методология и клинические аспекты антидотной терапии

ÌÅÒÎÄÎËÎÃÈß È ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÅ ÀÑÏÅÊÒÛ ÀÍÒÈÄÎÒÍÎÉ ÒÅÐÀÏÈÈ
РАЗДЕЛ II
МЕТОДОЛОГИЯ И КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
АНТИДОТНОЙ ТЕРАПИИ
АНТИДОТЫ. СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ, МЕТОДОЛОГИЯ И
ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗРАБОТКА НОВЫХ СРЕДСТВ
Ñ. À. Êóöåíêî
Ðîññèéñêàÿ Âîåííî-ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ, Ñàíêò-Ïåòåðáóðã
 êëèíè÷åñêîé òîêñèêîëîãèè, êàê è â äðóãèõ îáëàñòÿõ ïðàêòè÷åñêîé ìåäèöèíû, â êà÷åñòâå ëå÷åáíûõ, èñïîëüçóþò ñèìïòîìàòè÷åñêèå,
ïàòîãåíåòè÷åñêèå è ýòèîòðîïíûå ñðåäñòâà òåðàïèè (òàáë. 1). Ïîâîäîì
äëÿ ââåäåíèÿ ýòèîòðîïíûõ ïðåïàðàòîâ, ÿâëÿåòñÿ çíàíèå íåïîñðåäñòâåííîé ïðè÷èíû îòðàâëåíèÿ, îñîáåííîñòåé òîêñèêîêèíåòèêè ÿäà. Ñèìïòîìàòè÷åñêèå è ïàòîãåíåòè÷åñêèå âåùåñòâà íàçíà÷àþò, îðèåíòèðóÿñü íà
ïðîÿâëåíèÿ èíòîêñèêàöèè, ïðè ýòîì îäíî è òî æå ëåêàðñòâî ïîðîé
ìîæíî ââîäèòü îòðàâëåííûì ñîâåðøåííî ðàçíûìè òîêñèêàíòàìè.
Ñïåöèôè÷íîñòü ëåêàðñòâ, â îòíîøåíèè äåéñòâóþùèõ òîêñèêàíòîâ
óáûâàåò â ðÿäó: ýòèîòðîïíîå — ïàòîãåíåòè÷åñêîå — ñèìïòîìàòè÷åñêîå
ñðåäñòâî.  òàêîé æå ïîñëåäîâàòåëüíîñòè óáûâàåò ýôôåêòèâíîñòü ïðèìåíÿåìûõ ñðåäñòâ. Ýòèîòðîïíûå ïðåïàðàòû, ââåäåííûå â ñðîê è â íóæíîé äîçå, ïîðîé ïðàêòè÷åñêè ïîëíîñòüþ óñòðàíÿþò ïðîÿâëåíèÿ èíòîêñèêàöèè. Ñèìïòîìàòè÷åñêèå ñðåäñòâà óñòðàíÿþò ëèøü îòäåëüíûå ïðîÿâëåíèÿ îòðàâëåíèÿ, îáëåã÷àþò åãî òå÷åíèå (òàáë. 2).
 òîêñèêîëîãèè, òåðìèíó ýòèîòðîïíîå ñðåäñòâî òåðàïèè, òîæäåñòâåí òåðìèí àíòèäîò (ïðîòèâîÿäèå).
Àíòèäîòîì (îò Antidotum, «äàâàåìîå ïðîòèâ») — íàçûâàåòñÿ ëåêàðñòâî, ïðèìåíÿåìîå ïðè ëå÷åíèè îòðàâëåíèé è ñïîñîáñòâóþùåå
îáåçâðåæèâàíèþ ÿäà èëè ïðåäóïðåæäåíèþ è óñòðàíåíèþ âûçûâàåìîãî èì òîêñè÷åñêîãî ýôôåêòà (Â. Ì. Êàðàñèê, 1961).
1. Èñòîðèÿ âîïðîñà.
 ñòàðîé ìåäèöèíå ìíîãèå áîëåçíè ðàññìàòðèâàëèñü êàê îòðàâëåíèÿ, à ïîòîìó ýôôåêòèâíûå ïðîòèâ íèõ ëåêàðñòâà íàçûâàëè àíòèäîòàìè. Ïîä ÿäîì îáû÷íî ïîíèìàëè âñ¸, ÷òî âûçûâàåò áîëåçíè,
â òîì ÷èñëå íåèçâåñòíûå â òå âðåìåíà èíôåêöèè. Ïðåäñòàâëåíèÿ
17
Àíòèäîòíàÿ òåðàïèÿ: ñîñòîÿíèå è ïåðñïåêòèâû
Òàáëèöà 1
Íåêîòîðûå ìåõàíèçìû äåéñòâèÿ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ,
ïðèìåíÿåìûõ ïðè îñòðûõ èíòîêñèêàöèÿõ
Средства
Некоторые механизмы действия
Этиотропные
А. Химический антагонизм
— нейтрализация токсиканта
Б. Биохимический антагонизм
— вытеснение токсиканта из связи с биосубстратом;
— другие пути компенсации, нарушенного токсикантом
количества и качества биосубстрата
В. Физиологический антагонизм
— нормализация функционального состояния субклеточных
биосистем (синапсов, митохонжрий, ядра клетки и др.)
Г. Модификация метаболизма токсиканта
Патогенетические
— модуляция активности процессов нервной и гуморальной
регуляции;
— устранение гипоксии; предотвращение пагубных
последствий нарушений биоэнергетики;
— нормализация водно-электролитного обмена и кислотноосновного состояния;
— нормализация проницаемости гисто-гематических
барьеров;
— прерывание патохимических каскадов, приводящих
к гибели клеток и др.
Симптоматические
— устранение
боли
судорог
психомоторного возбуждения
— нормализация дыхания
— нормализация гемодинамики и др.
î ìåõàíèçìàõ äåéñòâèÿ ÿäîâ âïëîòü äî êîíöà 18 âåêà òàêæå îòëè÷àëèñü îò ñîâðåìåííûõ. Îòðàâëåíèå ðàññìàòðèâàëè êàê ðåçóëüòàò ìåõàíè÷åñêîãî ïîâðåæäåíèÿ îðãàíîâ íåâèäèìûìè ÷àñòèöàìè ÿäà.
Ïðåäñòàâëåíèå î òîì, ÷òî ñóùåñòâóþò âåùåñòâà, êîòîðûå èìåþò íåâèäèìóþ îñòðîòó, ðàíÿùóþ æèâîå òåëî, ïîçæå «ïîäêðåïèëîñü» òåì,
÷òî ïðè ìèêðîñêîïèðîâàíèè ðàçëè÷íûõ ñîëåé îáíàðóæèâàëèñü êðèñòàëëû, èìåþùèå ôîðìó ìå÷åé, êîïèé è ò. ä. Òàêèå ïðåäñòàâëåíèÿ
ïîáóæäàëè èñïîëüçîâàòü â êà÷åñòâå àíòèäîòîâ âåùåñòâà, êîòîðûå
ìîãëè ñìÿã÷èòü ÿäîâèòóþ îñòðîòó. Âîò ïî÷åìó âðà÷è òàê ÷àñòî íàçíà÷àëè ñìÿã÷àþùèå ñðåäñòâà — æèðû è ñëèçè ïðè îòðàâëåíèÿõ, íàïðèìåð, ìûøüÿêîì. Òàêèì àíòèäîòàì ïðèïèñûâàëè ñïîñîáíîñòü îêàçûâàòü íå òîëüêî ìåñòíîå, íî è ðåçîðáòèâíîå áëàãîïðèÿòíîå äåéñòâèå.
Äðóãîå ðàñïðîñòðàíåííîå âîççðåíèå íà îòðàâëåíèå çèæäèëîñü íà
ãóìîðàëüíîé òåîðèè ïàòîëîãèè.  êëàññèôèêàöèè ÿäîâ, ïðåäëîæåííîé åù¸ Ãàëåíîì, ðàçëè÷àëèñü ãðóïïû îõëàæäàþùèõ, ñîãðåâàþùèõ, âûçûâàþùèõ ãíèåíèå ÿäîâ, à ïðîòèâîÿäèÿìè ïðîòèâ íèõ ñ÷èòàëèñü âåùåñòâà, êîòîðûå ïî âîççðåíèÿì ãóìîðàëèñòè÷åñêîé òåîðèè
ìîãëè âîññòàíîâèòü íàðóøåííîå â îðãàíèçìå ðàâíîâåñèå êà÷åñòâ:
18
ÌÅÒÎÄÎËÎÃÈß È ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÅ ÀÑÏÅÊÒÛ ÀÍÒÈÄÎÒÍÎÉ ÒÅÐÀÏÈÈ
Òàáëèöà 2
Ðàçëè÷èÿ îæèäàåìûõ ýôôåêòîâ îò èñïîëüçîâàíèÿ ñðåäñòâ
ýòèîòðîïíîé, ïàòîãåíåòè÷åñêîé è ñèìïòîìàòè÷åñêîé òåðàïèè
îñòðûõ èíòîêñèêàöèé
Средства
Ожидаемый эффект
Примеры
Этиотропные Ослабление или устранение Устранение (или полное предотвравсех проявлений
щение развития) признаков отравления
интоксикации
цианидами при своевременном
введении метгемоглобинообразователей
(азотистокислого натрия,
диметиламинофенола)
ПатоОслабление или устранение Временное улучшение состояние
генетические проявлений интоксикации, (частичное устранение признаков
в основе которых лежит
гипоксии головного мозга) пораженных
данный патогенетический удушающими веществами (хлором)
феномен
при ингаляции кислорода
СимптоОслабление или
Устранение судорожного синдрома,
матические устранения отдельного
вызванного фосфорорганическим
проявления интоксикации соединением, с помощью больших доз
диазепама
òåïëîå ïðîòèâ õîëîäíîãî (áîáðîâàÿ ñòðóÿ — ò¸ïëîå ñðåäñòâî — ïðîòèâ îïèÿ — ñðåäñòâî õîëîäíîå).
Áûòîâàëî ïðåäñòàâëåíèå, ÷òî ïðîòèâîÿäèå äîëæíî èçãîíÿòü ÿä
èç òåëà, ïîñêîëüêó íàðóøåíèå çäîðîâüÿ âûçûâàåòñÿ íåêîé áîëåçíåòâîðíîé, ïîäëåæàùåé óäàëåíèþ, ìàòåðèåé. Ñ ýòèì ïðåäñòàâëåíèåì
ñâÿçàíî øèðîêîå èñïîëüçîâàíèå ëåêàðñòâ, âûçûâàþùèõ ðâîòó ïîòîîòäåëåíèå, ñëþíîòå÷åíèå. Âàæíåéøèì ëå÷åáíûì ìåðîïðèÿòèåì íà
ïðîòÿæåíèå ìíîãèõ âåêîâ áûëî êðîâîïóñêàíèå.
Ñëåäóåò óïîìÿíóòü î ïðîòèâîÿäèÿõ, êîòîðûì ñòîëåòèÿìè ïðèïèñûâàëàñü ñêàçî÷íàÿ ñèëà. Òàêèìè ñ÷èòàëèñü çíàìåíèòûå òåðèàêè — àíòèäîòû ñðåäíèõ âåêîâ è ýïîõè Âîçðîæäåíèÿ.  ñîñòàâ òåðèàê âõîäèëè
ìíîãî÷èñëåííûå êîìïîíåíòû (äî 200) ñàìîé íåâåðîÿòíîé ïðèðîäû.
Ñïîñîá èõ ïðèãîòîâëåíèÿ äåðæàëñÿ â ñåêðåòå è òðåáîâàë äëèòåëüíîãî
âðåìåíè, ïîñêîëüêó çåëüå äîëæíî áûëî «íàñòîÿòüñÿ».
Ñîâðåìåííàÿ èñòîðèÿ àíòèäîòîâ íà÷àëàñü â XIX âåêå, êîãäà ñ ðàçâèòèåì õèìèè è âíåäðåíèåì ýêñïåðèìåíòà â ïðàêòèêó ìåäèöèíñêèõ èññëåäîâàíèé, ðàçðàáîòêà ýòèõ ñðåäñòâ âñòàëà íà íàó÷íóþ îñíîâó.
2. Õàðàêòåðèñòèêà ñîâðåìåííûõ àíòèäîòîâ
Ïî ñóòè ëþáîé àíòèäîò — õèìè÷åñêîå âåùåñòâî, ïðåäíàçíà÷åííîå
äëÿ ââåäåíèÿ äî, â ìîìåíò èëè ïîñëå ïîñòóïëåíèÿ òîêñèêàíòà â îðãàíèçì, òî åñòü êîåðãèñò, îáÿçàòåëüíûì ñâîéñòâîì êîòîðîãî äîëæåí áûòü
àíòàãîíèçì ê ÿäó. Àíòàãîíèçì íèêîãäà íå áûâàåò àáñîëþòíûì è åãî âûðàæåííîñòü ñóùåñòâåííûì îáðàçîì çàâèñèò îò ïîñëåäîâàòåëüíîñòè ââåäåíèÿ âåùåñòâ, èõ äîç, âðåìåíè ìåæäó ââåäåíèÿìè. Î÷åíü ÷àñòî àíòàãîíèçì íîñèò îäíîñòîðîííèé õàðàêòåð: îäíî èç ñîåäèíåíèé îñëàáëÿåò
19
Àíòèäîòíàÿ òåðàïèÿ: ñîñòîÿíèå è ïåðñïåêòèâû
äåéñòâèå íà îðãàíèçì äðóãîãî, íî íå íàîáîðîò. Òàê, îáðàòèìûå èíãèáèòîðû õîëèíýñòåðàçû ïðè ïðîôèëàêòè÷åñêîì ââåäåíèè îñëàáëÿþò äåéñòâèå ôîñôîðîðãàíè÷åñêèõ âåùåñòâ, íî ôîñôîðîðãàíè÷åñêèå âåùåñòâà
íå ÿâëÿþòñÿ àíòàãîíèñòàìè îáðàòèìûõ èíãèáèòîðîâ.  ýòîé ñâÿçè àíòèäîòû âíåäðÿþòñÿ â ïðàêòèêó ïîñëå òùàòåëüíîãî âûáîðà îïòèìàëüíûõ ñðîêîâ è äîç ââåäåíèÿ íà îñíîâå ãëóáîêîãî èçó÷åíèÿ òîêñèêîêèíåòèêè ÿäîâ è ìåõàíèçìîâ èõ òîêñè÷åñêîãî äåéñòâèÿ.
 íàñòîÿùåå âðåìÿ àíòèäîòû ðàçðàáîòàíû ëèøü äëÿ îãðàíè÷åííîé
ãðóïïû òîêñèêàíòîâ. Â ñîîòâåòñòâèè ñ âèäîì àíòàãîíèçìà ê òîêñèêàíòó îíè ìîãóò áûòü êëàññèôèöèðîâàíû íà íåñêîëüêî ãðóïï (òàáë. 3).
Òàáëèöà 3
Ïðîòèâîÿäèÿ, èñïîëüçóåìûå â êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå
Вид антагонизма
Противоядия
Токсикант
1. Химический
ЭДТА, унитиол и др.
Со-ЭДТА и др.
азотисто-кислый Na
амилнитрит
диэтиламинофенол
антитела и Fabфрагменты
тяжелые металлы
цианиды, сульфиды
–//–
–//–
гликозиды
ФОС
паракват
токсины
2. Биохимический
кислород
реактиваторы ХЭ
обратим. ингибит. ХЭ
пиридоксин
метиленовый синий
атропин и др.
аминостигмин и др.
сибазон и др.
флюмазенил
налоксон
тиосульфат Na
ацетилцистеин
этанол
4-метилпиразол
СО
ФОС
ФОС
гидразин
метгемоглобино-образователи
ФОС, карбаматы
холинолитики, ТАД,
нейролептики, ГАМК-литики
бензодиазепины
опиаты
цианиды
ацетаминофен
метанол, этиленгликоль
3. Физиологический
4. Модификация
метаболизма
2.1. Êðàòêàÿ õàðàêòåðèñòèêà ìåõàíèçìîâ àíòèäîòíîãî äåéñòâèÿ
Îáû÷íî âûäåëÿþò ñëåäóþùèå ìåõàíèçìû àíòàãîíèñòè÷åñêèõ îòíîøåíèé äâóõ õèìè÷åñêèõ âåùåñòâ (ñì. âûøå):
1. Õèìè÷åñêèé;
2. Áèîõèìè÷åñêèé;
3. Ôèçèîëîãè÷åñêèé;
4. Îñíîâàííûé íà ìîäèôèêàöèè ïðîöåññîâ ìåòàáîëèçìà
êñåíîáèîòèêà.
20
ÌÅÒÎÄÎËÎÃÈß È ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÅ ÀÑÏÅÊÒÛ ÀÍÒÈÄÎÒÍÎÉ ÒÅÐÀÏÈÈ
Àíòèäîòû ñ õèìè÷åñêèì àíòàãîíèçìîì íåïîñðåäñòâåííî
ñâÿçûâàþòñÿ ñ òîêñèêàíòàìè. Ïðè ýòîì îñóùåñòâëÿåòñÿ íåéòðàëèçàöèÿ ñâîáîäíî öèðêóëèðóþùåãî ÿäà.
