ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА
реклама
ЛЕКЦИЯ 5 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ Кафедра фармакологии КемГМА к.м.н., доцент Катков Е. В. ОРГАНИЗАЦИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ НЕРВНАЯ СИСТЕМА ПЕРИФЕРИЧЕСКАЯ НЕРВНАЯ СИСТЕМА ЭФФЕРЕНТНЫЙ ОТДЕЛ ВЕГЕТАТИВНАЯ ИННЕРВАЦИЯ ЦЕНТРАЛЬНАЯ НЕРВНАЯ СИСТЕМА АФФЕРЕНТНЫЙ ОТДЕЛ ДВИГАТЕЛЬНАЯ ИННЕРВАЦИЯ ПАРАСИМПАТИЧЕСКАЯ СИМПАТИЧЕСКАЯ РИС. 1 СХЕМА ЭФФЕРЕНТНОЙ ИННЕРВАЦИИ Из: Харкевич Д.А., Фармакология, М., 2003 РИС. 2 СХЕМА ЛОКАЛИЗАЦИИ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ СИНАПСОВ Обозначения: А, Б, В, Г, Д – холинергические синапсы; Е – адренергический синапс, 1- ганглий парасимпатической системы, 2 – ганглий симпатической системы ЛОКАЛИЗАЦИЯ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ СИНАПСОВ • • • • • • В вегетативных ганглиях парасимпатического и симпатического отделов вегетативной нервной системы В исполнительных органах, получающих постганглионарную парасимпатическую иннервацию В области окончаний двигательных нервов (нервномышечный синапс) В мозговом слое надпочечников. Эфферентные нервы мозгового слоя надпочечников не прерываются в ганглиях и представляют собой преганглионарные холинергические волокна. Хромафинную ткань надпочечников рассматривают как аналог симпатических ганглиев, у которых редуцировались аксоны, а медиатор стал гормоном (70-90% составляет адреналин, 10-30% - норадреналин). ЦНС Исключение – потовые железы, получающие постганглионарную симпатическую иннервацию РИС. 3 СТРОЕНИЕ ТИПИЧНОГО НЕЙРОНА Из: Блум Ф. и соавт. Мозг, разум и поведение, М. «Мир», 1988 РИС. 4 СТРОЕНИЕ ХОЛИНЕРГИЧЕСКОГО СИНАПСА И МЕХАНИЗМ ПЕРЕДАЧИ НЕРВНОГО ИМПУЛЬСА 1. Синтез медиатора - ацетилхолина (АХ) происходит в цитоплазме окончаний холинергических нейронов. 2. Исходными химическими веществами являются холин и ацетилкоэнзим А (митохондриального происхождения). 3. Фермент холинацетилтрансфераза (ХАТ) участвует в синтезе ацетилхолина. 4. Образовавшийся ацетилхолин депонируется в синаптических пузырьках (везикулах). В каждом из них находится несколько тысяч молекул ацетилхолина. РИС. 4 СТРОЕНИЕ ХОЛИНЕРГИЧЕСКОГО СИНАПСА И МЕХАНИЗМ ПЕРЕДАЧИ НЕРВНОГО ИМПУЛЬСА (продолжение) 5. Нервные импульсы вызывают высвобождение ацетилхолина (АХ) из везикул в синаптическую щель (импульс, достигший пресинаптической мембраны, вызывает еѐ деполяризацию, в результате чего открываются потенциалзависимые каналы, через которые ионы Ca2+ проникают в нервное окончание. Концентрация ионов Ca2+ нервного окончания повышается, что способствует слиянию мембраны везикул с пресинаптической мембраной и экзоцитозу везикул в синаптическую щель). РИС. 5 СТРОЕНИЕ ХОЛИНЕРГИЧЕСКОГО СИНАПСА И МЕХАНИЗМ ПЕРЕДАЧИ НЕРВНОГО ИМПУЛЬСА (продолжение) 6. Ацетилхолин, выделившийся в синаптическую щель, стимулирует холинорецепторы, находящиеся как на поверхности постсинаптической мембраны, так и на пресинаптической мембране холинергических синапсов. 