государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия»
реклама
государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации На правах рукописи ПАВЛОВА Ирина Валерьевна КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ МОЧЕВОГО СИНДРОМА У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК. МЕТОДЫ КОРРЕКЦИИ 14.01.04 – внутренние болезни Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Жмуров Владимир Александрович Тюмень-2015 –2– ОГЛАВЛЕНИЕ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ..................................................................................... 3 ВВЕДЕНИЕ .............................................................................................................. 4 Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ .......................................................................... 10 1.1. Хроническая болезнь почек. Современный взгляд на патогенетические механизмы формирования .....................................10 1.2. Клинико-лабораторные и функциональные методы диагностики хронической болезни почек ...................................................23 1.3. Современная терапия клинико-функциональных проявлений хронической болезни почек ....................................................37 Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ................................ 43 2.1. Клиническая характеристика обследуемых больных и методов исследования………………………………………………………………… 43 Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ ...................... 48 3.1. Результаты клинико-лабораторной и функциональной диагностики впервые выявленной хронической болезни почек........................................................................................................48 3.2. Эффективность стандартной и комбинированной терапии у пациентов с впервые выявленной хронической болезнью почек ..........................................................................56 ЗАКЛЮЧЕНИЕ ..................................................................................................... 69 ВЫВОДЫ ............................................................................................................... 81 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ............................................................... 82 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..................................................................................... 83 –3– СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АД – артериальное давление АХ – ацетилхолин БРА – блокаторы рецепторов ангиотензина II ВОЗ – всемирная организация здравоохранения ГАМП – гиперактивный мочевой пузырь ДК – деновые коньюгаты ДНМП – дисфункция нижних мочевых путей ИАПФ – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ИВО – инфравезикальная обструкция КУДИ – комплексное уродинамическое исследование МДА – малоновый диальдегид МПС – мочеполовая система ОХС – общий холестерин САС – симпато-адреналовая система СРО – свободно-радикальное окисление ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания СФЛ – суммарные фосфолипиды ХБП – хроническая болезнь почек ХГН – хронический гломерулонефрит ХПН – хроническая почечная недостаточность ХР – холинорецепторы Х-РМ – холинореактивность мембран ХрПН – хронический пиелонефрит ХЭ – холинэстераза ШО – шиффовые основания –4– ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы Согласно последним данным Всемирной организации здравоохранения хроническая болезнь почек встречается у 6-20% взрослого населения. На 1 клинический случай приходится 19 субклинических проявлений патологии почек. Латентное, не леченое, течение болезни сопровождается почечной выживаемостью в течение 10 лет только в 60-65 процентах. Вместе с тем, у 38% больных фиксируется спонтанная (полная или частичная ремиссия). Каждый второй пациент с невыявленным течением хронической болезни почек через 10 лет будет нуждаться в заместительной экстракорпоральной почечной терапии, если только не наступит самопроизвольной стабилизации проявлений мочевого синдрома [9, 12, 74, 119, 144, 151, 160]. Считается установленным, что в основе развития мочевого синдрома различного генеза важная роль принадлежит эндотелиальной дисфункции, при этом сам эндотелий рассматривается не только как мишень для воздействия патогенетически детерминированных процессов характерных для тех или иных нефрологических болезней, но и как объект, для возможной терапевтической коррекции этой дисфункции [10, 15, 16, 32, 143, 150]. Эндотелиальная дисфункция предрасполагает к вазоспазму и нарушению вазоренальной гемодинамики с активацией провоспалительных реакций. Именно поэтому, принципы современной терапии пациентов с нефрологической патологией, сопровождающейся эндотелиальной дисфункцией направлены на адекватное улучшение вазоренальной гемодинамики и нивелирование нарушений функций эндотелиальных клеток. Однако достижение клинически значимых ответных реакций со стороны организма пациента невозможно без стабилизации структурно-функционального состояния клеточных образований нефрона, и прежде всего их мембранных структур [11,17, 27, 30, 34, 106, 152]. –5– Учитывая наличие в структурах нефрона большого количества холинои адрено- рецепторов, синаптотропные вещества могут оказывать на почку разнообразное воздействие. Это прямое или непосредственное влияние на клеточные образования клубочка и канальцевого аппарата, и косвенное, за счет изменения гемодинамики почки в целом [11, 17, 33, 186]. В многочисленных экспериментальных исследованиях достаточно детально изучено участие ацетилхолина в реализации этих процессов. Так показано, что кратковременное воздействие этого нейромедиатора на М- и Нхолинорецепторы почки, ведет к вазоспазму и торможению водного диуреза с изменением способности нефрона к экскреции целого ряда метаболитов. В след за этим, отмечается усиление мочеотделения, влияющее не только на качественные показатели мочи, но и количественные процессы мочеиспускания, объединенные под единым клинико-лабораторным понятием мочевого синдрома. Этот эффект хорошо купируется атропином, который сам не оказывает влияние на мочеотделение, но уменьшает последствия рецепции ацетилхолина клеточными образованиями нефрона, что и создает условия для реализации клинического эффекта [29, 30]. Именно на этом основан опыт клинического применения Мхолиноблокаторов, особенно его селективных представителей в лечении идиопатической гиперактивности нижних мочевых путей. Однако само понятие идиопатичности базируется на системных патогенетически значимых механизмах, в том числе и эндотелиальной дисфункции [7, 31, 52, 105, 149]. Таким образом, изменение количественных параметров процесса мочеиспускания в рамках проявления мочевого синдрома на фоне хронической болезни почек и идиопатической дисфункции нижних мочевых путей, сопровождающей целый ряд заболеваний внутренних органов, в своей основе сопряжены с эндотелиальной дисфункцией и нарушением структурнофункционального состояния клеточных мембран. –6– Цель работы Исследовать клинико-лабораторные и функциональные проявления изолированного мочевого синдрома у пациентов с хронической болезнью почек и оценить эффективность использования спазмолитика, антагониста М-холинорецепторов солифенацина сукцината в купировании клинических и лабораторных проявлений дисфункции нижних мочевых путей. Задачи исследования В рамках проводимой диспансеризации неорганизованного населения и 1. углубленного обследования в условиях специализированного стационара выявить больных с проявлениями хронической болезни почек в различных вариантах клинического течения болезни. 2. Исследовать клинико-лабораторные проявления изолированного мочевого синдрома, структурно-функциональное состояние клеточных мембран эритроцитов и уровень холинэстеразы крови у больных с впервые диагностированной хронической болезнью почек. 3. Охарактеризовать функциональные особенности процесса мочеиспускания на основе уродинамических исследований у пациентов с впервые диагностированной хронической болезнью почек и изолированным мочевым синдромом. 4. Оценить клинико-лабораторную и функциональную эффективность включения спазмолитика солифенацина сукцината в стандартную терапию больных с изолированным мочевым синдромом и дисфункцией нижних мочевых путей у пациентов с впервые диагностированной хронической болезнью почек. Научная новизна В ходе диспансеризации неорганизованного населения впервые полу- чены данные о выраженности проявления мочевого синдрома и функционального состояния нижних мочевых путей у больных с впервые выявленной хронической болезнью почек С1А0 в стадии латентного течения. Исследовано структурно-функциональное состояние клеточных мембран эритроцитов и –7– уровень холинэстеразы крови у больных с нарушением функции нижних мочевых путей и изолированным мочевым синдромом. Выявлено истощение цитомембран фосфолипидами и повышение содержания в них холестерина. Впервые показано, что назначение спазмолитика с М-холиноблокирующими свойствами солифенацина сукцината больным с хронической болезнью почек и дисфункцией мочеиспускания положительно влияет на клинико- лабораторные проявления мочевого синдрома, структурно-функциональное состояние мембран эритроцитов и уменьшает активность холинэстеразы крови. Научно обоснован дифференцированный подход к лечению хронической болезни почек С1А0 в зависимости от наличия сопутствующей дисфункции нижних мочевых путей и показана его эффективность. Практическая значимость исследования и внедрение результатов в практику Представлены конкретные данные о клинико-лабораторных проявлениях мочевого синдрома, особенностях уродинамики, нарушениях структурно-функционального состояния эритроцитов крови и холинореактивности плазмы крови больных с мочевым синдромом и дисфункцией нижних мочевых путей у пациентов с впервые диагностированной хронической болезнью почек в стадии С1А0. Апробирован и предложен комплекс лечебнодиагностических мероприятий по улучшению результатов лечения этих больных. Показана практическая значимость проведения профилактического обследования неорганизованной группы населения в выявлении и патогенетически обоснованном лечении пациентов с изолированным мочевым синдромом с дисфункцией нижних мочевых путей у пациентов с впервые диагностированной хронической болезнью почек в стадии С1А0. Результаты полученных исследований внедрены в практическую деятельность отделений нефрологии, терапии ГБУЗ ТО «Тюменская областная клиническая больница № 1», и урологии ГБУЗ ТО «Тюменская областная клиническая больница № 2». Применяются в учебном процессе на кафедрах –8– пропедевтики внутренних болезней и факультетской хирургии с курсом урологии ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ. Основные положения, выносимые на защиту 1. Плановая диспансеризация и углубленное обследование в специализированном стационаре неорганизованного населения является важным этапом в выявлении и лечении пациентов с изолированным мочевым синдромом с впервые диагностированной хронической болезнью почек. 2. Своевременное выявление проявлений мочевого синдрома с дисфункцией нижних мочевых путей и уточнение характера уродинамических нарушений у этих пациентов, имеет важное практическое значение в выборе тактики комбинированной медикаментозной коррекции. 3. Комбинированная терапия хронической болезни почек с дисфункцией нижних мочевых путей с включением в стандартную схему спазмолитика, антагониста М-холинорецепторов солифенацина сукцината снижает проявления дисфункции нижних мочевых путей, что сопровождается улучшением уродинамики с ранним купированием клиниколабораторных проявлений патологии. Апробация и публикация результатов исследования Результаты исследования представлены на VIII Терапевтическом фо- руме «Актуальные вопросы диагностики и лечения социально значимых заболеваний» (г.Тюмень, 2013), ХIII Конгрессе Российского общества урологов (г. Москва, 2014). Апробация диссертации состоялась 17 февраля 2015 года на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Уральского территориально-промышленного комплекса» ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ. –9– Публикации по теме диссертации По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 8 в изданиях рекомендованных ВАК. Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 101 странице машинописного текста. Содержит введение, обзор литературы, две главы собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, 15 таблиц и 3 рисунка. Список литературы включает 199 источников, среди которых 147 отечественных и 52 зарубежных авторов. Личный вклад автора Весь материал, представленный в диссертации, собран, обработан и проанализирован лично автором. – 10 – Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Хроническая болезнь почек. Современный взгляд на патогенетические механизмы формирования По данным зарубежных авторов в мире отмечается неуклонный рост уровня ХБП. По данным крупных популяционных регистров (NHANES III, Okinawa Study) распространенность ХБП составляет не менее 10 %, достигая более 20% у отдельных категорий лиц (в зависимости от возраста и сопутствующей патологии). Признаки повреждения почек или снижение фильтрационной функции встречаются у каждого десятого жителя Земли [2, 35, 45, 145, 153, 161]. Хроническая болезнь почек (ХБП) – наднозологическое понятие, объединяющее всех больных с сохраняющимися в течение 3 и более месяцев признаками повреждения почек по данным лабораторных и инструментальных исследований и/или снижением фильтрационной функции. Наиболее важным клиническим маркером функции почек, по определению Международной ассоциации нефрологов (K/DOQI 2012 г), является уровень скорости клубочковой фильтрации (СКФ), стандартизированной на поверхность тела, находящийся ниже нормальных значений, т.е. ниже 90 мл/мин/1,73 м2. ХБП 1-й стадии диагностируется у пациентов с признаками повреждения почек, где СКФ 90 мл/мин/1,73 м2 (признаки нефропатии, нормальная КФ); 2-я стадия – при СКФ 60-89 мл/мин/1,73 м2 (признаки нефропатии, умеренное снижение КФ); 3-я стадия –А: 45-59 мл/мин/1,73 м2 и Б: 30-44 мл/мин/1,73 м2; 4-я стадия – 15-29 мл/мин/1,73 м2 (тяжелое снижение КФ, преддиализная стадия); 5-я стадия – СКФ ниже 15 мл/мин/1,73 м2 или диализ (крайне тяжелое снижение, диализная стадия). В качестве временного параметра определения ХБП было выбрано три месяца (критерий «стойкости»), так как установлено, что в эти сроки острые заболевания почек заканчиваются выздоровлением, – 11 – либо приводят к характерным признакам хронизации процесса [37, 47, 75, 90, 96, 154, 162]. Важным моментом в понимании хронической болезни почек является возможность утраты функции почек. Существуют критерии, согласно которым присутствие мочевого синдрома, морфологические или анатомические изменения считаются основанием для постановки диагноза хронической болезни почек. Очевидные критерии ХБП можно установить по результатам нефробиопсии или при ультразвуковом исследовании (уменьшение размеров почек), то наличие мочевого синдрома несет различный прогноз. В современной нефрологии нефротоксическим фактором является наличие протеинурии, как наиболее неблагоприятный симптом. Интегральным показателем функции почек является скорость клубочковой фильтрации. Рассчитывают СКФ по формуле Кокрофта-Голта: для мужчин СКФ = (140 – возраст) × масса тела в кг ÷ (72 × креатинин плазмы крови в мг %), и для женщин СКФ = (140 – возраст) × масса тела в кг × 0,85 ÷ (72 × креатинин плазмы крови в мг %) [48, 91, 97, 155, 163]. У 90% пациентов с ХБП в анамнезе выявляются следующие заболевания: гломерулонефрит, гипертоническая нефропатия, тубуло- интерстициальный нефрит, злокачественная артериальная гипертония, cтеноз почечной артерии, хронический пиелонефрит, также поражение почек при системных заболеваниях соединительной ткани, амилоидоз почек, подагрическая нефропатия; врождённые заболевания почек, миеломная болезнь, гипоплазия почек, поликистоз почек, предшествующая длительная обструкция мочевыводящих путей, мочекаменная болезнь [49, 76, 92, 146, 166]. Большое значение имеют факторы, приводящие к разви- тию олигонефронии, т.е. несоответствию числа функционирующих нефронов потребностям организма: злоупотребление анальгетиками и нестероидными противовоспалительными препаратами, употребление пищевых добавок – 12 – (средства для снижения веса у женщин, протеиновые коктейли для наращивания мышечной массы у мужчин), операции на почках [50, 93, 107, 156]. Несмотря на разнообразие всех патогенетических механизмов повреждения почечной ткани, последствия всех этих процессов одинаковы — формирование нефросклероза. Склеротические изменения в почках протекают в виде гломерулосклероза и тубулоинтерстициального фиброза. Согласно современным воззрениям, нефросклероз – это непростой, допустимо обратимый патологический процесс, при котором под действием разных повреждающих факторов или многофункциональной перегрузки почек нарушается баланс между продукцией и разрушением внеклеточного матрикса. В результате чего, в почечной ткани происходит накопление белков – как типичных для интерстициальной ткани (коллаген I, III, V, VII, XV типов, фибронектин), так и тех, что в норме являются компонентами базальной мембраны (коллаген IV типа, ламинин). Сложные процессы, лежащие в основе нефросклероза на разных его стадиях, являются предметом подробного изучения, так как современное развитие молекулярной медицины позволяет синтезировать средства, оказывающие нефропротективное действие [51, 77, 94, 98, 108, 157, 164]. Общепринято считать, что большинство хронических заболеваний почек имеют единый механизм прогрессирования. При ХБП происходит гибель части нефронов, а в оставшихся рабочих нефронах развиваются структурные и функциональные изменения, которые носят компенсаторный характер: внутриклубочковая гипертензия, гиперфильтрация, гипертрофия нефронов в результате активации ренин-ангиотензиновой системы. Важную роль в патогенезе ХБП играет повреждающее действие системной артериальной гипертонии на почки, что приводит к нарушению нефральной гемодинамики – гиперперфузии клубочков и клубочковой гипертензии. Другим механизмом повышения давления в клубочках является сужение выносящей артериолы под действием ангиотензина II [109, 158, 167, 187]. – 13 – Другой вид повреждения – ишемия – это недостаточность почечной перфузии, которая вызывает поражение почечной ткани и развитие нефросклероза. Ишемические повреждения наиболее тропны к эпителию почечных канальцев, которые кровоснабжаются хуже, чем клубочки. При этом установлено, что хроническая ишемия связана с атрофией и апоптозом канальцевого эпителия, развитием тубулоинтерстициального фиброза [110, 165, 188, 192]. Считается, что локальная ишемия почечной ткани встречается значительно чаще тотальной. Причины ее многообразны: атеросклероз почечной артерии, гипертонический нефроангиосклероз, васкулиты, иммунное воспаление с отеком и микротромбозами, объемные образования и деструктивные процессы в почках. Таким образом, ишемизированные участки почечной ткани чередуются с тканью в состоянии гиперперфузии, при этом оба нарушения ведут к развитию нефросклероза [121, 194]. Клиническими исследованиями доказано, что протеинурия не только отражает тяжесть поражения клубочков, но и вызывает токсическое повреждение интерстиция тубулярных клеток. При повреждении гломерулярного аппарата нефронов в первичную мочу проникают фрагменты базальной мембраны капилляров клубочков, обладающие иммуногенностью, иммунные комплексы, воспалительные цитокины, и другие вещества, приводящие к повреждению тубулоцитов и активации тубулоинтерстициального фиброза. Учитывая все вышеизложенное, ключевая роль в прогрессировании нефросклероза принадлежит РАС. Ее активация ведет к клубочковой гипертензии, ишемии тубулоинтерстиция и протеинурическому повреждению [41, 97, 99, 195]. Имеются научные данные по изучению нарушения фосфорно– кальциевого обмена у больных с ХБП. Нарушения фосфорно-кальциевого обмена формируют два основных синдрома: резорбцию костной ткани и эктопическую кальцификацию. Детальный анализ показывает, что даже на ранних стадиях ХБП транзиторное повышение уровня фосфатов в крови – 14 – снижает концентрацию ионизированного кальция, вследствие чего повышается уровень паратгормона. В свою очередь он снижает реабсорбцию фосфатов в почках и стимулирует продукцию активной формы витамина D3 – кальцитриола. Кальцитриол является главным стимулятором абсорбции кальция в кишечном тракте, а также способствует мобилизации кальция из костей. По мере прогрессирования ХБП гиперфосфатемия становится постоянной. При вторичном гиперпаратиреозе у пациентов с ХБП развивается фиброзно–кистозная остеодистрофия, ремоделирование костной ткани, снижение минерализации костей и остеомаляция. Нарушения гомеостаза кальция и фосфора и проявления вторичного гиперпаратиреоза прогрессируют по мере снижения СКФ [87, 106, 196]. В научных кругах в настоящее время сочетанное поражение сердечнососудистой системы и почек рассматривают в рамках кардиоренального синдрома (КРС). Последние научные исследования показывают, что нарушение функционального состояния почек тесно связано с возникновением сердечно-сосудистых осложнений. В научной литературе последних лет обсуждается вопрос о воздействии уремических токсинов, анемии, нарушении фосфорно-кальциевого обмена, хронического системного воспаления в развитии КРС при ХБП. Благодаря инновационным разработкам молекулярной медицины найдены механизмы развития кардиоренальных отношений. Имеется доказательная база, что они запускаются на ранних стадиях ХБП, даже при нормальных значениях СКФ [93, 99, 197]. Наиболее распространенными заболеваниями приводящими к ХБП являются хронический гломерулонефрит и хронический необструктивный пиелонефрит. Хронический гломерулонефрит (ХГН) – это групповое понятие, включающее заболевания гломерулярного аппарата почек с иммунным механизмом поражения и постепенным ухудшением почечных функций. Хронический гломерулонефрит быть может результатом острого гломерулонефрита, так и первично-хроническим, развившемся в отсутствии предшествующей – 15 – острой атаки. В научной литературе хронический гломерулонефрит подразделяют на клинические формы. 