Áèîõèìè÷åñêèå àíòàãîíèñòû âûòåñíÿþò òîêñèêàíò èç åãî
ñâÿçè ñ áèîìîëåêóëàìè-ìèøåíÿìè è âîññòàíàâëèâàþò íîðìàëüíîå
òå÷åíèå áèîõèìè÷åñêèõ ïðîöåññîâ â îðãàíèçìå.
Ôèçèîëîãè÷åñêèå àíòèäîòû êàê ïðàâèëî íîðìàëèçóþò ïðîâåäåíèå
íåðâíûõ èìïóëüñîâ â ñèíàïñàõ, ïîäâåðãøèõñÿ àòàêå òîêñèêàíòîâ.
Ìîäèôèêàòîðû ìåòàáîëèçìà ïðåïÿòñòâóþò ïðåâðàùåíèþ êñåíîáèîòèêà â âûñîêîòîêñè÷íûå ìåòàáîëèòû, ëèáî, óñêîðÿþò áèîäåòîêñèêàöèþ âåùåñòâà.
2.1.1. Àíòèäîòû ñâÿçûâàþùèå òîêñèêàíò (õèìè÷åñêèå àíòàãîíèñòû)
 ÕIX â ïîëàãàëè, ÷òî ñôåðà äåéñòâèÿ ïðîòèâîÿäèé, îñíîâàííûõ
íà ñïîñîáíîñòè õèìè÷åñêè âçàèìîäåéñòâîâàòü ñ òîêñèêàíòîì, îãðàíè÷åíà. Ñ÷èòàëîñü, ÷òî àíòèäîòû ìîãóò îêàçûâàòü ïîëüçó òîëüêî â
òåõ ñëó÷àÿõ, êîãäà ÿä åù¸ íàõîäèòñÿ â êèøå÷íîì êàíàëå, åñëè æå îí
óñïåë ïðîíèêíóòü â êðîâåíîñíóþ ñèñòåìó, òî âñå ñðåäñòâà ïîäîáíîãî
ðîäà îêàçûâàþòñÿ áåñïîëåçíûìè. Ëèøü â 1945ã, Òîìïñîíó è êîëëåãàì óäàëîñü ñîçäàòü ñðåäñòâî, íåéòðàëèçóþùåå òîêñèêàíò âî âíóòðåííèõ ñðåäàõ îðãàíèçìà, è îïðîâåðãíóòü íåâåðíîå ïðåäïîëîæåíèå.
Ñîçäàííûì ïðåïàðàòîì áûë 2,3-äèìåðêàïòîïðîïàíîë — Áðèòàíñêèé
àíòèëþèçèò (ÁÀË).
 íàñòîÿùåå âðåìÿ àíòèäîòû ñ õèìè÷åñêèì àíòàãîíèçìîì øèðîêî èñïîëüçóþò â ïðàêòèêå îêàçàíèÿ ïîìîùè îòðàâëåííûì.
2.1.1.1. Ïðÿìîå õèìè÷åñêîå âçàèìîäåéñòâèå
Àíòèäîòû ýòîé ãðóïïû íåïîñðåäñòâåííî ñâÿçûâàþòñÿ ñ òîêñèêàíòàìè. Ïðè ýòîì âîçìîæíû:
— õèìè÷åñêàÿ íåéòðàëèçàöèÿ ñâîáîäíî öèðêóëèðóþùåãî òîêñèêàíòà;
— îáðàçîâàíèå ìàëîòîêñè÷íîãî êîìïëåêñà;
— âûñâîáîæäåíèå ñòðóêòóðû-ðåöåïòîðà èç ñâÿçè ñ òîêñèêàíòîì;
— óñêîðåííîå âûâåäåíèå òîêñèêàíòà èç îðãàíèçìà çà ñ÷åò åãî
«âûìûâàíèÿ» èç äåïî.
Ê ÷èñëó òàêèõ àíòèäîòîâ îòíîñÿòñÿ ãëþêîíàò êàëüöèÿ, èñïîëüçóåìûé ïðè îòðàâëåíèÿõ ôòîðèäàìè, õåëàòèðóþùèå àãåíòû, ïðèìåíÿåìûå ïðè èíòîêñèêàöèÿõ òÿæåëûìè ìåòàëëàìè, à òàêæå Ñî-ÝÄÒÀ
è ãèäðîêñèêîáàëàìèí — àíòèäîòû öèàíèäîâ. Ê ÷èñëó ñðåäñòâ ðàññìàòðèâàåìîé ãðóïïû îòíîñÿòñÿ òàêæå ìîíîêëîíàëüíûå àíòèòåëà,
ñâÿçûâàþùèå ñåðäå÷íûå ãëèêîçèäû (äèãîêñèí), ÔÎÑ (çîìàí), òîêñèíû (áîòóëîòîêñèí).
21
Àíòèäîòíàÿ òåðàïèÿ: ñîñòîÿíèå è ïåðñïåêòèâû
Õåëàòèðóþùèå àãåíòû — êîìïëåêñîîáðàçîâàòåëè (ðèñ. 1)..
СH2 SH
CH
NaOOCCH
SH
SH
CH2 OH
CH3 NH2
CHCOONa
H3CC
SH
SH
димеркаптосукцинат
димеркаптопропанол
CH2
CH2
N
N
CCOOH
d-пенициламин
CH2COOH
CH2COOH
CH2COOH
CH2COOH
этилендиаминтетраацетат
Ðèñóíîê 1. Ñòðóêòóðà íåêîòîðûõ êîìïëåêñîîáðàçîâàòåëåé
Ê ýòèì ñðåäñòâàì îòíîñèòñÿ áîëüøàÿ ãðóïïà âåùåñòâ, ìîáèëèçóþùèõ è óñêîðÿþùèõ ýëèìèíàöèþ èç îðãàíèçìà ìåòàëëîâ, ïóòåì îáðàçîâàíèÿ ñ íèìè âîäîðàñòâîðèìûõ ìàëîòîêñè÷íûõ êîìïëåêñîâ,
ëåãêî âûäåëÿþùèõñÿ ÷åðåç ïî÷êè (ðèñ. 2).
SH
фермент
SH
S
фермент
S
Ме
+
+ Ме
HS
CH2
HS
CH
HO
CH2
S
Ме
фермент
S
SH
фермент
SH
+
Ме
S
CH2
S
CH
HO
CH2
Ðèñóíîê 2. Ìåõàíèçì àíòèäîòíîãî äåéñòâèÿ êîìïëåêñîîáðàçîâàòåëÿ (ÁÀË)
ïðè îòðàâëåíèè ìåòàëëàìè (Ìå)
Ïî õèìè÷åñêîìó ñòðîåíèþ êîìïëåêñîîáðàçîâàòåëè êëàññèôèöèðóþòñÿ íà ñëåäóþùèå ãðóïïû:
1. Ïðîèçâîäíûå ïîëèàìèíïîëèêàðáîíîâûõ êèñëîò (ÝÄÒÀ,
ïåíòàöèä è ò. ä.);
2. Äèòèîëû (ÁÀË, óíèòèîë, 2,3-äèìåðêàïòîñóêöèíàò);
3. Ìîíîòèîëû (d-ïåíèöèëëàìèí, N-àöåòèëïåíèöèëàìèí);
4. Ðàçíûå (äåñôåðîêñàìèí, ïðóññêàÿ ñèíü è ò. ä.).
Ïðîèçâîäíûå ïîëèàìèíïîëèêàðáîíîâûõ êèñëîò àêòèâíî ñâÿçûâàþò ñâèíåö, öèíê, êàäìèé, íèêåëü, õðîì, ìåäü, ìàðãàíåö, êîáàëüò.
Äèòèîëüíûå êîìïëåêñîîáðàçîâàòåëè èñïîëüçóþòñÿ äëÿ âûâåäåíèÿ èç
îðãàíèçìà ìûøüÿêà, ðòóòè, ñóðüìû, êîáàëüòà, öèíêà, õðîìà, íèêåëÿ (òàáë. 4).
22
ÌÅÒÎÄÎËÎÃÈß È ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÅ ÀÑÏÅÊÒÛ ÀÍÒÈÄÎÒÍÎÉ ÒÅÐÀÏÈÈ
Òàáëèöà 4.
Ïðåèìóùåñòâåííîå ñðîäñòâî êîìïëåêñîîáðàçîâàòåëåé
ê íåêîòîðûì ìåòàëëàì
Металл
Комплексообразователь
Унитиол (БАЛ)
Димеркаптоксуцинат
Д-пеницилламин
Диэтилдитиокарбамат
ЭДТА
Hg, As, Sb, Co, Zn, Cr, Ni
Hg, Pb
Cu, Hg, Pb
Cu, Tl, Ni
Pb, Cd, Ni, Cr, Cu, Mn, Co
Ìîíîòèîëüíûå ñîåäèíåíèÿ îáðàçóþò ìåíåå ïðî÷íûå êîìïëåêñû
ñ ìåòàëëàìè, ÷åì äèòèîëüíûå, íî â îòëè÷èå îò ïîñëåäíèõ âñàñûâàþòñÿ â æåëóäî÷íî-êèøå÷íîì òðàêòå è ïîòîìó ìîãóò íàçíà÷àòüñÿ ÷åðåç
ðîò. Äåñôåðîêñàìèí èçáèðàòåëüíî ñâÿçûâàåò æåëåçî, à ïðóññêàÿ
ñèíü (ôåððîöèàíàò êàëèÿ) — òàëëèé.
Ïðåïàðàòû, ñîäåðæàùèå êîáàëüò. Èçâåñòíî, ÷òî êîáàëüò îáðàçóåò ïðî÷íûå ñâÿçè ñ öèàí-èîíîì. Ýòî äàëî îñíîâàíèå èñïûòàòü
ñîëè ìåòàëëà (õëîðèä êîáàëüòà) â êà÷åñòâå àíòèäîòà ïðè îòðàâëåíèè
öèàíèäàìè. Áûë ïîëó÷åí ïîëîæèòåëüíûé ýôôåêò. Îäíàêî íåîðãàíè÷åñêèå ñîåäèíåíèÿ êîáàëüòà îáëàäàþò âûñîêîé òîêñè÷íîñòüþ, ñëåäîâàòåëüíî ìàëîé òåðàïåâòè÷åñêîé øèðîòîé, ÷òî äåëàåò ñîìíèòåëüíîé
öåëåñîîáðàçíîñòü èõ ïðèìåíåíèå â êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå. Ñèòóàöèÿ
èçìåíèëàñü ïîñëå òîãî, êàê â îïûòàõ íà æèâîòíûõ áûëà ïîêàçàíà
ýôôåêòèâíîñòü ãèäðîêñèêîáàëàìèíà äëÿ ëå÷åíèÿ îòðàâëåíèé öèàíèñòûì êàëèåì. Ïðåïàðàò âåñüìà ýôôåêòèâåí, ìàëî òîêñè÷åí, íî äîðîã, ÷òî ïîòðåáîâàëî ïîèñêà äðóãèõ ñîåäèíåíèé. Ñðåäè èñïûòàííûõ
ñðåäñòâ áûëè: àöåòàò, ãëþêîíàò, ãëóòàìàò, ãèñòèäèíàò êîáàëüòà è
êîáàëüòîâàÿ ñîëü ÝÄÒÀ. Íàèìåíåå òîêñè÷íûì è ýôôåêòèâíûì îêàçàëñÿ ïîñëåäíèé ïðåïàðàò (Paulet, 1952), êîòîðûé è èñïîëüçóåòñÿ â
íåêîòîðûõ ñòðàíàõ â êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå (ðèñ. 3).
CH2
CH2
N
N
CH2COO
CH2COO
CH2COO
CH2COO
Сo
+
Co
2 CN
CH2
CH2
N
N
CH2COO
CH2COO
CH2COO
CH2COO
Сo
CN
Co
CN
Ðèñóíîê 3. Âçàèìîäåéñòâèå Ñî-ÝÄÒÀ ñ öèàí-èîíîì
Àíòèòåëà ê òîêñèêàíòàì. Äëÿ áîëüøèíñòâà òîêñèêàíòîâ ýôôåêòèâíûå è õîðîøî ïåðåíîñèìûå àíòèäîòû íå íàéäåíû.  ýòîé ñâÿçè âîçíèêëà èäåÿ ñîçäàíèÿ óíèâåðñàëüíîãî ïîäõîäà ê ïðîáëåìå ðàçðàáîòêè àíòèäîòîâ, ñâÿçûâàþùèõ êñåíîáèîòèêè, íà îñíîâå ïîëó÷åíèÿ àíòèòåë ê íèì. Òåîðåòè÷åñêè òàêîé ïîäõîä ìîæåò áûòü
èñïîëüçîâàí ïðè èíòîêñèêàöèÿõ ëþáûì òîêñèêàíòîì, íà îñíîâå êîòîðîãî ìîæåò áûòü ñèíòåçèðîâàí êîìïëåêñíûé àíòèãåí. Îäíàêî íà
23
Àíòèäîòíàÿ òåðàïèÿ: ñîñòîÿíèå è ïåðñïåêòèâû
ïðàêòèêå ñóùåñòâóþò çíà÷èòåëüíûå îãðàíè÷åíèÿ âîçìîæíîñòè èñïîëüçîâàíèÿ àíòèòåë (â òîì ÷èñëå ìîíîêëîíàëüíûõ) â öåëÿõ ëå÷åíèÿ è ïðîôèëàêòèêè èíòîêñèêàöèé. Ýòî îáóñëîâëåíî:
— ñëîæíîñòüþ (ïîðîé íåïðåîäîëèìîé) ïîëó÷åíèÿ âûñîêîàôèííûõ
èììóííûõ ñûâîðîòîê ñ âûñîêèì òèòðîì àíòèòåë ê òîêñèêàíòó;
— òåõíè÷åñêîé òðóäíîñòüþ èçîëÿöèè âûñîêîî÷èùåííûõ IgG
èëè èõ Fab-ôðàãìåíòîâ (÷àñòü áåëêîâîé ìîëåêóëû èììóíîãëîáóëèíà, íåïîñðåäñòâåííî ó÷àñòâóþùàÿ âî âçàèìîäåéñòâèè
ñ àíòèãåíîì);
— «ìîëü íà ìîëü» — âçàèìîäåéñòâèåì òîêñèêàíòà è àíòèòåëà
(ïðè óìåðåííîé òîêñè÷íîñòè êñåíîáèîòèêà, â ñëó÷àå òÿæåëîé
èíòîêñèêàöèè, ïîòðåáóåòñÿ áîëüøîå êîëè÷åñòâî àíòèòåë äëÿ
åãî íåéòðàëèçàöèè);
— íå âñåãäà âûãîäíûì âëèÿíèåì àíòèòåë íà òîêñèêîêèíåòèêó
êñåíîáèîòèêà;
— îãðàíè÷åííîñòüþ ñïîñîáîâ ââåäåíèÿ àíòèòåë;
— èììóíîãåííîñòüþ àíòèòåë è ñïîñîáíîñòüþ âûçûâàòü îñòðûå
àëëåðãè÷åñêèå ðåàêöèè.
 íàñòîÿùåå âðåìÿ â ýêñïåðèìåíòå ïîêàçàíà âîçìîæíîñòü ñîçäàíèÿ àíòèäîòîâ íà ðàññìàòðèâàåìîì ïðèíöèïå â îòíîøåíèè íåêîòîðûõ ôîñôîðîðãàíè÷åñêèõ ñîåäèíåíèé (çîìàí, ìàëàòèîí, ôîñôàêîë),
ãëèêîçèäîâ (äèãîêñèí), äèïèðèäèíîâ (ïàðàêâàò) è äð. Îäíàêî â êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå ïðåïàðàòû, ðàçðàáîòàííûå íà ýòîì ïðèíöèïå,
ïðèìåíÿåòñÿ, â îñíîâíîì, ïðè îòðàâëåíèè òîêñèíàìè áåëêîâîé ïðèðîäû (áàêòåðèàëüíûå òîêñèíû, çìåèíûå ÿäû è ò. ä.).
2.1.1.2. Îïîñðåäîâàííàÿ õèìè÷åñêàÿ íåéòðàëèçàöèÿ.
Íåêîòîðûå âåùåñòâà íå âñòóïàþò â õèìè÷åñêîå âçàèìîäåéñòâèå
ñ òîêñèêàíòîì ïðè ââåäåíèè â îðãàíèçì, íî ñóùåñòâåííî ðàñøèðÿþò
àðåàë «íåìûõ» ðåöåïòîðîâ äëÿ ÿäà.
Ê ÷èñëó òàêèõ ïðîòèâîÿäèé îòíîñÿòñÿ ìåòãåìîãëîáèíîîáðàçîâàòåëè — àíòèäîòû öèàíèäîâ è ñóëüôèäîâ, â ÷àñòíîñòè: àçîòèñòîêèñëûé íàòðèé, àìèëíèòðèò, 4-ìåòèëàìèíîôåíîë, 4-ýòèëàìèíîôåíîë
(àíòèöèàí) è äð. Êàê è ïðî÷èå ìåòãåìîãëîáèíîîáðàçîâàòåëè, ýòè âåùåñòâà îêèñëÿþò äâóõâàëåíòíîå æåëåçî ãåìîãëîáèíà äî òðåõâàëåíòíîãî ñîñòîÿíèÿ.
