçàëèñü
íåýôôåêòèâíûìè [8-14].
Áîëåå ïîäðîáíî îñòàíîâèìñÿ íà êàæäîé ãðóïïå ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ.
Îäíèì èç öåíòðàëüíûõ ìåõàíèçìîâ â èøåìè÷åñêîì êàñêàäå
ÿâëÿåòñÿ èçáûòî÷íûé ïðèòîê êàëüöèÿ â íåéðîíû, ÷òî âåäåò ê äåãðàäàöèè öèòîñêåëåòà è áåëêîâûõ ìîëåêóë âíåêëåòî÷íîãî ìàòðèêñà [1]. Óâåëè÷åíèå ïðèòîêà êàëüöèÿ â êëåòêè îáóñëîâëåíî
àêòèâàöèåé ãëóòàìàòíûõ ðåöåïòîðîâ ïðè èøåìèè ìîçãà. Ðàçëè÷àþò èîíîòðîïíûå ãëóòàìàòíûå ðåöåïòîðû, ñâÿçàííûå ñ ìåìáðàííûìè èîííûìè êàíàëàìè, è ìåòàáîòðîïíûå ðåöåïòîðû, ñâÿçàííûå ñ G-áåëêàìè è ìîäóëèðóþùèå àêòèâíîñòü âòîðè÷íûõ ìåññåíäæåðîâ [2]. Ê èîíîòðîïíûì ãëóòàìàòíûì ðåöåïòîðàì îòíîñÿò N-ìåòèë-D-àñïàðòàò (NMDA-ðåöåïòîðû), àëüôà-àìèíî-3-ãèäðîêñè-5-ìåòèë-4-èçîêñàçîëïðîïèîíàò (AMPA-ðåöåïòîðû) è êàèíàòíûå ðåöåïòîðû. Óñòàíîâëåíî, ÷òî áëîêàäà NMDA-ðåöåïòîðîâ îêàçûâàåò âûðàæåííîå íåéðîïðîòåêòèâíîå äåéñòâèå [3].
Îïðåäåëåííûå ïåðñïåêòèâû ïîâûøåíèÿ êà÷åñòâà íåéðîïðî-
òåêöèè ñâÿçàíû ñ èñïîëüçîâàíèåì ïðåïàðàòîâ, àêòèâíûõ â ïðåäåëàõ NMDA-ðåöåïòîðíîãî êîìïëåêñà. Óíèêàëüíûì ñâîéñòâîì
NMDA-ðåöåïòîðîâ ÿâëÿåòñÿ âîëüòàçàâèñèìûé ìàãíèåâûé (Ìg2+)
áëîê ðåöåïòîðíûõ êàíàëîâ. Ïðè íîðìàëüíîì ïîòåíöèàëå ïîêîÿ
NMDA-êàíàë áëîêèðîâàí èîíàìè Ìg2+. Àêòèâàöèÿ êàíàëà ïðîèñõîäèò òîëüêî â òîì ñëó÷àå, êîãäà ìåìáðàíà êëåòêè ÷àñòè÷íî
äåïîëÿðèçîâàíà àêòèâàöèåé äðóãèõ íe-NMDA-peöeïòîpîâ âîçáóæäàþùèìè àìèíîêèñëîòàìè (àñïàðòàò, ãëóòàìàò), ïðè ýòîì èç
NMDA-ðåöåïòîðíîãî êàíàëà óäàëÿåòñÿ Ìg2+. Àêòèâàöèÿ NMDAðåöåïòîðíîãî êàíàëà âåäåò ê ñòîéêèì èçìåíåíèÿì íåéðîíàëüíîé âîçáóäèìîñòè ñ ïîâðåæäåíèåì òîðìîçÿùèõ íîöèöåïöèþ
íåéðîíîâ.
Àíòàãîíèñòû NMDA-ðåöåïòîðîâ óìåíüøàþò ïîòîê èîíîâ Ñà2+
â êëåòêó ÷åðåç àíòàãîíèñòçàâèñèìûå êàëüöèåâûå êàíàëû. Ðàçëè÷àþò íåêîíêóðåíòíûå è êîíêóðåíòíûå àíòàãîíèñòû NMDA-ðåöåïòîðîâ. Ê ïåðâûì îòíîñÿò ôåíöèêëèäèí, êåòàìèí, äåêñòðîìåòîðôàí, äåêñòðîôàí, öåðåñòàò, ðåìàöåìèä, ìàãíèé, ñâÿçûâàþùèå
ôåíöèêëèäèí-ðàñïîçíàþùèé ñàéò íà NMDA-àññîöèèðîâàííûõ
êàíàëàõ [4]. Êîíêóðåíòíûå àíòàãîíèñòû NMDA-ðåöåïòîðîâ áëîêèðóþò ãëóòàìàòðàñïîçíàþùèé NMDA-ðåöåïòîðíûé ñàéò. Ê íèì
îòíîñÿò ñåëôîòåë [5].
Ñðåäè àíòàãîíèñòîâ NMDA-ðåöåïòîðîâ ñâîåé áåçîïàñíîñòüþ è äëèòåëüíîé èñòîðèåé êëèíè÷åñêîãî ïðèìåíåíèÿ âûäåëÿåòñÿ ñóëüôàò ìàãíèÿ.  ïîñëåäíåå âðåìÿ îáíàðóæåí ðÿä óíèêàëüíûõ ñâîéñòâ ýòîãî ïðåïàðàòà. Èîíû Ìg2+ ó÷àñòâóþò âî ìíîãèõ
îáìåííûõ ïðîöåññàõ â öåíòðàëüíîé íåðâíîé ñèñòåìå (ÖÍÑ).
Íàïðèìåð, â ñèíòåçå âñåõ íåéðîïåïòèäîâ â ãîëîâíîì ìîçãå [7].
Ìàãíèé âõîäèò â ñîñòàâ ìåòàëëîïðîòåèíîâ, ôåðìåíòîâ, â òîì
÷èñëå ãëóòàòèîíñèíòåòàçû, ïðåâðàùàþùåé ãëóòàìàò â ãëóòàìèí
[8]. Êðîìå òîãî, âûÿâëåíî àíòèäåãåíåðàòèâíîå äåéñòâèå âàëüïðîàòà ìàãíèÿ íà êóëüòóðó öåðåáðàëüíûõ íåéðîíîâ. Ìàãíèé ðàñöåíèâàþò êàê èîí ñ íåéðîñåäàòèâíûìè ñâîéñòâàìè âñëåäñòâèå
åãî ñïîñîáíîñòè áëîêèðîâàòü ïðîâåäåíèå íåðâíîãî èìïóëüñà
[9]. Óñòàíîâëåíî, ÷òî èîíû Ìg2+ áëîêèðóþò NMDA-àññîöèèðîâàííûå êàíàëû ïîòåíöèàëçàâèñèìûì ñïîñîáîì [1].
 êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå ñóëüôàò ìàãíèÿ èçäàâíà ïðèìåíÿëè
äëÿ ñíèæåíèÿ ïîâûøåííîãî àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ è ïðè âíóòðè÷åðåïíîé ãèïåðòåíçèè [10]. Íî â ïîñëåäíèå ãîäû î íåì ñëîæèëîñü ïðåäñòàâëåíèå êàê î ÿêîáû «óñòàðåâøåì» ñðåäñòâå. Ýòî ïðîòèâîðå÷èò ðåçóëüòàòàì íåêîòîðûõ èññëåäîâàíèé è çàñòàâëÿåò
ïðîäîëæèòü èçó÷åíèå ýôôåêòèâíîñòè ïðåïàðàòà â êëèíè÷åñêîé
ïðàêòèêå.  ýêñïåðèìåíòàõ áûëî âûÿâëåíî çíà÷èòåëüíîå óìåíüøåíèå çîíû èøåìèè ïðè èñïîëüçîâàíèè ñóëüôàòà ìàãíèÿ; ó áîëüíûõ ñ èøåìè÷åñêèì èíñóëüòîì ïðèìåíåíèå ýòîãî ïðåïàðàòà â
ïåðâûå ÷àñû çàáîëåâàíèÿ óëó÷øàëî êëèíè÷åñêèé èñõîä [6].  ýêñïåðèìåíòå íà êðûñàõ ïîêàçàí íåéðîïðîòåêòîðíûé ýôôåêò ìàãíèÿ ñóëüôàòà: åãî ââåäåíèå â òå÷åíèå 2 èëè 6 ÷àñîâ îò ýìáîëèçàöèè ïðàâîé ñðåäíåìîçãîâîé àðòåðèè óìåíüøàëî îáúåì ìîçãîâîãî èíôàðêòà, à ïðè ââåäåíèè â òå÷åíèå 2 ÷àñîâ - óëó÷øàëî
âûæèâàåìîñòü æèâîòíûõ. Ïî äàííûì [7], ïðåïàðàòû ìàãíèÿ ïîêàçàëè ñâîþ áåçîïàñíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü (ñíèæåíèå 30-äíåâíîé ëåòàëüíîñòè íà 10% è ðàííåé ëåòàëüíîñòè íà 5,7%) ïðè èøåìè÷åñêîì èíñóëüòå.
 ïîñëåäíåå âðåìÿ âîçðîñ èíòåðåñ ê êåòàìèíó â íåéðîõèðóðãè÷åñêîé ïðàêòèêå. Ïåðñïåêòèâíîñòü åãî èñïîëüçîâàíèÿ äëÿ ëå÷åíèÿ áîëüíûõ ñ òÿæåëîé ×ÌÒ è ãåìîððàãè÷åñêèì èíñóëüòîì,
ñîïðîâîæäàþùèìèñÿ êîìàòîçíûì ñîñòîÿíèåì, îïðåäåëÿåòñÿ íå
òîëüêî ñïîñîáíîñòüþ áëîêèðîâàòü ýôôåêòû ãëóòàìàòà, íî è â
ñóáíàðêîòè÷åñêèõ äîçàõ ñòèìóëèðîâàòü ðåòèêóëÿðíóþ ôîðìàöèþ ãîëîâíîãî ìîçãà.
Òàê êàê êåòàìèí ÿâëÿåòñÿ íåêîíêóðåíòíûì NMDA àíòàãîíèñòîì, îí ïðåäîòâðàùàåò öåðåáðàëüíûå íàðóøåíèÿ ïîñëå ãèïîêñèè-èøåìèè [1,2]. Êåòàìèí â ñóáàíåñòåòè÷åñêèõ äîçàõ îêàçûâàåò
íåêîíêóðåíòíîå áëîêèðóþùåå äåéñòâèå íà NMDA-ðåöåïòîðû íà
ðàçëè÷íûõ óðîâíÿõ ÖÍÑ, â ÷àñòíîñòè, â ñïèííîì ìîçãå, òàëàìóñå, íåîêîðòåêñå, äåéñòâóÿ ïîäîáíî èîíàì Ìg2+. Èìåÿ ïîëîæè-
Âåñòíèê ýêñòðåííîé ìåäèöèíû, 4, 2009
WWW.STA.UZ
51
Ä.Ì.Ñàáèðîâ, Ì.Á.Êðàñíåíêîâà
òåëüíûé çàðÿä, îí âõîäèò â îòêðûòûé èîííûé êàíàë, áëîêèðóÿ
åãî [3].
Îäíàêî ýôôåêò åãî âîçäåéñòâèÿ íà öåðåáðàëüíóþ öèðêóëÿöèþ îñòàåòñÿ ñïîðíûì. Íàïðèìåð, èìåþòñÿ äàííûå, ÷òî êåòàìèí
íå ïîâûøàåò ìîçãîâîé êðîâîòîê (ÌÊ), íî ïîääåðæèâàåò åãî íà
ïîñòîÿííîì óðîâíå [3,4].
Íåîáõîäèìî ïîíÿòü ýôôåêò êåòàìèíà íà âàçîäèëàòàöèþ, èíäóöèðîâàííóþ ãèïåðêàïíèåé, ò.ê. êîíòðîëü çà ðÑÎ2 ÿâëÿåòñÿ âàæíûì êîìïîíåíòîì â ìîíèòîðèíãå ÌÊ è âíóòðè÷åðåïíîãî äàâëåíèÿ (Â×Ä) ó ïàöèåíòîâ ñ íèçêèì âíóòðè÷åðåïíûì êîìïëàéíñîì.
Ðàíåå óêàçûâàëîñü, ÷òî êåòàìèí ñíèæàåò èíäóöèðîâàííóþ ãèïåðêàïíèåé âàçîäèëàòàöèþ ó ñîáàê, õîòÿ ìåõàíèçì äåéñòâèÿ äî
ñèõ ïîð íå ÿñåí. Èññëåäîâàíèå ïîêàçàëî, ÷òî êåòàìèí ïðèâîäèò ê
ñíèæåíèþ èíäóöèðîâàííîé ãèïåðêàïíèåé öåðåáðàëüíîé âàçîäèëàòàöèè (ÃÊÈÖÂ) ó êðîëèêîâ.