1. Нефротическая форма. Составляет 10% случаев ХГН. При данной форме в настоящее время остается актуальным вопрос о возможности перехода минимальных изменений клубочков в фокальносегментарный гломерулосклероз, так как в основе лежит изменение подоцитов. Для нефротической формы хронического гломерулонефрита характерны массивная протеинурия (более 3 г/сут), отёки, гипо- и диспротеинемия, гиперлипидемия. При данной форме нефротический синдром как правило, не сопровождается гематурией и артериальной гипертензией. Поэтому в некоторых источниках его называют идиопатическим, или первичным нефротическим синдромом [98, 141, 198]. Говоря о патогенезе, значительная протеинурия приводит к гипопротеинемии и диспротеинемии, через дальнейшие механизмы происходит перераспределение жидкости в тканях. Уменьшается объём циркулирующей крови, снижается клубочковая фильтрация, появляются диффузные отёки. Наряду с развитием гипоальбуминемии повышается концентрация липидов в сыворотке крови. Снижается количество микций и суточный диурез, но относительная плотность мочи повышена. Обнаруживают гипокомплементемию. Это показатель активности патологического процесса [142, 189, 199]. 2. Гипертоническая форма 20-30% случаев при ХГН. Мочевой синдром при этой форме мало выражен, больше преобладает злокачественная артериальная гипертензия. По некоторым данным отмечаются изменения глазного дна в виде нейроретинита. 3. Смешанная форма составляет лишь 5% случаев ХГН. При смешанной форме возможны все морфологические варианты, кроме минимальных изменений. Формируется мезангиокапиллярный вариант, так как происходит пролиферация мезангиальных клеток и проникновение их в стенку капилляров, вследствие чего последние утолщаются. Прогрессирование патологического процесса приводит к развитию нефросклероза и фор- – 16 – мированию фибропластического гломерулонефрита - финалу большинства форм хронического гломерулонефрита. Смешанность данной формы заключается с острой атаки нефротического синдрома, выраженной неселективной протеинурии и стойкой артериальной гипертензии. Особенность смешанной формы – это гипокомплементемия с уменьшением скопления СЗ и/или С4 составляющих комплемента. 4. Латентная форма до 50% случаев при ХГН [140, 190]. По статистическим данным это часто возникающая форма. Характеризуется слабо выраженным нефротическим синдромом, без нарушения гемодинамики и отеков. Длительное время может протекать латентно, в течение 10-20 лет и более. 5. Гематурическая форма оправдывает свое название. Встречается в 2030% при ХГН. Морфологически это мезангиопролиферативный гломерулонефрит. При данном варианте происходит отложение в клубочках IgA и гипокомплементемия, с накоплением компонента комплемента СЗ. По фазам выделяют: – Обострение (активная фаза, рецидив) — появление нефритического или нефротического синдрома. – Ремиссия (неактивная фаза) — улучшение или нормализация экстраренальных проявлений (отёков, артериальной гипертензии), функции почек и изменений в анализах мочи. По патогенезу: – Первичный (идиопатический) ХГН. – Вторичный ХГН, связанный с другим заболеванием. Существует морфологическая классификация: – Диффузный пролиферативный гломерулонефрит. – Гломерулонефрит с «полулуниями» (подострый, быстропрогрессирующий). – Мезангиопролиферативный гломерулонефрит. – 17 – – Мембранозный гломерулонефрит. – Мембранопролиферативный, или мезангиокапиллярный гломерулонефрит. – Фокально-сегментарный гломерулосклероз. – Фибропластический гломерулонефрит. Выделяют следующие варианты течения хронического гломерулоне- фрита: – Латентное течение – субклиническое, без видимых обострений и ремиссий. ХГН выявляют чаще случайно, при профилактическом осмотре, по изменениям в анализе мочи. – Рецидивирующее течение – с обострениями, которые развиваются после переохлаждения, стресса, перенесенного воспалительного заболевания, или без видимой причины [16, 80, 83, 87]. В нашей стране широкое распространение получила клиническая клас- сификация гломерулонефрита, так как морфологическая основана только на данных биопсии почек. В связи с этим считается, что диффузный пролиферативный гломерулонефрит соответствует клинической форме острого гломерулонефрита. Гломерулонефрит с «полулуниями» — это клиническая форма быстро прогрессирующего гломерулонефрита, а другие морфологические формы относятся к хроническому гломерулонефриту. Темпы прогрессирования при хроническом заболевании почек различаются. ХГН смешанного типа имеет ускоренные темпы прогрессирования от 3 до 5 лет. При поликистозе почек, мочекаменной болезни, хроническом пиелонефрите, гипертонической нефропатии с замедленными темпами протекает латентный хронический гломерулонефрит, от 11 до 13 лет [8, 84, 137, 191]. Имеется множество научных данных по установлению причин хронического гломерулонефрита. Некоторые авторы склоняются к роли нефритогенных штаммов стрептококка, персистирующих вирусов (гепатита В, цитомегаловируса, Эпштейна-Барр, вирусов Коксаки, гриппа и др.), генетически обусловленных особенностей иммунитета (возможно дефект в системе ком- – 18 – племента или клеточного иммунитета). В патогенезе хронического гломерулонефрита выделяют иммунологически обусловленные и иммунологически не обусловленные варианты течения заболевания. Большинство форм первичного хронического гломерулонефрита относят к иммунокомплексным гломерулопатиям [85, 86, 92, 138]. Участие иммунологических процессов в развитии хронического гломерулонефрита с минимальными изменениями является на сегодняшний день вопросом открытым. Проводился отбор пациентов с аллергической реакцией после вакцинации, употребления лекарственных препаратов, нарушения в диете, и других факторов, выяснилось, что при исследовании клубочков иммуногистохимическим методом специфических изменений не обнаружено. С помощью микроскопии установлено, что патологические изменения подоцитов приводят к нарушению целостности клубочкового аппарата, нарушается фильтрационная целостность клеток. В результате чего, белки и липиды в избыточном количестве проникают в первичную мочу и в процессе реабсорбции оседают в канальцевом эпителии почек. Развивается белковая и жировая дистрофия тубулярных клеток. В современной литературе такой патологический процесс называют «липоидным нефрозом», который хорошо виден при световой микроскопии [39, 80, 84, 88]. Согласно национальному руководству по нефрологии хронический пиелонефрит считается следствием перенесенного острого воспалительного процесса почек. Сложилось мнение, что отсутствие регулярного диспансерного наблюдения за пациентами, перенесшими острую атаку пиелонефрита, считается одним из основания перехода воспаления в хроническую форму. При этом каждое воспаление может обостряться в течение нескольких лет, иногда даже незаметно для больного и врача. По статистике хронический необструктивный пиелонефрит может развиться в любом возрасте, как у мужчин, так и у женщин, может быть как самостоятельным первичным заболеванием, либо протекающим вторично, как осложнение других патологий или аномалий развития [82, 95, 111, 136]. – 19 – Согласно имеющимся рекомендациям, в зависимости от активности воспалительного процесса в почках выделяют фазы течения хронического необструктивного пиелонефрита: – Фаза активного воспаления. В этом состоянии организм борется с инфекцией. В данном случае обнаруживают лейкоцитурию, бактериурию, в анализе крови – признаки воспаления в организме. При лечении, а иногда и без лечения хронического пиелонефрита, острая фаза может переходить в латентную. – Латентная фаза может длиться долгое время, порой до 6 месяцев. Воспалительный процесс в почках стихает, лейкоцитурия и бактериурия носят бессимптомный характер. – Фаза ремиссии. Все лабораторные показатели снижаются до нормальных значений. Но, через какое-то время при возникновении неблагоприятных условий для организма воспалительный процесс возобновляется [82, 85, 124, 139]. Мочевые пути представляют собой единую структуру, заполненную мочой от почечной лоханки до мочевого пузыря. В основе формирования хронического пиелонефрита лежит нарушение оттока мочи на фоне функциональных и/или органических изменений мочевыводящих путей при условии воздействия патогенных бактерий. Вероятность развития заболевания также зависит от вирулентности возбудителя, числа проникших бактерий и состояния местных и общих защитных сил организма. Вне обострения хронический пиелонефрит протекает бессимптомно, без характерных клинических симптомов. Возможны лабораторные изменения в моче в виде лейкоцитурии и бактериурии. При переходе в хроническую болезнь почек, развитии нефросклероза, помимо признаков уровоспаления появляется протеинурия [5, 38, 83, 113, 169]. Европейской ассоциацией урологов предложена современная классификация инфекции мочевыводящих путей (2011 г), которая предусматривает следующую градацию: – 20 – 1. В зависимости от уровня поражения: – Уретрит – Цистит – Пиелонефрит – 2. Сепсис По степени тяжести инфекционного процесса: (степень тяжести устанавливается по шкале 1-6) 1– низкая, цистит 2– пиелонефрит средней тяжести 3– пиелонефрит тяжелого течения 4– синдром системной воспалительной реакции 5– сепсис с дисфункцией внутренних органов 6 – сепсис с органной недостаточностью 3. Категории факторов риска: O – не известно/ сопутствующие факторы риска R – факторы риска рецидивирующей ИМВП, но без риска тяжелого исхода E – факторы риска вне мочеполовой системы, с риском более тяжелого исхода N – нефропатии с риском более тяжелого исхода U – урологические факторы риска, с риском более тяжелого исхода, который можно устранить во время лечения C – постоянный катетер и не разрешившиеся урологические факторы риска, с риском более тяжелого исхода 4. В зависимости от степени чувствительности выделенного штамма: – Чувствительный – Сниженная чувствительность – 21 – – Полирезистентность [81, 86, 92, 97]. Рядом ученых установлено, что при любом новом обострении хронического пиелонефрита в воспалительный процесс встраиваются все новые участки почечной ткани. С течением времени, после купирования воспаления, естественная «живая» ткань почки гибнет и в этом месте образуется рубец. В результате длительной хронизации процесса происходит постепенное уменьшение функционирующей ткани почки, с исходом в сморщивание и прекращением своей важной работы. Часто хронический пиелонефрит проявляется без острой клинической картины, только общей слабостью, быстрой утомляемостью, слабыми тупыми болями в поясничной области. Так же хронический пиелонефрит подразделяют на осложненный и неосложненный. Хронический пиелонефрит неосложненный при условии нормальной анатомии мочевого пузыря, без нарушения уродинамики нижних мочевых путей. Осложненным считается хронический пиелонефрит на фоне имеющихся интеркуррентных заболеваний, а также при нарушениях пассажа мочи на различном уровне мочеполового тракта [6, 14, 80, 137]. Имеются научные данные по изучению патогенеза хронического необструктивного пиелонефрита. При нарушении оттока мочи возрастает гидростатическое давление в чашечно-лоханочной системе почки, что ведет к развитию почечно-лоханочных рефлюксов. При переполнении лоханки мочой происходит сдавление тонкостенных почечных вен, что в свою очередь приводит к нарушению венозного оттока в почке. В конечном итоге наступает венозное полнокровие, отек паренхимы, нарушается трофика почечной ткани, что является благоприятной средой для размножения бактерий. Ряд авторов научных статей относят хронический пиелонефрит к заболеваниям с генетической предрасположенностью. Дефект генов проявляется наибольшей плотностью рецепторов слизистой мочевыводящих путей к возбудителям пиелонефрита (чаще к E.colli), а также присутствием в локусе А HLA-антигенов предрасполагающих к развитию хронического пиелонефрита [83, 138, 145, 169]. – 22 – Согласно современным представлениям в основе развития мочевого синдрома различного генеза важную роль играет эндотелиальная дисфункция, при этом эндотелий рассматривается не только как мишень для воздействия патогенетически детерминированных процессов характерных для тех или иных внутренних болезней. Но и как объект терапевтического воздействия для медикаментозной коррекции возникающей эндотелиальной дисфункции [84, 114, 119, 168]. Эндотелиальная дисфункция является центральным звеном патогенеза ведущих нефрологичсеких заболеваний таких как гломерулонефрит и пиелонефрит. Она предрасполагает к вазоспазму и нарушению вазоренальной гемодинамики с активацией провоспалительных механизмов. Наиболее доступными для рутинного тестирования являются определение уровня С-реактивного белка крови и микроальбуминурия [94, 115, 153, 199]. Лечебные мероприятия у пациентов с нефрологической патологией и эндотелиальной дисфункцией направлены на адекватную противовоспалительную терапию, улучшение вазоренальной гемодинамики и нивелирование нарушений функций эндотелиальных клеток. Однако достижение клинически значимых ответных реакций со стороны организма пациента невозможно без стабилизации структурно-функционального состояния клеточных образований нефрона, и прежде всего их мембранных структур [53, 114, 118]. Учитывая наличие в структурах нефрона большого количества холинои адренорецепторов, синаптотропные вещества могут оказывать на почку разнообразное влияние. При этом их прямое влияние на работу клубочка и канальцевого аппарата, а косвенное - изменение гемодинамики. В многочисленных экспериментальных исследованиях достаточно детально изучено участие ацетилхолина в этих процессах. Так показано, что кратковременное воздействие этого нейромедиатора на М- и Н-холинорецепторы ведет к вазоспазму и торможению водного диуреза, однако, вслед за этим наблюдается усиление мочеотделения, влияющее на изменение качественных показателей процесса мочеиспускания, ритм выведения мочи. Этот эффект хорошо купи- – 23 – руется атропином. Он не оказывает влияние на мочеотделение, но уменьшает эффекты ацетилхолина и способен вызвать ожидаемый клинический эффект. Именно на этом основан опыт клинического применения селективных Мхолиноблокаторов в лечении гиперактивности нижних мочевых путей [3, 7, 13, 18, 112]. Таким образом, из-за большой распространенности, резкого снижения качества жизни пациента, высокой смертности, патология почек среди хронических неинфекционных заболеваний занимает важное место, что приводит к необходимости применения дорогостоящих методов лечения в терминальной стадии – проведения диализа и трансплантации почки [4, 116, 117, 192]. В то же время, развитие современной медицинской науки и фармакологии положило начало для разработки высокоэффективных и относительно недорогих подходов к профилактике, позволяющих затормозить прогрессирование хронических заболеваний почек, уменьшить риск развития осложнений и расходы на лечение. Подобные подходы оказались применимы к большинству больных с патологией почек, независимо от ее причины. Однако эффективность терапии хронической болезни почек далека от совершенства, что требует новых подходов от ее реализации. 1.2. Клинико-лабораторные и функциональные методы диагностики хронической болезни почек Исходя из широкого понимания определения мочевого синдрома, важно в едином ключе оценивать качественные и количественные особенности процесса мочеобразования и мочевыведения в норме и условиях реализации хронической болезни почек. Важно понимать, что субклинические проявления почечной патологии в практике подразумевают лабораторные отклонения в параметрах свежевыпущенной мочи. Но существует и компонент ощущений этапа эвакуации мочи из организма. Это не клиническое сопровожде- – 24 – ние патологического процесса в почках. Это дистанционная реакция мочевых путей на системные изменения в организме больного человека, которые часто появляются раньше основных клинических проявлений болезни [19, 54, 87, 112, 147]. Европейская ассоциация урологов характеризует дисфункцию мочеиспускания как нестабильное состояние, которое может значительно изменяться в течение короткого промежутка времени. Кроме того, нейрогенная дисфункция мочеиспускания у пациентов с хронической болезнью почек опасна развитием осложнений. При анкетировании пациентов, исследование показало, что не более 25% пациентов имеют адекватное специализированное наблюдение за течением нейрогенной дисфункции мочеиспускания на уровне амбулаторной помощи. И более 80% пациентов имеют признаки некомпенсированных проявлений нейрогенной симптоматики мочеиспускания. Частота дисфункций мочеиспускания среди взрослого населения составляет от 8% до 29% [78, 86, 100]. Вся система мочевыводящих путей представляет собой единый полый мышечный орган от почечной лоханки до уретры, обе части которого функционально взаимосвязаны. МВП обладают собственной специфической моторикой, которая позволяет двигать образовавшуюся мочу в нужном направлении. Различные отделы мочевыводящей системы сокращаются в определённой последовательности, то есть имеют координированные сокращения и расслабления, способствующие нормальному оттоку мочи. Этот процесс и называется уродинамикой. Еще в 1960 г. Я. Борд писал «Ключ к пониманию патогенеза восходящей инфекции в верхние мочевые пути и почку лежит в изучении нормальной и патологической физиологии мочевыводящей системы, каким образом бактерии могут продвигаться из мочевого пузыря в почечные лоханки против тока мочи и что этому предшествует» [20, 79, 115, 172]. Процесс мочевыведения протекает в две фазы. Первую - транспортную, когда под действием (детрузоров) изгоняющих мышц моча движется по мо- – 25 – чевым путям; вторую – ретенционную фазу, когда под действием сфинктеров нужный отдел мочевыводящих путей растягивается, что способствует накоплению мочи. Транспортная и ретенционная фазы чередуются между собой. В норме уродинамика осуществляется за счет синхронного сокращения лоханки почки и открытия лоханочно-мочеточникового сфинктера, что приводит к транспорту мочи в мочеточник. Моча движется по мочеточнику за счет градиента давления, создаваемого систолой почечной лоханки и распространения перистальтической волны по мочеточнику. Волна появляется в результате автоматической работы гладкой мышцы мочеточника 1-5 раз в минуту. Стенка мочеточника состоит из продольных и циркулярных гладкомышечных волокон, в результате их координированного сокращения обеспечивается перистальтическая активность мочеточника. Далее, транспорт мочи идет по мочеточникам, преодолевая несколько этапов, отделённых друг от друга сфинктерами. Каждый участок мочеточника периодически расслабляется, наполняясь мочой, и сокращается, продвигая мочу в следующий отдел МВП. При переходе мочи из мочеточников в мочевой пузырь также происходят координированные друг с другом действия, сокращения мочеточников и одновременного расслабления пузырно-мочеточниковых сфинктеров [101, 105]. В последние годы предлагают современную теорию, что верхние мочевые пути сокращаются как по цистоидному, так и по перистальтическому типу. Перистальтировать может нормально функционирующий мочеточник, а цистоидное сокращение возникает лишь при патологических состояниях. Регуляция процессов уродинамики происходит за счет вегетативной нервной системы. Большое значение для правильной работы мочевыводящего тракта имеет также её внутренняя организация, основанная на пейсмейкерах (pace maker): клетках- водителях ритма, обладающих способностью генерировать собственную ритмическую активность. Имеются научные электрофизиологические исследования, которые доказывают наличие большого количества pace-мейкерных клеток в лоханочно-мочеточниковом сегменте. Со- – 26 – гласно современным данным, выброс мочи из почечной лоханки возникает когда пейсмейкер передает локальные биоэлектрические импульсы и активирует сокращения мышечного