Êàê èçâåñòíî, îñíîâíûì ìåõàíèçìîì òîêñè÷åñêîãî äåéñòâèÿ öèàíèäîâ è ñóëüôèäîâ, ïîïàâøèõ â êðîâü, ÿâëÿåòñÿ ïðîíèêíîâåíèå â òêàíè è âçàèìîäåéñòâèå ñ òðåõâàëåíòíûì æåëåçîì öèòîõðîìîêñèäàçû, êîòîðàÿ óòðà÷èâàåò ïðè ýòîì ñâîþ ôèçèîëîãè÷åñêóþ àêòèâíîñòü. Ñ æåëåçîì, íàõîäÿùèìñÿ â äâóõâàëåíòíîì ñîñòîÿíèè (ãåìîãëîáèí), ýòè
òîêñèêàíòû íå ðåàãèðóþò. Åñëè îòðàâëåííîìó áûñòðî ââåñòè â íåîáõîäèìîì êîëè÷åñòâå ìåòãåìîãëîáèíîîáðàçîâàòåëü, òî îáðàçóþùèéñÿ ìåòãåìîãëîáèí (æåëåçî òðåõâàëåíòíî) áóäåò âñòóïàòü â õèìè÷åñêîå âçàèìî24
ÌÅÒÎÄÎËÎÃÈß È ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÅ ÀÑÏÅÊÒÛ ÀÍÒÈÄÎÒÍÎÉ ÒÅÐÀÏÈÈ
äåéñòâèå ñ ÿäàìè, ñâÿçûâàÿ èõ è ïðåïÿòñòâóÿ ïîñòóïëåíèþ â òêàíè.
Áîëåå òîãî êîíöåíòðàöèÿ ñâîáîäíûõ òîêñèêàíòîâ â ïëàçìå êðîâè ïîíèçèòñÿ è âîçíèêíóò óñëîâèÿ äëÿ ðàçðóøåíèÿ îáðàòèìîé ñâÿçè ñóëüôèäè/èëè öèàí-èîíà ñ öèòîõðîìîêñèäàçîé (ðèñ. 4).
CN
КРОВЬ
Hb Fe (+2)
ТКАНИ
Цит а Fe (+3)
NaNO2
CN
Hb Fe (+3)
Цит а Fe (+3)
CN
Цит а Fe (+3)
Hb Fe (+3)
CN
Ðèñóíîê 4. Ìåõàíèçì àíòèäîòíîãî äåéñòâèÿ ìåòãåìîãëîáèíîîáðàçîâàòåëåé
(NaNO2) ïðè îòðàâëåíèè öèàíèäàìè
2.1.2. Áèîõèìè÷åñêèé àíòàãîíèçì
Òîêñè÷åñêèé ïðîöåññ ðàçâèâàåòñÿ â ðåçóëüòàòå âçàèìîäåéñòâèÿ
òîêñèêàíòà ñ ìîëåêóëàìè (èëè ìîëåêóëÿðíûìè êîìïëåêñàìè) — ìèøåíÿìè. Ýòî âçàèìîäåéñòâèå ïðèâîäèò ê íàðóøåíèþ ñâîéñòâ ìîëåêóë è
óòðàòå èìè ñïåöèôè÷åñêîé ôèçèîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòè. Õèìè÷åñêèå
âåùåñòâà, ðàçðóøàþùèå ñâÿçü «ìèøåíü-òîêñèêàíò» è âîññòàíàâëèâàþùèå òåì ñàìûì ôèçèîëîãè÷åñêóþ àêòèâíîñòü áèîëîãè÷åñêè çíà÷èìûõ
ìîëåêóë (ìîëåêóëÿðíûõ êîìïëåêñîâ) èëè ïðåïÿòñòâóþùèå îáðàçîâàíèþ ïîäîáíîé ñâÿçè, ìîãóò èñïîëüçîâàòüñÿ â êà÷åñòâå àíòèäîòîâ.
Äàííûé âèä àíòàãîíèçìà ëåæèò â îñíîâå àíòèäîòíîé àêòèâíîñòè
êèñëîðîäà ïðè îòðàâëåíèè îêñèäîì óãëåðîäà, ðåàêòèâàòîðîâ õîëèíýñòåðàçû è îáðàòèìûõ èíãèáèòîðîâ õîëèíýñòåðàçû ïðè îòðàâëåíèÿõ
ÔÎÑ, ïèðèäîêñàëüôîñôàòà ïðè îòðàâëåíèÿõ ãèäðàçèíîì è åãî ïðîèçâîäíûìè.
Êèñëîðîä èñïîëüçóþò ïðè èíòîêñèêàöèÿõ ðàçëè÷íûìè âåùåñòâàìè, îäíàêî ñïåöèôè÷åñêèì ïðîòèâîÿäèåì îí ÿâëÿåòñÿ äëÿ îêñèäà óãëåðîäà. Îêñèä óãëåðîäà (óãàðíûé ãàç) èìååò âûñîêîå ñðîäñòâî ê äâóõâàëåíòíîìó æåëåçó ãåìîãëîáèíà, ñ êîòîðûì îáðàçóåò ïðî÷íûé, õîòÿ è îáðàòèìûé êîìïëåêñ — êàðáîêñèãåìîãëîáèí. Êàðáîêñèãåìîãëîáèí íå
HbO + CO
HbCO + O2
25
Àíòèäîòíàÿ òåðàïèÿ: ñîñòîÿíèå è ïåðñïåêòèâû
ñïîñîáåí îñóùåñòâëÿòü êèñëîðîäòðàíñïîðòíûå ôóíêöèè. Êèñëîðîä êîíêóðèðóåò ñ îêñèäîì óãëåðîäà çà ñâÿçü ñ ãåìîãëîáèíîì è ïðè âûñîêîì
ïàðöèàëüíîì äàâëåíèè âûòåñíÿåò åãî.
Ñîîòíîøåíèå ìåæäó ñîäåðæàíèåì êàðáîêñèãåìîãëîáèíà â êðîâè
è ïàðöèàëüíûì äàâëåíèåì Î2 è ÑÎ âûðàæàåòñÿ óðàâíåíèåì Õîëäåíà:
ÑÎHb/Î2Hb = (m)pCO/pO2.
 ñèëó âûñîêîãî ñðîäñòâà ãåìîãëîáèíà ê ÑÎ (â 240 ðàç âûøå,
÷åì ê Î2) òðåáóåòñÿ âûñîêîå ñîäåðæàíèå êèñëîðîäà âî âäûõàåìîì
âîçäóõå äëÿ òîãî, ÷òîáû áûñòðî ñíèçèòü ñîäåðæàíèå êàðáîêñèãåìîãëîáèíà â êðîâè. Âûðàæåííûé ýôôåêò ìîæåò áûòü ïîëó÷åí ïðè ãèïåðáàðè÷åñêîé îêñèãåíàöèè:
— 21% Î2 âî âäûõàåìîì âîçäóõå = 0,3 ìë Î2 / 100 ìë êðîâè
— 100% Î2 âî âäûõàåìîì âîçäóõå = 2 ìë Î2 / 100 ìë êðîâè
— 2 ÀÒÌ Î2 âî âäûõàåìîì âîçäóõå = 4,3 ìë Î2 / 100 ìë êðîâè
Ïîñêîëüêó ÑÎ ñâÿçûâàåòñÿ íå òîëüêî ñ ãåìîãëîáèíîì, íî è ñ ìèîãëîáèíîì ñåðäå÷íîé ìûøöû, òêàíåâûìè öèòîõðîìàìè, ïîëàãàþò,
÷òî ýôôåêò Õîëäåíà ñïðàâåäëèâ è äëÿ ýòèõ ðåöåïòîðîâ ÑÎ.
Ðåàêòèâàòîðû õîëèíýñòåðàçû. Ôîñôîðîðãàíè÷åñêèå ñîåäèíåíèÿ, ê êîòîðûì îòíîñÿòñÿ íåêîòîðûå áîåâûå îòðàâëÿþùèå âåùåñòâà, èíñåêòèöèäû, ëåêàðñòâåííûå ïðåïàðàòû, ÿâëÿþòñÿ êîíêóðåíòíûìè èíãèáèòîðàìè õîëèíýñòåðàç. Ïðè ëåãêèõ èíòîêñèêàöèÿõ ýòèìè âåùåñòâàìè àêòèâíîñòü ýíçèìîâ óãíåòåíà áîëåå ÷åì íà 50%,
à ïðè òÿæåëûõ — áîëåå, ÷åì íà 90%. Èíàêòèâàöèÿ õîëèíýñòåðàç
ïðèâîäèò ê íàêîïëåíèþ â êðîâè è òêàíÿõ îòðàâëåííîãî àöåòèëõîëèíà, êîòîðûé, äåéñòâóÿ íà õîëèíîðåöåïòîðû, íàðóøàåò íîðìàëüíîå
ïðîâåäåíèå íåðâíûõ èìïóëüñîâ â õîëèíýðãè÷åñêèõ ñèíàïñàõ. Âçàèìîäåéñòâèå ÔÎÑ ñ àêòèâíûì öåíòðîì ôåðìåíòà ïðîõîäèò â äâà ýòàïà. Íà ïåðâîì (ïðîäîëæèòåëüíîñòüþ äëÿ ðàçíûõ ÔÎÑ îò íåñêîëüêèõ
ìèíóò äî ÷àñîâ) — îáðàçóþùèéñÿ êîìïëåêñ îáðàòèì. Íà âòîðîì,
îí òðàíñôîðìèðóåòñÿ â ïðî÷íûé íåîáðàòèìûé êîìïëåêñ («ñòàðåíèå»
ôîñôîðèëèðîâàííîé õîëèíýñòåðàçû). Ñóùåñòâóþò âåùåñòâà, â ÷àñòíîñòè ñîäåðæàùèå îêñèìíóþ ãðóïïó â ìîëåêóëå (ðèñ. 5), ñïîñîáíûå
ðàçðóøàòü îáðàòèìûé êîìïëåêñ ÔÎÑ-ýíçèì (ïåðâûé ýòàï âçàèìîäåéñòâèÿ), ò. å. äåôîñôîðèëèðîâàòü õîëèíýñòåðàçó. Îêñèìû, ñ óñïåõîì
èñïîëüçóåìûå â êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå îêàçàíèÿ ïîìîùè îòðàâëåííûì ÔÎÑ: ïðàëèäîêñèì (2ÏÀÌ), äèïèðîêñèì (ÒÌÁ4), òîêñîãîíèí
(LuH6) è äð., — ïîëó÷èëè íàçâàíèå ðåàêòèâàòîðû õîëèíýñòåðàçû.
Ïðåïàðàòû ìàëîýôôåêòèâíû ïðè èíòîêñèêàöèÿõ âåùåñòâàìè, âûçûâàþùèìè áûñòðîå «ñòàðåíèå» èíãèáèðîâàííîãî ýíçèìà (çîìàí)
è ïðàêòè÷åñêè íå ýôôåêòèâíû ïðè îòðàâëåíèè êàðáàìàòàìè — îáðàòèìûìè èíãèáèòîðàìè õîëèíýñòåðàçû.
Ïî íåêîòîðûì äàííûì îêñèìû ñïîñîáíû âñòóïàòü â õèìè÷åñêóþ
ðåàêöèþ ñî ñâîáîäíî öèðêóëèðóþùèìè â êðîâè ÔÎÑ, à ñëåäîâàòåëüíî âûñòóïàòü è â êà÷åñòâå õèìè÷åñêèõ àíòàãîíèñòîâ òîêñèêàíòîâ.
26
ÌÅÒÎÄÎËÎÃÈß È ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÅ ÀÑÏÅÊÒÛ ÀÍÒÈÄÎÒÍÎÉ ÒÅÐÀÏÈÈ
А)
HON
CH
N+
CH3
J
CH
HC
NOH
-
N+
N+
CH2 CH2
CH2
2ПАМ
O
CH
+
NOH
O
R
-
ТМБ4
Б)
R
2Br
NOH
CH
NO
O
P
R1
R2
E
+
O
P
R1
R2
E
Ðèñóíîê 5. Ñòðóêòóðà íåêîòîðûõ ðåàêòèâàòîðîâ õîëèíýñòåðàçû (À) è ñõåìà
ìåõàíèçìà èõ àíòèäîòíîãî äåéñòâèÿ (Á). Å — õîëèíýñòåðàçà
Îáðàòèìûå èíãèáèòîðû õîëèíýñòåðàçû. Ñ öåëüþ ïðîôèëàêòèêè îòðàâëåíèÿ ÔÎÑ, â êîíå÷íîì èòîãå íåîáðàòèìî ñâÿçûâàþùèõñÿ ñ õîëèíýñòåðàçîé (ñì. âûøå), èñïîëüçóþò äðóãóþ ãðóïïó
èíãèáèòîðîâ ôåðìåíòà, îáðàçóþùèõ ñ åãî àêòèâíûì öåíòðîì îáðàòèìûé êîìïëåêñ. Ýòè âåùåñòâà, îòíîñÿùèåñÿ ê êëàññó êàðáàìàòîâ (ðèñ. 6), òàêæå ÿâëÿþòñÿ âûñîêî òîêñè÷íûìè ñîåäèíåíèÿìè.
Íî ïðè èñïîëüçîâàíèè ñ ïðîôèëàêòè÷åñêîé öåëüþ â ðåêîìåíäóåìûõ äîçàõ (óãíåòåíèå àêòèâíîñòè õîëèíýñòåðàçû íà 50–60%) ñîâìåñòíî ñ õîëèíîëèòèêàìè (ñì. íèæå) îíè ñóùåñòâåííî ïîâûøàþò
ðåçèñòåíòíîñòü îðãàíèçìà ê ÔÎÑ. Â îñíîâå çàùèòíîãî äåéñòâèÿ
êàðáàìàòîâ ëåæèò ñïîñîáíîñòü «ýêðàíèðîâàòü» àêòèâíûé öåíòð
õîëèíýñòåðàçû (ñàìèì îáðàòèìûì èíãèáèòîðîì è èçáûòî÷íûì êîëè÷åñòâîì ñóáñòðàòà — àöåòèëõîëèíà, íàêàïëèâàþùèìñÿ â ñèíàïòè÷åñêîé ùåëè) îò íåîáðàòèìîãî âçàèìîäåéñòâèÿ ñ ÔÎÑ.  êà÷åñòâå êîìïîíåíòîâ çàùèòíûõ ðåöåïòóð ìîãóò áûòü èñïîëüçîâàíû
òàêèå âåùåñòâà, êàê ôèçîñòèãìèí, ãàëàíòàìèí, ïèðèäîñòèãìèí,
àìèíîñòèãìèí è äð. Íàèáîëüøåé àêòèâíîñòüþ îáëàäàþò âåùåñòâà, ñïîñîáíûå ïðîíèêàòü ÷åðåç ãåìàòîýíöåôàëè÷åñêèé áàðüåð.
27
Àíòèäîòíàÿ òåðàïèÿ: ñîñòîÿíèå è ïåðñïåêòèâû
O
O
N+
C
Br
CH3
N(CH3)2
O
O
-
CH3
пиридостигмин
N
N
CH3
CH3
CNHCH3
физостигмин
Ðèñóíîê 6. Ñòðóêòóðà îáðàòèìûõ èíãèáèòîðîâ õîëèíýñòåðàçû
Ïèðèäîêñèí
Ïèðèäîêñèí. Ïðè òÿæåëîì îñòðîì îòðàâëåíèè ãèäðàçèíîì è
åãî ïðîèçâîäíûìè â òêàíÿõ ðåçêî ñíèæàåòñÿ ñîäåðæàíèå ïèðèäîêñàëüôîñôàòà. Â îñíîâå ýôôåêòà ëåæèò ñïîñîáíîñòü ãèäðàçèíà âñòóïàòü âî âçàèìîäåéñòâèå ñ àëüäåãèäíîé ãðóïïîé ïèðèäîêñàëÿ ñ îáðàçîâàíèåì ïèðèäîêñàëüãèëðàçîíà (ðèñ. 7).