Ñîäåðæàíèå êåòàìèíà â ïëàçìå ïðè èññëåäîâàíèè in vitro îêàçûâàëî èíãèáèðóþùèé ýôôåêò íà îáðàçîâàíèå NO2. Êåòàìèí
îáëàäàåò èíãèáèòîðíûì âëèÿíèåì íà NMDA - èíäóöèðîâàííîå
îáðàçîâàíèå öÃÌÔ, êîòîðîå ìîäóëèðóåò ÃÊÈÖÂ è âìåñòå ñ êåòàìèíîì âîçäåéñòâóåò íà ÑÎ2 ðåàêòèâíîñòü. Âíóòðèâåííîå ââåäåíèå êåòàìèíà â äîçå 1-5 ìã/êã óìåíüøàåò ÑÎ2 ðåàêòèâíîñòü ó
ñîáàê [4]. Êðîìå òîãî, êåòàìèí ìîæåò èíãèáèðîâàòü ÀÒÔ - çàâèñèìûå êàëèåâûå êàíàëû, êîòîðûå ìîãóò áûòü âîâëå÷åíû â ÃÊÈÖÂ
[5, 9, 21].
Èñïîëüçîâàíèå êåòàìèíà ó áîëüíûõ ñ ãðóáî íàðóøåííîé èëè
äåçèíòåãðàòèâíîé ôóíêöèåé ñòâîëà ìîçãà ñîïðîâîæäàëîñü ïðèçíàêàìè àêòèâàöèè è/èëè ñèíõðîíèçàöèè ñòâîëîâûõ ñòðóêòóð è
àêòèâàöèåé äèýíöåôàëüíîé ðåòèêóëÿðíîé ôîðìàöèè [5]. Ýòîò
ýôôåêò êåòàìèíà ïîëåçåí ïðè òåðàïèè êîìàòîçíûõ ñîñòîÿíèé,
ïîñêîëüêó ñòèìóëÿöèÿ ðåòèêóëÿðíîé ôîðìàöèè ñòâîëà ìîçãà è
äèýíöåôàëüíîé îáëàñòè ñîïðîâîæäàåòñÿ àêòèâàöèåé íåéðîíîâ
ïîäêîðêîâûõ öåíòðîâ è êîðû ãîëîâíîãî ìîçãà. ×òî êàñàåòñÿ àíòèãëóòàìàòíîãî ýôôåêòà, òî êåòàìèí è åãî ìåòàáîëèò íîðêåòàìèí ñïîñîáíû íåêîíêóðåíòíî áëîêèðîâàòü NMDA-ðåöåïòîðû
êîðû ãîëîâíîãî ìîçãà è ñïèííîãî ìîçãà ñ âûñîêîé ñòåïåíüþ
àôôèííîñòè, ïðè÷åì íîðêåòàìèí â ñïèííîì ìîçãå îáëàäàë òîé
æå àíòèíîöèöåïòèâíîé àêòèâíîñòüþ, ÷òî è êåòàìèí [26].
Êåòàìèí ñïîñîáåí çíà÷èòåëüíî ïîâûøàòü ðåçèñòåíòíîñòü íåéðîíîâ ê èøåìèè/àíîêñèè.  ýêñïåðèìåíòå ó æèâîòíûõ íàáëþäàëè âûæèâàíèå íåéðîíîâ è âîññòàíîâëåíèå ñèíàïòè÷åñêèõ îòâåòîâ ïîñëå 10-30 ìèí èøåìèè èëè 25-40 ìèí àíîêñèè ïðè áëîêàäå NMDA-ðåöåïòîðîâ êåòàìèíîì, à òàêæå 2APH (2-àìèíî-7-ôîñôîãåïòàíîâîé êèñëîòîé) è APV (2-àìèíî-5-ôîñôîâàëåðèàíîâîé
êèñëîòîé) [20]. Äëèòåëüíîå ââåäåíèå ñóáíàðêîòè÷åñêèõ äîç êåòàìèíà îêàçûâàëî ïîçèòèâíûé ýôôåêò ïðè ïîñòãåðïåòè÷åñêîé íåâðàëãèè, ÷òî ïîäòâåðæäàåò ïåðñïåêòèâíîñòü ýòîãî ïðåïàðàòà â
ëå÷åíèè íåâðîëîãè÷åñêèõ äèñôóíêöèé [27].  íàñòîÿùåå âðåìÿ
âåäåòñÿ ïîèñê íîâûõ áëîêàòîðîâ NMDA-ðåöåïòîðîâ, îòëè÷àþùèõñÿ áîëüøåé ñåëåêòèâíîñòüþ äåéñòâèÿ è, ñîîòâåòñòâåííî, ëèøåííûõ îòðèöàòåëüíûõ (ïñèõîìèìåòè÷åñêèõ) ñâîéñòâ êåòàìèíà.
Ñóáñòàíöèè ñ âûñîêèì ñðîäñòâîì ê NMDA ðåöåïòîðàì (íàïðèìåð, MK-801) îáíàðóæèëè â ÐÊÈ ñåðüåçíûå ïñèõîòîìèìåòè÷åñêèå è íåéðîòîêñè÷åñêèå ïîáî÷íûå ýôôåêòû, ïîñêîëüêó âûçûâàëè ïîëíóþ áëîêàäó ðåöåïòîðîâ, óãíåòàÿ èõ íîðìàëüíóþ
ôèçèîëîãè÷åñêóþ àêòèâíîñòü. Ïåðñïåêòèâíûìè ïðåïàðàòàìè
ÿâëÿþòñÿ ñðåäñòâà ñ íèçêèì ñðîäñòâîì ê NMDA ðåöåïòîðàì (ìåìàíòèí, àìàíòàäèíà ñóëüôàò, ìàãíèÿ ñóëüôàò è äð.) [8]. Äîïîëíèòåëüíûì âàæíûì ìåõàíèçìîì äåéñòâèÿ ìåìàíòèíà, ïðîäåìîíñòðèðîâàííûì â ýêñïåðèìåíòå, ÿâëÿåòñÿ èíãèáèðîâàíèå ãèïåðôîñôîðèëèðîâàíèÿ áåëêà tau è, òàêèì îáðàçîì, ïðîöåññà íåéðîäåãåíåðàöèè [9].
 ðÿäó àìàíòàäèíîâ ìîæíî âûäåëèòü äâå îñíîâíûå ïîäãðóïïû ïðåïàðàòîâ: àìàíòàäèíà ãèäðîõëîðèä è àìàíòàäèíà ñóëüôàò.
Òåðàïåâòè÷åñêèé ýôôåêò àìàíòàäèíîâ íîñèò êîìïëåêñíûé õàðàêòåð è îñíîâàí íà ñëåäóþùèõ ñâîéñòâàõ: áëîêèðîâàíèå NMDA–
ðåöåïòîðîâ ãëóòàìàòà, ïîâûøåíèå ñèíòåçà äîôàìèíà â íèãðàëü52
WWW.STA.UZ
íûõ íåéðîíàõ, óñèëåíèå âûñâîáîæäåíèÿ äîôàìèíîâûõ âåçèêóë
â ñèíàïòè÷åñêóþ ùåëü è áëîêèðîâàíèå îáðàòíîãî çàõâàòà äîôàìèíà â ïðåñèíàïòè÷åñêèå òåðìèíàëè, ìÿãêîå õîëèíîëèòè÷åñêîå
äåéñòâèå.