слоя [82, 86, 149]. При врожденных аномалиях развития чашечно-лоханочной системы могут иметь место первичные нарушения моторики, связанные с неправильной работой водителей ритма, дискоординацией нервной регуляции мочевыводящих путей. Нарушения моторики могут быть разнообразны и зачастую приводят к ретроградному движению мочи. Помимо врожденной патологии, нарушения уродинамики имеют множество причин. Выделяют механические и регуляторные факторы, нарушающие естественный отток мочи [78, 100, 105]. К механическим факторам относятся внешние сдавления мочевыводящих путей. Сдавление опухолью, переполненным кишечником при запорах или метеоризме, беременной маткой у женщин, а также при доброкачественной гиперплазии предстательной железы у мужчин. Так же, к механическим факторам относятся конкременты и стриктуры мочеточников. Регуляторные факторы больше актуальны для женщин. Женские мочевыводящие пути подвержены гормональным влияниям, и колебания уровня эстрогенов, прогестерона, глюкокортикоидов вызывают дискинезию мочевыводящего тракта, создавая условия для пузырно-мочеточникового рефлюкса. Также к функциональным нарушениям уродинамики могут приводить и различные неврологические заболевания [101, 105]. Для обеспечения физиологичного оттока мочи необходима слаженность действий как нижних, так и верхних мочевых путей. Резервуарная функция мочевого пузыря обеспечивается взаимопомощью детрузора и сфинктеров уретры. Низкое внутрипузырное давление сохраняется за счет хорошей эластичности и способности к растяжению детрузора, независимо от увеличения объема мочи. Во время накопления жидкости до максимальной физиологической вместимости детрузор находится в пассивном состоянии. В тот момент, когда мочевой пузырь достигает максимального физиоло- – 27 – гического объема, внутрипузырное давление повышается до 30-50 см водного столба за счет сопротивления детрузора. Мышцы тазовой диафрагмы, а также наружный и внутренний сфинктеры уретры расслабляются, снижается внутриуретральное давление, становится положительным пузырно- уретральное давление, что является условием для эвакуации мочи [112, 133]. Количественные свойства накопительной возможности мочевого пузыря формируются из максимальной скорости потока мочи, которая показывает функцию микционного давления и уретрального сопротивления. В процессе мочеиспускания внутрипузырное давление зависит от напряжения брюшной стенки, сокращения детрузора и достаточного объема мочевого пузыря. Акт мочеиспускания в норме зависит главным образом от тонуса и сократительной способности детрузора. Но зная норму, можно ожидать и патологию. При неправильной работе мочевого пузыря, его воспалении возникает пузырно-мочеточниковый рефлюкс. В норме пузырно-мочеточниковый сегмент способен конфронтировать внутрипузырному давлению жидкости до 60-80 см водного столба. При нарушении пассажа мочи в дистальном отделе уретры турбулентный поток создает предпосылки для ретроградного заброса микроорганизмов в мочевой пузырь, что приводит к частым рецидивам хронического цистита [132, 133, 164]. С учетом предоставленных данных можно говорить о следующем механизме развития инфекционно-воспалительных заболеваний мочевой системы. При развитии императивных расстройств мочеиспускания порция мочи из мочевого пузыря может поступать в уретру при повышении детрузорного давления во время наполнения мочевого пузыря. Затем происходит встречный подъем уретрального давления с целью удержания мочи. При колебаниях уретрального давления отмечается заброс мочи из уретры в мочевой пузырь, т.е. микробная флора восходящим путем мигрирует в мочевой пузырь, а при наличии пузырно-мочеточникового рефлюкса – в верхние мочевые пути [129, 135, 169]. – 28 – По данным научной литературы, наиболее часто обструкция на уровне пузырно-мочеточникого сегмента обусловлена высоким внутрипузырным давлением. Имеется доказательная база, что внутрипузырное давление, превышающее 40 см водного столба, приводит к отклонению нормального оттока мочи из верхних мочевыводящих путей. При сохраняющемся высоком давлении в мочевом пузыре в течение длительного времени развивается гидронефроз. Такая картина наблюдается со сниженной эластичностью мочевого пузыря, низкой способностью к растяжению, либо при гиперактивности детрузора с высокими цифрами детрузорного давления. По мнению зарубежных авторов максимальное детрузорное давление (70 см водного столба и выше) наверняка вызывает нарушение функции верхних мочевыводящих путей [100, 103]. Одним из наиболее известных и часто встречающихся дисфункций нижних мочевых путей является детрузорно-сфинктерная диссинергия. Это заболевание характеризуется невольными сокращениями наружного сфинктера мочеиспускательного канала и/или парауретральных мышц во время сокращения детрузора. При нарушении синхронного, согласованного сокращения детрузора и расслабления сфинктера мочевого пузыря возникает функциональная инфравезикальная обструкция, что ведет к накоплению нефизиологического объёма остаточной мочи. Гиперактивность детрузора характеризуется внезапными подъёмами внутрипузырного давления и снижением накопительной функции мочевого пузыря. При гипотонии детрузора происходит снижение его чувствительности, переполнение мочевого пузыря и нарастание внутрипузырного давления выше допустимых значений [102, 149]. В последние годы появилось много научных публикаций, в которых указывается на увеличение числа женщин с нарушением мочеиспускания без патологических изменений в общем анализе мочи. Исследователи начали считать, что причиной возникновения симптомов нижних мочевых путей являются расстройства кровообращения в органах малого таза, нейроэндокрин- – 29 – ные нарушения у женщин, и различные заболевания психики пациентов. Некоторые авторы рассматривают дизурию как проявление воспалительного процесса в мочевом пузыре и уретре. Другие научные критики объясняют появление дизурии функциональными нарушениями нижних мочевыводящих путей [95, 136]. По данным отечественных авторов 59% женщин с хроническим неспецифическим воспалением нижних мочевыводящих путей имеют существенные признаки инфравезикальной обструкции. В большинстве случаев локализация обструкции в шейке мочевого пузыря и проксимальном отделе уретры [20, 84, 92]. Существуют опубликованные данные, что хронический необструктивный пиелонефрит у женщин развивается вследствие нарушения функции нижних мочевыводящих путей, обусловленных гиперактивностью или выраженной гипотонией детрузора, нестабильностью уретры вследствие детрузорно-сфинктерной диссинергии [21, 87]. В настоящее время остается актуальным изучение нервной регуляции мочевыводящего тракта. Нарушение функции нижних мочевых путей можно объяснить с концепции нейрофизиологии. Ученые доказали, что дисфункция нижних мочевыводящих путей связана с расстройством нервной регуляции этих органов. Существует постоянный контроль вегетативной нервной системы за работой мочевого пузыря и уретры. Это объясняется распределением адрено- и холинорецепторов в активно функциональных зонах нижних мочевыводящих путей [92, 105]. По данным методов нейровизуализации в процессе изучения структур головного мозга выявлено, что наполнение мочевого пузыря у пациентов с признаками ургентности вызывает активацию таламуса и островка, отвечающих за чувство позыва, а также передней поясной извилины, функция которой состоит в координации и контроле мочеиспускания [102, 132]. Известно, что супрасегментарные структуры головного мозга ответственны не только за контроль мочеиспускания, но и за реализацию поведен- – 30 – ческих и эмоциональных реакций. Доказано, что септо-гиппокампальные области имеют определенное значение в психофизиологии тревожности человека. В качестве замедляющих для эмоционального и моторного поведения определены орбитофронтальная и передняя цингулярная кора. Нарушение работы этих церебральных образований приводит к формированию психовегетативного синдрома [13, 141]. Для возникновения нейрогенных нарушений мочевого пузыря большое значение имеет уровень и распространенность поражения нервной системы. Нижние мочевые пути иннервируются соматическим и вегетативным (симпатическим и парасимпатическим) отделами нервной системы. Мочевой пузырь имеет двойную иннервацию. Рецепторы, находящиеся в области окончаний симпатической иннервации мочевого пузыря и уретры разделяются на α- и β-адренорецепторы. α-адренорецепторы расположены в основании детрузора, в шейке мочевого пузыря и проксимальном отделе уретры. βадернорецепторы расположены в области дна и тела мочевого пузыря. Холинэргические нейроны парасимпатической нервной системы в большей степени располагаются в мышечной стенке мочевого пузыря [7, 18, 24]. Человек ощущает наполнение мочевого пузыря вследствие растяжения его стенки с увеличивающимся объемом мочи. При этом происходит следующее: афферентные импульсы от рецепторов, находящихся в его стенке, по тазовому нерву поступают в крестцовый отдел спинного мозга. Затем они направляются в области моста и коры головного мозга, являющимися центрами мочеиспускания. Головной мозг оценивает сложившуюся ситуацию. И если есть все условия для опорожнения мочевого пузыря на данный момент времени для конкретного человека то головной мозг, испытывающий позыв на мочеиспускание, определенными действиями инициирует акт мочеиспускания. Далее происходит планомерное напряжение мышц живота, за счет иннервации межреберных нервов, и расслабление мышц тазового дна. Здесь же соматический импульс тормозит симпатическое управление над мочевым пузырем, отвечающее за накопление и удержание мочи, и ини- – 31 – циирует парасимпатические центры через эфферентные пути тазового нерва для полноценного и быстрого освобождения мочевого пузыря [25, 100]. Доказано, что физиологическая емкость мочевого пузыря составляет 200-300 мл, а скорость его наполнения мочой около 50 мл в час. Первое чувство помочиться возникает в среднем через 4-5 часов после последнего опорожнения. Неимение достаточно удобных условий для мочеиспускания принуждает человека самостоятельно подавлять висцеральную импульсацию от мочевого пузыря, и заставить симпатическую иннервацию продлить процесс накапливания мочи. Следующий позыв помочиться возникнет при объёме 500 миллилитров мочи. При откладывании акта мочеиспускания головной мозг усмиряет реакции спинного мозга, нацеленные на выполнение опорожнения мочевого пузыря. Второй позыв может быть вновь неактуальным для человека. Наполняемость мочевого пузыря растет, позывы на мочеиспускание тревожат головной мозг. Нет физических условий для выполнения физиологического акта. Мышцы промежности и уретры не справляются с возрастающим сопротивлением давления мочи и мощная струя стремительно, не подчиняясь воле человека, покидает мочевой тракт. Это результат работы автономной нервной системы, которая, несмотря на запреты координирующей вегетативной нервной системы, ургентно и эффективно избавляет мочевой пузырь от угрожающего объема мочи [24, 58]. Продолжительность физиологического акта мочеиспускания длится в среднем 20 секунд, с максимальной скоростью потока мочи около 30 мл в минуту. Объём остаточной мочи после опорожнения мочевого пузыря в норме составляет не более 50 мл. Существенным считается тот факт, что физиологическое мочеиспускание возможно только при сохранении нормальной анатомии функциональности мочевого пузыря и его нервных структур, отвечающих за этот процесс. Лучшие ощущения, которые испытывает здоровый человек от 4 до 6 раз в сутки, прежде всего в дневное время, это чувство опорожнения мочевого пузыря [23, 103]. – 32 – Нарушения уродинамики верхних и нижних мочевых путей играет определяющую роль в развитии воспалительных заболеваний мочевыводящей системы, что приводит к длительной хронизации процесса, с исходом в хроническую болезнь почек. Поиск новых эффективных терапевтических методов лечения и предупреждение дальнейшего прогрессирования хронической болезни почек остаются острой медико-социальной проблемой, относящейся к приоритетам государственных систем здравоохранения многих стран мира [24, 25]. При хронических заболеваниях почек, в том числе и хроническом пиелонефрите, диагностика нарушений уродинамики получила широкое распространение. Своевременная диагностика и превентивная коррекция могут привести к значительному уменьшению рецидивов заболевания и опередить прогрессирование хронической болезни почек [43, 170, 171]. С клинической точки зрения целью уродинамики является измерить и записать физиологические изменения, которые лежат в основе симптомов и вызывают соответствующие жалобы у пациентов. Важной является доуродинамическая, клиническая оценка всех симптомов нижних мочевых путей у каждого пациента. Обследование начинается сбором полноценного анамнеза [23, 49, 50, 144]. Дневник мочеиспускания - запись характера мочеиспускания в привычных условиях повседневной активности. Кроме того, что на основании дневника мочеиспускания можно сформулировать предварительный диагноз, он помогает оценить факторы, которые влияют на характер мочеиспускания (потребление жидкости, привычный стереотип посещения туалета, опорожнение мочевого пузыря с целью предотвратить непроизвольную потерю мочи и т.п.). Все уродинамические методы обследования можно подразделить на неинвазивные и инвазивные. Неинвазивные методы: 1. Дневник мочеиспускания. – 33 – 2. Урофлоуметрия. 3. Определение объема остаточной мочи. 4. Электромиография с накожными электродами. Инвазивные методы: 1. Цистометрия. 2. Определение давления потери мочи. 3. Профилометрия уретры. 4. Исследование давление/поток. Дневник мочеиспускания является наиболее важной частью амбула- торного обследования больных с нарушениями мочеиспускания, поскольку только с помощью него можно выяснить следующие данные: 1. Диурез. 2. Характерные привычки к опорожнению мочевого пузыря. 3. Возможность своевременно посетить туалет. Урофлоуметрия –это измерение скорости потока мочи посредством определения выделенного объёма мочи в единицу времени. Скорость потока мочи отражает конечный результат цикла мочеиспускания, состоящего из адекватной функции детрузора, открытия шейки мочевого пузыря и проходимости уретры. Для определения уродинамики верхних мочевых путей исследуют количественные характеристики мочеточниковых выбросов с использованием спектрального допплеровского режима. Существуют методы, регистрирующие биоэлектрическую активность мышечной системы (электропельвиография, электроуретерография), характер распространения по мочеточнику перистальтической волны [7, 46, 102, 105]. Общепринято считать, что ХБП определяется как структурные аномалии почек, которые могут привести к снижению почечной функции [122, 123]. Экспертами предложены критерии диагностики ХБП: 1) наличие любых маркеров повреждения почек: – 34 – а) клинико-лабораторных (в первую очередь, протеину- рии/микроальбуминурии), подтвержденных при повторных исследованиях и сохраняющихся в течение не менее 3 месяцев; аномалии осадка мочи, электролитные и другие нарушения при поражении канальцев; б) необратимых структурных изменений почки, выявленных при лучевом исследовании или морфологическом исследовании почечного биоптата; и/или 2) снижение скорости клубочковой фильтрации до уровня <60 мл/мин/1,73 м 2, сохраняющееся в течение трех и более месяцев [70, 72]. Согласно существующим рекомендациям, исследование уровня протеинурии/микроальбуминурии имеет решающее значение для диагностики, мониторинга течения хронической болезни почек, оценки риска сердечнососудистой патологии, а также выбора тактики лечения. Установлено, что протеинурия является ранним и чувствительным маркером почечного повреждения. При этом основным белком мочи, как правило, является альбумин с малым молекулярным весом. Для ранней диагностики ХБП у больных, у которых отсутствует белок в общем анализе мочи, проводят тест на микроальбуминурию (МАУ). Альбумин является транспортным белком крови, содержится в ней в большом количестве и имеет размер, близкий к диаметру пор базальной мембраны капилляров почечных клубочков. В небольшом количестве он обнаруживается в моче в норме. Его уровень в моче резко повышается при самых минимальных повреждениях клубочковой мембраны, при повышении давления в капиллярах клубочков и повреждении почечного сосудистого эндотелия, который теряет отрицательный заряд своей поверхности, который в норме препятствует проникновению отрицательно заряженных молекул альбумина в мочу [75, 77]. – 35 – Европейской ассоциацией урологов разрабатываются и внедряются более чувствительные и специфичные маркеры ХБП: MCP-1 (моноцитарный хемотаксический протеин), PAI-1 (ингибитор активатора плазминоге- на), NGAL (липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов), KIM-1 (молекула почечного повреждения). Доказано, что микрогематурия в сочетании с анизоцитозом характерна для поражения базальной мембраны почек. Выявление эритроцитарных цилиндров характерно для пролиферативного гломерулонефрита, лейкоцитарных - для пиелонефрита или интерстициального нефрита. Визуальные маркёры повреждения почек определяются при ультразвуковом исследовании, компьютерной или магнитнорезонансной томографии, изотопной сцинтиграфии, ангиографии, экскреторной урографии [60, 80]. Как известно, почки богато снабжены нервными волокнами как симпатическими, так и парасимпатическими. Доказано наличие в различных частях нефрона холино- и адренорецепторов. В связи с этим синаптотропные вещества могут оказывать на почку разнообразные влияния: косвенные (например, путем изменения гемодинамики) и прямые, воздействуя на клубочки и канальцевый аппарат. Ацетилхолин, воздействуя на различные части нефрона, оказывает косвенное влияние на гемодинамику и прямое, воздействуя на клубочки и канальцевый аппарат. Нарушая гемодинамику, он тормозит водный диурез. Антидиуретическое влияние ацетилхолина связано с возбуждением как м-, так и н-холинорецепторов, снижением гидростатического давления в перитубулярных капиллярах и усилением реабсорбции натрия. После кратковременного снижения обычного мочеотделения может повышать его, при этом усиливается и натрийурез. Наиболее доступными лабораторными маркерами эндотелиальной дисфункции являются в крови С-реактивный белок и микроальбуминурия в моче [26, 63, 92]. В тканях человека присутствуют два различных фермента этого типа: ацетилхолинэстераза («истинная» холинэстераза), локализующаяся преиму- – 36 – щественно в нервной ткани, скелетных мышцах и, в низкой концентрации, в эритроцитах; и сывороточная, или псевдохолинэстераза, которая широко распространена, присутствует в печени, поджелудочной железе, секретируется печенью в кровь. Сывороточная холинэстераза – фермент, катализирующий реакцию гидролиза ацетилхолина. Главными факторами, активизирующими эндотелий сосудов, считаются циркулирующие нейрогормоны (катехоламин и ацетилхолин), изменение скорости кровотока и состояние гипоксии. Функции эндотелиальных клеток реализуются в весьма трудном механизме согласованности антагонистических медиаторов, а также регуляции ими разнообразных физиологических процессов. В этой связи, основные методы исследования функции эндотелия основываются на оценке его способности отвечать на физические (изменение скорости кровотока) или биогенные (ацетилхолин, гистамин, брадикинин) мотиваторы, а также на определении уровня эндотелиальных показателей (тканевой активатор плазминогена, фактор Виллебранда, тромбомодулин) [22, 93, 105]. Между артериальной гипертензией и почечной патологией существуют взаимно отягощающие отношения. Так, артериальная гипертензия может быть причиной поражения почек, а ее формирование на фоне уже имеющейся почечной патологии, способствует прогрессированию патологического процесса в почках, ухудшению их функционального состояния с развитием почечной недостаточности. В свою очередь, чем тяжелее поражение почек, тем более высоким и стабильным становится артериальное давление. Патогенез этих заболеваний связан с дисбалансом эндотелиальных веществ – усилением работы одних и снижением функции остальных. Ведущую роль в развитии дисфункции эндотелия играет окислительный стресс, сопровождающийся мембранодеструкцией и нарушением рецепции нейромедиаторов [22, 40, 54]. Таким образом, современный взгляд на диагностику хронической болезни почек в значительной мере основан на лабораторном подтверждении – 37 – наличия реакции нефрона на патогенетическое воздействие фактора агрессии. Вместе с тем, системные механизмы в значительной степени влияют на функциональное состояние практически всех органов и систем больного человека, в том числе и на функциональное состояние не только верхних, но и нижних мочевых путей. 