CH2OH
HO
CH2OH
CH
O
+
H3C
N
HO
CH
N
NH2
NH2 NH2
H3C
N
Ðèñóíîê 7. Ñõåìà âçàèìîäåéñòâèÿ ïèðèäîêñàëÿ ñ ãèäðàçèíîì
Ïèðèäîêñàëüãèäðàçîí ÿâëÿåòñÿ êîíêóðåíòíûì èíãèáèòîðîì ïèðèäîêñàëüêèíàçû, ôàðìåíòà, àêòèâèðóþùåãî ïðîöåññ ôîñôîðèëèðîâàíèÿ ïèðèäîêñàëÿ. Ïèðèäîêñàëüôîñôàò — êîôàêòîð áîëåå 20 ýíçèìîâ,
àêòèâíîñòü êîòîðûõ ïðè èíòîêñèêàöèè ãèäðàçèíîì òàêæå ñóùåñòâåííî
ñíèæàåòñÿ. Ñðåäè íèõ òðàíñàìèíàçû, äåêàðáîêñèëàçû àìèíîêèñëîò,
àìèíîêñèäàçû è äð. Îñîáåííî ñòðàäàåò îáìåí ÃÀÌÊ — òîðìîçíîãî íåéðîìåäèàòîðà ÖÍÑ. Ïèðèäîêñèí — àíòàãîíèñò ãèäðàçèíà â äåéñòâèè íà
îðãàíèçì. Ïðè ââåäåíèè â îðãàíèçì îòðàâëåííîãî ñ ëå÷åáíîé öåëüþ, ýòî
âåùåñòâî, ïðåâðàùàÿñü â ïèðèäîêñàëü, ìîæåò âûòåñíÿòü ïèðèäîêñàëüãèäðàçîí èç ñâÿçè ñ ïèðèäîêñàëüêèíàçîé, âîññòàíàâëèâàÿ å¸ àêòèâíîñòü.  èòîãå íîðìàëèçóåòñÿ ñîäåðæàíèå ïèðèäîêñàëüôîñôàòà â òêàíÿõ, óñòðàíÿþòñÿ ìíîãèå íåáëàãîïðèÿòíûå ýôôåêòû ãèäðàçèíà, â ÷àñòíîñòè ñóäîðîæíûé ñèíäðîì.
Ìåòèëåíîâûé ñèíèé. Åùå îäíèì ïðèìåðîì áèîõèìè÷åñêîãî
àíòàãîíèñòà ÿâëÿåòñÿ ìåòèëåíîâûé ñèíèé, èñïîëüçóåìûé ïðè èíòîêñèêàöèÿõ ìåòãåìîãëîáèíîîáðàçîâàòåëÿìè. Ýòîò ïðåïàðàò ïðè
âíóòðèâåííîì ââåäåíèè â ôîðìå 1% ðàñòâîðà óâåëè÷èâàåò àêòèâíîñòü ÍÀÄÍ-çàâèñèìûõ ìåòãåìîãëîáèíðåäóêòàç è, òåì ñàìûì, ñïîñîáñòâóåò ïîíèæåíèþ óðîâíÿ ìåòãåìîãëîáèíà â êðîâè îòðàâëåííûõ.
Íåîáõîäèìî ïîìíèòü, ÷òî ïðè ââåäåíèè â èçáûòêå ìåòèëåíîâûé ñèíèé ñàì ìîæåò ñòàòü ïðè÷èíîé ìåòãåìîãëîáèíîîáðàçîâàíèÿ.
28
ÌÅÒÎÄÎËÎÃÈß È ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÅ ÀÑÏÅÊÒÛ ÀÍÒÈÄÎÒÍÎÉ ÒÅÐÀÏÈÈ
2.1.3. Ôèçèîëîãè÷åñêèé àíòàãîíèçì.
Ìåõàíèçì äåéñòâèÿ ìíîãèõ òîêñèêàíòîâ ñâÿçàí ñî ñïîñîáíîñòüþ
íàðóøàòü ïðîâåäåíèå íåðâíûõ èìïóëüñîâ â öåíòðàëüíûõ è ïåðèôåðè÷åñêèõ ñèíàïñàõ.  êîíå÷íîì èòîãå, íå ñìîòðÿ íà îñîáåííîñòè äåéñòâèÿ,
ýòî ïðîÿâëÿåòñÿ ëèáî ïåðåâîçáóæäåíèåì ëèáî áëîêàäîé ïîñòñèíàïòè÷åñêèõ ðåöåïòîðîâ, ñòîéêîé ãèïåðïîëÿðèçàöèåé èëè äåïîëÿðèçàöèåé
ïîñòñèíàïòè÷åñêèõ ìåìáðàí, óñèëåíèåì èëè ïîäàâëåíèåì âîñïðèÿòèÿ
èííåðâèðóåìûìè ñòðóêòóðàìè ðåãóëèðóþùåãî ñèãíàëà. Âåùåñòâà,
îêàçûâàþùèå íà ñèíàïñû, ôóíêöèÿ êîòîðûõ íàðóøàåòñÿ òîêñèêàíòîì,
ïðîòèâîïîëîæíîå òîêñèêàíòó äåéñòâèå, ìîæíî îòíåñòè ê ÷èñëó àíòèäîòîâ ñ ôèçèîëîãè÷åñêèì àíòàãîíèçìîì. Ýòè ïðåïàðàòû íå âñòóïàþò ñ
ÿäîì â õèìè÷åñêîå âçàèìîäåéñòâèå, íå âûòåñíÿþò åãî èç ñâÿçè ñ ôåðìåíòàìè.  îñíîâå àíòèäîòíîãî ýôôåêòà ëåæàò: íåïîñðåäñòâåííîå äåéñòâèå íà ïîñòñèíàïòè÷åñêèå ðåöåïòîðû èëè èçìåíåíèå ñêîðîñòè îáîðîòà íåéðîìåäèàòîðà â ñèíàïñå (àöåòèëõîëèíà, ÃÀÌÊ, ñåðîòîíèíà è ò. ä.).
Âïåðâûå âîçìîæíîñòü èñïîëüçîâàòü ïðîòèâîÿäèÿ ñ òàêèì ìåõàíèçìîì äåéñòâèÿ áûëà óñòàíîâëåíà Øìèäåáåðãîì è Êîïïå (1869), âûäåëèâøèìè èç ìóõîìîðà ìóñêàðèí è ïîêàçàâøèìè, ÷òî ýôôåêòû àëêàëîèäà ïðîòèâîïîëîæíû, âûçûâàåìûì â îðãàíèçìå àòðîïèíîì è, ÷òî àòðîïèí ïðåäóïðåæäàåò è óñòðàíÿåò ñèìïòîìû ìóñêàðèíîâîãî îòðàâëåíèÿ.
Ïîçæå ñòàëî èçâåñòíî, ÷òî àòðîïèí îñëàáëÿåò òîêñè÷åñêèå ýôôåêòû,
âûçûâàåìûå òàêæå ïèëîêàðïèíîì è ôèçîñòèãìèíîì, à ïîñëåäíèé, â
ñâîþ î÷åðåäü, ìîæåò îñëàáèòü ýôôåêòû, âûçûâàåìûå òîêñè÷åñêèìè äîçàìè àòðîïèíà. Ýòè îòêðûòèÿ ïîñëóæèëè îñíîâàíèåì äëÿ ñòàíîâëåíèÿ
ó÷åíèÿ î «ôèçèîëîãè÷åñêîì àíòàãîíèçìå ÿäîâ» è «ôèçèîëîãè÷åñêèõ
ïðîòèâîÿäèÿõ». Ïîíÿòíî, ÷òî ñïåöèôè÷íîñòü ôèçèîëîãè÷åñêèõ àíòèäîòîâ íèæå, ÷åì ó âåùåñòâ ñ õèìè÷åñêèì è áèîõèìè÷åñêèì àíòàãîíèçìîì. Ïðàêòè÷åñêè ëþáîå ñîåäèíåíèå, âîçáóæäàþùåå ïðîâåäåíèå íåðâíîãî èìïóëüñà â ñèíàïñå, áóäåò ýôôåêòèâíî â òîé èëè èíîé ñòåïåíè ïðè èíòîêñèêàöèÿõ âåùåñòâàìè, óãíåòàþùèìè ïðîâåäåíèå èìïóëüñà,
è íàîáîðîò. Òàê, õîëèíîëèòèêè îêàçûâàþòñÿ äîñòàòî÷íî ýôôåêòèâíûìè
ïðè îòðàâëåíèè áîëüøèíñòâîì õîëèíîìèìåòèêîâ, à õîëèíîìèìåòèêè, â
ñâîþ î÷åðåäü, ìîãóò áûòü èñïîëüçîâàíû ïðè îòðàâëåíèÿõ àíòèõîëèíåðãè÷åñêèìè òîêñèêàíòàìè. Ïðè ýòîì òâåðäî óñòàíîâëåíî: âûðàæåííîñòü
íàáëþäàåìîãî àíòàãîíèçìà êîíêðåòíîé ïàðû òîêñèêàíòà è «ïðîòèâîÿäèÿ» êîëåáëåòñÿ â øèðîêèõ ïðåäåëàõ îò î÷åíü çíà÷èòåëüíîé, äî ìèíèìàëüíîé. Àíòàãîíèçì íèêîãäà íå áûâàþò ïîëíûì. Ýòî îáóñëîâëåíî:
— ãåòåðîãåííîñòüþ ñèíàïòè÷åñêèõ ðåöåïòîðîâ íà êîòîðûå âîçäåéñòâóþò òîêñèêàíò è ïðîòèâîÿäèå;
— íåîäèíàêîâûìè ñðîäñòâîì è âíóòðåííåé àêòèâíîñòüþ âåùåñòâ
â îòíîøåíèè ðàçëè÷íûõ ñóáïîïóëÿöûé ðåöåïòîðîâ;
— ðàçëè÷èÿìè â äîñòóïíîñòè ñèíàïñîâ (öåíòðàëüíûõ è ïåðèôåðè÷åñêèõ) äëÿ òîêñèêàíòîâ è ïðîòèâîÿäèé;
— îñîáåííîñòÿìè òîêñèêî- è ôàðìàêîêèíåòèêè âåùåñòâ.
29
Àíòèäîòíàÿ òåðàïèÿ: ñîñòîÿíèå è ïåðñïåêòèâû
×åì â áîëüøåé ñòåïåíè â ïðîñòðàíñòâå è âðåìåíè ñîâïàäàåò äåéñòâèå òîêñèêàíòà è àíòèäîòà íà áèîñèñòåìû, òåì âûðàæåííåå àíòàãîíèçì ìåæäó íèìè.
 êà÷åñòâå ôèçèîëîãè÷åñêèõ àíòèäîòîâ â íàñòîÿùåå âðåìÿ èñïîëüçóþò (ðèñ. 8):
NCH 2CH
NCH3
CH2OH
С
H
С
О
HO
O
CH 3
CH2
CH2
O
HO
O
атропин
CH2
O
O
налоксон
N
N
Cl
диазепам
Ðèñóíîê 8. Ñòðóêòóðà íåêîòîðûõ ïðîòèâîÿäèé
— àòðîïèí è äðóãèå õîëèíîëèòèêè ïðè îòðàâëåíèÿõ ôîñôîðîðãàíè÷åñêèìè ñîåäèíåíèÿìè (õëîðîôîñ, äèõëîôîñ, ôîñôàêîë,
çàðèí, çîìàí è äð.) è êàðáàìàòàìè (ïðîçåðèí, áàéãîí, äèîêñàêàðá è äð.);
— ãàëàíòàìèí, ïðèðèäîñòèãìèí, àìèíîñòèãìèí (îáðàòèìûå èíãèáèòîðû ÕÝ) ïðè îòðàâëåíèÿõ àòðîïèíîì, ñêîïîëàìèíîì,
BZ, äèòðàíîì è äðóãèìè âåùåñòâàìè ñ õîëèíîëèòè÷åñêîé àêòèâíîñòüþ (â òîì ÷èñëå òðèöèêëè÷åñìêèìè àíòèäåïðåññàíòàìè è íåêîòîðûìè íåéðîëåïòèêàìè);
— áåíçîäèàçåïèíû, áàðáèòóðàòû ïðè èíòîêñèêàöèÿõ ÃÀÌÊ-ëèòèêàìè (áèêóêóëëèí, íîðáîðíàí, áèöèêëîôîñôàòû, ïèêðîòîêñèí è äð.);
— ôëþìàçåíèë (àíòàãîíèñò ÃÀÌÊÀ-áåíçîäèàçåïèíîâûõ ðåöåïòîðîâ) ïðè èíòîêñèêàöèÿõ áåíçîäèàçåïèíàìè;
— íàëîêñîí (êîíêóðåíòíûé àíòàãîíèñò îïèîèäíûõ µ-ðåöåïòîðîâ) — àíòèäîò íàðêîòè÷åñêèõ àíàëãåòèêîâ.
Ìåõàíèçìû äåéñòâèÿ ôèçèîëîãè÷åñêèõ àíòèäîòîâ îïðåäåëÿþòñÿ èõ
ôàðìàêîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòüþ (ñì. ñîîòâåòñòâóþùèå ðàçäåëû ðóêîâîäñòâ ïî ôàðìàêîëîãèè). Îäíàêî äîçû è ñõåìû ïðèìåíåíèÿ âåùåñòâ
â êà÷åñòâå àíòèäîòîâ ïîðîé ñóùåñòâåííî îòëè÷àþòñÿ îò ðåêîìåíäóåìûõ
ê ïðèìåíåíèþ ïðè äðóãèõ âèäàõ ïàòîëîãèè. Òàê, ïðåäåëüíàÿ ñóòî÷íàÿ
äîçà àòðîïèíà äëÿ âçðîñëîãî ÷åëîâåêà ñîñòàâëÿåò 1 ìã. Ïðè òÿæåëûõ
èíòîêñèêàöèÿõ ÔÎÑ ïðåïàðàò èíîãäà ïðèõîäèòñÿ ââîäèòü äëèòåëüíî,
âíóòðèâåííî â ñóììàðíîé äîçå áîëåå 100 ìã â ñóòêè.
30
ÌÅÒÎÄÎËÎÃÈß È ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÅ ÀÑÏÅÊÒÛ ÀÍÒÈÄÎÒÍÎÉ ÒÅÐÀÏÈÈ
2.1.4. Ïðîòèâîÿäèÿ, ìîäèôèöèðóþùèå ìåòàáîëèçì êñåíîáèîòèêîâ.
Êàê èçâåñòíî ìíîãèå êñåíîáèîòèêè ïîäâåðãàþòñÿ â îðãàíèçìå ìåòàáîëè÷åñêèì ïðåâðàùåíèÿì. Êàê ïðàâèëî, ýòî ñîïðÿæåíî ñ îáðàçîâàíèåì ïðîäóêòîâ, çíà÷èòåëüíî îòëè÷àþùèõñÿ ïî òîêñè÷íîñòè îò èñõîäíûõ
âåùåñòâ, êàê â ñòîðîíó å¸ óìåíüøåíèÿ, òàê, ïîðîé, è â ñòîðîíó óâåëè÷åíèÿ. Óñêîðåíèå ìåòàáîëèçìà äåòîêñèöèðóåìûõ êñåíîáèîòèêîâ è óãíåòåíèå ïðåâðàùåíèÿ âåùåñòâ, ïîäâåðãàþùèõñÿ áèîàêòèâàöèè — îäèí èç
âîçìîæíûõ ïîäõîäîâ ê ðàçðàáîòêå ïðîòèâîÿäèé.  êà÷åñòâå ñðåäñòâ,
ìîäèôèöèðóþùèõ ìåòàáîëèçì, ìîãóò áûòü ïðèìåíåíû ïðåïàðàòû, èçìåíÿþùèå àêòèâíîñòü ôåðìåíòîâ ïåðâîé è âòîðîé ôàç ìåòàáîëèçìà:
èíäóêòîðû è èíãèáèòîðû ìèêðîñîìàëüíûõ ôåðìåíòîâ, àêòèâàòîðû ïðîöåññîâ êîíúþãàöèè, à òàêæå âåùåñòâà, ìîäèôèöèðóþùèå àêòèâíîñòü
äîñòàòî÷íî ñïåöèôè÷íî äåéñòâóþùèõ ýíçèìîâ, è ïîòîìó àêòèâíûõ
ëèøü ïðè èíòîêñèêàöèÿõ âïîëíå êîíêðåòíûìè âåùåñòâàìè.
Èñïîëüçóåìûå â ïðàêòèêå îêàçàíèÿ ïîìîùè îòðàâëåííûì ïðåïàðàòû ìîãóò áûòü îòíåñåíû ê îäíîé èç ñëåäóþùèõ ãðóïï:
À. Óñêîðÿþùèå äåòîêñèêàöèþ.
— òèîñóëüôàò íàòðèÿ — ïðèìåíÿåòñÿ ïðè îòðàâëåíèÿõ öèàíèäàìè;
— áåíçîíàë è äðóãèå èíäóêòîðû ìèêðîñîìàëüíûõ ôåðìåíòîâ —
ìîãóò áûòü ðåêîìåíäîâàíû â êà÷åñòâå ñðåäñòâ ïðîôèëàêòèêè
ïîðàæåíèÿ ôîñôîðîðãàíè÷åñêèìè îòðàâëÿþùèìè âåùåñòâàìè;
— àöåòèëöèñòåèí è äðóãèå ïðåäøåñòâåííèêè ãëóòàòèîíà — èñïîëüçóþòñÿ â êà÷åñòâå ëå÷åáíûõ àíòèäîòîâ ïðè îòðàâëåíèÿõ
äèõëîðýòàíîì, íåêîòîðûìè äðóãèìè õëîðèðîâàííûìè óãëåâîäîðîäàìè, àöåòàìèíîôåíîì (ïàðàöåòàìîëîì).
Á. Èíãèáèòîðû ìåòàáîëèçìà.
— ýòèëîâûé ñïèðò, 4-ìåòèëïèðàçîë — àíòèäîòû ìåòàíîëà, ýòèëåíãëèêîëÿ.