Àìàíòàäèí - íåêîíêóðèðóþùèé àíòàãîíèñò äîôàìèíîâûõ è
NMDA-ðåöåïòîðîâ, êîòîðûé óâåëè÷èâàåò ñîäåðæàíèå äîôàìèíà â ïîëîñàòîì òåëå, ïðèìåíÿåòñÿ íàðÿäó ñ äðóãèìè äëÿ óëó÷øåíèÿ êîãíèòèâíûõ ôóíêöèé ïðè âåãåòàòèâíîì ñòàòóñå è ñèíäðîìå
«ìàëîãî ñîçíàíèÿ». Èäåÿ èñïîëüçîâàíèÿ äàííîé ãðóïïû ïðåïàðàòîâ îñíîâàíà íà òîì, ÷òî íà ôîíå êîìàòîçíîãî ñîñòîÿíèÿ èñòîùàþòñÿ ðåçåðâû ýíäîãåííîãî äîôàìèíà, ÷òî êëèíè÷åñêè ïðîÿâëÿåòñÿ áðàäèêèíåçèåé è íèçêèì êîãíèòèâíûì óðîâíåì. Ïîñëåäóþùåå âîññòàíîâëåíèå ñîçíàíèÿ è äâèãàòåëüíîé àêòèâíîñòè
çàâèñèò îò òåìïà âîññòàíîâëåíèÿ êîíöåíòðàöèè äîôàìèíà. Àìàíòàäèí ñòèìóëèðóåò âûðàáîòêó äîôàìèíà è áëîêèðóåò åãî îáðàòíûé çàõâàò.
Èíãèáèòîðû îáðàòíîãî çàõâàòà äîôàìèíà äî íàñòîÿùåãî âðåìåíè íå èìåþò ñàìîñòîÿòåëüíîãî çíà÷åíèÿ è ðàññìàòðèâàþòñÿ â
îñíîâíîì, êàê ïåðñïåêòèâíûé íîâûé êëàññ ïðåïàðàòîâ, ðÿä èç
êîòîðûõ ïðîõîäèò ñåé÷àñ êëèíè÷åñêèå èñïûòàíèÿ.
Àêòèâàöèþ NMDA ðåöåïòîðîâ âûçûâàþò è íåêîòîðûå äðóãèå
ýêñàéòîòîêñè÷íûå àìèíîêèñëîòû, â ÷àñòíîñòè ãëèöèí, ïîýòîìó
àíòàãîíèñòû ãëèöèíà, èçó÷àâøèåñÿ â ÐÊÈ, ïîêà íå ïîäòâåðäèëè
ñâîþ ýôôåêòèâíîñòü. Â íàñòîÿùåå âðåìÿ ÐÊÈ ýôôåêòèâíîñòè è
áåçîïàñíîñòè àíòàãîíèñòîâ AMPA ðåöåïòîðîâ ïðîäîëæàþòñÿ.
Äåéñòâèå òàê íàçûâàåìûõ àíòàãîíèñòîâ êàëüöèÿ, èëè áëîêàòîðîâ êàëüöèåâûõ êàíàëîâ (â ÷àñòíîñòè, õîðîøî èçâåñòíûé íèìîäèïèí (Íèìîòîï R) íàïðàâëåíî íà îäèí èç êëþ÷åâûõ ìåõàíèçìîâ
êëåòî÷íîé ãèáåëè - èçáûòî÷íûé âõîä êàëüöèÿ â êëåòêó. Ïðåïàðàòû ýòîé ãðóïïû áëîêèðóþò ïîòåíöèàë-çàâèñèìûå êàëüöèåâûå
êàíàëû, îäíàêî íå îêàçûâàþò âëèÿíèÿ íà êàëüöèåâûå êàíàëû,
óïðàâëÿåìûå ÷åðåç ðåöåïòîðû (NMDA, AMPA), ïîýòîìó èõ ýôôåêòèâíîñòü îãðàíè÷åíà. Êðîìå òîãî, àíòàãîíèñòû êàëüöèÿ èìåþò ñóùåñòâåííûå ïîáî÷íûå ýôôåêòû, â ÷àñòíîñòè âàçîäåïðåññîðíûé.  ñâÿçè ñ ýòèì ìíîãî÷èñëåííûå ÐÊÈ äàëè íåãàòèâíûå
ðåçóëüòàòû. Ýôôåêòèâíîñòü íèìîäèïèíà ïðîäåìîíñòðèðîâàíà
ëèøü â îòíîøåíèè ïðîôèëàêòèêè âàçîñïàçìà ïðè ñóáàðàõíîèäàëüíîì êðîâîèçëèÿíèè.
 íåêîòîðûõ íåáîëüøèõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ ïîëó÷åíû îáíàäåæèâàþùèå ðåçóëüòàòû, íî áîëåå ìàñøòàáíûå èñïûòàíèÿ â èòîãå óêàçûâàëè íà îòñóòñòâèå êàêèõ-ëèáî ïðåèìóùåñòâ
ïðåïàðàòà. Ñîâñåì íåäàâíî â íàó÷íîé ëèòåðàòóðå áóðíî îáñóæäàëèñü íåãàòèâíûå ðåçóëüòàòû êëèíè÷åñêèõ èñïûòàíèé âåñüìà
ïåðñïåêòèâíîãî íåéðîïðîòåêòîðà NXY-059, êîòîðûé óñïåë ïðîäåìîíñòðèðîâàòü îïðåäåëåííûé ïîëîæèòåëüíûé ýôôåêò â êëèíèêå [2,7,8]. Äåëî â òîì, ÷òî íîâûé àíòèîêñèäàíò («ëîâóøêà» äëÿ
ñâîáîäíûõ ðàäèêàëîâ) NXY-059, ðàçðàáîòàííûé êîìïàíèåé
AstraZeneca, íå òîëüêî â ýêñïåðèìåíòàëüíûõ, íî è â êëèíè÷åñêèõ
èññëåäîâàíèÿõ (SAINT I) â ñëó÷àå ïðèìåíåíèÿ â ðàìêàõ ïåðâûõ 6
÷ îò íà÷àëà îñòðîãî èøåìè÷åñêîãî èíñóëüòà ñòàòèñòè÷åñêè çíà÷èìî óëó÷øàë âîññòàíîâëåíèå áîëüíûõ â ñðîê 90 äíåé è ñíèæàë
óðîâåíü èõ èíâàëèäèçàöèè. Îäíàêî âîçìîæíîñòü óëó÷øåíèÿ íåéðîôóíêöèîíàëüíûõ èñõîäîâ, îöåíèâàåìûõ ïî NIHSS, íå ïîäòâåðäèëàñü, â ñâÿçè ñ ÷åì áûëî ïðîâåäåíî áîëåå êðóïíîå è òùàòåëüíî
ñïëàíèðîâàííîå èññëåäîâàíèå SAINT II. Ðåçóëüòàòû ýòîãî èññëåäîâàíèÿ îáåñêóðàæèëè: ïðåïàðàò íå ïðîäåìîíñòðèðîâàë íèêàêèõ êëèíè÷åñêèõ ïðåèìóùåñòâ (ïî ñðàâíåíèþ ñ ïëàöåáî) ó áîëüíûõ ñ èíñóëüòàìè, õîòÿ è ïîäòâåðäèë ñâîþ áåçîïàñíîñòü.  2006
ã. êîìïàíèÿ ñîîáùèëà î ïðåêðàùåíèè äàëüíåéøèõ êëèíè÷åñêèõ
èñïûòàíèé NXY-059.