1.3. Современная терапия клинико-функциональных проявлений хронической болезни почек Знание факторов риска и механизмов прогрессирования ХБП позволяет определить основные направления лечения, цели, задачи, выделить группы наиболее перспективных препаратов, то есть определить нефропротективную стратегию. Нефропротективная стратегия – это комплекс мероприятий, направленных на торможение прогрессирования ХБП [36, 42, 72, 99, 121, 168, 180]. Основной целью нефропротективной терапии является замедление прогрессирования или обратное развитие снижения функции почек. Это основной критерий для оценки эффективности лечения ХБП в клинических исследованиях. На практике эффективность терапии определяют по замедлению темпов падения СКФ. Согласно последним рекомендациям, прогрессированием ХБП считают снижение СКФ более чем на 5 мл/мин/1,73 м2 в год или более чем на 10 мл/мин/1,73 м2 в 5 лет [73, 80, 120, 173, 181]. Основу медикаментозной нефропротективной терапии составляют препараты, блокирующие РАС – ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов, что связано с ключевой ролью РАС в прогрессировании нефросклероза. Они являются препаратами первого выбора для лечения ХБП. Установлено, что ингибиторы АПФ уменьшают уровень накопления кининов, ангиотензина; блокаторы ангиотензиновых рецепторов 1 типа активизируют рецепторы 2 типа [81, 124, 174, 178, 182]. – 38 – Основной задачей назначения препаратов, блокирующих РАС, является не снижение АД, а протеинурии. При хроническом гломерулонефрите показанием к назначению данных препаратов считают уровень протеинурии более 1 г/сут (хотя есть основания предполагать, что они благоприятно влияют на почечный прогноз и при более умеренной протеинурии). Кроме препаратов, блокирующих РАС, в последнее время основу нефропротективной терапии составляют – статины. Доказано, что данные лекарственные препараты отлично коррегируют обменные нарушения липидов, также обладают умеренным антипротеинурическим эффектом [82, 134, 175, 179]. В диагностике хронического гломерулонефрита нефробиопсия является самым достоверным морфологическим исследованием. Рядом исследований последних лет убедительно доказано, что «золотым стандартом» критерия повреждения почек является измерение СКФ с использованием инулина или радиоизотопных методов. При нефротическом синдроме снижение протеинурии до субнефротического уровня часто приводит к нормализации белков сыворотки, особенно альбумина, что, в свою очередь, смягчает клинические проявления и метаболические нарушения, свойственные нефротическому синдрому, и улучшает качество жизни больных [67, 68, 71, 89, 183]. Цели лечения хронического гломерулонефрита - это замедление темпов прогрессирования в ХПН, достижение ремиссии, предотвращение и устранение осложнений. Препаратами выбора для антипротеинурической терапии являются иАПФ или БРА, способные снижать протеинурию до 40-50%. Лечение гиперлипидемии у пациентов с гломерулярными заболеваниями должно проводиться статинами. Статины также препятствуют снижению СКФ [55, 69, 83, 176, 184]. Основой лечения нефротических отёков являются диуретики. Пациенты с нефротическим синдромом часто резистентны к диуретикам, даже при нормальной СКФ: обычно назначают петлевые диуретики [77, 80, 84]. Риск тромбозов на фоне гиперкоагуляции прогрессивно повышается, если уровень сывороточного альбумина падает ниже 25г/л. Полноценная анти- – 39 – коагулянтная терапия низкомолекулярными гепаринами или варфарином абсолютно необходима, если доказано наличие любых артериальных или венозных тромбозов или тромбоэмболии легочной артерии. Нейтрализуя комплемент, усиливая фибринолиз, гепарин оказывает влияние на многие воспалительные и аллергические реакции, снижает протеинурию, тем самым улучшая фильтрационную функцию почек [85, 128, 131, 159, 177]. Также в схему лечения входит назначение кортикостероидов, являющихся началом патогенетической терапии при этом заболевании. Активная терапия преднизолоном проводится либо перорально в высоких дозах, либо в виде пульс-терапии. Прогрессирующая азотемия является противопоказанием к назначению кортикостероидов у больных хроническим гломерулонефритом. При противопоказаниях к назначению кортикостероидной терапии рекомендуется применение негормональных иммунодепрессантов: циклофосфана, 6меркаптопурина, азатиоприна. Лечение этими препаратами лучше переносится пациентами при одновременном приеме преднизолона в небольших дозах (до 30 мг/сут), что предотвращает токсическое воздействие иммунодепрессантов на лейкопоэз. Комбинированная иммуносупрессивная терапия (глюкокортикоиды, цитостатики) показана пациентам с более тяжёлым течением [86, 88, 103, 127, 130, 184]. При хроническом пиелонефрите лечение должно предусматривать следующие основные мероприятия: устранение причин, назначение антибиотика согласно чувствительности, повышение резистентности. В современной клинической практике при выборе лечения больных хроническими воспалительными заболеваниями мочевыводящих путей помимо антибактериальных и противовоспалительных препаратов, используются препараты для коррекции функциональных нарушений нижних мочевыводящих путей [1, 58, 62, 87, 126, 129]. Доказана обоснованность влияния фармакологических препаратов, действующих на холинергические и адренорецепторы детрузора и замыкательного аппарата нижних мочевыводящих путей. Функциональные расстройства – 40 – мочевого пузыря и/или уретры у пациентов с хроническими воспалительными изменениями мочевыводящих путей можно объяснить нарушением функционального равновесия между α- и β-адренергическими связями симпатической нервной системы на детрузор. Повышение активности адренергических рецепторов шейки мочевого пузыря и мочеиспускательного канала может приводить к нарушению координации и работы детрузора, проксимального отдела уретры. Это признаки так называемого функционального стеноза уретры, или детрузорно-сфинктерной диссинергии. Можно сделать вывод, что для устранения функциональных нарушений нижних мочевыводящих путей оправдано назначение препаратов, действующих на симпатические и парасимпатические центры вегетативной нервной системы [23, 24, 28, 59, 64, 135]. В фазе накопления мочи нужно стимулировать замыкательный аппарат и понижать активность детрузора, а во время опорожнения мочевого пузыря – снижать уретральное сопротивление и стимулировать сокращения детрузора. С учетом этого, у пациенток с хроническим рецидивирующим циститом и необструктивным пиелонефритом, в лечении патогенетическое значение имеет использование α-адреноблокаторов и М-холиноблокаторов [63, 66, 101, 132,]. Предпочтение следует отдавать наиболее селективным препаратам. По данным зарубежной литературы наибольшей уроселективностью среди α-адреноблокаторов обладает тамсулозин (сонизин). Особенность сонизина – отсутствие необходимости титрования дозы препарата. Большая часть активного вещества присутствует в крови в неизмененном виде. Сонизин избирательно и конкурентно блокирует постсинаптические α1A-адренорецепторы, находящиеся в гладкой мускулатуре шейки мочевого пузыря, уретры, а также α1D-адренорецепторы, расположенные преимущественно в теле мочевого пузыря. Это приводит к снижению тонуса гладкой мускулатуры шейки мочевого пузыря, уретры и улучшению функции детрузора. Наиболее часто используемыми М-холиноблокаторами в лечении гиперактивности детрузора являются оксибутинин (дриптан), солифенацин (везикар), толтеродин (детру- – 41 – зитол), троспия хлорид (спазмекс). В данной группе М-холиноблокаторов, наиболее селективным является солифенацина сукцинат (везикар) [24, 61, 100, 102, 133]. В научных публикациях рекомендуют комбинацию α-адреноблокаторов и М-холиноблокаторов в лечении больных с дисфункцией нижних мочевых путей, а именно гиперактивностью детрузора с наличием инфравезикальной обструкции, является наиболее эффективным, так как оно направлено одновременно на снижение детрузорной гиперактивности и устранение динамического компонента ИВО, которая в свою очередь может быть и причиной, и фактором поддержания гиперактивности мочевого пузыря. М-холиноблокаторы угнетают секрецию слюнных, бронхиальных, потовых и желудочно-кишечных желез. Уменьшается выработка желудочного сока, но секреция желчи и ферментов поджелудочной железы, продукция соляной кислоты снижаются мало. Они снижают тонус и перистальтику кишечника, расширяют бронхи, расслабляют желчевыводящие пути, вызывают дилатацию мочеточников, особенно при их спазме. Со стороны органов зрения вызывают мидриаз, подъем внутриглазного давления, сухость роговицы и паралич аккомодации. При действии М-холиноблокаторов на сердечнососудистую систему появляются тахикардия, увеличение минутного объема сердца, учащение сердечных сокращений, улучшение проводимости и автоматизма, умеренное повышение артериального давления. Антагонист Мхолинорецепторов солифенацина сукцинат –является спазмолитиком. Главное действующее вещество – солифенацин, который признан конкурентным специфическим ингибитором мускариновых холинорецепторов, в большей части М3-подтипа. Аналогов Везикара нет, поскольку его главный действующий элемент не имеет или имеет очень низкое сходство с другими ионными каналами либо рецепторами. Эффективность применения препарата в указанных дозах (10 или 5 мг) при синдроме гиперактивного мочевого пузыря может наблюдаться уже на первой неделе проведения лечения. Оконча- – 42 – тельно стабилизируется состояние уже на протяжении остальных 12 недель [7, 19, 27, 141]. Согласно инструкции, солифенацин применяется для лечения и профилактики осложнений при ургентном или императивном недержании мочи как у мужчин, так и у женщин; лечения ургентных/императивных позывов, которые характерны для большого количества пациентов, страдающих от синдрома гиперактивности мочевого пузыря; устранения симптомов учащенного мочеиспускания. Препарат противопоказан при тяжелых желудочно-кишечных заболеваниях (токсический мегаколон также входит в этот список); задержке мочеиспускания; закрытоугольной глаукоме; тяжелой или умеренной печеночной либо почечной недостаточности при условии одновременного применения ингибиторов CYP3A4 (к примеру, кетоконазола). М-холиноблокаторы взаимодействуя с М-холинорецепторами способствуют умеренному увеличению уровня ацетилхолина в крови с усилением эффекта его влияния на Нхолинорецепторы в виде тахикардии и повышения артериального давления. Но эти эффекты кратковременны и не имеют клинического значения, так как ацетилхолинэстераза эффективно нивелирует уровень [13, 23]. Таким образом, патогенетическое лечение хронической болезни почек должно быт направлено на разрыв «замкнутого круга» дисфункция– воспаление. Вместе с тем, функциональное состояние верхних и нижних мочевых путей в меньшей степени является предметом для специального анализа и обоснованное медикаментозной коррекции, что и явилось поводом для данной исследовательской работы. – 43 – Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Клиническая характеристика обследуемых больных и методов исследования Материалом для настоящей исследовательской работы являются результаты амбулаторного осмотра, стационарного обследования и лечения пациентов с изолированным мочевым синдромом с впервые диагностированной хронической болезнью почек. В рамках данного исследования выполнено клинико-лабораторное и функциональное обследование 135 больных с впервые выявленной хронической болезнью почек в результате профилактических осмотров неорганизованного населения. Из 2500 обследованных в возрасте 20-55 лет ХБП в стадии С1А0 выявлена впервые у 5,4%. После уточнения диагноза установлено, что в этой группе преобладают пациенты с впервые выявленным хроническим гломерулонефритом с изолированным мочевым синдромом 45 пациентов (или 30,8%) и 90 пациентов (или 69,2%) с впервые выявленным хроническим неосложненным пиелонефритом от общего количества больных с ХБП. При этом женщин в обеих группах было больше чем мужчин. Основанием для постановки диагноза хронической болезни почек (ХБП) как следствия структурных или функциональных нарушений, в рамках настоящей работы, послужили отклонения в лабораторных и функциональных результатах исследования, которые сохранялись более 3 месяцев после первичного обнаружения и стали поводом для стационарного обследования. У всех пациентов этой группы скорость клубочковой фильтрации (СКФ) была не менее 90 мл/мин, что позволило констатировать первую (С1) стадию выявленного заболевания (K/DOOL, 2002). Дизайн исследования представлен в таблице 1. – 44 – Таблица 1 Протокол лабораторных и клинических методов исследования Этапы I Анамнез ┼ Физикальный осмотр ┼ Ведение дневников мочеиспускания 3 дня II III ┼ ┼ ┼ ┼ Заполнение анкеты симптомов заболевания (IPSS) ┼ ┼ Заполнение анкеты оценки качества жизни (QОL) ┼ ┼ Клиническое и биохимическое исследование крови ┼ ┼ Клиническое и бактериологическое исследование мочи ┼ ┼ Пальцевое ректальное /вагинальное/ исследование ┼ УЗИ мочеполовой системы и малого таза, определение объема остаточной мочи ┼ Урофлоуметрия и комплексное уродинамическое иссле- ┼ ┼ ┼ Биохимическое исследование мембран эритроцитов ┼ ┼ Внутривенная урография с микционной цистографией ┼ Введение пациента в исследование ┼ Информированное согласие пациента на исследование ┼ дование Электрокардиография Назначение комбинированной медикаментозной терапии Оценка эффективности лечения врачом и пациентом ┼ ┼ ┼ Этапы обследования включали профилактический осмотр в рамках диспансеризации населения (I), стационарное углубленное обследование пациентов в нефрологическом отделении с назначением разных схем медикаментозного лечения (II), оценку эффективности проводимой терапии (III). Комплексное обследование проводилось до начала лечения и после его завершения через 12 недель. – 45 – Распределение пациентов по возрастным группам изображено в таблице 2. Таблица 2 Распределение пациентов по возрастным группам, n = 135 Возрастные группы, годы Число наблюдений Частота, в % 20-29 21 15,5 30-45 32 23,7 46-49 36 26,8 50-55 46 34,0 Итого 135 100 Среди пациентов находилось 53 мужчины и 82 женщины, средний возраст составил 37±5,4 лет. При первичном осмотре у них были жалобы на слабость, периодические боли в поясничной области ноющего характера без четкой локализации. Продолжительность субъективных ощущений недомогания составила 1,7±1,3 года. Диагностика изолированного мочевого синдрома у пациентов с впервые выявленной хронической болезнью почек базировалась на общеустановленных клинических критериях, а также на следующих лабораторных исследованиях: общие анализы крови и мочи, бактериологическое исследование мочи на микрофлору, количественное определение мочевого осадка по Нечипоренко, наличие бактериурии, исследование концентрационной функции почек. В биохимическом анализе крови смотрели мочевину, креатинин, количество натрия, калия, кальция, аммиака, фосфора, хлоридов, наличие оксалатов, мочевой кислоты, оценивалась клубочковая фильтрация и реабсорбция. В моче исследовалась экскреция ведущих метаболитов отражающих состояние нефрона. Выполнялось ультразвуковое и урологическое рентген исследование (обзорная и внутривенная урография), цистоскопия по показаниям. Клинически значимой считалась персистенция мочевого синдрома бо- – 46 – лее 3 месяцев (протеинурия ≥ 0,005 г/л, эритроцитурия (≥ 4 в поле зрения) или лейкоцитурия (≥ 7 в поле зрения), повышения уровня серомукоида (≥ 0,29 ммоль/л), фибриногена (≥ 3900 ммоль/л), С-реактивного белка (≥ 4,0 ммоль/л) при отсутствии значимых отклонений выявленных в процессе сонографиии, экскреторной урографии. Функциональное состояние почек оценивалось по клиренсу эндогенного креатинина, уровню азотистых шлаков сыворотки крови, результатам сдаваемой мочи по Зимницкому. Все пациенты при поступлении в стационар заполняли неврологический опросник и дневник мочеиспускания в течение трех дней. Также для исключения нейрогенных причин дисфункции мочеиспускания они были осмотрены неврологом. Критерии включения пациентов в исследования составили: женщины и мужчины в возрасте 20-55 лет с впервые выявленной хронической болезнью почек в стадии С1А0. Отсутствие у них неврологических и психических нарушений, хронических заболеваний сердечнососудистой системы, системных заболеваний крови и соединительной ткани, наличие информированного согласия на исследования, отказ от участия в исследовании. Критерии исключения были: хроническая болезнь почек 2-5 стадии, сахарный диабет, артериальная гипертония 2 и 3 степени, ишемическая болезнь сердца, злокачественные новообразования. Контрольную группу составили 30 здоровых волонтеров аналогичного пола и возраста, прошедших диспансерное обследование и признанных здоровыми. Клеточные мембраны эритроцитов исследовались путем определения в них общего холестерина и содержания суммарных фосфолипидов (СФЛ) с помощью реакции с малахитовым зеленым на неорганический фосфор по методу Златкиса-Зака. Методики выполнения исследования досконально описаны в учебном пособии «Лабораторные исследования состояния активности свободнорадикального окисления липидов и антиоксидантной защиты в кро- – 47 – ви» и в книге «Современные методы в биохимии» (Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г., 1977) [39, 44]. Холинореактивность организма обследованных пациентов устанавливали по уровню активности холинэстеразы крови с помощью кинетического колориметрического теста, используя наборы реактивов фирмы Sentinel (Италия). Активность фермента выражалась в международных единицах на литр. Согласно условиям исследования, чем ниже уровень холинэстеразы в крови, тем выше значение показателей ацетилхолина участвующего в мембранорецепции, что связано с быстрым активным включением фермента в ингибирование этого медиатора. Методы статистического анализа Обработка результатов исследования выполнена на персональном компьютере с применением статистического набора прикладных программ «SРSS 16.0» (SРSS Inс.) и «SТАТISTIСA 6.0». Для формирования базы данных использовался редактор электронных таблиц «Мiсrоsoft Еxсel 10.0» согласно правилам вариационной статистики. Для сравнения чисел при нормальном распределении использовался критерий Стьюдента. Для постоянных переменных результаты представляли как Mm, где М – среднее арифметическое, m- стандартное отклонение среднего арифметического. За критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали р < 0,05 с учетом числа степеней свободы [104, 148]. – 48 – Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 3.1. Результаты клинико-лабораторной и функциональной диагностики впервые выявленной хронической болезни почек Всего стационарное специализированное обследование прошло 135 пациентов. После повторного исследования мочи через 3 месяца с подтверждением сохранения проявлений мочевого синдрома, консультаций уролога и гинеколога для исключения урогинекологической патологии, эти пациенты госпитализированы в нефрологическое отделение. При поступлении в стационар состояние всех пациентов расценено как удовлетворительное. Они отрицали наличие в анамнезе хронических заболеваний почек и прочей известной им патологии. Настоящая болезнь выявлена случайно и она не была связана с их условиями труда и быта. Все пациенты осмотрены кардиологом. У 67 пациентов (52 %) констатировано наличие артериальной гипертонии I стадии с офисным давлением, не превышающим 155/95 мм рт.