Òèîñóëüôàò íàòðèÿ. Óñòàíîâëåíî, ÷òî îäíèì èç ïóòåé ïðåâðàùåíèé öèàíèäîâ â îðãàíèçìå ÿâëÿåòñÿ îáðàçîâàíèå ðîäàíèñòûõ
ñîåäèíåíèé ïðè âçàèìîäåéñòâèè ñ ýíäîãåííûìè ñåðóñîäåðæàùèìè âåùåñòâàìè. Îáðàçóþùèåñÿ ðîäàíèäû, âûäåëÿþùèåñÿ èç îðãàíèçìà
ñ ìî÷îé, ïðèìåðíî â 300 ðàç ìåíåå òîêñè÷íû, ÷åì öèàíèäû.
Èñòèííûé ìåõàíèçì îáðàçîâàíèÿ ðîäàíèñòûõ ñîåäèíåíèé äî
êîíöà íå óñòàíîâëåí (ðèñ. 9), íî ïîêàçàíî, ÷òî ïðè ââåäåíèè òèîñóëüôàòà íàòðèÿ ñêîðîñòü ïðîöåññà âîçðàñòàåò â 15–30 ðàç, ÷òî è ÿâëÿåòñÿ îáîñíîâàíèåì öåëåñîîáðàçíîñòè èñïîëüçîâàíèÿ âåùåñòâà â
êà÷åñòâå äîïîëíèòåëüíîãî àíòèäîòà (ïîìèìî ïðåïàðàòîâ, ðàññìîòðåííûõ âûøå) ïðè îòðàâëåíèÿõ öèàíèäàìè.
Àöåòèëöèñòåèí. Èçâåñòíî, ÷òî íåêîòîðûå âåùåñòâà ìåòàáîëèçèðóþò ñ îáðàçîâàíèåì ðåàêòèâíûõ ïðîìåæóòî÷íûõ ïðîäóêòîâ, âçàèìîäåéñòâèåì êîòîðûõ ñ áèîìîëåêóëàìè è îáóñëîâëåíî èõ òîêñè÷åñêîå äåéñòâèå. Ê ÷èñëó òàêèõ â ÷àñòíîñòè îòíîñèòñÿ àöåòàìèíîôåí
31
Àíòèäîòíàÿ òåðàïèÿ: ñîñòîÿíèå è ïåðñïåêòèâû
1)
2)
3)
CN- + S2O3
--
-
SCN + SO3
роданеза
тиосульфат сульфотрансфераза
КФ 2.8.1.1.
(ткани, митохондрии)
--
SCN- + CH3COCOOH
CN- + HSCH2COCOOH
меркаптопируват-цианид
сульфотрансфераза КФ 2.8.1.2.
(ткани; эритроциты)
CN- + [RSx
[RSx
SH]
SCN -
?
+
[RS x-1 SH]
SH] - тиосульфаты
Ðèñóíîê 9. Ïðåäïîëàãàåìûå ìåõàíèçìû îáðàçîâàíèÿ ðîäàíèñòûõ ñîåäèíåíèé â îðãàíèçìå îòðàâëåííûõ öèàíèäàìè
(ïàðàöåòàìîë). Òîêñè÷åñêèé ïðîöåññ ïðîÿâëÿåòñÿ öåíòðîëîáóëÿðíûì
íåêðîçîì êëåòîê ïå÷åíè ñ ïîñëåäóþùèì ðàçâèòèåì ôèáðîçà. Óñòàíîâëåíî, ÷òî îäíèì èç ìåõàíèçìîâ ñâÿçûâàíèÿ àêòèâíûõ ïðîìåæóòî÷íûõ
ïðîäóêòîâ âåùåñòâà ÿâëÿåòñÿ âçàèìîäåéñòâèå ñ ãëóòàòèîíîì è äðóãèìè
ñîäåðæàùèìè ñåðó ìîëåêóëàìè (ðèñ. 10).  ýòîé ñâÿçè äëÿ ïðîôèëàêòèêè ïîðàæåíèÿ ïå÷åíè ïðè îòðàâëåíèè àöåòàìèíîôåíîì ðåêîìåíäóþò
íàçíà÷àòü ïðåäøåñòâåííèêè ãëóòàòèîíà è îòäåëüíûå òèîëû, òàêèå êàê
L-öèñòåèí, öèñòåàìèí è àöåòèëöèñòåèí (ðèñ. 11).
Ýòèëîâûé ñïèðò. 4-ìåòèëïèðàçîë.  îðãàíèçìå ÷åëîâåêà
ñïèðòû, è â ÷àñòíîñòè ìåòèëîâûé è ýòèëåíãëèêîëü, ïîä âëèÿíèåì
ôåðìåíòîâ àëêîãîëüäåãèäðîãåíàçû è àëüäåãèääåãèäðîãåíàçû ïðåâðàO
NHCCH3
ГЛЮКУРОНИДИРОВАНИЕ
СУЛЬФАТАЦИЯ
Р450
OH
АЦЕТАМИНОФЕН
O
O
NHCCH3
NHCCH3
Р450
OH
O
OH
O
O
CH3
МЕТИЛИРОВАНИЕ
NCCH3
O
O
O
GSH
O
NHCCH3
КОНЪЮГАЦИЯ
С ГЛУТАТИОНОМ
КОВАЛЕНТНОЕ
СВЯЗЫВАНИЕ
SG
OH
ГИБЕЛЬ КЛЕТОК
Ðèñóíîê 10. Ñõåìà ìåòàáîëèçìà àöåòàìèíîôåíà
32
CH3
ÌÅÒÎÄÎËÎÃÈß È ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÅ ÀÑÏÅÊÒÛ ÀÍÒÈÄÎÒÍÎÉ ÒÅÐÀÏÈÈ
N HC OC H 3
H OO CC HC H 2 S H
Ðèñóíîê 11. Àöåòèëöèñòåèí
ùàþòñÿ â ñîîòâåòñòâóþùèå àëüäåãèäû, à çàòåì êèñëîòû. Ýòè ïðîäóêòû ìåòàáîëèçìà îáëàäàþò îòíîñèòåëüíî âûñîêîé òîêñè÷íîñòüþ.
Èìåííî ñ èõ íàêîïëåíèåì â îðãàíèçìå îòðàâëåííûõ ñâÿçûâàþò ïàãóáíûå ïîñëåäñòâèÿ èíòîêñèêàöèè ìåòàíîëîì è ýòèëåíãëèêîëåì
(ðèñ. 12)
СН3ОН
метанол
АлДГ
АДГ
Н2С
О
формальдегид
НС
О
ОН
муравьиная
кислота
Ðèñóíîê 12. Ñõåìà ìåòàáîëèçìà ìåòèëîâîãî ñïèðòà ïðè ó÷àñòèè
àëêîãîëüäåãèäðîãåíàçû (ÀÄÃ) è àëüäåãèääåãèäðîãåíàçû (ÀëÄÃ)
Ñ öåëüþ ïðåäóïðåæäåíèÿ îáðàçîâàíèÿ â îðãàíàõ è òêàíÿõ òîêñè÷íûõ ïðîäóêòîâ ìåòàáîëèçìà ñïèðòîâ ðåêîìåíäóþò ïðèìåíåíèå ëèáî èíãèáèòîðîâ ÀÄà (4-ìåòèëïèðîçîë) ëèáî ýòèëîâîãî ñïèðòà, èìåþùåãî
áîëüøåå ñðîäñòâî ê ýíçèìàì, ÷åì òîêñè÷íûå ñïèðòû, è îáðàçóþùèì
â õîäå áèîïðåâðàùåíèÿ ïðîäóêòû, óñâàèâàåìûå òêàíÿìè (àöåòàò-èîí).
2.2. Ïðèìåíåíèå ïðîòèâîÿäèé
Ïîñêîëüêó ëþáîé àíòèäîò ýòî òàêîå æå õèìè÷åñêîå âåùåñòâî,
êàê è òîêñèêàíò, ïðîòèâ êîòîðîãî åãî ïðèìåíÿþò, êàê ïðàâèëî íå
îáëàäàþùåå ïîëíûì àíòàãîíèçìîì ñ òîêñèêàíòîì, íåñâîåâðåìåííîå ââåäåíèå, íåâåðíàÿ äîçà ïðîòèâîÿäèÿ è íåêîððåêòíàÿ ñõåìà
ìîãóò ñàìûì ïàãóáíûì îáðàçîì ñêàçàòüñÿ íà ñîñòîÿíèè ïîñòðàäàâøåãî. Ïîïûòêè êîððåãèðîâàòü ðåêîìåíäóåìûå ñïîñîáû ïðèìåíåíèÿ àíòèäîòîâ, îðèåíòèðóÿñü íà ñîñòîÿíèå ïîñòðàäàâøåãî ó åãî
ïîñòåëè, äîïóñòèìû òîëüêî äëÿ âûñîêîêâàëèôèöèðîâàííîãî ñïåöèàëèñòà, èìåþùåãî áîëüøîé îïûò èñïîëüçîâàíèÿ êîíêðåòíîãî
ïðîòèâîÿäèÿ. Íàèáîëåå ÷àñòàÿ îøèáêà, ñâÿçàííàÿ ñ ïðèìåíåíèåì
àíòèäîòîâ, îáóñëîâëåíà ïîïûòêîé óñèëèòü èõ ýôôåêòèâíîñòü ïîâûøàÿ ââîäèìóþ äîçó. Òàêîé ïîäõîä âîçìîæåí ëèøü ïðè ïðèìåíåíèè íåêîòîðûõ ôèçèîëîãè÷åñêèõ àíòàãîíèñòîâ, íî è çäåñü èìåþòñÿ æåñòêèå îãðàíè÷åíèÿ, ëèìèòèðóåìûå ïåðåíîñèìîñòüþ ïðåïàðàòà.  ðåàëüíûõ óñëîâèÿõ, êàê è äëÿ ìíîãèõ äðóãèõ
ýòèîòðîïíûõ ïðåïàðàòîâ, ñõåìà ïðèìåíåíèÿ àíòèäîòîâ ïðåäâàðèòåëüíî îòðàáàòûâàåòñÿ â ýêñïåðèìåíòå, è ëèøü çàòåì ðåêîìåíäóåòñÿ ïðàêòè÷åñêîìó çäðàâîîõðàíåíèþ. Îòðàáîòêà ïðàâèëüíîé ñõåìû ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòà ÿâëÿåòñÿ âàæíåéøèì ýëåìåíòîì ðàçðàáîòêè è âûáîðà ýôôåêòèâíîãî ïðîòèâîÿäèÿ. Ïîñêîëüêó íåêîòîðûå
33
Àíòèäîòíàÿ òåðàïèÿ: ñîñòîÿíèå è ïåðñïåêòèâû
âèäû èíòîêñèêàöèè âñòðå÷àþòñÿ íå÷àñòî, ïîðîé ïðîõîäèò ïðîäîëæèòåëüíîå âðåìÿ ïåðåä òåì, êàê â óñëîâèÿõ êëèíèêè óäàåòñÿ
îêîí÷àòåëüíî ñôîðìèðîâàòü îïòèìàëüíóþ ñòðàòåãèþ èñïîëüçîâàíèÿ ñðåäñòâà.
Ëåêàðñòâåííûå ôîðìû è ñõåìû ïðèìåíåíèÿ îñíîâíûõ ïðîòèâîÿäèé ïðåäñòàâëåíû íà òàáëèöå 5.
Òàáëèöà 5
Ëåêàðñòâåííûå ôîðìû è ñõåìû ïðèìåíåíèÿ íåêîòîðûõ
ïðîòèâîÿäèé
Антидоты
амилнитрит,
пропилнитрит
антициан
Лекарственная форма. Способ применения
ампулы по 0,5 мл для ингаляции. Отравление цианидами
ампулы по 1,0 мл 20% раствора; внутривенно по 0,75 мл
внутримышечно. Отравление цианидами
атропина сульфат
ампулы по 1,0 мл 0,1% раствора; внутривенно,
внутримышечно. При интоксикациях ФОС первоначальная
доза 2–8 мг, затем по 2 мг через каждые 15 мин до явлений
переатропинизации. Отравление ФОС, карбаматами
десфероксамин
(десферал)
порошок 500 мг во флаконе для приготовления раствора для
инъекций. При тяжелом отравлении солями железа вводят
15 мг/кг/ч внутривенно
дигоксинспецифичные FABантитела
дипироксим
порошок во флаконах. Содержимое одного флакона
связывает 0.6 мг дигоксина.
ампулы по 1,0 мл 15% раствора, внутримышечно,
внутривенно. Можно повторять введение каждые 3–4 часа,
либо обеспечить постоянную внутривенную инфузию
250–400 мг/ч. Отравление ФОС
дикобальтовая соль
ЭДТА
ампулы по 20 мл 1,5% раствора внутривенно, капельно
медленно. Отравление цианидами
димеркапрол (БАЛ)
ампулы по 3 мл 10% раствора. Вводить 3–5 мг/кг каждые
4 часа внутримышечно в течение 2 дней, затем 2–3 мг/кг
каждые 6 часов в течение 7 дней. Отравления мышьяком,
свинцом, ртутью
метиленовый синий
ампулы по 20 мл или флаконы по 50–100 мл 1% раствора в
25% растворе глюкозы («хромосмон»). При отравлениях
цианидами, метгемоглобинообразователями (анилин,
нитриты, нитробензол и т. д.)
налоксон
ампулы по 0,4 мг в 1 мл. Начальная доза 0,4 мг внутривенно,
внутримышечно, подкожно. Назначать повторно
при рецидивах проявлений отравлений наркотическими
аналгетиками
ампулы по 10–20 мл 2% раствора, внутривенно, капельно.
Отравление цианидами
натрия нитрит
34
ÌÅÒÎÄÎËÎÃÈß È ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÅ ÀÑÏÅÊÒÛ ÀÍÒÈÄÎÒÍÎÉ ÒÅÐÀÏÈÈ
Ïðîäîëæåíèå òàáëèöû 5
Антидоты
натрия тиосульфат
пеницилламин
Лекарственная форма. Способ применения
ампулы по 10–20 мл 30% раствора, внутривенно.
Отравления цианидами, соединениями ртути, мышьяка,
метгемоглобинообразователями
капсулы по 125–250 мг, таблетки по 250 мг. Вводить по 1 г
в сутки, разделив на 4 дозы. Внутрь перед едой. Интоксикации
свинцом, мышьяком
пиридоксин
гидрохлорид
пралидоксим
(2-ПАМ)
тетацин-кальций
(ДТПА)
унитиол
ампулы по 3–5 мл 5% раствора, внутримышечно, внутривенно
при интоксикациях гидразином
постоянная внутривенная инфузия 250–400 мг/ч.
Интоксикация ФОС
ампулы по 20 мл 10% раствора, внутривенно капельно в 5%
растворе глюкозы. Отравления ртутью, мышьяком, свинцом
ампулы по 5 мл 5% раствора, внутримышечно по 1 мл на 10 кг
массы тела каждые 4 часа первые 2 дня, каждые 6 часов
последующие 7 дней. Отравления мышьяком, ртутью,
люизитом
физостигмин
раствор 1 мг/мл для внутримышечных или внутривенных
инъекций. Начальная доза 1 мг. Назначать повторно при
рецидивах проявлений отравлений М-холинолитическими
препаратами
флумазенил
ампулы по 500 мкг в 5 мл. Начальная доза 0,3 мг внутривенно.
Дозу повторяют до восстановления сознания (максимальная
суммарная доза — 2 мг). Отравления бензодиазепинами.
Не вводить пациентам с судорожным синдромом и при
прередозировке трициклических антидепрассантов!
этанол
начальная доза рассчитывается на достижение уровня этанола
в крови не менее 100 мг/100 мл (42 г/70 кг) — в виде 30%
раствор внутрь по 50–100 мл; в виде 5% раствора
внутривенно. Отравления метанолом, этиленгликолем
ЭДТА-Са
вводить 50–75 мг/кг/сут внутримышечно или внутривенно за
3–6 приемов в течение 5 дней; после перерыва повторить
курс. Отравления свинцом, другими металлами
3. Ðàçðàáîòêà íîâûõ àíòèäîòîâ.
Ïîâîäîì äëÿ ñîçäàíèÿ ýôôåêòèâíîãî ïðîòèâîÿäèÿ ÿâëÿåòñÿ
ëèáî ñëó÷àéíîå îáíàðóæåíèå ôàêòà àíòàãîíèçìà âåùåñòâ, ëèáî öåëåíàïðàâëåííîå è ãëóáîêîå èçó÷åíèå ìåõàíèçìîâ äåéñòâèÿ òîêñèêàíòà,
îñîáåííîñòåé åãî òîêñèêîêèíåòèêè è óñòàíîâëåíèå íà ýòîé îñíîâå
âîçìîæíîñòè õèìè÷åñêîé ìîäèôèêàöèè òîêñè÷íîñòè.  ëþáîì ñëó÷àå, ïîêà íå íàéäåí îòíîñèòåëüíî àêòèâíûé àíòàãîíèñò ïðîöåññ ðàçðàáîòêè àíòèäîòîâ èäåò ñëîæíî.