Ïðè÷èíû òàêîé ïîðàçèòåëüíîé ñèòóàöèè ñåãîäíÿ íå ÿñíû.
Âåäóùèå ñïåöèàëèñòû èùóò îòâåòà íà âîïðîñ î òîì, ïî÷åìó ìû íå
ìîæåì ïîëó÷èòü â êëèíèêå òåõ æå ðåçóëüòàòîâ, ÷òî è â ýêñïåðèìåíòå. Î÷åâèäíî, ÷òî ðàçðûâ ìåæäó ýêñïåðèìåíòàëüíûìè è êëèíè÷åñêèìè èññëåäîâàíèÿìè îáúÿñíÿåòñÿ öåëûì ðÿäîì ïðè÷èí,
âûÿâëåíèå êîòîðûõ ñòàíåò ïåðâûì øàãîì ê îòêðûòèþ äåéñòâè-
Shoshilinch tibbiyot axborotnomasi, 4, 2009
Íåéðîïðîòåêöèÿ ïðè òðàâìàòè÷åñêîì ïîâðåæäåíèè ãîëîâíîãî ìîçãà
òåëüíî ýôôåêòèâíûõ íåéðîïðîòåêòèâíûõ ïîäõîäîâ.
Îòäåëüíàÿ ãëàâà ðåêîìåíäàöèé AHA/ASC 2006 ã. ïîñâÿùåíà
îáçîðó íåéðîïðîòåêòèâíûõ ïðåïàðàòîâ. Â äîêóìåíòå ñêàçàíî,
÷òî â íàñòîÿùåå âðåìÿ äîêàçàòåëüíàÿ áàçà, êàñàþùàÿñÿ âîçìîæíîñòåé êîìáèíàöèè íåéðîïðîòåêòèâíûõ è ðåïåðôóçèîííûõ ìåòîäîâ ëå÷åíèÿ ïðè îñòðîì èíñóëüòå, âåñüìà îãðàíè÷åíà, è ïîêà
ýêñïåðòû íå áóäóò ðàñïîëàãàòü äàííûìè ðàíäîìèçèðîâàííûõ
êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé, îäíîçíà÷íî ïîäòâåðæäàþùèõ ïðåèìóùåñòâà òîãî èëè èíîãî ìåòîäà ëå÷åíèÿ, ïðàêòè÷åñêàÿ íåéðîïðîòåêöèÿ áóäåò îñòàâàòüñÿ ïåðñïåêòèâíûì, íî ïîêà äàëåêèì îò
âíåäðåíèÿ â êëèíèêó ïîäõîäîì. Àâòîðàìè ðóêîâîäñòâà [8] ïåðå÷èñëÿþòñÿ íåêîòîðûå ïðåïàðàòû, ïîçèöèîíèðóåìûå ïðîèçâîäèòåëÿìè êàê íåéðîïðîòåêòîðû è ïðåäëàãàåìûå äëÿ ëå÷åíèÿ è ïðîôèëàêòèêè èíñóëüòîâ, îäíàêî íå ïðîäåìîíñòðèðîâàâøèå óáåäèòåëüíûõ ïðåèìóùåñòâ â êðóïíûõ è õîðîøî ñïëàíèðîâàííûõ èññëåäîâàíèÿõ (íèìîäèïèí, ôëóíàðèçèí, èñðàäèïèí, äàðîäèïèí,
äðóãèå áëîêàòîðû êàëüöèåâûõ êàíàëîâ; àíòàãîíèñòû NMDA –
ñåëôîòåë, àïòèãàíåë, äåêñòðîðôàí, ðåìàöåìèä, ýëèïðîäèë; àíòàãîíèñòû ãëèöèíà – ãàâåñòèíåë, ëèêîñòèíåë; ëþáåëþçîë; àíòàãîíèñò ñåðîòîíèíà ðåïèíîòàí; ñóëüôàò ìàãíèÿ; öèòèêîëèí; ïèðàöåòàì è ìí.äð.).  ðÿäå èññëåäîâàíèé èñõîäû ó ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àâøèõ ýòè «íåéðîïðîòåêòîðû», áûëè äàæå õóæå, ÷åì â ãðóïïå
êîíòðîëÿ, ó÷èòûâàÿ ïîáî÷íûå ýôôåêòû èñïîëüçóåìûõ ïðåïàðàòîâ.
Àâòîðû ðóêîâîäñòâà äåëàþò âûâîä î òîì, ÷òî äëÿ âíåäðåíèÿ
êàêîãî-ëèáî íåéðîïðîòåêòèâíîãî ïîäõîäà â ðåàëüíóþ ìåäèöèíñêóþ ïðàêòèêó ñåãîäíÿ íåäîñòàòî÷íî äîêàçàòåëüíûõ äàííûõ (êëàññ
ðåêîìåíäàöèé III, óðîâåíü äîêàçàòåëüñòâ À), è âûðàæàþò íàäåæäó,
÷òî òåêóùèå è çàïëàíèðîâàííûå íà áëèæàéøåå âðåìÿ èññëåäîâàíèÿ ïîìîãóò îòûñêàòü äåéñòâèòåëüíî ýôôåêòèâíûå è áåçîïàñíûå íåéðîïðîòåêòîðû.
 ýêñïåðèìåíòå áûëà ïðîäåìîíñòðèðîâàíà ýôôåêòèâíîñòü
ñóáñòàíöèé, ïðåïÿòñòâóþùèõ îñâîáîæäåíèþ ãëóòàìàòà èç ïðåñèíàïòè÷åñêèõ òåðìèíàëåé (ëóáåëþçîë), îäíàêî ÐÊÈ íå ïîäòâåðäèëè èõ ýôôåêòèâíîñòü. Ïðîäîëæàþòñÿ ÐÊÈ ñ èçó÷åíèåì ýôôåêòèâíîñòè íîâûõ êëàññîâ íåéðîïðîòåêòîðîâ - àíòàãîíèñòîâ GABA
è àäåíîçèíîâûõ ðåöåïòîðîâ.