ст. Они не наблюдались и не лечились по этому поводу. Таким образом все пациенты с мочевым синдромом госпитализированы на основе случайно выборочного метода и не получали последние 30 дней до госпитализации какого-либо медикаментозного лечения. Результаты показателей крови у пациентов с хронической болезнью почек в зависимости от вида патологии представлены в таблице 3. Исходя из представленных данных можно заключить, что наличие впервые выявленного хронического гломерулонефрита в стадии С1А0 с изолированным мочевым синдромом характеризуется умеренным снижением в периферической крови общего количества эритроцитов и гемоглобина, увеличением количества лейкоцитов крови за счет достоверного нарастания уровня лимфоцитов и СОЭ. – 49 – Таблица 3 Особенности показателей крови у пациентов с хронической болезнью почек в зависимости от вида патологии (М ± m) Анализируемый Здоровые ХГН ХрПН показатель n=30 n=45 n=90 Эритроциты, млн/мл 4,53 ± 0,40 4,0 ± 0,66 4,30 ± 0,43 Гемоглобин, г/л 138,0 ± 2,0 126,4 ± 1,64 129,7 ±1,82 Тромбоциты, тыс/мл 253,5 ± 36,20 234,22 ± 41,14 241,26 ± 56,22 Лейкоциты, тыс/мл 6,40 ± 2,25 7,45 ± 1,12* 8,8 ± 1,10* Палочкоядерные, % 1,24 ± 0,44 2,46 ± 1,44 3,01 ± 1,55 Сегментоядерные, % 51,30 ± 3,22 53,31 ± 1,14 57,02 ± 1,10* Лимфоциты, % 34,82 ± 3,56 24,1 ± 3,11* 25,47 ± 3,07 Моноциты, % 7,21 ± 2,03 4,32 ± 1,21 4,35 ± 1,21* Эозинофилы, % 1,78 ± 0,3 2,14 ± 1,21 2,14 ± 1,21 СОЭ, мм/ч 6,42 ± 0,7 15,8 ± 1,43* 13,7 ± 1,22 Примечание: * - р < 0,05 различия статистически достоверны; Р1-2 – различия статистически достоверны по сравнению со здоровыми; Р2-3 – различия статистически достоверны по сравнению с больными ХГН. Для ХБП на фоне ХрПН так же была характерна умеренная анемия с повышением СОЭ и лейкоцитоз. Однако в крови преобладали нейтрофилы. Анализ биохимических показателей крови у пациентов с ХБП в зависимости от вида патологии представлен в таблице 4. Из полученных данных видно, что в целом для ХБП характерна тенденция к повышению азотистых шлаков и снижение общего белка за счет альбуминов. На этом фоне отмечалось снижение показателей ионного обмена и нарастание в крови уровня всех анализируемых в рамках настоящего исследования специфических белков. Важно отметить, что несмотря на однонаправленность выявленных изменений сопровождающих ХБП, они более суще- – 50 – ственны у пациентов с ХГН. Но как для ХГН так и ХрПН характерно достоверное увеличение в крови С-реактивного белка, фибриногена и серомукоида. Таблица 4 Анализ биохимических показателей крови у пациентов с ХБП в зависимости от вида патологии (М ± m) Анализируемый Здоровые ХБП с ХГН ХБП с ХрПН показатель, ммоль/л (n=30) (n=45) (n=90) Мочевина 4,72±0,9 6,34±0,2 5,52±0,3 Креатинин 0,103±0,009 0,108±0,004 0,130±0,006 Остаточный азот 117,9±0,7 122,4±0,5 120,7±0,3 Общий белок 82,3±2,42 77,2±1,25 79,3±1,41 Альбумины 52,03±0,6 49,7±0,9 53,08±0,8 α1 -глобулин 5,3±0,46 6,9±0,2 6,2±0,27 α2- глобулин 13,3±0,5 12,4±0,3 10,6±0,3 β-глобулин 14,3±0,5 13,7±0,5 12,5±0,3 Гамма- глобулин 19,5±0,6 17,2±0,4 17,0±0,4 Калий 4,7±0,07 4,4±0,05 4,1±0,04 Натрий 144±0,5 141±4,9 140±0,5 Кальций 2,41±0,05 2,34±0,04 2,40±0,05 Хлориды 113±2,1 102±1,9 105±1,6 Фосфор 1,31±0,06 1,20±0,05 1,21±0,06 3,4±1,1 8,5±2,2* 5,9±1,2 Фибриноген 3228±112 4135±118* 3913±106 Серомукоид 0,29±0,05 0,36±0,06* 0,30±0,04 Белки и белковые фракции Ионограмма Специфические белки С-реактивный белок Примечание: р < 0,05 различия статистически достоверны; Р1-2– различия статистически достоверны по сравнению со здоровыми; Р2-3– различия статистически достоверны по сравнению с больными ХГН. – 51 – Анализ биохимических показателей экскреции метаболитов с мочой у пациентов с ХБП в зависимости от вида патологии представлен в таблице 5. Таблица 5 Анализ биохимических показателей экскреции метаболитов с мочой у пациентов с ХБП в зависимости от вида патологии (М ± m) Метаболиты, ммоль/л Здоровые лица (n=30) ХБП с ХГН ХБП с ХрПН (n=45) (n=90) Показатели азотистого обмена Мочевина 167-583 335±27,4 419,4±22,2 Креатинин 4,4-17,6 14,2±1,9 13,1±1,4 Калий 37-89 35,2±1,8 34,6±1,6 Натрий 131-262 158,2±11,2 161±5,3 Кальций 2,6-7,4 2,1±0,4 1,8±0,2 Хлориды 240-302 228,2±18,1 212,3±14,5 Фосфор 19,3-38,5 21,3±2,13 22,4±1 Аммиак 22-42 53,1±3,08 51,3±4,3 29,3-88,08 34,4±1,9 41,5±4,3 Клубочковая фильтрация 80-120 мл/мин 96,2±4,8 92,4±2,1 Канальцевая реабсорбция 99-100 % 97,5±0,5 98,4±0,4 Ионограмма Титруемая кислотность Показатели функции нефрона Анализируя полученные данные установлено, что для пациентов с ХБП характерна тенденция к снижению клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции, более выраженное при ХГН. Результаты анализа клинико-лабораторных проявлений мочевого синдрома у пациентов с ХБП в зависимости от вида патологии представлены в таблице 6. – 52 – Таблица 6 Анализ клинико-лабораторных проявлений мочевого синдрома у пациентов с ХБП в зависимости от вида патологии (М ± m) Здоровые ХБП с ХГН ХБП с ХрПН n=30 n=45 n=90 1020±10,5 1012±8,4 1016±9,2 0,002±0,001 0,006±0,002* 0,005±0,002 Лейкоцитурия (п/зр.) 2,0±0,5 3,0±1,5 15,1±3,5* Эритроцитурия (п/зр.) 1,0±0,5 20,0±5,0* 4,0±3,0* Цилиндры (п/зр.) 0 +++ + Бактерии (п/зр.) 0 + +++ 0,2±0,01 0,6±0,02* 0,5±0,02 Общий диурез (мл) 1600±155,1 1750±235,5 1640±204,3 Разовый диурез (мл) 240±46,3 144,5±21,4 135,2±44,7 Число микций (сут) 6,6 ± 1,2 12,2 ±1,7* 12,0 ± 2,1 Анализируемый показатель Качественные показатели Плотность мочи (мг/л) Протеинурия (г/л) Суточная потеря белка (г/сут) Количественные показатели Примечание: * - р < 0,05 различия статистически достоверны; Р1-2– различия статистически достоверны по сравнению со здоровыми; Р2-3– различия статистически достоверны по сравнению с больными ХГН. Из представленных данных видно, что в отличие от здоровых людей, для проявлений мочевого синдрома у пациентов с впервые выявленным хроническим гломерулонефритом характерны достоверная протеинурия, эритроцитурия и повышение суточной потери белка. На этом фоне, общий и разовый диурез имел тенденцию к нарастанию и сопровождался достоверным увеличением числа микций. У больных хроническим пиелонефритом протеинурия была достоверно ниже, чем у пациентов с хроническим гломерулонефритом, но также превы- – 53 – шала уровень здоровых людей. Преобладала лейкоцитурия. Общий и разовый диурез нарастал незначительно, однако число суточных микций значимо отличалось как от показателей здоровых людей, так и больных хроническим гломерулонефритом. При целенаправленном опросе о функциональном состоянии нижних мочевых путей, установлено, что пациентов чаще беспокоило повелительное поведение мочевого пузыря. При этом наблюдалось преимущественно учащенное мочеиспускание в 72 (53,3%) наблюдениях. Пациенты отмечали мочеиспускание от 9 до 12 раз в сутки, которое сопровождалось элементами ургентности у 25 (18,5%) пациентов, и различно выраженной инконтиненцией у 6 (4,4%) больных. Редкое мочеиспускание (< 4 раз в сутки) отметили 14 (10,4%) больных. У 49 (36,3%) пациентов не наблюдалось отклонений в процессе мочеиспускания. В группе пациентов с повелительным поведением мочевого пузыря выполнен анализ результатов трёхдневного заполнения стандартных дневников мочеиспускания (EAU 2010) и клинического опросника оценки невротических состояний (Яхин К.К., Менделевич Д.М., 1999). Результаты анализа субъективного восприятия проявлений дисфункции нижних мочевых путей у пациентов с ХБП приведены в таблице 7. Таблица 7 Показатели субъективного восприятия проявлений дисфункции нижних мочевых путей у пациентов с хронической болезнью почек Среднее значение по шкалам опросника К.К. Яхина (Х±m) Пациенты с дисфункцией нижних мочевых путей при ХБП (n = 75) Здоровые (волонтеры) (n= 30) Шкала тревоги Шкала депрессии Шкала вегетативных нарушений - 1,50±2,80 -2,40±2,86 -3,35±3,60 2,21±2,56 1,60±2, 20 3,10±2,35 Примечание: показатель более +1,28 указывает на уровень здоровья, -1,28 на болезненный характер выявленных расстройств. – 54 – Из полученных данных видно, что у пациентов с изолированным мочевым синдромом и впервые диагностированной хронической болезнью почек в стадии С1А0, сопровождающейся дисфункцией нижних мочевых путей, имеются патологически значимые отклонения по всем анализируемым шкалам, что дает основание думать об идиопатическом не нейрогенном характере дисфункции нижних мочевых путей. В рамках подтверждения настоящих предположений выполнен сравнительный анализ результатов комплексного уродинамического исследования здоровых людей (волонтеров) и пациентов с впервые выявленной хронической болезнью почек, осложненной дисфункцией нижних мочевых путей (30 пациентов с ХГН и 30 пациентов с ХрПН). Результаты представлены в таблице 8. Полученные данные показали, что максимальная емкость мочевого пузыря здорового человека почти в 2 раза выше физиологического объема органа (274,10 ± 66,2 и 480,20 ± 145,5 мл), что указывает на достаточную комплаентность детрузора. При этом детрузорное давление в 2 раза ниже внутрипузырного (41,32 ± 2,10 и 20,55 ± 12,20 мл). Это создает условия для оптимально эффективного опорожнения мочевого пузыря с максимальной скоростью потока мочи около 24 мл/сек. Мочеиспускание от 6 до 8 раз в сутки преимущественно в дневное время у этих людей сопровождается ощущением физиологического комфорта. При впервые выявленной хронической болезни почек с гиперактивной дисфункцией нижних мочевых путей, максимальный объем мочевого пузыря остается достаточно высоким, а физиологический объем достоверно ниже, чем у здорового человека, что сопровождается ощутимым снижением скорости потока мочи (28,20 ± 4,2 и 16,26 ± 3,1 мл/сек., р <0,05). Важно отметить, что в этих условиях наблюдается тенденция к нарастанию показателей как внутрипузырного, детрузорного, так и максимального уретрального давления. – 55 – Таблица 8 Функциональное состояние нижних мочевых путей пациентов с впервые выявленной хронической болезнью почек Анализируемый показатель Здоровые ХБП с ДНМП n =30 n=60 Физиологический объем мочевого пузыря, мл 274,2 ±66,2 135,27±44,70* Максимальный объем мочевого пузыря, мл 480,2 ±145,5 326,40±92,8 Максимальная скорость потока мочи, мл/сек 28,2 ±4,2 16,26±3,1* 41,32±2,10 59,42±2,18 * 20,55±12,20 28,80±11,50 Максимальное уретральное давление, см Н2О 65,25±20,16 68,45±20,25 Колебание детрузорного давления, см Н2О 26,55±12,20 28,80±11,50 10,2 ±5,40 19,45±10,25 Внутрипузырное давление при максимальной скорости потока мочи, см Н2О Детрузорное давление при максимальной скорости потока мочи, см Н2О Колебание максимального уретрального давления, см Н2О Примечание: * - р < 0,05 различия статистически достоверны по сравнению со здоровыми (критерий достоверности t– Стьюдента). Физиологический дискомфорт процесса мочеиспускания выражался учащенными безболезненными и необильными микциями, которые носили повелительный характер с появлением ноктурии и элементов недержания мочи. Проявления идиопатической или системной гиперактивности мочевого пузыря у пациентов с хронической болезнью почек в стадии С1А0 стали основанием для дополнительной медикаментозной коррекции выявленных клинико-функциональных отклонений со стороны нижних мочевых путей. – 56 – 3.2. Эффективность стандартной и комбинированной терапии у пациентов с впервые выявленной хронической болезнью почек Согласно Российским и Европейским рекомендациям по лечению идиопатической гиперактивной дисфункции нижних мочевых путей, препаратами выбора с доказанной эффективностью общепризнанны спазмолитики, антагонисты м-холинорецепторов, одним из которых является солифенацина сукцинат (Глыбочко П.В., Аляев Ю.Г., 2015; Abrams P., Cardozo L., Wein A., 2009). Рядом исследований установлено, что при назначении М-холиноблокаторов пациентам с дисфункций нижних мочевых путей наблюдается улучшение проводимости и автоматизма сердца, снижение тонуса сосудов со стабилизацией артериального давления. Показано, что М-холиноблокаторы способны нивелировать проявления эндотелиальной дисфункции и стабилизировать вегетативный тонус при хронических заболеваниях внутренних органов, сопровождающихся нарушением вегетативного баланса, в том числе и нефрологического генеза (Белоусов Ю.Б., Намсараев Ж.Н., 2006). В связи с этим, следующим шагом настоящего исследования стала оценка клинико-лабораторной и функциональной эффективности стандартного двухнедельного лечения впервые выявленной хронической болезни почек С1А0 в стадии латентного течения, осложненной дисфункцией нижних мочевых путей (терапевтическая диета в сочетании с приемом иАПФ – эналаприла, статинов). Ренопротективные свойства эналаприла связывают со снижением внутриклубочкового давления, уменьшением альбуминурии, замедлением снижения скорости клубочковой фильтрации (Иванов Д.Д., 2008). И комбинированной терапии с включением спазмолитика, антагониста мхолинорецепторов, солифенацина сукцината. Назначение данных схем лечения базировалось на случайно выборочном методе. В результате выполненного исследования обнаружено, что в первой группе, состоящей из 36 больных (18 ХГН и 18 ХрПН) с впервые выявленной – 57 – хронической болезнью почек с изолированным мочевым синдромом сопровождающимся дисфункцией мочеиспускания, получавших стандартное лечение в течение двух недель, клинико-лабораторная ремиссия после завершения терапии достигнута у 26 (72,2%) пациентов. В анализах мочи количество форменных элементов крови и белка пришли к нормальным показателям. У 10 (27,8%) пациентов в связи с сохранением патологических показателей в анализах мочи, дальнейшее лечение проводилось по трехкомпонентной схеме с включением глюкокортикоидов, и они переведены в специальную диспансерную группу. Данные представлены в таблице 9. Таблица 9 Общая оценка эффективности различных схем лечения пациентов с впервые выявленной хронической болезнью почек Эффект терапии ХБП стандартное лечение (n=36) Клинико-лабораторная ремиссия Латентная фаза 26 (72,2%) 10 (27,8%) 31 (86,1%) 5 (13,9%) ХБП стандартное лечение + М-холиноблокатор солифенацина сукцинат (n=36) Вторая группа из 36 пациентов (18 ХГН и 18 ХрПН) с впервые выявленной хронической болезнью почек с изолированным мочевым синдромом, сопровождающимся дисфункцией мочеиспускания, получали стандартную терапию в течение двух недель в комплексе с одновременным приемом спазмолитика солифенацина сукцината в дозе по 5 мг в сутки. После окончания лечения состояние клинико-лабораторной ремиссии выявлено у 31 (86,1%) пациента. В их анализах количество белка и форменных элементов в моче пришло к нормальным значениям. В удовлетворительном состоянии эти пациенты выписаны под наблюдение и амбулаторное лечение у нефролога с – 58 – рекомендациями продолжения приема солифенацина до 3 месяцев. В 5 (13,9%) наблюдениях, в связи с сохранением патологических изменений в моче, дальнейшее лечение проводилось по трехкомпонентной схеме с включением глюкокортикоидов и пациенты переведены в специальную диспансерную группу. Таким образом, стандартная терапия пациентов с впервые выявленной хронической болезнью почек С1А0 с изолированным мочевым синдромом сопровождающимся дисфункцией нижних мочевых путей, является достаточно эффективным методом консервативного лечения у 72,2 % больных. Комбинированная терапия с включением спазмолитика солифенацина сукцината увеличивает ее эффективность на 14,1%. В таблице 10 представлена сравнительная клиническая характеристика проявлений нарушенной функции нижних мочевых путей у пациентов с впервые выявленной хронической болезнью почек С1А0 и изолированным мочевым синдромом до и после различных схем терапии. После детального просмотра дневников мочеиспускания этих больных до и после различных схем терапии установлено, что в среднем до начала лечения они имели не менее 9 суточных безболезненных мочеиспусканий небольшими порциями, с обязательной как минимум ночной микцией. Подтекание мочи призывало к смене прокладки до одного раза в сутки, так как ургентная инконтиненция была не постоянной, однако пациенты не могли ее контролировать и пользовались прокладкой непрерывно, что, в общем, субъективно снижало качество жизни до плохого уровня. Стандартная схема лечения значимо не уменьшала число ночных и суточных микций, при этом в умеренной степени увеличивался разовый объем выделенной мочи, что пациенты отмечали как положительную динамику. Ургентная инконтиненция все же сохранялась на прежнем уровне, однако, качество жизни оценили на уровне неоднозначных ощущений. На фоне комбинированной терапии для пациентов имело место ощутимое и достоверное уменьшение числа микций с исчезновением никтурии. – 59 – Хотя все явления ургентной инконтиненции до конца не купировались, но общий балл качества жизни больных однозначно улучшился до приемлемых значений. Таблица 10 Клиническая сравнительная характеристика выраженности дисфункции нижних мочевых путей у пациентов с впервые выявленной хронической болезнью почек в стадии латентного течения Анализируемый Здоровые показатель (n=30) Число микций Микции в ночное время Инконтиненция Средний объем выделенной мочи, мл QОL, scores ХБП до лечения (n=72) ХБП ХБП лечение комбиниро- стандарт- ванное лече- ное (n=36) ние (n=36) 6,6 ± 1,2 9,6 ± 1,2* 9,2 ± 1,4 7,5 ± 1,0* 0 1,9 ± 0,3* 1,2 ± 0,5 0* 0 0,5 ± 0,3* 0,5 ± 0,2 0* 244,1 ± 34,2 144,5 ± 21,4* 162,4 ± 25,4 208,2 ± 22,1* 0,5 ± 0,2 5,4 ± 1,2* 4,2 ± 1,2 1,1 ± 1,3* Примечание: * - р < 0,05 различия статистически достоверны по сравнению со здоровыми; Р1-2– различия статистически достоверны по сравнению со здоровыми больными ХБП; Р2-3– различия статистически достоверны по сравнению с больными ХБП до лечения; Р3-4- с больными ХБП после стандартного лечения. Результаты клинико-лабораторных проявлений мочевого синдрома пациентов с ХБП в зависимости от вида терапии представлены в таблице 11. Общий и разовый диурез возрастал. Однако на этом фоне общее число микций существенно не сокращалось. – 60 – Комбинированная терапия не только улучшала количественные показатели мочеиспускания, но качественные или лабораторные показатели мочи отражающие активность патологического процесса на уровне нефрона. Таблица 11 Анализ клинико-лабораторных проявлений мочевого синдрома пациентов с ХБП в зависимости от вида терапии (М ± m) Анализируемый показатель ХБП до лечения ХБП после ХБП после комстандартно- бинированного го лечения лечения Качественные показатели Плотность мочи (мг/л) Протеинурия (г/л) 1014±8,8 1015± 6,2 0,005±0,002 0,003±0,009* 1016± 5,1 0,003±0,005 Лейкоцитурия (п/зр.) 9,0±3,5 4,1±1,5 2,0±2,5* Эритроцитурия (п/зр.) 12,0±4,0 4,0±3,0* 1,5±1,0* Цилиндры (п/зр.) ++ + + Бактерии (п/зр.) ++ 0 0 0,55±0,02 0,003±0,001 0,003±0,002 Общий диурез (мл) 1430±221,4 1550±235,5 1620±204,3 Разовый диурез (мл) 144,5 ± 21,4 162,4±25,4 208,2± 22,1* Число микций (сут) 9,6±1,2* 9,2±1,4 7,5 ± 1,0* Суточная потеря белка (г/сут) Количественные показатели Примечание: * - р < 0,05 различия статистически достоверны; Р1-2– различия статистически достоверны по сравнению с показателями до лечения; Р2-3– различия статистически достоверны по сравнению со стандартным лечением. В рамках выполнения настоящей работы проведены следующие функциональные уродинамические исследования, результаты которых представлены в таблице 12. – 61 – Таблица 12 Функциональные уродинамические исследования, проведенные у доноров и пациентов с хронической болезнью почек Вид исследования Количество Урофлоуметрия 435 Цистометрия 60 Профилометрия уретры 10 Электромиография мышц таза 22 Всего 527 Всего выполнено 527 функциональных исследований у доноров и па- циентов с хронической болезнью почек с дисфункцией нижних мочевых путей на различных этапах обследования и получавших различные виды медикаментозной терапии. Все пациенты соответствовали критериям диагностики Международного общества по удержанию мочи (ICS). Средний балл по шкале IPSS составил 11,7 ± 2,5, что указывало на умеренную выраженность симптомов дисфункции нижних мочевых путей. Средний балл по шкале QOL в связи с нарушением мочеиспускания составил 5,4 ± 1,2. Графическое изображение характера мочеиспускания в норме и у пациентов с ХБП до и после проведения различных схем терапии по результатам урофлоуметрии представлены на рисунках 1, 2, 3. Вовремя выявленные характер и выраженность уродинамических расстройств, и в первую очередь гиперактивность нижних мочевых путей, на наш взгляд, стало важным этапом в своевременной диагностики субклинических проявлений патологии и подбора патогенетически обоснованного лечения. – 62 – Мужчина И. 33 г Макс. скорость потока мочи Женщина О. 32 г Макс. скорость потока мочи 32 ml/s Время до максимальной скорости 5 s Время до максимальной скорости 4s Объем выделенной мочи 225 ml Объем выделенной мочи 330 ml Время потока 15 s Время потока 23 s Время мочеиспускания 18 s Время мочеиспускания 26 s Средняя скорость потока 15 ml/s Средняя скорость потока 14 ml/s Объем остаточной мочи 20 ml Объем остаточной мочи 10 ml 25 ml/s Рис 1. Урофлоуметрия. Номограмма мочеиспускания здоровых людей (волонтеры). До лечения После лечения Макс. скорость потока мочи 11 ml/s Макс. скорость потока мочи 14 ml/s Время до максимальной скорости 5s Время до максимальной скорости 9s Объем выделенной мочи 128 ml Объем выделенной мочи 140 ml Время потока 46 s Время потока 44 s Время мочеиспускания 66 s Время мочеиспускания 62 s Средняя скорость потока 5 ml/s Средняя скорость потока 6 ml/s Объем остаточной мочи 36 ml Объем остаточной мочи 10 ml Рис. 2. Пациентка А. 39 лет. Урофлоуметрия до и после стандартной терапии ХБП с ДНМН. – 63 – До лечения После лечения Макс. скорость потока мочи 12 ml/s Макс. скорость потока мочи 17 ml/s Время до максимальной скорости 12 s Время до максимальной скорости 7s Объем выделенной мочи 139 ml Объем выделенной мочи 277 ml Время потока 33 s Время потока 30 s Время мочеиспускания 45 s Время мочеиспускания 37 s Средняя скорость потока 6 ml/s Средняя скорость потока 9 ml/s Объем остаточной мочи 30 ml Объем остаточной мочи 20 ml Рис. 3. Пациентка К. 38 лет. Урофлоуметрия до и после комбинированной терапии ХБП с ДНМН. В результате проведенного обследования больных с ХБП у каждого второго выявлены императивные расстройства мочеиспускания среди больных с ХБП. Преобладала гипертония детрузора (70 больных или 51,8%), реже наблюдалась его гипотония (11 больных или 8,1%), и только у 43 пациентов или 34,7% отмечена нормотония детрузора и никаких изменений выявлено не было. Сравнительная характеристика цистометрических показателей до и после различных схем лечения представлена в таблице 13. Как видно из представленных данных, на фоне стандартной терапии имеет место тенденция к нарастанию цистометрической емкости мочевого пузыря и объема жидкости вызывающей нестабильные сокращения. На этом фоне несколько снижается максимальная амплитуда нестабильных сокращений и их количества. На фоне комбинированного лечения наблюдается значимое нарастание цистометрической емкости мочевого пузыря (134,4±11,2 и 198,8±9,2, – 64 – р < 0,05) и объема жидкости, вызывающий нестабильные сокращения (105,5±8,1 и 156,3±6,2, р < 0,05). В этих условиях снижается максимальная амплитуда нестабильных сокращений (26,2±2,7 и 19,8±2,1, р < 0,05) и их числа (2,9±0,61 и 1,4±0,27, р < 0,05). Полученные данные на функциональном уровне подтверждают клинические результаты проводимой комбинированной терапии. Таблица 13 Сравнительная характеристика цистометрических показателей до и после различных схем лечения (n=30) Вид До Стандарт. Комбинир. Исследования (мл) лечения лечение лечение 127,3 ± 10,4 134,4 ± 11,2 198,8 ± 9,2* 93,5 ± 4,7 105,5 ± 8,1 156,3 ± 6,2* 31,4 ± 2,5 26,2 ± 2,7 19,8 ± 2,1* 3,7 ± 0,41 2,9 ± 0,61 1,4 ± 0,27* Цистометрическая ёмкость V жидкости вызывающий нестабильные сокращения Макс. амплитуда нестабильных сокращений Число нестабильных сокращений Примечание: * - р < 0,05 различия статистически достоверны; Р1-2– различия статистически достоверны по сравнению с показателями до лечения; Р2-3 – различия статистически достоверны по сравнению с показателями после стандартного лечения. Результаты комплексного уродинамического исследования пациентов с ХБП С1А0 и ДНМН на фоне различных схем лечения представлены в таблице 14. Из представленных данных видно, что на фоне стандартной терапии наблюдается тенденция к увеличению емкости мочевого пузыря и максимального потока мочи. На этом фоне несколько нарастала максимальная скорость потока мочи, снижалось внутрипузырное и детрузорное давление, сопровождающееся снижением колебания максимального детрузорного и – 65 – уретрального давления. Однако недостаточная комплаентность мочевого пузыря по тесту его физиологической емкости, по всей видимости, не позволяло купировать клинические симптомы гиперактивности мочевого пузыря (учащенное мочеиспускание с сохранением никтурии). Таблица 14 Функциональное состояние нижних мочевых путей пациентов с впервые выявленной хронической болезнью почек Анализируемый показатель Здоровые (n=30) ХБП до лечения (n=60) Стандарт. лечение (n=30) Комбинир. лечение (n=30) Физиологический V моче274,1±76,2 135,2 ±44,7* 176,4±32,3 238,2 ±21,8* вого пузыря, мл Максимальный V мочевого 480,2±145,5 326,4 ± 92,8 345,4±145,5 478,6 ± 74,5 пузыря, мл Макс.