7. Выделяют М(мускариночувствительные) и Н-(никотиночувствительные) холинорецепторы (определяется разной чувствительностью рецепторов к яду мухомора - мускарину или алкалоиду никотину РИС. 5 СТРОЕНИЕ ХОЛИНЕРГИЧЕСКОГО СИНАПСА И МЕХАНИЗМ ПЕРЕДАЧИ НЕРВНОГО ИМПУЛЬСА (окончание) 8. Результатом возбуждения рецепторов на постсинаптической мембране клеток эффекторных органов является усиление их функции. 9. В синаптической щели ацетилхолин очень быстро гидролизуется ферментом ацетилхолинэстеразой (АХЭ) с образованием холина и уксусной кислоты. 10. Холин подвергается обратному нейрональному захвату (с помощью транспортного механизма) и вновь включается в синтез ацетилхолина, а уксусная кислота поступает в лимфу, а затем в кровеносное русло. РИС. 6 ПРИНЦИП РАБОТЫ М-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРОВ II – опосредованное влияние (через G-белки) на активность ферментов, регулирующих образование вторичных передатчиков, и на проницаемость ионных каналов СХЕМА ТРАНСДУКЦИИ (ПЕРЕДАЧИ СИГНАЛА) ОТ GБЕЛОК СВЯЗАННОГО РЕЦЕПТОРА К ВТОРИЧНОМУ ПОСРЕДНИКУ Изменение активности мишени прекращается, когда гидролиз ГТФ до ГДФ происходит через ГТФазную активность α субъединицы. В результате α – ГДФ отделяется от эффектора, и воссоединяется с βγ комплексом, завершая цикл. Из: Rang and Dale’s Pharmacology 6 edition (2007) ТАБЛ. 1 ПОДТИПЫ G-БЕЛКА И ИХ ФУНКЦИИ (применительно к холинорецепторам) Подтип Рецепторы, связанные с ним Главные эффекты Gα cубъединицы Gαi Как для Gαs , а также М 2-холинорецепторы, опиоидные и каннабиноидные рецепторы Ингибирует аденилатциклазу → снижение концентрации цАМФ клетки → активация К+-каналов Gαq М1 и М3 – холинорецепторы и др. Активирует фосфолипазу С → увеличивается продукция вторичных мессенджеров инозитолтрифосфата (ИТФ) и диацилглицерола (ДАГ) ПОДТИПЫ М-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРОВ М1 М2 М3 М4 М5 - холинорецептор - холинорецептор - холинорецептор - холинорецептор - холинорецептор ТАБЛ. 2 М-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ. ЛОКАЛИЗАЦИЯ И ЭФФЕКТЫ ИХ ВОЗБУЖДЕНИЯ Подтипы МХР М1 - ХР Локализация рецепторов Эффекты при возбуждении Нейроны ЦНС: рвотного центра Возбуждение рвотного центра полосатого тела (хвостатое ядро/скорлупа) Усиление тормозного влияния базальных ядер через таламус на корковые мотонейроны. Уменьшение объема и скорости движений. других отделов Разнообразные (контроль психических функций, участие в обучении, реакциях пробуждения, регуляции проведения болевых импульсов). Энтерохромафинноподобные клетки Увеличение выделения гистамина, который стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты париетальными клетками желудка ТАБЛ. 2 (продолжение) М-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ. ЛОКАЛИЗАЦИЯ И ЭФФЕКТЫ ИХ ВОЗБУЖДЕНИЯ Подтипы М-ХР Локализация рецепторов М2 - ХР Эффекты при возбуждении Сердце: проводящие кардиомиоциты: синоатриального узла Подавление автоматизма, уменьшение ЧСС атриовентрикулярного узла Угнетение проводимости рабочие кардиомиоциты