Ñðåäè ïðåïàðàòîâ ñ ìåìáðàí-ñòàáèëèçèðóþùèì äåéñòâèåì â
íàñòîÿùåå âðåìÿ â ÐÊÈ èçó÷àåòñÿ ýôôåêòèâíîñòü è áåçîïàñíîñòü
öèòèäèíà äèôîñôîõîëèíà (öèòèõîëèíà). Áëèçêèì ïî ìåõàíèçìó
äåéñòâèÿ ïðåïàðàòîì, èñïîëüçóåìûì â Ðîññèè, ÿâëÿåòñÿ õîëèíà
àëüôîñöåðàò (ÃëèàòàëèíR) [10]. Îäíàêî, ýôôåêòèâíîñòü è áåçîïàñíîñòü ýòîãî ïðåïàðàòà â ÐÊÈ íå èçó÷àëàñü.
Áîëüøèå íàäåæäû ñâÿçàíû ñ èñïîëüçîâàíèåì íåéðîòðîôè÷åñêèõ (ðîñòêîâûõ) ôàêòîðîâ. Îäèí èç òàêèõ ïðåïàðàòîâ - ðîñòêîâûé ôàêòîð ôèáðîáëàñòîâ - èññëåäîâàëñÿ â ÐÊÈ, íî ðåçóëüòàòû áûëè íåãàòèâíûìè.  òî æå âðåìÿ äàííûå ýêñïåðèìåíòàëüíûõ
èññëåäîâàíèé ñâèäåòåëüñòâóþò îá ýôôåêòèâíîñòè òàêèõ ñóáñòàíöèé (â ÷àñòíîñòè, ïðåïàðàòà ÖåðåáðîëèçèíR) â îòíîøåíèè áëîêèðîâàíèÿ êàê íåêðîòè÷åñêîé, òàê è àïîïòîòè÷åñêîé ãèáåëè íåéðîíîâ ïóòåì èíãèáèðîâàíèÿ êàëüöèé-çàâèñèìîé ïðîòåàçû - êàëïàèíà [7,11].
Ïðîäîëæàþòñÿ êëèíè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ íåéðîïðîòåêòèâíîé àêòèâíîñòè àíòèîêñèäàíòîâ.  íàñòîÿùåå âðåìÿ â Ðîññèè
àíòèîêñèäàíòíûå ïðåïàðàòû èñïîëüçóþòñÿ äîñòàòî÷íî øèðîêî
(ÌåêñèäîëR, ÊàðíèòèíR è äð.), îäíàêî èõ ýôôåêòèâíîñòü è áåçîïàñíîñòü â ÐÊÈ íå èçó÷àëàñü [1,4].
Ïðîâîäèòñÿ èçó÷åíèå â ÐÊÈ íåéðîïðîòåêòèâíîé àêòèâíîñòè
ïèðàöåòàìà - ïðåïàðàòà, êîòîðûé äàâíî è øèðîêî èñïîëüçóåòñÿ
â Ðîññèè. Èíãèáèòîðû îêñèäà àçîòà è ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûå
ïðåïàðàòû ïîêà íå ïðîäåìîíñòðèðîâàëè ñâîþ ýôôåêòèâíîñòü è
áåçîïàñíîñòü â ÐÊÈ.
Çàêëþ÷åíèå
Íåñìîòðÿ íà ìíîãîëåòíèå íåóäà÷è â ïîèñêå ïðèåìëåìûõ
íåéðîïðîòåêòîðîâ, ñïåöèàëèñòû óâåðåíû, ÷òî íå ñòîèò òåðÿòü
Âåñòíèê ýêñòðåííîé ìåäèöèíû, 4, 2009
íàäåæäó íà òî, ÷òî êîãäà-íèáóäü îíè áóäóò íàéäåíû. Èññëåäîâàíèÿ ñ ïðåïàðàòàìè, ïîêàçàâøèìè íåêîòîðûå íåéðîïðîòåêòèâíûå ýôôåêòû, ñ íîâûìè ìîëåêóëàìè, à òàêæå ñ íåìåäèêàìåíòîçíûìè ïîäõîäàìè ê íåéðîïðîòåêöèè (ãèïîòåðìèåé) ïðîäîëæàþòñÿ. Êîíñåíñóñíûé äîêóìåíò åâðîïåéñêîé èíèöèàòèâû ïî
íàó÷íûì èññëåäîâàíèÿì â îáëàñòè ôèçèîëîãèè è ïàòîëîãèè
ãîëîâíîãî ìîçãà (European brain research) îò 2006 ã. óêàçûâàåò
íà òî, ÷òî èçó÷åíèå âîïðîñîâ èøåìè÷åñêîãî ïîâðåæäåíèÿ êëåòîê ìîçãà, ôåíîìåíà ïåíóìáðû è ïîèñê íåéðîïðîòåêòèâíûõ
ïîäõîäîâ, êîòîðûå äàäóò âîçìîæíîñòü îãðàíè÷èòü èëè óìåíüøèòü ñòåïåíü ïîâðåæäåíèÿ ïðè èíñóëüòå è òåì ñàìûì ïîâûñèòü
ýôôåêòèâíîñòü ðåïåðôóçèîííîé òåðàïèè, îñòàþòñÿ îäíîé èç
ïðèîðèòåòíûõ çàäà÷ ñîâðåìåííîé ìåäèöèíñêîé íàóêè [8,9].
Èññëåäîâàíèÿ â ýòîé îáëàñòè èìåþò î÷åíü áîëüøîå çíà÷åíèå
äëÿ êëèíè÷åñêîé ìåäèöèíû.
Òàêèì îáðàçîì, èç äîêëèíè÷åñêèõ è êëèíè÷åñêèõ äàííûõ ïî
îöåíêå ýôôåêòèâíîñòè íåéðîïðîòåêöèè ïðè ×ÌÒ ìîæíî ñäåëàòü âûâîä, ÷òî äëÿ óëó÷øåíèÿ èñõîäà ïàòîëîãè÷åñêîãî ïðîöåññà íåîáõîäèìî òùàòåëüíîå èçó÷åíèå ðàçíîîáðàçíûõ ìåõàíèçìîâ ïîâðåæäåíèÿ. Õîòÿ íà êàæäûé èç ïàòîôèçèîëîãè÷åñêèõ
ìåõàíèçìîâ ìîæíî âîçäåéñòâîâàòü ìåäèêàìåíòîçíûì ïóòåì,
ïðè êîìïëåêñíîì èõ ðàçâèòèè ìîãóò âîçíèêíóòü òðóäíîñòè ñ
ïîäáîðîì ýôôåêòèâíûõ ôàðìàêîëîãè÷åñêèõ ñðåäñòâ. Òàêæå
ìîæåò ðàçëè÷àòüñÿ è îòâåòíàÿ ðåàêöèÿ íà ðàçíûå âèäû ïîâðåæäåíèÿ. Ñåãîäíÿ ìû íàõîäèìñÿ â çàòðóäíèòåëüíîì ïîëîæåíèè,
íå çíàÿ, êàê ïðèìåíÿòü ïîëó÷åííûå äàííûå â ïîïóëÿöèè «íåñòàíäàðòíûõ» ïàöèåíòîâ.