скорость потока 28,2±6,2 16,2 ± 6,1* 17,0±2,4 22,4 ± 2,2* мочи, мл/сек Внутрипуз. давление при макс. скорости потока мочи, 41,3±22,1 59,4±20,1 58,6±14,1 49,6±12,4 см Н2О Детруз. давление при макс. скорости потока мочи, 20,5±12,2 28,8±11,5 27,9±10,1 24,8±14,3 см Н2О Макс. уретральное 65,2± 20,1 68,4±20,2 68,5± 18,3 65,4±15,4 давление, см Н2О Колебание детрузорного 26,5±12,2 28,8±11,5 27,5±10,5 27,7±12,4 давления, см Н2О Колебание макс. уретраль10,2± 5,4 19,4±10,2 17,4± 2,7 12,2±4,5 ного давления, см Н2О Примечание: * - р < 0,05 различия статистически достоверны ; Р1-2– различия статистически достоверны по сравнению со здоровыми; Р2-3– различия статистически достоверны по сравнению с показателями до лечения; Р3-4– различия статистически до- – 66 – стоверны по сравнению с показателями после стандартного лечения. Комбинированная терапия позволяющая избавиться от ночных мочеиспусканий, при снижении общего числа микций до приемлемого количества, совпадала с нарастанием комплаентности мочевого пузыря (176,4±32,3 и 238,2±21,8 мл, р < 0,05), и увеличением максимальной скорости мочеиспускания (17,0±2,4 и 22,4±2,2 мл, р < 0,05). На последующем этапе работы были изучены определенные биохимические сравнительные показатели структурного и функционального строения цитомембран эритроцитов у больных с впервые выявленной ХБП и ДНМП до и после назначения различных схем лечения. Полученные данные изображены в таблице 15. Обнаружено, что во время нахождения патологического процесса в почках, обладало достоверное обеднение клеточных мембран фосфолипидами (3,080,03 и 2,760,002 мкмоль/мл, р < 0,05) и увеличение содержания в них холестерина (0,820,03 и 0,940,02 мкмоль/мл, р < 0,05). При этом индекс микровязкости цитомембран возрастал (0,260,03 и 0,340,02 у.е., р < 0,05), что могло существенно сказываться на передаче холинорецепции. После проведения стандартного лечения замечалась тенденция к возобновлению фосфолипидного остова клеточной мембраны с оскуднением ее холестерином, тем не менее, определенного улучшения показателей микровязкости не происходило. Анализ уровня ХЭ в плазме крови выявил тенденцию к ее нарастанию (4125,2510,5 и 4231,4413,9 Ед/л), что косвенно свидетельствовало о снижении уровня свободного от мембранорецепции ацетилхолина требующего активной нейтрализации. Включение в комбинированную терапию спазмолитика обладающего М-холиноблокирующими свойствами, солифенацина сукцината, существенно повлияло на улучшение микровязкости клеточных мембран, что поспособствовало изменению холинореактивности мембран клеток мишеней в – 67 – сторону снижения их тропности к ацетилхолину. О чем косвенно свидетельствовало достоверное снижение уровня холинэстеразы крови у этих больных (4125,2510,5 и 4231,4413,9 Ед/л, р<0,05) как следствия ее активного включения в нейтрализацию освободившегося от холинорецепции ацетилхолина (Майданик В.Г., 2003, Рудь М.В., 2007). Таблица 15 Показатели содержания фосфолипидов, холестерина эритроцитов и уровня холинэстеразы плазмы крови у пациентов с хронической болезнью почек осложненной ДНМП до и после различных схем лечения (Хm) Показатель Фосфолипиды, мкмоль/мл Холестерин, мкмоль/мл ХБП ХБП стандартное лечение ком- лечение бинированное (n=30) (n=30) 2,760,002* 2,830,003 2,960,003* 0,820,03 0,940,02* 0,920,03 0,850,02* 0,260,03 0,340,02* 0,330,03 0,270,03* Здоровые ХБП (доноры) до лечения (n=30) (n=30) 3,080,03 ХС/ФЛ, индекс микровязкости ХЭ, Ед/л 6523,5320,0 4125,2510,5* 4231,4413,9 3117,2201,4* Примечание: * - р < 0,05 различия статистически достоверны ; Р1-2– различия статистически достоверны по сравнению со здоровыми; Р2-3– различия статистически достоверны по сравнению с показателями до лечения; Р3-4– различия статистически достоверны по сравнению с показателями после стандартного лечения. – 68 – Спазмолитик солифенацина сукцинат не является мембранопротектором и не обладает прямыми мембраностабилизирущими свойствами. Вместе с тем, являясь антагонистом ацетилхолина, он может способствовать стабилизации эндотелиальной дисфункции лежащей в основе лабораторного проявления мочевого синдрома и нивелировать дисфункцию нижних мочевых путей. Итак, настоящие комплексные исследования представили, что структурно-функциональный вид клеточных мембран эритроцитов являющихся образом органоспецифических для нефрона, а также гладкомышечных и нейроаксональных клеток в организме пациентов с хронической болезнью почек в стадии С1А0, отражает тенденции, характеризующие классический патологический процесс, в общем. Стандартная терапия сопровождается достаточно эффективным купированием клинических и лабораторных проявлений хронической болезни почек. Однако стабилизации биохимического гомеостаза на уровне цитомембран при этом не наблюдается. Проведение комбинированной терапии с включением в стандартное лечение спазмолитика с М-холиноблокирующими свойствами солифенацина сукцината повышает ее эффективность путем снижения холинореактивности клеток-мишеней с более эффективным купированием лабораторных проявлений мочевого синдрома и функциональных нарушений со стороны нижних мочевых путей. – 69 – ЗАКЛЮЧЕНИЕ Согласно современным представлениям в основе развития мочевого синдрома различного генеза важная роль принадлежит эндотелиальной дисфункции, при этом эндотелий рассматривается не только как мишень для воздействия патогенетически детерминированных процессов характерных для тех или иных внутренних болезней, но и как объект для возможной терапевтической коррекции этой дисфункции. Эндотелиальная дисфункция является так же центральным звеном патогенеза ведущих нефрологических заболеваний, таких как гломерулонефрит и пиелонефрит. Установлено, что она предрасполагает к вазоспазму и нарушению вазоренальной гемодинамики с активацией провоспалительных реакций. При этом наиболее доступными для рутинного тестирования принято считать показатели уровня С-реактивного белка крови и уровня микроальбуминурии. Именно поэтому, принципы современной терапии пациентов с нефрологической патологией сопровождающейся эндотелиальной дисфункцией направлены на адекватное противовоспалительное лечение, улучшение вазоренальной гемодинамики и нивелирование нарушений функций эндотелиальных клеток. Однако достижение клинически значимых ответных реакций со стороны организма пациента невозможно без стабилизации структурно-функционального состояния клеточных образований нефрона, и прежде всего их мембранных структур. Учитывая наличие в структурах нефрона большого количества холино- и адренорецепторов, синаптотропные вещества могут индуцировать на почку разнообразное воздействие. При этом они оказывают прямое или непосредственное влияние на клеточные образования клубочка и канальцевого аппарата, а косвенное, изменяя гемодинамику почки в целом. Установлено, что в процессе ишемии значительно меняется активность и уровень фермента, разлагающего ацетилхолин – холинэстеразы. Это связано с активацией процессов пероксидации мембранных липидов. Метаболиты ПОЛ обладают выраженным антихолинэстеразным эффектом. Причем дина- – 70 – мика ее активности и уровня, как в ишемическом, так и в периишемическом участке имеет в целом характер, противоположный изменению содержания свободного ацетилхолина крови. В многочисленных экспериментальных исследованиях достаточно детально изучено участие ацетилхолина в этих процессах. Так показано, что кратковременное воздействие этого нейромедиатора на М- и Н- холинорецепторы почки, ведет к вазоспазму и торможению водного диуреза с изменением способности нефрона к экскреции целого ряда метаболитов. Вслед за этим отмечается усиление мочеотделения, влияющее не только на качественные показатели мочи, но и количественные процессы мочеиспускания, объединенные под единым клинико-лабораторным понятием мочевого синдрома. В эксперименте этот эффект хорошо купируется атропином, который сам не оказывает влияние на мочеотделение, но уменьшает процесс рецепции ацетилхолина клеточными образованиями нефрона, что и создает условия для реализации клинического эффекта. Именно на этом основан опыт клинического применения Мхолиноблокаторов, особенно его селективных представителей в лечении идиопатической гиперактивности нижних мочевых путей. Однако само понятие идиопатичности базируется на системных патогенетически значимых механизмах ее формирования, в том числе и эндотелиальной дисфункции. Таким образом, изменение качественных и количественных параметров процесса мочеиспускания в рамках проявления мочевого синдрома на фоне хронической болезни почек и идиопатической дисфункции нижних мочевых путей сопровождающей целый ряд заболеваний внутренних органов, в своей основе сопряжены с эндотелиальной дисфункцией и нарушением структурно функционального состояния клеточных мембран. Опираясь на данные современной литературы посвященной проблемам нефрологии, в рамках настоящей работы поставлена цель, изучить клиниколабораторные и функциональные проявления изолированного мочевого синдрома у пациентов с хронической болезнью почек и исследовать эффектив- – 71 – ность использования спазмолитика, антагониста м-холинорецепторов солифенацина сукцината на клинические проявления дисфункции нижних мочевых путей этих больных. Задачами исследования стали, в рамках проводимой диспансеризации неорганизованного населения и обследования в условиях специализированного стационара, выявить больных с проявлениями хронической болезни почек и изучить варианты клинического течения заболевания. Изучить клинико-лабораторные проявления изолированного мочевого синдрома у больных с впервые диагностированной хронической болезнью почек. Охарактеризовать функциональные особенности процесса мочеиспускания на основе уродинамического исследования микций у пациентов с изолированным мочевым синдромом и впервые диагностированной хронической болезнью почек. Исследовать структурно-функциональное состояние клеточных мембран эритроцитов и уровень холинэстеразы крови больных с изолированным мочевым синдромом и впервые диагностированной хронической болезнью почек. Сравнить клинико-лабораторную эффективность включения спазмолитика солифенацина сукцината в стандартную терапию больных с изолированным мочевым синдромом и дисфункцией нижних мочевых путей у пациентов с впервые диагностированной хронической болезнью почек. В рамках настоящей научно-исследовательской работы выполнено клинико-функциональное и лабораторное обследование 135 больных с впервые выявленной хронической болезнью почек в результате профилактических осмотров неорганизованного населения. Из 2500 обследованных в возрасте 20-55 лет, ХБП С1А0 выявлена впервые у 135 (5,4%). После уточнения диагноза установлено, что в этой группе преобладают пациенты с впервые выявленным хроническим гломерулонефритом с изолированным мочевым синдромом 45 пациентов (или 30,8%) и 90 пациентов (или 69,2%) с впервые выявленным хроническим неосложненным пиелонефритом от общего количества больных с ХБП. При этом женщин в обеих группах было больше чем мужчин. – 72 – Основанием для постановки диагноза хронической болезни почек (ХБП) как следствия структурных или функциональных нарушений, в рамках настоящей работы, послужили отклонения в результатах лабораторных и функциональных методов исследования, которые сохранялись более 3 месяцев после первичного обнаружения и стали поводом для стационарного обследования. У всех пациентов этой группы скорость клубочковой фильтрации (СКФ) была не менее 90 мл/мин, что позволило констатировать первую (С1) стадию выявленного заболевания (K/DOOL, 2002). Комплексное обследование проводилось до начала лечения и после его завершения через 12 недель. Диагностика изолированного мочевого синдрома у пациентов с впервые выявленной хронической болезнью почек основывалась на общепринятых клинических критериях. Клинически значимой считалась персистенция мочевого синдрома более 3 месяцев при отсутствии значимых отклонений, выявленных в процессе сонографиии и экскреторной урографии. Все больные при поступлении в стационар заполняли неврологический опросник, вели дневник мочеиспускания в течение трех дней. Они осмотрены неврологом для выключения нейрогенных причин дисфункции мочеиспускания. Функциональное состояние почек оценивалось по результатам анализов мочи по Зимницкому, клиренсу эндогенного креатинина, также по количеству азотистых шлаков сыворотки крови. Критерии включения пациентов в исследования были: женщины и мужчины в возрасте 20-55 лет с впервые выявленной хронической болезнью почек в стадии С1А0. Наличие информированного согласия на исследования, отсутствие у них психических и неврологических нарушений, системных заболеваний крови и соединительной ткани, хронических заболеваний сердечно-сосудистой системы, отказ от участия в исследовании. Все остальные клинические варианты отнесены в разряд исключений для исследования. Всего стационарное специализированное обследование прошло 135 пациентов. После повторного исследования мочи с подтверждением сохране- – 73 – ния проявлений мочевого синдрома, консультаций уролога и гинеколога для исключения урогинекологической патологии, эти пациенты госпитализированы в нефрологическое отделение. При поступлении в стационар состояние всех пациентов расценено как удовлетворительное. Они отрицали наличие в анамнезе хронических заболеваний почек и прочей известной им патологии. Настоящая болезнь выявлена случайно и она не была связана с их условиями труда и быта. Все пациенты осмотрены кардиологом. У 52% констатировано наличие артериальной гипертонии I стадии с офисным давлением не превышающим 150/90 мм рт.ст. Они не наблюдались и не лечились по этому поводу. Таким образом все пациенты госпитализированы на основе случайно выборочного метода и не получали последние 30 дней до госпитализации какого-либо медикаментозного лечения. Среди больных было 53 мужчины и 82 женщины, средняя их возрастная категория 37,5±5,4 лет. Продолжительность субъективных ощущений заболевания составила 1,8±1,5 года. На этапе поликлинического обследования они предъявляли жалобы на общую слабость, умеренные боли ноющего характера в поясничной области без определенной локализации. Результаты анализа клинико-лабораторных проявлений мочевого синдрома у пациентов с ХБП в зависимости от вида патологии показали, что в отличие от здоровых людей, для проявлений мочевого синдрома у пациентов с впервые выявленным хроническим гломерулонефритом характерна достоверная протеинурия, эритроцитурия и повышение суточной потери белка с мочой. На этом фоне общий и в меньшей степени разовый диурез имел тенденцию к нарастанию, что сопровождалось ощутимым для пациента увеличением числа микций. На фоне хронического пиелонефрита протеинурия была достоверно ниже, чем у пациентов с хроническим гломерулонефритом, но также превышала уровень здоровых людей. Преобладала лейкоцитурия. Общий и разовый диурез нарастал незначительно, однако число суточных микций значимо увеличивалось и отличалось как от показателей здоровых людей, так и больных хроническим гломерулонефритом. – 74 – При целенаправленном опросе о функциональном состоянии нижних мочевых путей этих пациентов установлено, что поводом для беспокойства стало повелительное поведение мочевого пузыря. При этом наблюдалось преимущественно учащенное мочеиспускание (в 53,3% наблюдений). Эти пациенты отмечали мочеиспускание от 9 до 12 раз в сутки, которое сопровождалось элементами ургентности (у 18,5% пациентов) и различно выраженной инконтиненцией (у 4,4% больных). Редкое мочеиспускание отметили 10,4% больных. У 36,3% пациентов не наблюдалось отклонений в процессе мочеиспускания. В группе больных с повелительным поведением мочевого пузыря выполнен анализ результатов 3 дневного заполнения стандартных дневников мочеиспускания с учетом результатов клинического опросника оценки невротических состояний. Результаты анализа субъективного восприятия проявлений дисфункции нижних мочевых путей показали, что у пациентов с изолированным мочевым синдромом и впервые диагностированной хронической болезнью почек С1А0 сопровождающейся дисфункцией нижних мочевых путей, имеются патологически значимые отклонения по всем анализируемым шкалам, что характерно для идиопатической (не нейрогенной) дисфункции нижних мочевых путей. В рамках подтверждения настоящих предположений выполнен сравнительный анализ результатов комплексного уродинамического исследования здоровых людей (волонтеров) и пациентов с впервые выявленной хронической болезнью осложненной дисфункцией нижних мочевых путей. Полученные данные показали, что максимальная емкость мочевого пузыря здорового человека почти в 2 раза выше физиологического объема органа, что указывает на достаточную комплаентность детрузора. При этом детрузорное давление в 2 раза ниже внутрипузырного. Это создает условия для оптимально эффективного опорожнения мочевого пузыря с максимальной скоростью потока мочи не ниже 24 мл/сек. Мочеиспускание от 6 до 8 раз – 75 – в сутки преимущественно в дневное время у этих людей сопровождается ощущением физиологического комфорта. При впервые выявленной хронической болезни почек с гиперактивной дисфункцией нижних мочевых путей, максимальный объем мочевого пузыря остается достаточно высоким, а физиологический объем достоверно ниже, чем у здорового человека, что сопровождается ощутимым снижением скорости потока мочи. Важно отметить, что в этих условиях наблюдается тенденция к нарастанию показателей как внутрипузырного, детрузорного, так и максимального уретрального давления. Физиологический дискомфорт процесса мочеиспускания выражался учащенными безболезненными и необильными микциями, которые носили повелительный характер с появлением никтурии и элементов недержания мочи. Проявление идиопатической или системной гиперактивности мочевого пузыря у пациентов с хронической болезнью почек в стадии С1А0 стали показанием для дополнительной медикаментозной коррекции выявленных клинико-функциональных отклонений со стороны нижних мочевых путей. Согласно Российским и Европейским рекомендациям по лечению идиопатической гиперактивной дисфункции нижних мочевых путей, препаратами выбора с доказанной эффективностью общепризнаны спазмолитики, антагонисты м-холинорецепторов, одним из которых является солифенацина сукцинат. Рядом исследований установлено, что при назначении Мхолиноблокаторов пациентам с дисфункций нижних мочевых путей одновременно наблюдается улучшение проводимости и автоматизма сердца, снижение тонуса сосудов со стабилизацией артериального давления. Показано, что М-холиноблокаторы способны нивелировать проявления эндотелиальной дисфункции и стабилизировать вегетативный тонус при хронических заболеваниях внутренних органов сопровождающихся нарушением вегетативного баланса, в том числе и нефрологического генеза. М-холиноблокаторы не имеют абсолютных противопоказаний при лечении хронической болезни почек и хорошо переносятся пациентами. – 76 – Учитывая это, следующим шагом настоящего исследования стала оценка