35
Àíòèäîòíàÿ òåðàïèÿ: ñîñòîÿíèå è ïåðñïåêòèâû
Ïîñëå âûÿâëåíèÿ àíòàãîíèñòà íà÷èíàåòñÿ ïëàíèðîâàíèå è ïðîâåäåíèå öåëåíàïðàâëåííûõ, ïîðîé äëèòåëüíûõ èññëåäîâàíèé ïî âûáîðó èç áîëüøîãî ÷èñëà àíàëîãîâ èñõîäíîãî âåùåñòâà òàêèõ ñðåäñòâ,
êîòîðûå â íàèáîëüøåé ñòåïåíè ñîîòâåòñòâóþò òðåáîâàíèÿì:
— âûñîêàÿ ýôôåêòèâíîñòü,
— õîðîøàÿ ïåðåíîñèìîñòü,
— äåøåâèçíà.
Ïðèìåðîì ïîäîáíîãî ïîäõîäà ÿâëÿåòñÿ ðàçðàáîòêà àíòèäîòîâ
ìûøüÿêà è ìûøüÿêîðãàíè÷åñêèõ ñîåäèíåíèé. Ïåðâûì â ðÿäó ïðåïàðàòîâ ýòîé ãðóïïû áûë äèìåðêàïòîïðîïàíîë (ÁÀË — áðèòàíñêèé
àíòèëþèçèò) âåùåñòâî, ðàçðàáîòàííîå ãðóïïîé Òîìïñîíà â ãîäû 2é
Ìèðîâîé âîéíû â Âåëèêîáðèòàíèè. Âåùåñòâî ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé
æèðîðàñòâîðèìûé õåëàòèðóþùèé äèòèîë, äîñòàòî÷íî òîêñè÷íûé,
íî àêòèâíî ñâÿçûâàþùèé ìûøüÿê, âõîäÿùèé â ñòðóêòóðó îòðàâëÿþùåãî âåùåñòâà ëþèçèòà. Ââåäåííûå â ïðàêòèêó ïîçæå 2,3-äèìåðêàïòîñóêöèíàò è äèìåðêàïòîïðîïàíñóëüôîíîâàÿ êèñëîòà òàêæå ñîäåðæàò â ìîëåêóëå äèñóëüôèäíûå ãðóïïû, îäíàêî îíè ÿâëÿþòñÿ áîëåå ðàñòâîðèìûìè â âîäå (ñëåäîâàòåëüíî áîëåå óäîáíûìè äëÿ
ïðèìåíåíèÿ) è ìåíåå òîêñè÷íûìè ñîåäèíåíèÿìè. Ñàìà èäåÿ èñïîëüçîâàòü äèòèîëû â êà÷åñòâå àíòèäîòîâ ìûøüÿêñîäåðæàùèõ âåùåñòâ
ðîäèëàñü èç ïðåäñòàâëåíèé î ìåõàíèçìàõ äåéñòâèÿ ëþèçèòà, à èìåííî åãî ñïîñîáíîñòè âçàèìîäåéñòâîâàòü ñ äèñóëüôèäíûìè ãðóïïàìè
áèîëîãè÷åñêèõ ìîëåêóë.
3.1. Îöåíêà ýôôåêòèâíîñòè.
Îöåíêà ýôôåêòèâíîñòè ñðåäñòâ, ðàññìàòðèâàåìûõ êàê ïîòåíöèàëüíûå àíòèäîòû, ìîæåò áûòü ïðîâåäåíà â ýêñïåðèìåíòàõ in vitro è in vivo.
3.1.1. Îïûòû in vitro
Íåêîòîðûå ñâîéñòâà àíòèäîòîâ ìîãóò áûòü îöåíåíû in vitro. Îñîáåííî ýòî êàñàåòñÿ ïðåïàðàòîâ, â îñíîâå äåéñòâèÿ êîòîðûõ ëåæèò
õèìè÷åñêèé è áèîõèìè÷åñêèé àíòàãîíèçì.
Òàê, â îïûòàõ ñ ïðîñòûìè áèîëîãè÷åñêèìè îáúåêòàìè (ïðîñòåéùèå, ïðèìèòèâíûå ðàêîîáðàçíûå, êóëüòóðû êëåòîê è ò. ä.) óäàåòñÿ
ïðîâåñòè ñêðèíèíã ýôôåêòèâíîñòè õåëàòèðóþùèõ àãåíòîâ â îòíîøåíèè òåõ èëè èíûõ ìåòàëëîâ. Íà ïåðâûé âçãëÿä àíòèäîòíóþ àêòèâíîñòü ýòèõ ïðåïàðàòîâ ìîæíî ïðîãíîçèðîâàòü è íà îñíîâå òåîðåòè÷åñêèõ ïðåäñòàâëåíèé îá îáðàçîâàíèè ñîîòâåòñòâóþùåé êîîðäèíàöèîííîé ñâÿçè, àíàëèçà âåëè÷èí êîíñòàíò ñòàáèëüíîñòè êîìïëåêñà
õåëàòîð-ìåòàëë. Îäíàêî, êàê óêàçûâàþò Jokel, Kostenbauder, ýôôåêòèâíîñòü êîìïëåêñîîáðàçîâàòåëÿ îïðåäåëÿåòñÿ ïîìèìî ñðîäñòâà
ê ìåòàëëó, åùå è ðàñòâîðèìîñòüþ åãî â âîäå, ëèïîôèëüíîñòüþ è ñïîñîáíîñòüþ íàêàïëèâàòüñÿ â ñàéòàõ êëåòêè, ãäå àêêóìóëèðóþòñÿ ìåòàëëû, íåêîòîðûìè äðóãèìè îñîáåííîñòÿìè âçàèìîäåéñòâèÿ êîìïëåêñîíà ñ áèîñèñòåìàìè.  ýòîé ñâÿçè îïûòû ñ ïðîñòûìè áèîëîãè÷åñ36
ÌÅÒÎÄÎËÎÃÈß È ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÅ ÀÑÏÅÊÒÛ ÀÍÒÈÄÎÒÍÎÉ ÒÅÐÀÏÈÈ
êèìè îáúåêòàìè ìîãóò áûòü âàæíûì ýëåìåíòîì ïðåäâàðèòåëüíîé
îöåíêè ïðåïàðàòîâ ïåðåä äåòàëüíûì îáñëåäîâàíèåì in vivo.
Àêòèâíîñòü íåêîòîðûõ àíòèäîòîâ ñâÿçàíà ñ èíãèáèòîðíûì äåéñòâèåì íà ôåðìåíòû. Â ýòîé ñâÿçè âîçíèêàåò âîçìîæíîñòü ïðîâåñòè
ñêðèíèíã âåùåñòâ, àíàëèçèðóÿ èõ èíãèáèòîðíûå ñâîéñòâà. Òàêèì
îáðàçîì ìîæíî, â ÷àñòíîñòè, îöåíèòü ýôôåêòèâíîñòü îáðàòèìûõ èíãèáèòîðîâ õîëèíýñòåðàçû (ÕÝ), êàê ïîòåíöèàëüíûõ êîìïîíåíòîâ
ïðîôèëàêòè÷åñêèõ àíòèäîòíûõ ðåöåïòóð ïðè ïîðàæåíèÿõ ÔÎÑ èëè
ëå÷åáíûõ àíòèäîòîâ ïðè îòðàâëåíèè õîëèíîëèòèêàìè. Ïîëåçíûå èññëåäîâàíèÿ ìîãóò áûòü ïðîâåäåíû in vitro äëÿ îöåíêè ýôôåêòèâíîñòè ðåàêòèâàòîðîâ õîëèíýñòåðàçû.  ïîäîáíûõ îïûòàõ èçó÷àåòñÿ êèíåòèêà âîññòàíîâëåíèÿ àêòèâíîñòè ýíçèìîâ, óãíåòåííûõ ðàçëè÷íûìè ÔÎÑ. Èìåííî â òàêèõ îïûòàõ óäàëîñü óñòàíîâèòü ôåíîìåí
äâóõôàçíîñòè â äåéñòâèè ÔÎÑ íà ýíçèì, îïðåäåëèòü õàðàêòåðèñòèêè
ñêîðîñòè «ñòàðåíèÿ» è ñïîíòàííîé (ñàìîïðîèçâîëüíîé) ðåàêòèâàöèè
ÕÝ, âûáðàòü ýôôåêòèâíûå ïðåïàðàòû äëÿ èñïîëüçîâàíèÿ â êëèíèêå.
Ïðåèìóùåñòâî òàêèõ èññëåäîâàíèé ñîñòîèò íå òîëüêî â ïðîñòîòå ïîëó÷åíèÿ áîëüøîãî êîëè÷åñòâà âàæíûõ äàííûõ, íî è âîçìîæíîñòè ðàáîòàòü ñ àöåòèëõîëèíýñòåðàçîé ÷åëîâåêà, ÷òî óïðîùàåò ïðîöåññ ýêñòðàïîëÿöèè ýêñïåðèìåíòàëüíûõ äàííûõ íà óñëîâèÿ êëèíè÷åñêîé
ïðàêòèêè.
Äëÿ õàðàêòåðèñòèêè àíòèäîòîâ ñ ôèçèîëîãè÷åñêèì àíòàãîíèçìîì îïûòû in vitro íå âñåãäà èíôîðìàòèâíû. Îäíàêî â ðÿäå ñëó÷àåâ
ýôôåêòèâíûå àíòàãîíèñòû òîêñèêàíòà ìîãóò áûòü íàéäåíû â îïûòàõ
ñ èçîëèðîâàííûìè îðãàíàìè, ñîäåðæàùèìè ðåöåïòîðû ê òåì èëè
èíûì íåéðîìåäèàòîðàì. Òàêîãî ðîäà ýêñïåðèìåíòû øèðîêî ïðîâîäèëèñü ïðè îöåíêå õîëèíîëèòèêîâ, êàê ïîòåíöèàëüíûõ àíòèäîòîâ
ôîñôîðîðãàíè÷åñêèõ îòðàâëÿþùèõ âåùåñòâ.
Âàæíûå äàííûå ïðè õàðàêòåðèñòèêå àíòèäîòîâ, êîíêóðèðóþùèõ ñ òîêñèêàíòàìè çà âçàèìîäåéñòâèå ñ áèîðåöåïòîðàìè, ìîãóò
áûòü ïîëó÷åíû in vitro ñ ïîìîùüþ ðàäèîëèãàíäíûõ ìåòîäîâ èññëåäîâàíèÿ.
Îäíàêî îïûòû in vitro íå ìîãóò äàòü èñ÷åðïûâàþùåé èíôîðìàöèè î ïîòåíöèàëüíîé àêòèâíîñòè èçó÷àåìûõ ñðåäñòâ. Òàê, èçâåñòíî, ÷òî ìåòãåìîãëîáèíîîáðàçîâàòåëè âûçûâàþò ýôôåêò êàê íåïîñðåäñòâåííî äåéñòâóÿ íà ãåìîãëîáèí (ôåíèëãèäðîêñèëàìèí,
4-àìèíîôåíîë, 4-äèìåòèëàìèíîôåíîë è äð.), òàê è ïîñëå ñîîòâåòñòâóþùèõ ìåòàáîëè÷åñêèõ ïðåâðàùåíèé â îðãàíèçìå (àíèëèí).
 ýòîé ñâÿçè ïðîñòîå ñðàâíåíèå êèíåòèêè in vitro ìåòãåìîãëîáèíîîáðàçîâàíèÿ âûçûâàåìîãî íàïðèìåð 4-äèìåòèëàìèíîôåíîëîì è âåùåñòâîì òèïà àíèëèíà íå äàñò îáúåêòèâíîé èíôîðìàöèè î ñîîòíîøåíèè ýôôåêòèâíîñòè ýòèõ ñîåäèíåíèé êàê àíòèäîòîâ ïðè îòðàâëåíèè öèàíèäàìè.
Îñîáåííî î÷åâèäíû îãðàíè÷åíèÿ ìåòîäà ïðè ïîïûòêå ñðàâíèâàòü
ýôôåêòèâíîñòü ñðåäñòâ ñ ðàçëè÷íûì ìåõàíèçìîì äåéñòâèÿ.
37
Àíòèäîòíàÿ òåðàïèÿ: ñîñòîÿíèå è ïåðñïåêòèâû
3.1.2. Îïûòû in vivo.
Ïåðåä âíåäðåíèåì àíòèäîòà â êëèíè÷åñêóþ ïðàêòèêó íåîáõîäèìî äîêàçàòü åãî ýôôåêòèâíîñòü â îïûòàõ in vivo. Èìåííî â ýêñïåðèìåíòàõ íà ëàáîðàòîðíûõ æèâîòíûõ ìîæíî ÷åòêî îïðåäåëèòü óñëîâèÿ
âçàèìîäåéñòâèÿ òîêñèêàíòà è ïðîòèâîÿäèÿ, âûáðàòü îïòèìàëüíûå
äîçû, ó÷åñòü âðåìåííûå îñîáåííîñòè ðàçâèòèÿ èíòîêñèêàöèè è, òåì
ñàìûì, ïîëó÷èòü êîëè÷åñòâåííûå õàðàêòåðèñòèêè îæèäàåìîãî àíòèäîòíîãî ýôôåêòà. Èññëåäîâàíèå ýôôåêòèâíîñòè — òèïè÷íûé íàó÷íûé ýêñïåðèìåíò, êîòîðûé íåîáõîäèìî ïëàíèðîâàòü òàêèì îáðàçîì,
÷òîáû ïîëó÷èòü ìàêñèìàëüíîå êîëè÷åñòâî íóæíîé èíôîðìàöèè
ñ ìèíèìàëüíîé çàòðàòîé ñðåäñòâ. Äàííûå äîëæíû áûòü äîñòîâåðíûìè, à ïîòîìó êîëè÷åñòâî æèâîòíûõ â ãðóïïàõ — äîñòàòî÷íûì. Âûáîð æèâîòíûõ äîëæåí áûòü òùàòåëüíî ïðîäóìàí ñ ó÷åòîì çíàíèé
âèäîâûõ îñîáåííîñòåé áèîëîãè÷åñêîãî îáúåêòà. Íåîáõîäèìî ÷òîáû
ýôôåêòû òîêñèêàíòà è ìåõàíèçìû äåéñòâèÿ àíòèäîòà áûëè îäèíàêîâû ó ýêñïåðèìåíòàëüíîãî æèâîòíîãî è ÷åëîâåêà. Ñëåäóåò ñòðåìèòüñÿ ê òîìó, ÷òîáû ïîñëåäîâàòåëüíîñòü ïîñòóïëåíèÿ òîêñèêàíòà
è àíòèäîòà â îðãàíèçì èìèòèðîâàëè ñèòóàöèþ, îæèäàåìóþ â ðåàëüíûõ óñëîâèÿõ èñïîëüçîâàíèÿ ïðîòèâîÿäèÿ íà ïðàêòèêå. Òèïîâîé âàðèàíò ïðîòîêîëà èçó÷åíèÿ ýôôåêòèâíîñòè àíòèäîòîâ ïðåäñòàâëåí íà
òàáëèöå 6.
Òîêñèêàíò
Òîêñèêàíò. Âàæíûì ôàêòîðîì, âëèÿþùèì íà çàìûñåë ýêñïåðèìåíòà, ÿâëÿåòñÿ äîçà òîêñèêàíòà, óñëîâèÿ åãî ââåäåíèÿ. Âîçìîæíî
èñïûòàíèå ýôôåêòèâíîñòè ïðîòèâîÿäèÿ â óñëîâèÿõ ââåäåíèÿ ôèêñèðîâàííîé äîçû ÿäà, ëèáî ïóòåì îïðåäåëåíèÿ õàðàêòåðèñòèê çàâèñèìîñòè «äîçà-ýôôåêò» (íàïðèìåð ËÄ50) ó èíòàêòíûõ è ëå÷åíûõ àíòèäîòîì æèâîòíûõ, ñ ïîñëåäóþùèì ñðàâíåíèåì âåëè÷èí (íàïðèìåð
ðàñ÷åò êîýôôèöèåíòà çàùèòû). Ïðåèìóùåñòâî âòîðîãî ïîäõîäà ñîñòîèò â òîì, ÷òî ïîëó÷åííûé ðåçóëüòàò îñíîâûâàåòñÿ íà áîëüøîé âûáîðêå äàííûõ è íîñèò îäíîçíà÷íûé õàðàêòåð. Íåäîñòàòîê ìåòîäà —
íåîáõîäèìîñòü èñïîëüçîâàòü áîëüøîå êîëè÷åñòâî æèâîòíûõ â ýêñïåðèìåíòå. Ïîýòîìó îïûòû ïðîâîäÿò, êàê ïðàâèëî, íà ìåëêèõ ãðûçóíàõ. Íàïðîòèâ, îïûòû ñ ôèêñèðîâàííîé äîçîé âûïîëíÿþò íà îãðàíè÷åííîì êîëè÷åñòâå âûñîêîîðãàíèçîâàííûõ êðóïíûõ æèâîòíûõ.
Ñëîæíîñòè ìîãóò âîçíèêíóòü ïðè èíòåðïðåòàöèè ïîëó÷àåìûõ
ðåçóëüòàòîâ. Îäíà èç òàêèõ ñëîæíîñòåé ñâÿçàíà ñ íåîäèíàêîâûì óãëîì íàêëîíà ýêñïåðèìåíòàëüíûõ ïðÿìûõ òîêñè÷íîñòè â êîîðäèíàòàõ «ëîãàðèôì äîçû — ïðîáèò ëåòàëüíîñòè» èíòàêòíûõ è çàùèùåííûõ àíòèäîòîì æèâîòíûõ (ðèñ. 13).