Íåò ñîìíåíèé â òîì, ÷òî íîâûå ÐÊÈ, äèçàéí êîòîðûõ áóäåò
âûïîëíåí ñ ó÷åòîì âûÿâëåííûõ íåäîñòàòêîâ, à òàêæå ïîÿâëåíèå
áîëåå áåçîïàñíûõ íåéðîïðîòåêòèâíûõ àãåíòîâ ïîçâîëÿò äîêàçàòü êëèíè÷åñêóþ ýôôåêòèâíîñòü íåéðîïðîòåêöèè.  ýòîì ñëó÷àå îïðàâäàþòñÿ òå îæèäàíèÿ, êîòîðûå ìåäèöèíñêàÿ îáùåñòâåííîñòü âîçëàãàåò íà íåéðîïðîòåêòèâíóþ òåðàïèþ è îêóïÿòñÿ çàòðàòû, ïîíåñåííûå ôàðìàöåâòè÷åñêèìè êîìïàíèÿìè
ïðè ñîçäàíèè ïðåïàðàòîâ. Îäíàêî äëÿ ýòîãî òðåáóåòñÿ âðåìÿ.
Ñåé÷àñ âûõîäîì èç ñëîæèâøåéñÿ ñèòóàöèè ÿâëÿåòñÿ èñïîëüçîâàíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ ñ ïðåäïîëàãàåìîé íåéðîïðîòåêòèâíîé àêòèâíîñòüþ è èçâåñòíûì ñèìïòîìàòè÷åñêèì
äåéñòâèåì. Òàêèå ïðåïàðàòû ìîæíî ðàññìàòðèâàòü òàêæå êàê
ñðåäñòâà, ïîâûøàþùèå ýôôåêòèâíîñòü ðàííåé ðåàáèëèòàöèè
ïàöèåíòîâ ñ òÿæåëûì òðàâìàòè÷åñêèì ïîâðåæäåíèåì ãîëîâíîãî ìîçãà. Ïðàêòè÷åñêèé âðà÷ äîëæåí õîðîøî ïðåäñòàâëÿòü ñåáå
ñîâðåìåííîå ñîñòîÿíèå äåë â îáëàñòè íåéðîïðîòåêöèè è îïèðàòüñÿ íà ýòè çíàíèÿ â ëå÷åíèè ïàöèåíòîâ.
ËÈÒÅÐÀÒÓÐÀ
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Áåëêèí À.À. Ùåãîëåâ À.Â., Êîíäðàòüåâ À.Í. è äð. Èñïîëüçîâàíèå àìàíòàäèíà ñóëüôàòà (ÏÊ - Ìåðö) â ïåðèîä âûõîäà èç
êîìû: ðåçóëüòàòû ìíîãîöåíòðîâîãî èññëåäîâàíèÿ.
Ãóñåâ Å.È., Ñêâîðöîâà Â.È. Èøåìèÿ ãîëîâíîãî ìîçãà. Ì
Ìåäèöèíà 2001; 327.
Êàòóíèíà Å.À., Ñòåêëîâ À.Ñ., Êóçíåöîâà È.Ì. è äð. Ïðèìåíåíèå àìàíòàäèíà ñóëüôàòà â êîìïëåêñíîé òåðàïèè èøåìè÷åñêîãî èíñóëüòà â êàðîòèäíîé ñèñòåìå
Êóõòà Â.Ê., Ìîðîçêèíà Í.Â., Áîãàòûðåâà Å.Â., Ñîêîëü÷èê È.Ã.
Ìîëåêóëÿðíûå ìåõàíèçìû àïîïòîçà \\
Êóçíåöîâ À.Í. Ñëåäóåò ëè èñïîëüçîâàòü íåéðîïðîòåêòèâíûå
ïðåïàðàòû â êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå?
Îäèíàê Ì.Ì., Âîçíþê È.À., ßíèøåâñêèé Ñ.Í. Èøåìèÿ ìîçãà:
Íåéðîïðîòåêòèâíàÿ òåðàïèÿ: Äèôôåðåíöèðîâàííûé ïîäõîä.
ÑÏá 2002; 77.
Adams H., del Zoppo G., von Kummer R. Management of stroke:
A practical guide for the prevention, evaluation, and treatment
of acute stroke. Professional Communications Inc., 2002; 303.
Adams H.P., del Zoppo G., Alberts M.J. et al. Guidelines for the
Early Management of Adults With Ischemic Stroke. A Guideline
From the American Heart Association/American Stroke
WWW.STA.UZ
53
Ä.Ì.Ñàáèðîâ, Ì.Á.Êðàñíåíêîâà
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
54
Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council,
Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the
Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care
Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups. Stroke
2007; 38: 1655-1711.
Beers SR, et al. Neurobehavioral effects of amantadine after
pediatric J.Head trauma Rehabil. 2002, 17(4): 300 – 13a
prelaminary report. J Head trauma Rehabil 2005; 20(5): 450 –
463.
Chacon M.R., Jensen M.B., Sattin J.A., Zivin J.A. Neuroprotection
in cerebral ischemia: emphasis on the SAINT trial. Curr Cardiol
Rep 2008; 10 (1): 37-42.
Earnshaw W.C., Martins L.M., Kaufmann S.H. Mammalian
Caspases: Structure, Activation, Substrates, and Functions during
Apoptosis. An Rev Biochem 1999; 68: 383-424.
Donnan G.A. A New Road Map for Neuroprotection. The 2007
Feinberg Lecture. Stroke 2008; 39: 242.
Davis D.P., Patel P.M. Ischemic preconditioning in the brain.
Curr Opin Anaesth 2003; 16 (5): 447-452.
Fisher M., Brott T. Emerging therapies for acute ischemic stroke:
New therapies on trial. Stroke 2003; 34: 359-361.
Fu Y., Sun J.L., Ma J.F. et al. The neuroprotection of prodromal
transient ischaemic attack on cerebral infarction. Eurîð J Neurol
2008.
Green D.R., Reed J.C. Mitochondria and apoptosis. Science
1998; 281(5381): 1309-1312.
Ginsberg M.D. Neuroprotection for ischemic stroke: past, present
and future. Neuropharmacology 2008. [Epub ahead of print] 11.
Bacigaluppi M., Hermann D.M. New targets of neuroprotection
in ischemic stroke. Sci W J 2008; 13(8): 698-712.