клинико-лабораторной и функциональной эффективности стандартного двухнедельного лечения впервые выявленной хронической болезни почек С1А0 в латентной стадии осложненной дисфункцией нижних мочевых путей (терапевтическая диета в сочетании с приемом ИАПФ –эналаприла для больных с ХГН и антибактериальная терапия с учетом результатов бактериологического исследования мочи для больных с ХрПН) и комбинированной терапии с включением спазмолитика, антагониста м-холинорецепторов, солифенацина сукцината. В результате обследования обнаружено, что в первой группе, состоящей из 36 пациентов с впервые выявленной хронической болезнью почек с изолированным мочевым синдромом сопровождающимся дисфункцией мочеиспускания, получавших стандартное двухнедельное лечение, клиниколабораторная ремиссия достигнута у 73,3% больных. В анализах мочи количество форменных элементов крови и белка пришли к нормальным показателям. У 24,6% пациентов в связи с сохранением патологических показателей в анализах мочи, стандартная терапия с подбором новых ангиопротекторов и антибактериальных препаратов согласно чувствительности продлена еще на 14 дней. Вторая группа пациентов, состоящая из 60 человек, с впервые выявленной хронической болезнью почек с изолированным мочевым синдромом сопровождающимся дисфункцией нижних мочевых путей, принимала стандартное лечение хронической болезни почек С1А0 в комплексе с одновременным приемом спазмолитика солифенацина сукцината в дозировке 5 мг один раз в день в течение двух недель. К завершению терапии клиниколабораторная ремиссия была достигнута у 86,6% больных. В анализах этих пациентов количество форменных элементов крови и белка в моче пришло к нормальным показателям. Все они в удовлетворительном состоянии выписаны под наблюдение и амбулаторное лечение у нефролога с рекомендациями продолжения приема солифенацина до 3 месяцев. В 13,4% наблюдениях, в – 77 – связи с сохранением патологических изменений в моче, продолжена комбинированная двухнедельная терапия со сменой базовых препаратов. Итак, стандартная терапия впервые выявленной хронической болезни почек С1А0 с изолированным мочевым синдромом сопровождающимся дисфункцией нижних мочевых путей является достаточно эффективным методом консервативного лечения у 72% пациентов. Комбинированная терапия с включением спазмолитика солифенацина сукцината увеличивает ее эффективность на 14%. После детального просмотра дневников мочеиспускания этих больных до и после различных схем терапии установлено, что в среднем до начала лечения они имели не менее 9 суточных безболезненных мочеиспусканий небольшими порциями, с обязательной как минимум одной ночной микцией. Подтекание мочи призывало к смене прокладки до одного раза в сутки, так как ургентная инконтиненция была не постоянной, однако пациенты не могли ее контролировать и пользовались прокладкой непрерывно, что, в общем, субъективно снижало качество жизни до плохого уровня. Стандартная схема лечения значимо не уменьшала число ночных и суточных микций, при этом в умеренной степени увеличивался разовый объем выделенной мочи, на что пациенты отмечали как положительную динамику. Ургентная инконтиненция все же сохранялась как прежде, однако, качество жизни оценивали на уровне неоднозначных ощущений. На фоне комбинированной терапии для пациентов имело место ощутимое и достоверное уменьшение числа микций с исчезновением никтурии. Хотя все явления ургентной инконтиненции до конца не купировались, но общий балл качества жизни пациентов однозначно улучшился до приемлемых значений. У них появилась надежда на полное восстановление контроля над мочеиспусканием. Проведение стандартной терапии впервые выявленной хронической болезни почек С1А0 эффективно купирует лабораторные проявления мочевого синдрома с достоверным снижением разовой и суточной потери белка и снижения содержания в моче форменных элементов крови. – 78 – Общий и разовый диурез возрастал. На этом фоне общее число микций не менялось. Комбинированная терапия на только улучшала количественные показатели мочеиспускания, но качественные или лабораторные показатели мочи, отражающие активность патологического процесса на уровне нефрона. На фоне стандартной терапии наблюдается тенденция к увеличению емкости мочевого пузыря и максимального потока мочи. При этом несколько нарастала максимальная скорость потока мочи, снижалось внутрипузырное и детрузорное давление сопровождающееся снижением колебаний максимального детрузорного и уретрального давления. Однако недостаточная комплаентность мочевого пузыря по тесту его физиологической емкости, по всей видимости, не позволяло купировать клинически симптомы гиперактивности мочевого пузыря (учащенное мочеиспускание с сохранением никтурии). Комбинированная терапия позволяющая избавиться от ночных мочеиспусканий, при снижении общего числа микций до приемлемого количества, совпадала с нарастанием комплаентности мочевого пузыря и увеличением максимальной скорости мочеиспускания. На последующем этапе работы были изучены определенные биохимические сравнительные показатели структурно-функционального строения цитомембран эритроцитов у больных с впервые выявленной ХБП и ДНМП до и после назначения различных схем лечения. Обнаружено, что во время имеющегося патологического процесса в почках, обладало достоверное обеднение клеточных мембран фосфолипидами и увеличение содержания в них холестерина. При этом индекс микровязкости цитомембран возрастал, что могло существенно сказываться на передаче холинорецепции. После проведения стандартного лечения отмечалась тенденция к возобновлению фосфолипидного остова клеточной мембраны с оскуднением ее холестерином, тем не менее, определенного улучшения показателей микровязкости не происходило. Анализ уровня ХЭ в плазме крови показал тенденцию к ее нарастанию, что косвенно свидетельствовало на снижение уровня свободного от мембранорецепции ацетилхолина требующего активной нейтрализации. Это под- – 79 – тверждалось клинически уменьшением проявлений гиперактивности мочевого пузыря. Включение в комбинированную терапию спазмолитика обладающего М-холиноблокирующими свойствами, солифенацина сукцината, способствовало значимому улучшению микровязкости клеточных мембран, что могло привести к изменению холинореактивности мембран клеток мишеней в сторону снижения их тропности к ацетилхолину. Об этом косвенно свидетельствовало достоверное снижение уровня холинэстеразы крови у этих больных как следствия ее активного включения в нейтрализацию освободившегося от холинорецепции ацетилхолина на поверхности мембран клеток-мишеней. Спазмолитик солифенацина сукцинат не является мембранопротектором и не обладает прямыми мембраностабилизирущими свойствами. Вместе с тем, являясь антагонистом ацетилхолина, он может способствовать стабилизации эндотелиальной дисфункции лежащей в основе лабораторного проявления мочевого синдрома и нивелировать дисфункцию нижних мочевых путей. Таким образом, настоящие комплексные исследования определили, что структурно-функциональная организация клеточных мембран эритроцитов являющихся органоспецифической моделью для нефрона, а также гладкомышечных и нейроаксональных клеток в организме пациентов с хронической болезнью почек в стадии С1А0 отражает общие тенденции, характеризующие классический патологический процесс, в общем. Стандартная терапия сопровождается достаточно эффективным купированием клинических и лабораторных проявлений хронической болезни почек. Однако стабилизации биохимического гомеостаза на уровне цитомембран при этом не наблюдается. Проведение комбинированной терапии с включением в стандартное лечение спазмолитика с М-холиноблокирующими свойствами солифенацина сукцината повышает ее эффективность путем снижения холинореактивности клеток-мишеней с более эффективным купи- – 80 – рованием лабораторных проявлений мочевого синдрома и функциональных нарушений со стороны нижних мочевых путей. – 81 – ВЫВОДЫ 1. Проведенная диспансеризация неорганизованного населения позволила впервые выявить хроническую болезнь почек в стадии С1А0 с изолированным мочевым синдромом у 5,4% обследованных, которая в 63,7% случаев сочеталась с ДНМП. 2. Дисфункция нижних мочевых путей у больных с хронической болезнью почек характеризовалась уменьшением объема мочевого пузыря, снижением максимальной скорости потока мочи, на фоне увеличения внутрипузырного, детрузорного и максимального уретрального давления, что сопровождалось учащенным мочеиспусканием, ноктурией и элементами недержания мочи. 3. Изучение структурно-функциональной организации цитомембран эритроцитов у больных с хронической болезнью почек и ДНМП показало обеднение фосфолипидами клеточных мембран и рост содержания в них холестерина на фоне нарастания индекса микровязкости и активности холинэстеразы крови, что косвенно подтверждает преобладание парасимпатической нейрорегуляции нижних мочевых путей. 4. Применение в составе комбинированной терапии М-холиноблокатора солифенацина сукцината у больных с хронической болезнью почек и ДНМП положительно влияет на клинико-лабораторные проявления мочевого синдрома, липидную фазу мембран эритроцитов, уменьшает активность холинэстеразы крови и проявления дисфункции нижних мочевых путей. – 82 – ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. При проведении диспансеризации неорганизованного населения и выявлении изолированного мочевого синдрома с дисфункцией нижних мочевых путей у пациентов с хронической болезнью почек рекомендуется проведение планового клинико-лабораторного и комплексного уродинамического исследования. 2. Для уменьшения клинико-лабораторных проявлений мочевого синдрома с дисфункцией нижних мочевых путей у пациентов с хронической болезнью почек, рекомендуется дополнительно к комплексу стандартного лечения назначать спазмолитик солифенацина сукцината в дозе 5 мг в сутки в течение 2 недель. – 83 – СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Авдошин В.П. Неспецифические воспалительные заболевания почек, мочевыводящих путей и половых органов у мужчин // Низкоинтенсивная лазерная терапия. М.: ТОО «Фирма «Техника», 2000. С. 406-422. 2. Агранович Н.В. Перспективы развития и роль в профилактике снижении заболеваемости почек и мочевыводящих путей // Бюллетень Национального научно-исследовательского института общественного здоровья. Москва, 2005. Выпуск 4. С. 10-14. 3. Аккер Л.В., Неймарк А.И.и соав. Гиперактивный мочевой пузырь у женщин в репродуктивном, пери- и менопаузальном периодах. М.: МИА, 2007. 173с. 4. Альфакальцидол в коррекции фосфорно-кальциевого обмена у больных с хронической болезнью почек /Бондарь И.А., Климонтов В.В., Королева Е.А. // Русский медицинский журнал. 2013. 5. Алферов С.М., Дурникин М.А. Спектр возбудителей при различных формах пиелонефрита // Тезисы III Всероссийскойнаучно-практической конференции с международным участием «Рациональная фармакотерапия в урологии- 2014». Москва. С.9. 6. Аляев Ю.Г. Ультразвуковые методы функциональной диагностики в урологии / Ю.Г. Аляев, A.B. Амосов // Урология. 2002. № 4. С. 26-32. 7. Аляев Ю.Г., Григорян В.А., Гаджиева З.К. Расстройства мочеиспускания. М.: Литтерра, 2006. 208 с. 8. Анемия при хронической болезни почек: руководство / Давыдкин И.Л., Шутов А.М., Ромашева Е.П. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. 64 с. 9. Аполихин О.И., Сивков А.В., Бешлиев Д.А. Анализ уронефрологической заболеваемости в Российской Федерации по данным официальной статистики // Экспериментальная и клиническая урология 2010. № 1. С. 4-11. – 84 – 10. Белоусов Ю.Б., Намсараев Ж. Н. Эндотелиальная дисфункция как причина атеросклеротических поражений артерий при артериальной гипертензии: методы коррекции //Фармакотека. 2006. С.12-18. 11. Бердичевский Б.А. Проблемы эндогенного инфицирования в медицине. Концепция аутобактериального морфогенеза //Аллергология и иммунология. 2000. №3. С.65-67. 12. Бикбов Б.Т., Томилина Н.А. Состояние заместительной терапии больных с хронической почечной недостаточностью в Российской Федерации в 1998-2007 гг. (Аналитический отчет по данным Российского регистра заместительной почечной терапии) // Нефрология и диализ. 2009. № 11 (3). С. 144-233. 13. Богданов Э.И. Дисфункции мочевого пузыря при органических заболеваниях нервной системы (патофизиология, клиника, лечение) // Неврологический вестник. 1995. Т. XXVII. Вып. 3-4. С.28-34. 14. Боженов Ю.А., Учайкин Г. Ф., Сапега Е.Ю. Овчинникова Т.Н. Клинико-иммунологическая характеристика хронического необструктивного пиелонефрита в современных условиях // Дальневосточный медицинский журнал. 2000. №1. С. 21-23. 15. Бокарев И.Н., Козлова Т.Н., Шило В.Ю.Мочевой синдром: дифференциальная диагностика и лечение: учебное пособие. М.: МИА, 2009. С. 208. 16. Болезни почек и мочевых путей // В книге «Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону», в двух томах. «Практика», McGraw-Hill, 2002. 3388 с. 17. Бондаренко Б.Б., Киселева Е.И. Эпидемиология и течение хронической почечной недостаточности // Хроническая почечная недостаточность (ред. проф. С.И.Рябов). Л.: Медицина, 1976. С. 34-50. 18. Борисов В.В., Акарачкова Е.С., Шварков С.Б. Значение дисфункции вегетативной нервной системы при идиопатическом мочевом пузыре у женщин // Урология. 2012.№1.С. 33-37. – 85 – 19. Борисов В.В. Лучевые и уродинамические методы функциональной диагностики в урологической практике: автореф. дисс. докт. мед. наук. М., 1999. 51 с. 20. Бородулин В.Б., Протопопов А.А., Горемыкин В.И. Диагностика хронической болезни почек в ранней стадии //Клиническая нефрология. 2014. №2.С.52-55. 21. Брод Я.Хронический пиелонефрит. М.: Медгиз, 1960. 160 с. 22. Воронков А.В. Эндотелиальная дисфункция и пути ее фармакологической коррекции: автореф. дисс. докт. мед.наук. Волгоград, 2011. 38 с. 23. Вишневский Е. Л., Лоран О. Б., Вишневский А. Е. Клиническая оценка расстройств мочеиспускания. М.: ТЕРРА, 2001. 96 с. 24. Гаджиева З.К. Нарушения мочеиспускания /под ред. Ю.Г. Аляева. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 176 с. 25. Гаджиева З.К. Уродинамические исследования в диагностике и лечении нарушений мочеиспускания: дисс. докт. мед. наук. М., 2009. 26. Гидронефроз / под ред. П. В. Глыбочко, Ю. Г. Аляева. М.: ГЭОТАРМедиа, 2011. 208 с. 27. Глыбочко П.В., Аляев Ю.Г. Интегративная урология: руководство для врачей. М.: Медфорум, 2014. 429 с. 28. Головченко К.В. Гиперактивный мочевой пузырь: эпидемиология, диагностика и лечения: дисс. канд. мед. наук. М., 2005. 186 с. 29. Грибовская Н.В. Варианты мочевого синдрома при дисметаболической нефропатии в проспективном наблюдении: автореф. канд.мед.наук. Хабаровск,2013. 28 с. 30. Гудкова Т.В. Перекисное окисление липидов в тромбоцитах и сосудисто-тромбоцитарный гемостаз у больных хроническим первичным пиелонефритом // Нефрология. 2005. Т.9. № 3. С.70-74. 31. Данилова Т.И., Петров С.Б., Данилов В.В. Недержание мочи у женщин при напряжении и а1-адреноблокаторы: теоретическое обоснование – 86 – концепции консервативной терапии // Эффективная фармакотерапия в урологии. 2010. №4. С. 18-23. 32. Дедов И.И., Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия. М.: Универсум Паблишинг, 2000. С. 239. 33. Деревянченко М.В. Особенности функционального состояния почек и показателей метаболизма у больных артериальной гипертензией, обусловленной хроническим пиелонефритом // IV Национальный конгресс терапевтов (XX Съезд российских терапевтов). Сборник материалов. Москва, 2009. С. 77. 34. Добронравов В.А. Современный взгляд на патофизиологию вторичного гиперпаратиреоза // Нефрология. 2011. № 15(4). С. 11-20. 35. Ермоленко В.М. Хроническая почечная недостаточность /под ред. проф. И.Е.Тареева. М.: Медицина, 2000. C.596-698. 36. Есаян А.М. Тканевая ренин-ангиотензиновая система почки. Новая стратегия нефропротекции // Нефрология. 2008.№ 6(3). С. 8-16. 37. Есаян А.М. Оценка значимости клинико-морфологических вариантов гломерулонефрита для темпов прогрессирования хронической почечной недостаточности // Материалы второй научно- практической конференции 28-30 июня 1994г.1994. С. 74-75. 38. Жмуров В. А., Осколков С. А., Казеко Н. И. Хронический пиелонефрит у жителей различных климато-географических регионов. Тюмень, 2006. 304 с. 39. Журавлева Т. Д., Суплотов С. Н., Платицын В. А. Лабораторные исследования состояния активности свободно-радикального окисления липидов и антиоксидантной защиты в крови: учебное пособие. Тюмень, 2009. 47 с. 40. Жидкова Т. Ю. К характеристике эндотелиальной дисфункции и структурно-функционального состояния левых камер сердца у пациентов с артериальной гипертонией и хроническим пиелонефритом: автореф. дисс. канд. мед. наук. Екатеринбург,2010. 32 с. – 87 – 41. Иванов Д.Д. Лекции по нефрологии. Донецк: Издатель Заславский А. Ю., 2011. 196 с. 42. Иващенко В.В, Чернышев И.В., Перепанова Т.С., Никонова Л.М., Казаченко А.В. Стресс и синдром системного воспалительного ответа // Экспериментальная и клиническая урология. 2012. № 4. С. 20-22. 43. Игнатова М.С. Эволюция представлений о микробно-воспалительных заболеваниях органов мочевой системы // Нефрология и диализ. 2001.Т. 3. №2. С.118-122. 44. Камышлов В.С. Методы клинических лабораторных исследований. ООО «МЕДпресс-информ», 2013. 736 с. 45. Карпачева Н.А., Петросян Э.К. Возможности ранней диагностики хронической болезни почек у подростков при диспансериза- ции //Клиническая нефрология. 2013. №1.С.44-48. 46. Клиническая рентгенодиагностика в урологии / Б.И. Ищенко. М.: Элби, 2012. 180 с. 47. Клинические практические рекомендации по Хроническому Заболеванию Почек: Оценка, Классификация и Стратификация. URL:http://www.dialysis.ru/standard/doqi-ckd/g7.htm (дата обращения – 2012 г.). 48. Клинические рекомендации по внутренним болезням: пособие для врачей / под ред. Ф.И. Белялова. Иркутск: РИО ГБОУ ДПО ИГМАПО, 2014. 121 с. 49. Краткое изложение рекомендаций // Нефрология. 2011. № 15(1). С. 88-9. 50. Книга для пациентов на диализе «Жизнь с хроническим заболеванием почек» // А.Ю. Земченков, Р.Л. Герасимчук, Т.Г. Костылева, Л. Ю. Виноградова, И.Г. Земченкова. СПб., 2011. 51. Козловская Л.В., Милованов Ю.С., Фомин В.В. Хроническая болезнь почек у пожилых: особенности диагностики и лечения // Consilium Medicum. 2007. Т. 9. № 12. С. 111-117. – 88 – 52. Кривобородов Г.Г., Мазо Е.Б. Медикаментозное лечение гиперактивного мочевого пузыря // Русский медицинский журнал. 2004. №8. С. 2325. 53. Куликова А. И., Тугушева Ф. А., Митрофанова О. В. Фосфолипидный спектр и антиоксидантный статус крови больных с хроническим гломерулонефритом с сохранной функцией почек // Нефрология. 2005. Т. 4 (2).С. 41-47. 54. Куприн В.Н., Белова А.Н. Нейроурология: руководство для врачей.М.: Антидор, 2005. 464 с. 55. Кучер А.Г., Каюков И.Г., Григорьева Н.Д., Васильев А.Н. Лечебное питание на различных стадиях хронической болезни почек // Нефрология и диализ. 2007. № 9(2). С. 118-136. 56. Кучер А.Г., Каюков И.Г., Есаян А.М., Ермаков Ю.А. Влияние количества и качества белка в рационе на деятельность почек // Нефрология. 2004. № 8(2). С. 14-34. 57. Лебедев П.А. Профилактика и лечение хронической почечной недостаточности в общеврачебной практике: метод. пособие / ГОУВПО «СамГМУ ФА по здравоохранению и соц. развитию», Ин-т последипломного образования, Каф. терапии. Самара: Волга-Бизнес, 2009. 48 с. 58. Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., Раснер П.И. Гиперактивность мочевого пузыря // Русский медицинский журнал. 2000. Т. 8. № 3(104). С. 135-137. 59. Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., Тевлин К.П. // Урология. 1998. № 6. С. 24. 60. Лучевая диагностика и терапия в урологии. Национальное руководство / Громов А.И., Буйлов В.М. М.: Гэотар-Медиа, 2011. 544 с. 61. Мазо Е.Б., Кривобородов Г.Г. Гиперактивный мочевой пузырь. М.,ВЕЧЕ, 2003. 62. Максимова В.А., Мисякова О.Л., Стракодко М.В. Эмпирическая антибактериальная профилактика в урологии //Экспериментальная и клиническая урология. 2012. № 1.С. 65-69. – 89 – 63. Маргиева Т.Е. Сергеева Т.В.Участие маркеров эндотелиальной дисфункции в патогенезе хронического гломерулонефрита// Вопросы современной педиатрии.2006.№5.Том 3.С.5-6. 64. Мельник М.А. Применение транскраниальной магнитотерапии в лечении гиперактивного мочевого пузыря у женщин: авторефер. дисс. канд. мед. наук. Саратов, 2008. 25 с. 65. Мещерякова Е.Е., Королева И.В., Елизарова С.Ю., и др. Психовегетативные особенности и состояние уродинамики у подростков с хроническим пиелонефритом // Современные наукоемкие технологии. 2012. № 7.С. 21-22. 66. Моисеев П.П.Соматосенсорные вызванные потенциалы в прогнозе эффективности тибиальной нейромодуляции у больных гиперактивным мочевым пузырем: дисс. канд. мед. наук. М., 2007.119 с. 67. Моисеев С.В., Фомин В.В. Антигипертензивная терапия при хронических прогрессирующих нефропатиях: особенности тактики // Врач. 2004. №10.С. 19-23. 68. Морозова В.Т., Миронова И.И., Марцишевская Р.Л. Мочевые синдромы. Лабораторная диагностика. М.: РМАПО, 2000. С. 30-35. 69. Мухаметзянов И. Ш. Комплексная оценка потребности и обеспеченности в заместительном лечении больных с терминальной почечной недостаточностью// Нефрология и диализ. 