Снижение сократимости миокарда предсердий М3 - ХР (синаптические) Гладкие мышцы: глаза: круговая мышца радужной оболочки Сокращение мышцы. Сужение зрачка. Понижение внутриглазного давления. цилиарная (ресничная) мышца глаза Сокращение мышцы. Спазм аккомодации. Макропсия. ТАБЛ. 2 (окончание) М-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ. ЛОКАЛИЗАЦИЯ И ЭФФЕКТЫ ИХ ВОЗБУЖДЕНИЯ Подтипы М-ХР Локализация рецепторов М3 - ХР бронхов Сокращение желудочно-кишечного тракта Усиление моторики (синаптические) желчного пузыря и желчных протоков Эффекты при возбуждении Сокращение мочевого пузыря и мочеточников М3 - ХР (внесинаптические) матки беременной Сокращение Экзокринные железы (слезные, слюнные, носоглоточные, бронхиальные, желудочные, кишечные, потовые) Повышение тонуса Эндотелиальные клетки Кровеносных сосудов Повышение секреции Выделение эндотелиального релаксирующего фактора (NO), который вызывает расслабление гладких мышц сосудов КЛАССИФИКАЦИЯ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ 1. М - холиномиметики 2. Н – холиномиметики 3. Антихолинэстеразные средства (Н,М – холиномиметики непрямого действия) 4. М - холиноблокаторы 5. Н – холиноблокаторы (ганглиоблокаторы, миорелаксанты) М – ХОЛИНОМИМЕТИКИ М – ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ ТАБЛ. 3 ФАРМАКОДИНАМИКА М –ХОЛИНОМИМЕТИКОВ Лекарственное средство Пилокарпин (Пилокарпина гидрохлорид) Заболевание/патологическое состояние Глаукома, закрытоугольная форма) Глаукоматозный криз РИС. 7 ДЕЙСТВИЕ М-ХОЛИНОМИМЕТИКОВ НА ГЛАЗ Норма При действии М-холиномиметиков РИС. 8 ИЗМЕНЕНИЕ ОТТОКА ВНУТРИГЛАЗНОЙ ЖИДКОСТИ ПОСЛЕ ВВЕДЕНИЯ ПИЛОКАРПИНА ИНТОКСИКАЦИЯ М-ХОЛИНОМИМЕТИКАМИ Возникает при передозировке ЛС или при отравлении ядовитыми грибами (мухомор), содержащими мускарин Сужение зрачков Гиперсаливация Затруднение дыхания вследствие бронхоспазма и бронхореи Брадикардия или атриовентрикулярная блокада Артериальная гипотония Рвота, усиленная перистальтика кишечника, понос Усиление потоотделения Смерть от паралича дыхательного центра Функциональный антагонист – М-холиноблокатор атропин (атропина сульфат) КЛАССИФИКАЦИЯ М-ХОЛИНОБЛОКАТОРОВ 1. М-холиноблокаторы неизбирательного действия: 1а. Растительного происхождения 1б. Синтетические 2. М-холиноблокаторы избирательного действия: 2а. Для бронхов 2б. Для желудка 2в. Для мочевого пузыря КЛАССИФИКАЦИЯ М-ХОЛИНОБЛОКАТОРОВ НЕИЗБИРАТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ 1. М-холиноблокаторы растительного происхождения: - Атропин - Платифиллин 2. М-холиноблокаторы синтетические: - Тропикамид КЛАССИФИКАЦИЯ М-ХОЛИНОБЛОКАТОРОВ ИЗБИРАТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ 1. М-холиноблокаторы для бронхов: - Ипратропия бромид - Тиотропия бромид 2. М-холиноблокаторы для желудка (энтерохромофинные клетки): - Гастрозепин 3. М-холиноблокаторы для мочевого пузыря - Оксибутинин - Толтеродин РИС. 5 ДЕЙСТВИЕ М-ХОЛИНОБЛОКАТОРОВ НЕИЗБИРАТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ НА ГЛАЗ Норма При