Green A.R. Pharmacological approaches to acute ischaemic
stroke: reperfusion certainly, neuroprotection possibly. Brit J
Pharmacol 2008; 153 (1): 325-338.
Grotta J. Neuroprotection is unlikely to be effective in humans
using current trial designs. Stroke 2002; 33: 306-307.
Gutierrez M., Tejedor E.D., de Lecinana M.A. et al. Thrombolysis
and neuroprotection in cerebral ischemia. Cerebrovasc Dis 2006;
21 (2): 118-126.
Jacobson M.D., Weil M., Raff M.C. Programmed Cell Death in
Animal Developmen. Cell 1997; 88: 347-354.
Krammer PH. CD95 (APO-1/FAS)-mediated apoptosis: live and
let die. Adv. Immunol 1999; 71: 163-210.
Lin A. Activation of the JNK signaling pathway: breaking the
brake on apoptosis. BioEssays 2002; 25: 17-24.
Lees K.R. Management of acute stroke. Lancet Neurology 2002;
1: 41-50.
Lees K. Neuroprotection is unlikely to be effective in humans
using current trial designs: An opposing view. Stroke 2002; 33:
308-309.
Lees K., Hankey G., Hacke W. Design of future acute-stroke
treatment trials. Lancet Neurol 2003; 2: 54-61.
Lipton S. Failures and successes of NMDA receptor antagonists:
Molecular basis for the use of open-channel blockers like
memantine in the treatment of acute and chronic neurologic
insults. Amer Soc Exp NeuroThe 2004; 1: 101-110.
Li L., Sengupta A., Haque N. et al. Memantine inhibits and
reverses the Alzheimer type abnormal hyperphosphorylation of
tau and associated neurodegeneration. FEBS Letters 2004; 566:
261-269.
Ly J.V., Zavala J.A., Donnan G.A. Neuroprotection and
thrombolysis: combination therapy in acute ischaemic stroke.
Expert Opin Pharmacother 2006; 7 (12): 1571-81.
Maythaler J.M., Brunner R.C., Johnson A., Novack T.A. Amantadine
improves neurorecavery in traumatic brain injury – associated
diffuse axonal injury: a pilot double-blind randomized trial. J
Head trauma Rehabil 2002; 17(4): 300 – 313.
Olesen J., Baker M.G., Freund T. et al. Consensus document on
European brain research. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;
77; i1-i49.
WWW.STA.UZ
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
Ovbiagele B., Kidwell C.S., Starkman S., Saver J.L. Neuroprotective agents for the treatment of acute ischemic stroke. Curr
Neurol Neurosci Rep 2003; 3 (1): 9-20.
Roach E.S., Golomb M.R., Adams R. et al. Management of Stroke
in Infants and Children. A Scientific Statement From a Special
Writing Group of the American Heart Association Stroke Council
and the Council on Cardiovascular Disease in the Young. Stroke
2008; 39: 000-000.
Rosamond W. et al. Heart Disease and Stroke Statistics – 2008
Update. A Report From the American Heart Association Statistics
Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation 2008;
117: e25-e146.
Salvesen G.S., Dixit V.M. Caspase activation: The inducedproximity model. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 1096410967.
Sartorius U, Schmitz I, Krammer PH Molecular Mechanisms of
Death-Receptor-Mediated Apoptosis. Chembiochem 2001; 2:
20-29.
Schmitz I, Kirchhoff S, Krammer PH. Regulation of death receptormediated apoptosis pathways. Intern.J.Biochem. Cell Biol 2000;
32: 1123-1136.
Schneider WN, et al. Cognitive and behavioral efficacy of
amantadine in acute traumatic brain injury: at initial doubleblind placebo-controlled study. Brain Inj 1999; 13 (11): 863 872.
Steiger H.J., Hanggi D. Ischaemic preconditioning of the brain,
mechanisms and applications. Acta Neurochir (Wien) 2007; 149
(1): 1-10.
Steube D, Gortelmeyer R. The influence of amantadine sulfate
on desturbances of arousal after severe traumatic brain injury.
Neurology and Rehabilitation 2000; 6 (6): 307 -312.
Tolias C., Bullock R. Critical appraisal of neuroprotection trials
in head injury: What have we learned? The Journal of the
American Society for Experimental NeuroTherapeutics 2004;
1: 71-79.
Yenari M., Kitagawa K., Lyden P., Perez-Pinzon M. Metabolic
Downregulation. A Key to Successful Neuroprotection? Stroke
2008.
Young A.R., Ali C., Duretete A., Vivien D. Neuroprotection and
stroke: time for a compromise. J Neurochem 2007; 103: 13021309.
Wahlgren N.G., Ahmed N. Neuroprotection in cerebral ischaemia: facts and fancies – the need for new approaches.
Cerebrovasc Dis 2004; 17 (1): 153-66.
Worp H.B., Sena E.S., Donnan G.A. et al. Hypothermia in animal
models of acute ischaemic stroke: a systematic review and metaanalysis. Brain 2007; 130 (12): 3063-3074.
Wronski R., Tompa P., Hutter-Paier B. et al. Inhibitory effect of a
brain derived peptide preparation on the Ca-dependent protease,
calpain. J Neural Transm 2000; 107: 145-157.
Áîø ìèÿíèíã òðàâìàòèê
øèêàñòëàíèøëàðèäà íåéðîïðîòåêöèÿ
Ä.Ì.Ñàáèðîâ, Ì.Á.Êðàñíåíêîâà
Ðåñïóáëèêà øîøèëèí÷ òèááèé ¸ðäàì èëìèé ìàðêàçè
Ìà³îëàäà òðàâìàëàðäà âà èíñóëüòëàðäà áîø ìèÿ
øèêàñòëàíèøèíè êàìàéòèðèø âà ÷åãàðàëàø ìà³ñàäèäà
íåéðîïðîòåêòîðëèê ¸íäàøóâëàð òàµëèë ýòèëãàí,
ïåíóìáðà ôåíîìåíû ¸ðèòèëãàí. Íåéðîïðîòåêòîðëèê
õóñóñèÿòëàðãà ýãà âà ìàúëóì á´ëãàí ñèìïòîìàòèê
òàúñèðãà ýãà äîðè âîñèòàëàðèíè ³´ëëàø íàòèæàëàðè
áàµîëàíãàí. Óøáó äîðè âîñèòàëàðè áîø ìèÿíèíã î²èð
òðàâìàòèê øèêàñòëàíèøëàðèäà áåìîðëàðíè ýðòà
ðåàáèëèòàöèÿ ³èëèø æàðà¸íèäà µàì ñàìàðàëè ýêàíëèãè
ê´ðñàòèëãàí.
Shoshilinch tibbiyot axborotnomasi, 4, 2009