2001. Т.3. №1. С.17-24. 70. Мухин Н.А., Балкаров И.М., Моисеев С.В. и соавт. Хронические прогрессирующие нефропатии и образ жизни современного человека // Тер.архив. 2004. №9. С.5-11. 71. Мухин Н.А., Козловская Л.В., Бобкова И.Н. и др. Индуцируемые протеинурией механизмы ремоделирования тубулоинтерстиция и возможности нфропротекции при гломерулонефрите // Вестник российской АМН. 2005. № 1.С. 3-8. 72. Мухин Н. А.Диагностика и лечение болезней почек: руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. 384 с. – 90 – 73. Наглядная нефрология / К.А.Каллагхан; пер. Е.М.Шилова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 128 с. 74. Нагайцева С.С., Швецов М.Ю., Герасимов А.Н.и др. Статификация риска развития хронической болезни почек с помощью анкетирования //Клиническая нефрология. 2014. №1.С.15-23. 75. Наточин Ю. В. Введение в нефрологию. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. 152 с. 76. Национальные рекомендации. Сердечно-сосудистый риск и хроническая болезнь почек: стратегии кардио-нефропротекции. 2013. 55 с. 77. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению //Клиническая нефрология. 2012. № 4. С. 4-26. 78. Нейрогенная дисфункция нижних мочевых путей/ J.Pannek, M. Stohrer, B.Blok, D.Castro-Diaz, G.DelPopoloG.Kramer,P.Radziszewski, E. J. Chartier-Kastler, J. Wyndaele //EuropeanAssociationofUrology, 2011; пер. с английского Ю.В. Алымов; научная редакция Г. Г. Кривобородов. 79. Нестеренко О.В., Горемыкин В.И., Мещерякова Е.Е., Елизарова С. Ю., Сидорович О.В. Нарушения уродинамики у детей с вторичным хроническим пиелонефритом // Современные проблемы науки и образования. 2013. № 2.URL: www.science-education.ru/108-9102. 80. Нефрология в терапевтической практике / под ред. А. С. Чижа. Минск: Высшая школа, 1998. 557 с. 81. Нефрология. Ключи к трудному диагнозу / М.М. Батюшин. ЗАО НПП «Джанагар», 2007. С.168. 82. Нефрология. Национальное руководство /под ред. Н.А. Мухина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 720 с. 83. Нефрология /под ред. Е. М. Шилова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. С. 599612. – 91 – 84. Нефрология. Ревматология (Серия «Внутренние болезни по Дэвидсону») / под ред. Н.А. Буна, Н.Р. Колледжа, Б.Р. Уолкера, Д.А.А. Хантера; пер.с англ.под ред. Н.А. Мухина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 240 с. 85. Нефрология: руководство для врачей / под ред.И.Е. Тареевой.М.: Медицина, 2000. 86. Нефрология: руководство для врачей / В 2-х томах. Том 1: Заболевание почек. С.И.Рябов, И.А. Ракитянская. СПб.: СпецЛит, 2013. 767 с. 87. Нефрология: руководство для врачей / В 2-х томах. Том 2: Почечная недостаточность. С.И. Рябов. СПб.: СпецЛит, 2013. 232 с. 88. Николаев А.Ю., Милованов Ю.С. Лечение почечной недостаточности: руководство для врачей. М: Медицинское информационное агентство, 2011. С. 592. 89. Николаев А.Ю., Милованов Ю.С. Лечение почечной недостаточности. М.: Медицина, 1999. 362 с. 90. О состоянии заместительной почечной терапии ХПН в Российской Федерации в 1998 г. [Ежегодный отчет по данным Российского регистра] // Нефрология и диализ. 2000. Т.2.№1-2. С.4-24. 91. О`Каллагхан К. А.Наглядная нефрология: учеб. пособие / пер. с англ. под ред. Е. М. Шилова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 128 с. 92. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов / Том 7. Диагностика болезней сердца и сосудов. М: Медицинская литература, 2003. С. 416. 93. Основы физиологии почек / К. Лот, Ю.Г. Аляев. М.: Научный мир, 2005. 292 с. 94. Папаян А.В., Архипов В.В., Береснева Е.А. Маркеры функции почек и оценка прогрессирования почечной недостаточности // Тер. архив. 2004. Т. 76. № 4. С. 83-90. 95. Перепанова Т.С., Кудрявцев Ю.В., Хазан П.Л. Неосложненная инфекция мочевых путей // Урология (Consilium medicum). 2004. Т.6. С.5-9. – 92 – 96. Пилотович В.С., Калачик О. В.Хроническая болезнь почек: методы заместительной почечной терапии. М.: Медицинская литература, 2009. 97. Практическая нефрология / В.П. Царев, С.А. Казаков. Беларусь, 2006. 135 с. 98. Практическая фармакоэкономика. Урология. Нефрология. Гинекология. Эндокринология / Р.И. Ягудина. М.: Ремедиум, 2012. 116 с. 99. Практические клинические рекомендации KDIGO по лечению гломерулонефритов KDIGOClinicalPracticeGuidelineforGlomerulonephritisKidneyInternationalsupplementsVolume 2.Issue2.June 2012.URL: http://www.kidney-international.org. 100. Пушкарь Д.Ю., Лоран О.Б., Раснер П.И Терапия альфа- адреноблокаторами – метод выбора в лечении обструктивного мочеиспускания у мужчин и женщин // Фарматека.2002.№10. С.10-12. 101. Пушкарь Д.Ю.: Гиперактивный мочевой пузырь у женщин. М.: МЕДпресс-информ, 2003. 160 с. 102. Пушкарь Д.Ю. Касьян Г.Р. Функциональная урология и уродинамика. М.: ГЭОТАР- Медиа, 2013.375 с. 103. Рациональная фармакотерапия в нефрологии: руководство для практикующих врачей / под ред. Н.А. Мухина, Л.В. Козловской, Е.М. Шилова. М.: Литтерра, 2006. 896 с. 104. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: МедиаСфера, 2002.312 с. 105. Ромих В.В. Клиническая уродинамика и нейроурология: от диагностики к эффективному лечению // Экспериментальная и клиническая урология. 2010.С.39-43. 106. Рудиченко Е. В. Нарушения обмена липидов и системы пероксидации у больных хроническим пиелонефритом // Клиническая медицина. 2006. Т. 84. № 5. С. 54-58. – 93 – 107. Руководство по лечебному питанию для больных хронической болезнью почек / А.В.Смирнов, А.Г.Кучер, И.Г.Каюков, А.М. Есаян. Тверь: Триада, 2009. 240 с. 108. Руководство по нефрологии / под ред. Р. В. Шрайера; пер. с англ. под ред. Н. А. Мухина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 560 с. 109. Руководство по нефрологии /под ред. Д.А. Витворт, Д.Р. Лоуренса. М.: Медицина, 2000. 110. Руководство по нефрологии /под ред. Роберта В. Шрайера; пер. с англ. под ред. Н.А. Мухина; 6-е издание. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 560 с. 111. Румянцев А. Ш. Этиология и патогенез пиелонефрита/ А. Ш. Румянцев, Н. С. Гончарова // Нефрология. 2000. Т. 4. № 3. С. 40-51. 112. Савченко Н.Е., Мохорт В.А. Нейрогенные расстройства мочеиспускания. Минск, 1970. 113. Сарычева Т. Г. Эритрон и почечная патология / Т. Г. Сарычева, Г. И. Козинец // Клиническая лабораторная диагностика. 2001. № 6. С. 20-23. 114. Сахау Н. Р. Клинико-диагностическая оценка состояния мембран эритроцитов у больных первичным хроническим пиелонефритом // Нефрология. 2005.Т. 9. № 1. С. 47-51. 115. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. М.: Гэотар Медицина, 2000. 255с. 116. Сигал В.Е. Состояние заместительной почечной терапии в Республике Татарстан: достижения м проблемы //Медико- фармацевтический вестник Татарстана. 2006. № 31 (119). С. 6. 117. Сигитова О.Н.Анализ заболеваемости хронической почечной недостаточностью в Республике Татарстан / О.Н.Сигитова, Р.А. Надеева, В.А. Закирова, Е.В. Архипов, А. Г. Щербакова// Каз.мед.ж. 2008. Т. LХХХIХ. № 4. С.553-557. – 94 – 118. Сигитова О.Н. Хроническая болезнь почек и хроническая почечная недостаточность: современные подходы к терминологии, классификации и диагностике // Вестн. соврем. клин. медицины. 2008. № 1. С. 87. 119. Сигитова О.Н. Хроническая болезнь почек: терминология, методы оценки прогрессирования и принципы нефропротекции//Терапия. 2009. 120. Синяков П.А., Штейберг М.П.Профилактика рецидивирующих инфекций нижних мочевых путей – взгляд из прошлого в будущее //Урология.2012. №4. С. 83-87. 121. Смирнов А.В., Добронравов В.А., Каюков И.Г. и др. Эпидемиология и социально-экономические аспекты хронической болезни почек // Нефрология. 2006. Т. 10. №1. С.7-13. 122. Смирнов А.В., Добронравов В.А., Каюков И.Г. Проблема модификации классификации хронической болезни почек //Нефрология. 2010.№ 15(2). С. 7-15. 123. Смирнов А.В., Шилов Е.М., Добронравов В.А. и др., Национальны рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению // Клиническая нефрология. 2012. №4.С.4-26. 124. Современные принципы диагностики и лечения хронической болезни почек: методическое руководство для врачей / 2-е издание; под ред. д. м. н., профессора Е.М. Шилова. Саратов, 2011. 125. Сосудисто-чашечно-лоханочные конфликты / А.Г. Пугачев, А.В. Гудков. М.: Медицина, 2007. 128 с. 126. Тареева И.Е., Кутырина И.М., Николаев А.Ю. и др. Пути торможения развития хронической почечной недостаточности // Тер. архив. 2000. № 6. С. 9-14. 127. Тареева И.Е., Шилов Е.М., Краснова Т.Н. Лечение гломерулонефритов. М.: Новартис, 2000. 128. Твердой В.Е., Осколков С.А., Жмуров В.А. с соавт. Сравнительная эффективность антибактериальных препаратов фторхинолонового и – 95 – В-лактомного рядов в комплексной терапии больных с хроническим пиелонефритом // Урология. 2012. №4. С. 38-40. 129. Томилина Н.А., Багдасарян А.Р. Механизмы нефросклероза и фармакологическая ингибиция внутрипочечной ренин-ангиотензиновой системы как основа нефропротективной стратегии при хронических заболеваниях нативных почек и почечного трансплантата // Нефрология и диализ. 2004. Т. 6. № 3. С. 226-234. 130. Томилина Н.А., Бикбов Б.Т. Эпидемиология хронической почечной недостаточности и новые подходы к классификации и оценке тяжести хронических прогрессирующих заболеваний почек // Тер. арх. 2005. Т. 77. № 6. С. 87-92. 131. Урология. Национальное руководство / под ред. Н.А. Лопаткина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 1021 с. 132. Хайрлиев Г.З. Изменения мочевого пузыря при дизурии у женщин: дисс. канд. мед. наук. М., 1990. 133. Хаспекова Н.Б. Диагностическая информативность мониторирования вариабельности ритма сердца// Вестник аритмологии.2003. №32.С. 1523. 134. Хворостов И.Н. Механизмы формирования и особенности диагностики обструктивных уропатий у детей / И.Н. Хворостов, С.Н. Зоркин, И. Е. Смирнов // Вопр. совр. педиатрии. 2005. Т. 4. № 1. С. 62-66. 135. Ходырева Л.A. Клинико-лабораторные аспекты диагностики, течения и прогноза мочевой инфекции: автореф. дисс. докт. мед. наук. М., 2007. 39 с. 136. Храйчик Д.Е., Седор Дж.Р., Ганц М.Б. Секреты нефрологии /пер. с англ. под ред. Ю.В. Наточина. М.: СПб: Бином, 2001. 137. Хроническая болезнь почек. Национальные рекомендации (проект) // Научно-практический журнал Нефрология. 2011. – 96 – 138. Хроническая болезнь почек. Рекомендации по диагностике и лечению // Клинические рекомендации по внутренним болезням. Иркутск, 2013. 56-79 с. 139. Чеботарева Н.В., Бобкова И.Н., Козловская Л.В. Молекулярные механизмы интерстициального фиброза при прогрессирующих заболеваниях почек // Нефрология и диализ. 2006. Т. 8. № 1. С. 26-35. 140. Чеботарева Н.В., Бобкова И.Н., Козловская Л.В. Определение экскреции с мочой моноцитарного хемотаксического протеина-1 и трансформирующего фактора роста β1 у больных хроническим гломерулонефритом как метод оценки процессов фиброгенеза в почке // Клиническая нефрология. 2010. № 3. С. 51-55. 141. Швецов М.Ю., Бобкова И.Н., Колина И.Б., Камышова Е.С. Современные принципы диагностики и лечения хронической болезни почек: методическое руководство для врачей /под ред. Е.М.Шилова. Саратов, 2011. 142. Шестакова М.В., Ярек-Мартынова И.В., Иванишина И.С. Кардиоренальный синдром при сахарном диабете 1-го типа: роль дисфункции эндотелия // Кардиология. 2005. № 45(6). С. 35-41. 143. Шилов Е. Н., Фомин В. В., Швецов М. Ю. Хроническая болезнь почек // Тер. архив. 2007.№ 6. С. 75-8. 144. Шулутко Б.И. Воспалительные заболевания почек. СПб.: Ренкор, 1996. 248 с. 145. Шулутко Б.И., Макаренко С.В. Хронический пиелонефрит: мифы и реальность // Нефрология. 2002.№ 6(4). С. 101-107. 146. Юрьева Э.А.Диагностический справочник нефролога: клиническая и лабораторная диагностика. М.: Оверлей, 2007. 352 с. 147. Abrams P., Cardozo L., Wein A., Khoury S. 4thInternational Consultationon Incontinence. Paris, July 5-8, 2008. Publicationduein the course of 2009. – 97 – 148. Amann K., Wanner C., Ritz E. Cross-Talk between the Kidney and the Cardiovascular System // Journal of the American Society of Nephrology. 2006. Vol.17(8). Р. 2112-2119. 149. American College of Physicians. Screening, Monitoring, and Treatment of Stage 1 to 3 Chronic Kidney Disease: A Clinical Practice Guideline From the American College of Physicians // Annals of Internal Medicine. 2013. Vol. 159(12). P. 835-847. 150. Asian Pacific Society of Nephrology. Assessment of kidney function in type 2 diabetes // Nephrology. 2010. Vol. 15. Р.146-161. 151. Aucella F., Guida C.C., Lauriola V., Vergura M. How to assess renal function in the geriatric population // J. Nephrol. 2010. Vol. 23. Suppl. 15. P. 46-54. 152. Boor P., Konieczny A., Villa L., et al. PDGF-D inhibition by CR002 ameliorates tubulointerstitial fibrosis following experimental glomerulonephritis //Nephrol. Dial. Transplant. 2007. Vol. 22. Р. 1323-1331. 153. Brenner B. M. Brenner &Rector's the kidney. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2006. 154. Cheng S., Pollock A. S., Mahimkar R., et al. Matrix metalloproteinase 2 and basement membrane integrity: a unifying mechanism for progressive renal injury //FASEB J. 2006. Vol. 20. Р.1898-1900. 155. Christos Chatziantoniou and Jean–Claude Dussaule «Is kidney injury a reversible process?» // Current Opinion in Nephrology and Hypertension. 2008. Vol. 17. Р.76-81. 156. Clinical Practice Guidelines for the Detection, Monitoring and Care of Patients with Chronic Kidney Disease /UK Renal Association. 5th Edition, 2009-2011. 157. Coburn W.B. An update on vitamin D as related to nephrology practice // Kidney Int. 2003. Vol. 64. P. S125-S130. 158. Coresh J., Selvin E., Stevens L.A. et al. Prevalence of chronic kidney disease in the United States // JAMA. 2008. Vol. 299 (6). Р.631. – 98 – 159. Coresh V., Astor B. C., Green T. et al. Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population: Third National Health and Nutrition Examination Survey // Am. J. Kidney Dis. 2003. Vol. 41 (1). P.1-12. 160. De Muro P., Faedda R., Fresu P., Masala A., Cigni A. Urinary transforming growth factor-beta 1 in various types of nephropathy // Pharmacol. Res. 2004.Vol. 49. № 3. Р. 293-298. 161. Dharnidharka V. R., Kwon C., Stevens G. Serum cystatin C is superior to serum creatinine as a marker of kidney function: a meta-analysis //Am. J. Kidney. Dis. 2002. Vol. 40. Р.221-6. 162. El Nahas A.M., Bello A.K. Chronic kidney disease: the global challenge // Lancet. 2005. Vol. 365 (9456). Р.331-340. 163. ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidemias. 2011 // European Heart Journal. 2011. Vol. 17 (32). Р. 1769-1818. 164. Fester P., Ribstein J., du Cailar G., Mimran A. Determinants of cardiorenal damage progression in normotensive and never-treated hypertensive subjects // Kidney Int. 2005. Vol. 67 (5). P. 1974-1979. 165. Gal-Moscovici A., Sprague S. M. Use of vitamin D in chronic kidney disease patients //Kidney International. 2010. Vol.78(2). Р.146-151. 166. Gianella A., Nobili E., Abbate M. et al. Rosuvastatin treatment prevents progressive kidney inflammation and fibrosis in stroke-prone rats //Am. J. Pathol. 2007. Vol.170. Р. 1165-1177. 167. Gowda A., Nzerue Ch., M. Pyelonephritis Chronic. Last Updated: September 14, 2005. URL: www.emedicine.com/med/topic2841.htm. 168. Hollis B. W. Detection of vitamin D and its major metabolites. // In: Vitamin D. Ed. D. Feldman, F.H. Glorieux, J.W. Pike. San Diego: Academic Press, 1997. P. 587-606. 169. Horl W.H. The clinical consequences of secondary hyperparathyroidism: focus on clinical outcomes // Nephrol. Dial. Transplant. 2004. Vol. 19. Suppl. 5. P. V2-V8. – 99 – 170. Joy M. S., Karagiannis P. C., Peyerl F. W. Outcomes of secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease and the direct costs of treatment // J. Manag. Care Pharm. 2007. Vol. 13. N 5. P. 397-411. 171. KDIGO clinical practice guideline for evaluation and management of CKD // Kidney Int. 2013. Suppl. 3. P. 1-150. 172. KHA-CARI Guideline: Early chronic kidney disease: detection, prevention and management // Nephrology. 2013. Vol.18(5). Р.340-350. 173. Kramer A. B., van der Meulen E. F., Hamming I. et al. Effect of combining ACE inhibition with aldosterone blockade on proteinuria and renal damage in experimental nephrosis //Kidney Int. 2007.Vol.71. Р.417-424. 174. Lepenies J., Wu Z., Stewart P.M. et al. IGF-1, IGFBP-3 and ALS in adult patients with chronic kidney disease // Growth Horm. IGF Res. 2010. Vol. 20. № 2. Р. 93-100. 175. Liu Y., Yang J. Hepatocyte growth factor: new arsenal in the fights against renal fibrosis? // Kidney Int. 2006. Vol. 70. Р. 238-240. 176. Mahajan S., Mukhiya G. K., Singh R., Tiwari S. C., Kalra V., Bhowmik D. M. et al. Assessing glomerular filtration rate in healthy Indian adults: a comparison of various prediction equations // Nephrol. 2005. Vol. 18. Р. 257-61. 177. Mehrotra R., Kermah D. A., Salusky I. B., Wolf M. S., Thadhani R. I., Chiu Y. W. et al. Chronic kidney disease, hypovitaminosis D, and mortality in the United States //Kidney International. 2009. Vol.76(9). Р.977-983. 178. Moe S., Drueke T., Cunningham J. et al. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Definition and classification of chronic kidney disease: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) //Kidney Int. 2005.Vol.67. Р.2089-100. 179. Mount D. M. Molecular and genetic basis of renal disease: a companion to Brenner &Rector's the kidney. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2008. 180. Munter P., Coresh J., Smith J.C. et al. Plasma lipids and risk of developing renal dysfunction // Kidney int. 2000. Vol. 58 (1). P. 293-301. – 100 – 181. Oxford Textbook of Clinical Nephrology / Ed. A. M. A. Davison, J.S. Cameron, J.-P. Grunfeld et al.; 3rdеd. Oxford University Press, 2005. 3048 p. 182. Pannarale G., Carbone R., Del Mastro G. et al. The aging kidney: structural changes // J. Nephrol. 2010. Vol. 23. Suppl. 15. P. 37-40. 183. Perez-Rojas J., Blanco J. A., Cruz C. et al. Mineralocorticoid receptor blockade confers renoprotection in preexisting chronic cyclosporine nephrotoxicity //Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2007.Vol.292. Р.F131-139. 184. Pinto-Sietsma S.J., Mulder J., Janssen W.M. et al. Smoking is related to albuminuria and abnormalrenal funtion in nondiabetic persons // Ann. Intern. Med. 2000. Vol. 17. Vol.133 (8). P. 585-591. 185. Remuzzi G., Perico N., Macia M., Ruggenenti P. The role of reninangiotensin-aldosteron system in the progression of chronic kidney disease // Kidney Int. 2005. Vol. 68 (99). Р. 57-65. 186. Ronco C., Haapio M., House A. A., Anavekar N., Bellomo R. Cardiorenal Syndrome // Journal of the American College of Cardiology. 2008. Vol.52(19). Р.1527-1539. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2008.07.051. 187. Ruggenenti P., Schieppati A., Remuzzi G. Progression, remission, regression of chronic renal diseases // Lancet. 2001. Vol. 357. Р.1601-1608. 188. Schiepati A., Remmuzi G. Renal disease as a public health problem. Epidemiology, social and economic implications// Kidney Int. 2005. Vol. 68. P. 710. 189. Schiffrin E. L., Lipman M. L., Mann J. F. E. Chronic Kidney Disease: Effects on the Cardiovascular System //Circulation. 2007. Vol.116(1). Р. 8597. DOI: http://dx.doi.org/10.1161/circulationaha.106.678342. 190. Shoji T., Shinohara K., Kimoto E. et al. Lower risk for cardiovascular mortality in oral 1alpha-hydroxy vitamin D3 users in a haemodialysis population // Nephrol. Dial. Transplant. 2004. Vol. 19. N 1. P. 179-184. 191. Tanaka H. et al. Metabolic syndrome and chronic kidney disease in Okinawa, Japan // Kidney Int. 2006. Vol. 69 (2). P.369-374. – 101 – 192. The Washington manual nephrology subspecialty consult / editor David Windus; series editors: Katherine E. Henderson, Thomas M. De Fer. Philadelphia [etc.]: Wolters Kluwer: Lippincott Williams & Wilkins, 2008. 193. U.S. Renal Data System, USRDS 2012 Annual Data Report. 2012. 194. UK Renal Association. Clinical Practice Guidelines for the Detection, Monitoring and Care. of Patients with Chronic Kidney Disease. 5th Edition, 20092011. 195. USPSTF. Screening for Chronic Kidney Disease: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement // Annals of Internal Medicine. 2012. Vol. 157(8). Р. 567-70. 196. Vassalotti J.A., Stevens L.A., Levey A.S. Testing for chronic kidney disease: a position statement from the National Kidney Foundation //Am. J. Kidney. Dis. 2007. Vol. 50(2). Р.169-80. 197. Verhave J. C., Fesler P., Ribstein J., Du C. G., Mimran A. Estimation of renal function in subjects with normal serum creatinine levels: influence of age and body mass index //Am. J. Kidney. Dis. 2005. Vol.46. Р. 233-41. 198. Wright J., Hutchison A. Cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease //Vasc. Health Risk. Manag. 2009. Vol.5. Р. 713-722. 199. Xue J. L., Ma J. Z., Louis T. A., Collins A. J. Forecast of the number of patients with end-stage renal disease in the United States to the year 2010 //J. Am. Soc. Nephrol. 2001.Vol.12. Р. 2753-2758.