действии М-холиноблокаторов ТАБЛ. 4 ФАРМАКОДИНАМИКА М-ХОЛИНОБЛОКАТОРОВ Лекарственное средство Заболевание/патологическое состояние М – холиноблокаторы неизбирательного действия: 1. Атропин (Атропина сульфат) Местно: - осмотр глазного дна и для подбора очков - ирит, иридоциклит Резорбтивное действие: - кишечная, печеночная, почечная колики - брадиаритмии - анафилактический шок - как антидот при отравлении Мхолиномиметиками и антихолинэстеразными средствами - для премедикации перед операцией - язвенная болезнь желудка и ДПК 2. Платифиллин (Платифиллина гидротартрат) Местно: - осмотр глазного дна Резорбтивное действие: - кишечная, печеночная, почечная колики - язвенная болезнь желудка и ДПК ТАБЛ. 4 (продолжение) ФАРМАКОДИНАМИКА М-ХОЛИНОБЛОКАТОРОВ Лекарственное средство М – холиноблокаторы неизбирательного действия: 3. Тропикамид (Мидриацил) Заболевание/патологическое состояние Местно: - осмотр глазного дна М – холиноблокаторы избирательного действия: 1. Бронхоселективные: Ипратропия бромид (Атровент) (короткого действия) Тиотропия бромид (Спирива) (длительного действия) 2. Гастроселективный: Гастрозепин (Пирензипин) - Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - Бронхиальная астма (БА) - Гастрит с повышенной секреторной функцией; - Язвенная болезнь желудка и ДПК ТАБЛ. 4 (окончание) ФАРМАКОДИНАМИКА М-ХОЛИНОБЛОКАТОРОВ Лекарственное средство Заболевание/патологическое состояние М – холиноблокаторы избирательного действия: 3. Для мочевого пузыря: Оксибутинин (Дриптан) Толтеродин (Детрузитол) Гиперактивность мочевого пузыря ИНТОКСИКАЦИЯ М-ХОЛИНОБЛОКАТОРАМИ Смертельная доза атропина для взрослых – 100 мг, для детей – 10 мг (2-3 ягоды красавки). Часто интоксикация возникает при случайном употреблении растений семейства пасленовые или передозировке ЛС. ИНТОКСИКАЦИЯ М-ХОЛИНОБЛОКАТОРАМИ Выраженность психических нарушений при интоксикации Мхолиноблокаторами определяет градацию их на интоксикации: предклиническую (субпсихотическую), легкую, среднюю, тяжелую и сверхтяжелую (коматозную) В клинике отравления различают 2 стадии. 1. Стадия возбуждения: - со стороны ЦНС: галлюцинации, бред («белены объелся»), психомоторное возбуждение, судороги - прекращение секреторной деятельности желез: сухость кожи, сухость во рту, глотке и гортани, сопровождающаяся афонией (отсутствие голоса), воспаление полости рта, нарушение жевания и глотания - максимальное расширение зрачков, светобоязнь, паралич аккомодации - атония ЖКТ, задержка дефекации - атония мочевого пузыря, задержка мочеиспускания - сильная тахикардия и аритмия («скачущий пульс») - повышение температуры тела, гиперемия кожи ИНТОКСИКАЦИЯ М-ХОЛИНОБЛОКАТОРАМИ 2. Стадия угнетения: - со стороны ЦНС: амнезия, кома, отсутствие рефлексов, паралич дыхательного центра на фоне симптомов блокады периферических Мхолинорецепторов. У детей отравление нередко начинается со стадии угнетения ЦНС!!! Функциональный антагонист - антихолинэстеразные средства обратимого действия: неостигмина метилсульфат (прозерин).