 äàííîì ñëó÷àå íåîáõîäèìî ïîìíèòü, ÷òî êîýôôèöèåíò çàùèòû, îïðåäåëÿåìûé, êàê îòíîøåíèå ËÄ50*/ËÄ50 (ãäå ËÄ50* — ñðåäíåñìåðòåëüíàÿ äîçà ó çàùèùåííûõ àíòèäîòîì æèâîòíûõ), õàðàêòåðèçóåò ýôôåêòèâíîñòü àíòèäîòà òîëüêî â îäíîé òî÷êå (ËÄ 50).
Ïîñêîëüêó èññëåäîâàòåëÿ èíòåðåñóåò ýôôåêòèâíîñòü ïðåïàðàòà è
38
ÌÅÒÎÄÎËÎÃÈß È ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÅ ÀÑÏÅÊÒÛ ÀÍÒÈÄÎÒÍÎÉ ÒÅÐÀÏÈÈ
Òàáëèöà 6
Òèïîâîé ïðîòîêîë ýêñïåðèìåíòà èçó÷åíèÿ ýôôåêòèâíîñòè àíòèäîòà
Животные
Токсикант
Антидот
Временной
фактор
Показатель
активности
— вид, линия, пол
— число
— контроли
— доза
— способ введения
— растворитель, разбавитель, эмульгатор
— концентрация
— стабильность
— объем
— доза
— способ введения
— растворитель, разбавитель, эмульгатор
— концентрация
— стабильность
— объем
— последовательность введения яд — антидот
— время между введениями
— схема введения
— смерть
— биохимические признаки токсического процесса
— гематологические признаки токсического процесса
— физиологические реакции
— поведенческие реакции
— нейротоксичность
— патологоанатомические изменения
ïðè äðóãèõ äåéñòâóþùèõ äîçàõ òîêñèêàíòà, êîýôôèöèåíò çàùèòû
ìîæåò ñòàòü èñòî÷íèêîì ëèáî çàâûøåííûõ, ëèáî çàíèæåííûõ
äàííûõ, â çàâèñèìîñòè îò íàïðàâëåíèÿ ðàñõîæäåíèÿ êðèâûõ äîçàýôôåêò è óñëîâèé èíòîêñèêàöèè (áîëüøèå èëè ìàëûå äîçû âîçäåéñòâèÿ).
Ïðîñòîé ñïîñîá îáîéòè ïðîáëåìó ñîñòîèò â íàõîæäåíèè åùå îäíîé õàðàêòåðèñòèêè ýôôåêòèâíîñòè àíòèäîòà ïî ñîîòíîøåíèþ âåëè÷èí ËÄ10*/ËÄ90 (ËÄ10* — âåëè÷èíà, îïðåäåëåííàÿ ó çàùèùåííûõ
æèâîòíûõ). Åñëè ýòî îòíîøåíèå áîëüøå 1, ýôôåêòèâíîñòü àíòèäîòà
ïðèçíàåòñÿ óäîâëåòâîðèòåëüíîé (âîçìîæíû è äðóãèå ïîäõîäû).
Êàê óæå óêàçûâàëîñü, êîýôôèöèåíò çàùèòû îáû÷íî íå îïðåäåëÿþò â îïûòàõ íà êðóïíûõ æèâîòíûõ.  ïîäîáíûõ ñëó÷àÿõ èñïîëüçóþò ìåòîä ïðè êîòîðîì îäíó ôèêñèðîâàííóþ äîçó òîêñèêàíòà ââîäÿò êàê èíòàêòíûì, òàê è çàùèùàåìûì àíòèäîòîì æèâîòíûì.
39
Àíòèäîòíàÿ òåðàïèÿ: ñîñòîÿíèå è ïåðñïåêòèâû
А
ЛД 50
В
ЛД 50
А
ЛД 50
В
А
ЛД 50
ЛД 50
В
ЛД 50
Ðèñóíîê 13. Âàðèàíòû ñäâèãà êðèâîé çàâèñèìîñòè äîçà-ýôôåêò
òîêñèêàíòà (À) ïðè åãî ââåäåíèè æèâîòíûì, ëå÷åíûì àíòèäîòîì (Â).
Îáû÷íî äîçó âûáèðàþò ñ ó÷¸òîì çíàíèÿ âåëè÷èíû ËÄ50 (1, 2, 3 è
áîëåå ËÄ) è ïðåäïîëàãàåìîé ýôôåêòèâíîñòè àíòèäîòà. Îñíîâíàÿ
ñëîæíîñòü ýêñïåðèìåíòà ñîñòîèò â òîì, ÷òîáû ïîäîáðàòü òàêóþ äîçó
òîêñèêàíòà, ïðè êîòîðîé îòìå÷àëàñü áû ìàêñèìàëüíî âîçìîæíàÿ ëåòàëüíîñòü â êîíòðîëüíîé ãðóïïå æèâîòíûõ, íî îäíîâðåìåííî îò÷åòëèâî âûÿâëÿëñÿ çàùèòíûé ýôôåêò ïðîòèâîÿäèÿ (åñëè îí èìååòñÿ).
Äëÿ íàó÷íîé âåðèôèêàöèè ïîëó÷àåìûõ ðåçóëüòàòîâ ðàçðàáîòàíû ïàðàìåòðè÷åñêèå è íåïàðàìåòðè÷åñêèå ìåòîäû ñòàòèñòè÷åñêîãî àíàëèçà
äàííûõ. Ïîäîáíûé ïîäõîä øèðîêî èñïîëüçóåòñÿ â òîêñèêîëîãèè
îñîáåííî íà çàêëþ÷èòåëüíûõ ýòàïàõ îöåíêè ýôôåêòèâíîñòè ðàçðàáàòûâàåìîãî ñðåäñòâà.
Àíòèäîò. Âûáîð äîçû ðàçðàáàòûâàåìîãî àíòèäîòà îñóùåñòâëÿåòñÿ êàê ïðàâèëî ýìïèðè÷åñêè. Íà ðàííèõ ýòàïàõ èññëåäîâàíèÿ åãî ýôôåêòèâíîñòü îöåíèâàåòñÿ ïðè ââåäåíèè æèâîòíûì â íåñêîëüêèõ äîçàõ.  ýòèõ îïûòàõ è âûðàáàòûâàþòñÿ îïòèìàëüíûå ñõåìû, êîòîðûå
â äàëüíåéøåì êîððåêòèðóþòñÿ ðåçóëüòàòàìè èññëåäîâàíèé ïåðåíîñèìîñòè ïðåïàðàòà. Íà çàêëþ÷èòåëüíûõ ýòàïàõ îöåíèâàåòñÿ ýôôåêòèâíîñòü ðåêîìåíäóåìîé ñõåìû (äîçû). Ñïîñîá ââåäåíèÿ ïðîòèâîÿäèÿ ïðè åãî ýêñïåðèìåíòàëüíîì èçó÷åíèè äîëæåí ñîîòâåòñòâîâàòü
ñïîñîáó ïðèìåíåíèÿ â êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå.
Âàæíîé õàðàêòåðèñòèêîé ïðåïàðàòîâ ÿâëÿåòñÿ ñòàáèëüíîñòü èõ
ëåêàðñòâåííûõ ôîðì. Íåñòàáèëüíûå ïðè õðàíåíèè ïðåïàðàòû, íå ñìîòðÿ íà èõ ïîðîé âûñîêóþ ýôôåêòèâíîñòü, íå ìîãóò íàéòè øèðîêîå ïðèìåíåíèå â ïðàêòèêå. Ïî ýòîé ïðè÷èíå íå ïîëó÷èë øèðîêîãî ðàñïðîñòðàíåíèÿ âûñîêîýôôåêòèâíûé ðåàêòèâàòîð õîëèíýñòåðàçû HI-6.
Âðåìåííîé ôàêòîð. Âàæíûì ôàêòîðîì, âëèÿþùèì íà ýôôåêòèâíîñòü àíòèäîòîâ, ÿâëÿåòñÿ âðåìåííîé ïðîìåæóòîê ìåæäó íà÷àëîì åãî ââåäåíèÿ è ìîìåíòîì äåéñòâèÿ òîêñèêàíòà. Ýòî îñîáåííî
âàæíî â ñëó÷àå èíòîêñèêàöèè áûñòðîäåéñòâóþùèìè âåùåñòâàìè, òàêèìè êàê öèàíèäû, ôîñôîðîðãàíè÷åñêèå ñîåäèíåíèÿ è ò. ä. Ïîýòîìó
ïðè èñïûòàíèÿõ ðàçðàáàòûâàåìîãî ïðîòèâîÿäèÿ åãî íåîáõîäèìî ââîäèòü ñ ó÷åòîì âðåìåííîãî ôàêòîðà.  õîäå èñïûòàíèé ïðîòèâîÿäèÿ
40
ÌÅÒÎÄÎËÎÃÈß È ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÅ ÀÑÏÅÊÒÛ ÀÍÒÈÄÎÒÍÎÉ ÒÅÐÀÏÈÈ
ìîãóò áûòü íàçíà÷åíû äî ââåäåíèÿ òîêñèêàíòà, ÷åðåç îïðåäåëåííîå âðåìÿ ïîñëå òîêñèêàíòà, ëèáî ïðè ïîÿâëåíèè ïåðâûõ ïðèçíàêîâ èíòîêñèêàöèè.
Àíòèäîòû, íàçíà÷àåìûå äî êîíòàêòà ñ òîêñèêàíòîì, íàçûâàþòñÿ
ïðîôèëàêòè÷åñêèìè. Òàêèå ñðåäñòâà íàøëè ïðèìåíåíèå â âîåííîé
ìåäèöèíå.  ÷àñòíîñòè ðàçðàáîòàíû ïðîôèëàêòè÷åñêèå àíòèäîòû
ÔΠ(ñì. âûøå). Èõ ïðèìåíåíèå ñ ëå÷åáíîé öåëüþ íåäîïóñòèìî.
Ïðîòèâîÿäèÿ ïðèìåíÿåìûå ïîñëå âîçäåéñòâèÿ òîêñèêàíòà íàçûâàþòñÿ ëå÷åáíûìè. Ê ÷èñëó ëå÷åáíûõ îòíîñèòñÿ ïîäàâëÿþùåå áîëüøèíñòâî ñóùåñòâóþùèõ àíòèäîòîâ. Óñëîâèÿ èñïûòàíèÿ ýôôåêòèâíîñòè ïðîòèâîÿäèÿ äîëæíû ñîîòâåòñòâîâàòü óñëîâèÿì, íà êîòîðûå
ðàññ÷èòàíî åãî ïðèìåíåíèå â ðåàëüíîé îáñòàíîâêå.
Ïîêàçàòåëü àêòèâíîñòè. Â áîëüøèíñòâå èññëåäîâàíèé ýôôåêòèâíîñòü àíòèäîòà îöåíèâàþò ïî åãî âëèÿíèþ íà âûæèâàåìîñòü ýêñïåðèìåíòàëüíûõ æèâîòíûõ, îòðàâëåííûõ òîêñèêàíòîì (ñì. âûøå).
Äðóãèì êðèòåðèåì ýôôåêòèâíîñòè íåðåäêî ñëóæèò ïðîäîëæèòåëüíîñòü æèçíè îòðàâëåííîãî ëàáîðàòîðíîãî æèâîòíîãî. Ñóùåñòâåííîå óâåëè÷åíèå ïîêàçàòåëÿ ñâèäåòåëüñòâóåò â ïîëüçó ýôôåêòèâíîñòè èñïûòûâàåìîãî ñðåäñòâ.
Âïîëíå äîïóñòèìî ïðèìåíåíèå öåëîãî àðñåíàëà äðóãèõ ìåòîäè÷åñêèõ ïðèåìîâ (áèîõèìè÷åñêèå, ôèçèîëîãè÷åñêèå, ìîðôîëîãè÷åñêèå ìåòîäû èññëåäîâàíèÿ) äëÿ îöåíêè ýôôåêòèâíîñòè ïðîòèâîÿäèÿ.
Íåîáõîäèìî ó÷èòûâàòü, ÷òî ïðè îòðàâëåíèè ìíîãèìè âåùåñòâàìè íå
óäàåòñÿ ñîçäàòü ïðîòèâîÿäèÿ, çàùèùàþùèå îò ñìåðòåëüíûõ äîç, îäíàêî âïîëíå âîçìîæíà ðàçðàáîòêà àíòèäîòîâ, ñóùåñòâåííî îáëåã÷àþùèõ òå÷åíèå íåñìåðòåëüíîãî ïîðàæåíèÿ, ñîêðàùàþùèõ ñðîêè ãîñïèòàëèçàöèè, óìåíüøàþùèõ âåðîÿòíîñòü ðàçâèòèÿ îñëîæíåíèé è
èíâàëèäèçàöèè îòðàâëåííûõ, ñóùåñòâåííî ïîâûøàþùèõ ýôôåêòèâíîñòü äðóãèõ ñðåäñòâ è ìåòîäîâ òåðàïèè îòðàâëåíèé.  ýòèõ ñëó÷àÿõ
èñïîëüçîâàíèå ïðåöèçèîííûõ ìåòîäîâ îöåíêè ôóíêöèîíàëüíîãî ñîñòîÿíèÿ ýêñïåðèìåíòàëüíûõ æèâîòíûõ ñîâåðøåííî íåîáõîäèìî.
Ïðè âûáîðå áèîõèìè÷åñêèõ è ôèçèîëîãè÷åñêèõ ìåòîäîâ ñëåäóåò ó÷èòûâàòü ìåõàíèçì òîêñè÷åñêîãî äåéñòâèÿ ÿäà, îñîáåííîñòè ïàòîãåíåçà
èíòîêñèêàöèè, èáî â ýòîì ñëó÷àå ïîëó÷àåìûå ðåçóëüòàòû áóäóò ïðåäñòàâëÿòü îñîáûé èíòåðåñ. Òàê, óðîâåíü ìåòãåìîãëîáèíà ïðè îòðàâëåíèè ìåòãåìîãëîáèíîîáðàçîâàòåëÿìè, àöèäîçà ïðè îòðàâëåíèè ìåòàíîëîì, àêòèâíîñòè õîëèíýñòåðàçû ïðè îòðàâëåíèè êàðáàìàòàìè è
ÔÎÑ, êîëè÷åñòâî ýðèòðîöèòîâ â êðîâè ïðè îòðàâëåíèè ãåìîëèòèêàìè è ò. ä., — ïîçâîëÿò ñäåëàòü îáîñíîâàííîå çàêëþ÷åíèå îá ýôôåêòèâíîñòè àíòèäîòîâ ñîîòâåòñòâóþùèõ âåùåñòâ. ×àñòî äëÿ öåëåé
îöåíêè ýôôåêòèâíîñòè àíòèäîòîâ èñïîëüçóþò êëàññè÷åñêèå èíñòðóìåíòàëüíûå ìåòîäû èññëåäîâàíèé: ïîêàçàòåëè ÀÄ, ÝÊÃ, ÝÝÃ, ìèîãðàôèþ, ñêîðîñòü ïðîâåäåíèÿ íåðâíîãî èìïóëüñà ïî íåðâíîìó âîëîêíó, ÷àñòîòó äûõàíèÿ è ò. ä.
41
Àíòèäîòíàÿ òåðàïèÿ: ñîñòîÿíèå è ïåðñïåêòèâû
Åñëè òîêñèêàíò âûçûâàåò ñïåöèôè÷åñêèå ìîðôîëîãè÷åñêèå èçìåíåíèÿ â îðãàíàõ è òêàíÿõ, öåííàÿ èíôîðìàöèÿ ìîæåò áûòü ïîëó÷åíà ïðè èñïîëüçîâàíèè ìàêðîñîïè÷åñêèõ è ìèêðîñêîïè÷åñêèõ ìåòîäîâ èññëåäîâàíèé.
Åùå îäíèì ïîäõîäîì ê îöåíêå ðàçðàáàòûâàåìîãî ñðåäñòâà ìîæåò áûòü èçó÷åíèå ïîâåäåíèÿ ëàáîðàòîðíûõ æèâîòíûõ. Ýòîò ïîäõîä îêàçûâàåòñÿ îñîáåííî öåííûì ïðè ðàçðàáîòêå ïðîòèâîÿäèé,
ïðåïÿòñòâóþùèõ ðàçâèòèþ ïñèõîäèñëåïòè÷åñêèõ ýôôåêòîâ òîêñèêàíòîâ, ëèáî ïðåäíàçíà÷åííûõ äëÿ ïðîôèëàêòèêè íåáëàãîïðèÿòíûõ ïîñëåäñòâèé èíòîêñèêàöèé, ñâÿçàííûõ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèé ÖÍÑ.
Ïðè îöåíêè àíòèäîòîâ, âñòóïàþùèõ â õèìè÷åñêîå âçàèìîäåéñòâèå ñ òîêñèêàíòàìè (íîâûå êîìïëåêñîîáðàçîâàòåëè) èëè âëèÿþùèõ íà èõ ìåòàáîëèçì, îáúåêòèâíûìè ïîêàçàòåëÿìè àêòèâíîñòè ìîãóò ñòàòü õàðàêòåðèñòèêè òîêñèêîêèíåòèêè ÿäà — ïåðèîä ïîëóâûâåäåíèÿ, âåëè÷èíà êëèðåíñà, îáúåì ðàñïðåäåëåíèÿ, ñîäåðæàíèå
ìåòàáîëèòîâ â êðîâè, ìî÷å è ò. ä. Äàííûå, ñâèäåòåëüñòâóþùèå îá óñêîðåíèè ýëèìèíàöèè âåùåñòâ, óãíåòåíèè îáðàçîâàíèÿ òîêñè÷íûõ
ìåòàáîëèòîâ ÿâëÿþòñÿ ñâèäåòåëüñòâàìè ýôôåêòèâíîñòè ðàçðàáàòûâàåìûõ ïðîòèâîÿäèé.
3.2. Ñîçäàíèå êîìïëåêñíûõ àíòèäîòíûõ ðåöåïòóð
 íåêîòîðûõ ñëó÷àÿõ ê ðàçðàáàòûâàåìûì àíòèäîòàì ïðåäúÿâëÿþòñÿ îñîáî æåñòêèå òðåáîâàíèÿ. Òàê, àíòèäîòû áîåâûõ îòðàâëÿþùèõ
âåùåñòâ äîëæíû îáëàäàòü íå òîëüêî âûñîêîé ýôôåêòèâíîñòüþ, íî è
õîðîøåé ïåðåíîñèìîñòüþ, ïîñêîëüêó ïðåïàðàòû âûäàþòñÿ íà ðóêè
áîéöàì è ÷åòêèé êîíòðîëü çà ïðàâèëüíîñòüþ èõ èñïîëüçîâàíèÿ îðãàíèçîâàòü âåñüìà çàòðóäíèòåëüíî. Îäèí èç ïóòåé ðåøåíèÿ ïîñòàâëåííîé çàäà÷è — ñîçäàíèå àíòèäîòíûõ ðåöåïòóð.  ñîñòàâ òàêèõ ðåöåïòóð âêëþ÷àþò ïðåïàðàòû — àíòàãîíèñòû äåéñòâèÿ òîêñèêàíòà íà
ðàçíûå ïîäòèïû ñòðóêòóð-ìèøåíåé, âåùåñòâà ñ ðàçëè÷íûìè ìåõàíèçìàìè àíòàãîíèçìà, à èíîãäà è ñðåäñòâà êîððåêöèè íåáëàãîïðèÿòíûõ ýôôåêòîâ àíòàãîíèñòîâ. Çà ñ÷åò ýòîãî óäàåòñÿ çíà÷èòåëüíî ñíèçèòü äîçû ïðåïàðàòîâ, âõîäÿùèõ â ðåöåïòóðó, ïîâûñèò òåðàïåâòè÷åñêóþ øèðîòó (ïåðåíîñèìîñòü) àíòèäîòà. Ïî òàêîìó ïðèíöèïó
ðàçðàáàòûâàþòñÿ àíòèäîòû ÔÎÂ. Òàê, â ñîñòàâ ïðîôèëàêòè÷åñêèõ
ðåöåïòóð âõîäÿò âåùåñòâà ñ áèîõèìè÷åñêèì è ôèçèîëîãè÷åñêèì àíòàãîíèçìîì: îáðàòèìûå èíãèáèòîðû õîëèíýñòåðàçû è õîëèíîëèòèêè; â ñîñòàâ àíòèäîòà ñàìî- è âçàèìîïîìîùè ââîäÿò íåñêîëüêî
õîëèíîëèòèêîâ, «ïðèêðûâàþùèõ» ðàçëè÷íûå òèïû õîëèíîðåöåïòîðîâ, è ðåàêòèâàòîðû õîëèíýñòåðàçû.
Ïðè ðàçðàáîòêå ðåöåïòóð ñòàëêèâàþòñÿ ñ äîïîëíèòåëüíûìè
òðóäíîñòÿìè. Âõîäÿùèå â ðåöåïòóðó ïðåïàðàòû äîëæíû áûòü õèìè÷åñêè ñîâìåñòèìû è èìåòü áëèçêèå òîêñèêîêèíåòè÷åñêèå õàðàêòåðèñòèêè (ïåðèîä ïîëóýëèìèíàöèè è ò. ä.).
42
ÌÅÒÎÄÎËÎÃÈß È ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÅ ÀÑÏÅÊÒÛ ÀÍÒÈÄÎÒÍÎÉ ÒÅÐÀÏÈÈ
3.3. Âíåäðåíèå íîâûõ àíòèäîòîâ â ïðàêòèêó
Ïåðåä âíåäðåíèåì íîâûõ ñðåäñòâ â êëèíè÷åñêóþ ïðàêòèêó ñëåäóåò ïðîâåñòè èõ äåòàëüíîå ñðàâíåíèå ñ ñóùåñòâóþùèìè. Ïîêàçàòåëÿìè ñðàâíåíèÿ ÿâëÿþòñÿ: ýôôåêòèâíîñòü, ïåðåíîñèìîñòü, óäîáñòâî
èñïîëüçîâàíèÿ, ñðîêè õðàíåíèÿ, ñòîèìîñòü. Òîëüêî çíà÷èòåëüíûå
ïðåèìóùåñòâà íîâîãî ñðåäñòâà íàä èìåþùèìñÿ, ÿâëÿþòñÿ ïîâîäîì
äëÿ âíåäðåíèÿ åãî â ïðîèçâîäñòâî.
Ïîðÿäîê ïðîâåäåíèÿ èññëåäîâàíèé íà ïåðåíîñèìîñòü, îðãàíèçàöèÿ è ïðîâåäåíèå êëèíè÷åñêèõ èñïûòàíèé íîâûõ àíòèäîòîâ îñóùåñòâëÿåòñÿ ïî îáùèì ïðàâèëàì, â ñîîòâåòñòâèè ñ êîòîðûìè îöåíèâàþòñÿ âñå ðàçðàáàòûâàåìûå ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà.
3.4. Ïåðñïåêòèâû
Ê íàñòîÿùåìó âðåìåíè èçó÷åíû òîêñèêîìåòðè÷åñêèå, òîêñèêîêèíåòè÷åñêèå è òîêñèêîäèíàìè÷åñêèå õàðàêòåðèñòèêè äåñÿòêîâ òûñÿ÷ êñåíîáèîòèêîâ. Òîêñèêîëîãàìè ïîñòîÿííî «îòñëåæèâàåòñÿ» ðîëü õèìè÷åñêèõ âåùåñòâ, êàê ïðè÷èí îñòðûõ èíòîêñèêàöèé ñðåäè íàñåëåíèÿ. Íàêîïëåííûå äàííûå ïîçâîëÿþò
ôîðìóëèðîâàòü ïðîãíîç, îòíîñèòåëüíî ïåðñïåêòèâ ðàçðàáîòêè íîâûõ ïðîòèâîÿäèé.
1. Ïðîòèâîÿäèÿ ìîãóò áûòü ðàçðàáîòàíû ëèøü äëÿ îãðàíè÷åííîãî êîëè÷åñòâà êñåíîáèîòèêîâ.
Âî-ïåðâûõ ìàëîâåðîÿòíà ðàçðàáîòêà ëå÷åáíûõ àíòèäîòîâ â îòíîøåíèè òîêñèêàíòîâ, â îñíîâå ìåõàíèçìà äåéñòâèÿ êîòîðûõ ëåæèò àëüòåðàöèÿ áèîëîãè÷åñêèõ ñèñòåì (íàïðèìåð äåíàòóðàöèÿ
ìàêðîìîëåêóë, ðàçðóøåíèå áèîëîãè÷åñêèõ ìåìáðàí) è îáðàçîâàíèå ïðî÷íûõ êîâàëåíòíûõ ñâÿçåé ñ áèîìîëåêóëàìè (íàïðèìåð
äåéñòâèå àëêèëèðóþùèõ àãåíòîâ íà áåëêè è íóêëåèíîâûå êèñëîòû). Ñðîêè, â òå÷åíèå êîòîðûõ àíòàãîíèñòû ïîäîáíûõ âåùåñòâ
îêàçûâàþòñÿ ýôôåêòèâíûìè, êðàéíå íåïðîäîëæèòåëüíû è îãðàíè÷åíû âðåìåíåì, íåîáõîäèìûì äëÿ âçàèìîäåéñòâèÿ òîêñèêàíòà ñ
ìîëåêóëàìè-ìèøåíÿìè (ìèíóòû).
Âî-âòîðûõ àíòèäîòû ê ìàëîòîêñè÷íûì (íî ïîðîé âåñüìà îïàñíûì) òîêñèêàíòàì ðåäêî îêàçûâàþòñÿ äîñòàòî÷íî ýôôåêòèâíûìè.
Óñòàíîâëåíî, ÷òî ÷åì ìåíåå òîêñè÷íî âåùåñòâî, òåì ìåíåå ñïåöèôè÷íî åãî äåéñòâèå, òåì áîëüøå ìåõàíèçìîâ, ïîñðåäñòâîì êîòîðûõ
îíî èíèöèèðóåò ðàçâèòèå òîêñè÷åñêîãî ïðîöåññà. Ïîñêîëüêó àíòàãîíèçì âåùåñòâ íèêîãäà íå áûâàåò àáñîëþòíûì (ñì. âûøå) è, êàê
ïðàâèëî, ðàçâèâàåòñÿ ïî âïîëíå êîíêðåòíîìó ìåõàíèçìó, àíòèäîòû ê ìàëîòîêñè÷íûì âåùåñòâàì â áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ ñïîñîáíû
«ïðèêðûòü» ëèøü îäèí, èç ìíîãî÷èñëåííûõ ìåõàíèçìîâ äåéñòâèÿ
ÿäà è ïîòîìó íå îáåñïå÷èâàþò íàäëåæàùåé çàùèòû îðãàíèçìà.
Ïîäàâëÿþùåå áîëüøèíñòâî õèìè÷åñêèõ âåùåñòâ îòíîñèòñÿ ê ÷èñëó ìàëîòîêñè÷íûõ.
43
Àíòèäîòíàÿ òåðàïèÿ: ñîñòîÿíèå è ïåðñïåêòèâû
2. Ïðîòèâîÿäèÿ ñëåäóåò ðàçðàáàòûâàòü ëèøü äëÿ îãðàíè÷åííîãî
êîëè÷åñòâà êñåíîáèîòèêîâ è âïîëíå êîíêðåòíûì óñëîâèÿì îêàçàíèÿ
ïîìîùè.
Èçâåñòíû áîëåå 10 ìèëëèîíîâ õèìè÷åñêèõ ñîåäèíåíèé, áîëüøàÿ ÷àñòü êîòîðûõ òåîðåòè÷åñêè ìîæåò ñòàòü ïðè÷èíîé îñòðûõ
îòðàâëåíèé. Óæå îäíî êîëè÷åñòâî ïîòåíöèàëüíûõ òîêñèêàíòîâ
ïîêàçûâàåò íàñêîëüêî íåðåàëèñòè÷íîé ÿâëÿåòñÿ ïîñòàíîâêà çàäà÷è íà ðàçðàáîòêó àíòèäîòîâ ê ëþáîìó èç íèõ. È äåéñòâèòåëüíî, òàêàÿ çàäà÷à íå êîððåêòíà íè ñ òåîðåòè÷åñêîé, íè ñ ïðàêòè÷åñêîé
òî÷åê çðåíèÿ.
Âìåñòå ñ òåì, àíòèäîò òðåáóåòñÿ âñåãäà, êîãäà ïîìîùü äîëæíà
áûòü îêàçàíà áûñòðî è áîëüøîìó êîëè÷åñòâó ïîñòðàäàâøèõ, êîãäà
íåò âîçìîæíîñòè ñäåëàòü ýòî â óñëîâèÿõ õîðîøî îñíàùåííîé, ñïåöèàëèçèðîâàííîé êëèíèêè. Êðèòåðèÿìè, ïîçâîëÿþùèìè îïðåäåëèòü
âåùåñòâà, ðàçðàáîòêà àíòèäîòîâ ê êîòîðûì èìååò ñìûñë â ñîâðåìåííûõ óñëîâèÿõ ìîãóò áûòü:
— ïîòåíöèàëüíàÿ âîçìîæíîñòü ïðèìåíåíèÿ òîêñèêàíòà ñ âîåííûìè è ïîëèöåéñêèìè öåëÿìè;
— áîëüøèå ìàñøòàáû ïðîèçâîäñòâà è âûñîêàÿ âåðîÿòíîñòü ôîðìèðîâàíèÿ ìàññîâûõ ïîðàæåíèé ëþäåé ïðè àâàðèÿõ è êàòàñòðîôàõ;
— âûñîêàÿ òîêñè÷íîñòü êñåíîáèîòèêà, â ñî÷åòàíèè ñ îáðàòèìîñòüþ äåéñòâèÿ íà ñèñòåìû-ìèøåíè;
— óñòàíîâëåííûå ìåõàíèçìû òîêñè÷åñêîãî äåéñòâèÿ, ïîçâîëÿþùèå ïðåäïîëàãàòü âîçìîæíîñòü ðàçðàáîòêè ïðîòèâîÿäèÿ;
— íàëè÷èå äàííûõ î ñóùåñòâîâàíèè âåùåñòâ-àíòàãîíèñòîâ.
ËÈÒÅÐÀÒÓÐÀ
1. Ãîëèêîâ Ñ. Í. (Ðåä.). Íåîòëîæíàÿ ïîìîùü ïðè îñòðûõ îòðàâëåíèÿõ.
Ñïðàâî÷íèê ïî òîêñèêîëîãèè. Ì.: Ìåäèöèíà, 1977. 311 ñ.
2. Ãîëèêîâ Ñ. Í. (Ðåä.). Ðóêîâîäñòâî ïî òîêñèêîëîãèè îòðàâëÿþùèõ âåùåñòâ. Ì.: Ìåäèöèíà, 1972. 471 ñ.
3. Êàðàñèê Â. Ì. Èñòîðè÷åñêèé î÷åðê ó÷åíèÿ î ïðîòèâîÿäèÿõ. // Ïðèðîäà. 1939. N 7. Ñ. 90–94.
4. Êàðàñèê Â. Ì. Ïðîòèâîÿäèÿ. // Ðóêîâîäñòâî ïî ôàðìàêîëîãèè. Ò.2 Ë.:
Ìåäãèç, 1962. Ñ. 436–452.
5. Êàòöóíã Á. Ã. Áàçèñíàÿ êëèíè÷åñêàÿ ôàðìàêîëîãèÿ. Ò.2. Ïåð. ñ àíãë.
Ì.-ÑÏá.: Áèíîì. Íåâñêèé Äèàëåêò, 1998. 669 ñ.
6. Ìàðêîâà È. Â., Àôàíàñüåâ Â. Â., Öûáóëüêèíà Ý. Ê. (Ðåä.). Êëèíè÷åñêàÿ
òîêñèêîëîãèÿ äåòåé è ïîäðîñòêîâ. ×àñòü 2. ÑÏá.: Èíòåðìåäèêà, 1999.
400 ñ.
7. Ìàðêîâà È. Â., Àôàíàñüåâ Â. Â., Öûáóëüêèíà Ý. Ê., Íåæåíöåâà Ì. Â.
(Ðåä.). Êëèíè÷åñêàÿ òîêñèêîëîãèÿ äåòåé è ïîäðîñòêîâ. ×àñòü 1. ÑÏá.:
Èíòåðìåäèêà, 1998. 304 ñ.
8. Ìîãîø Ã. Îñòðûå îòðàâëåíèÿ. Äèàãíîç. Ëå÷åíèå. Áóõàðåñò: Ìåä. èçä.,
1984. 579 ñ.
44
ÌÅÒÎÄÎËÎÃÈß È ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÅ ÀÑÏÅÊÒÛ ÀÍÒÈÄÎÒÍÎÉ ÒÅÐÀÏÈÈ
9. Îêñèãåíäëåð Ã. È. ßäû è îðãàíèçì. Ïðîáëåìû õèìè÷åñêîé îïàñíîñòè.
ÑÏá.: Íàóêà, 1991. 317 ñ.
10. Ñàâàòååâ Í. Â. (Ðåä.). Âîåííàÿ òîêñèêîëîãèÿ, ðàäèîëîãèÿ è ìåäèöèíñêàÿ çàùèòà. Ë.: ÂÌÀ, 1987. 355 ñ.
11. ×åðêåñ À. È., Ëóãàíñêèé Í. È., Ðîäèîíîâ Ï. Â. (Ðåä.). Ðóêîâîäñòâî ïî
òîêñèêîëîãèè îòðàâëÿþùèõ âåùåñòâ. Êèåâ: Çäîðîâüå, 1964. 464 ñ.
12. Hauschild F. Pharmakologie und Grundlagen der Tjxikologie. Leipzig:
VEB Georg Thieme, 1973. 1251 c.
13. Ludewig R., Lohs K. Akute Vergiftungen. Jena: VEB Gustav Fischer,
1974. 633 s.
45