Оптимизация лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
реклама
Лекции и обзоры 4, 2007 УДК [616.33-008.17-031:611.329]-08 Оптимизация лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни Б.Д. Старостин (Межрайонный гастроэнтерологический центр № 1, Санкт-Петербург) В статье рассмотрены различные аспекты оптимизации лечения пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ). Лечение должно включать обоснованные немедикаментозные мероприятия и медикаментозную терапию. В числе немедикаментозных мероприятий: нормализация режима питания, диетические ограничения продуктов и блюд, которые могут снижать тонус нижнего эзофагеального сфинктера или оказывать раздражающее действие на слизистую оболочку пищевода, правильное положение в процессе сна, отказ от курения и злоупотребления алкоголем, увеличение секреции слюны, борьба с избыточной массой тела, исключение ношения тесной одежды, физических упражнений, способствующих учащению гастроэзофагеальных рефлюксов, а также препаратов – индукторов ГЭРБ. Медикаментозное лечение проводится ингибитором протонной помпы (ИПП); преимущества имеет рабепразол. В случае недостаточной эффективности доза ИПП может быть удвоена. При замедленной моторно-эвакуаторной функции желудка терапия ИПП дополняется прокинетическими препаратами. При ночных кислотных прорывах целесообразно применение блокатора Н2-рецепторов гистамина 3-го поколения перед сном или прокинетических препаратов, антацидов на фоне двукратного приема ИПП (предпочтительнее рабепразол или тенатопразол). При желчном или дуоденогастроэзофагеальном рефлюксе назначаются агонист GABAB рецепторов баклофен либо агонист 5-НТ4 рецепторов тегасерод, а также антацидные препараты, холестирамин или урсодезоксихолевая кислота. У пациентов с повышенной чувствительностью слизистой оболочки пищевода на фоне приема ИПП дополнительно применяются висцеральные аналгетики (трицеклические антидепрессанты или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина). Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, оптимизация лечения, ингибитор протонной помпы. Н а сегодняшний день в гастроэнтерологии нет ни одного заболевания, о котором говорилось бы больше, чем о гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Только за первые два месяца 2007 г. появились сотни научных публикаций. В 2006 г. представлены два основополагающих документа: Монреальское соглашение по определению и классификации ГЭРБ и Пражские критерии эндоскопического определения пищевода Баррета [6, 31]. Введение в лечебную программу ингибиторов протонной помпы существенно изменило результаты терапии. Но по-прежнему проблема оптимизации лечения пациентов с ГЭРБ остается актуальной. Проведенное нами в 2000 г. исследование выявило, что в Санкт-Петербурге симптомы ГЭРБ суммарно в течение месяца обнаруживаются у 46% взрослого населения. При повторном аналогичном исследовании в 2005 г. установлен рост заболеваемости – основные симптомы ГЭРБ суммарно в течение месяца определялись у 56% взрослого населения (2357 опрошенных в возрасте от 18 до 84 лет). Целью медикаментозной терапии больных ГЭРБ в прошлом было ограничить выраженность и частоту симптомов, что обеспечивалось применением антацидных препаратов, блокаторов Н2-рецепторов гистамина. «Адекватным» контро- Лекции и обзоры 4, 2007 лем болезни признавалось наличие симптомов ГЭРБ 1–2 раза в неделю на фоне проводимого лечения. В настоящее время единственным правильным вариантом терапии признается только тот, с помощью которого достигается полное отсутствие симптомов ГЭРБ. Соответственно эффективность проводимого лечения оценивается по процентному соотношению пациентов, у которых удалось полностью устранить симптомы болезни. Лечение ГЭРБ должно быть комплексным и включать немедикаментозные мероприятия и медикаментозную терапию. Ряд немедикаментозных мероприятий хорошо известен как гастроэнтерологам, так и врачам общей практики. Прежде всего необходимо исключить большие приемы пищи. Как видно на рис. 1, чем больше объем поступающего в желудок содержимого, тем выше процент пациентов с гастроэзофагеальным рефлюксом (ГЭР) [5]. На возникновение ГЭР влияет также скорость приема пищи. Сравнение употребления одного и того же объема пищи за 5 мин и за 30 мин показало, что значительно большее количество рефлюксных эпизодов регистрируется после ее быстрого приема. Поскольку жир замедляет моторику желудка, ослабляет тонус нижнего эзофагеального сфинктера (НЭС), увеличивает число и продолжительность спонтанных релаксаций последнего, для предупреждения повышения частоты ГЭР необходимо уменьшить содержание жира и повысить количество белка в суточном рационе. В питании пациентов требуется избегать «перекусывания» в ночное время, лежания после еды. Последний прием пищи должен быть не менее чем за 3 ч до сна. Исключаются жареное, шоколад и шоколадные изделия, черный кофе, крепкий чай, томаты и цитрусовые, мята перечная, лук и чеснок в свежем виде, газированные напитки (лимонад, пепси-кола, кока-кола, минеральная вода, квас, пиво). Одним из немедикаментозных мероприятий является отказ от курения, так как никотин снижает давление в области НЭС, уменьшает продукцию слюны, что приводит к снижению 90 % эзофагеального клиренса – одного из патогенетических факторов более выраженного поражения слизистой оболочки пищевода (развитие эрозивной формы рефлюксной болезни). Аналогично действует алкоголь, в связи с чем необходимо убедить пациента отказаться от злоупотребления спиртными напитками. Доказано большее отрицательное влияние на эзофагеальный клиренс белого вина, поэтому пациентам с ГЭРБ предпочтительнее употреблять красное вино. Увеличение секреции слюны может быть достигнуто применением леденцов или жевательной резинки с кальцием. Всеми доступными методами проводится борьба с избыточной массой тела (коррекция калорийности суточного рациона, достаточная физическая активность и др.). Следует исключить ношение тесной одежды (повышение внутрибрюшного давления увеличивает частоту рефлюксных эпизодов), а также избегать физических упражнений, провоцирующих гастроэзофагеальные рефлюксные эпизоды. Крайне важно правильное положение во время сна. Пациент должен спать с приподнятым на 15–18 см головным концом кровати [26], что на практике редко выполняется, и как альтернативу можно посоветовать положение на левом боку (в этом случае уменьшается количество ГЭР, снижается частота спонтанных релаксаций НЭС). R. Khoury и соавт. проследили влияние данного фактора на процент времени с рН<4: наиболее высоким этот процент был в положении на правом боку (18,1% против 0,9% на левом боку) – рис. 2 [19]. По возможности следует исключить или ограничить прием сопутствующих препаратов – индукторов ГЭРБ, которые могут снижать тонус НЭС или замедлять моторно-эвакуаторную функцию желудка (МЭФЖ). К ним относятся: метилксантины (кофеинсодержащие препараты), антихолинергические препараты, блокаторы Са-каналов, периферические вазодилататоры, антигистаминные средства, оральные контрацептивы, трицеклические антидепрессанты, транквилизаторы, 20 80 % 18,1 16 70 60 10,6 12 50 40 8 30 4 20 10 0 0 0 100 200 300 Объем, мл Рис. 1. Связь между увеличением желудочного объема и процентом пациентов с ГЭР [5] 0,9 На правом боку На левом боку 1,4 На животе На спине Рис. 2. Связь между процентом времени с рН<4 и поло­ жением во время сна (по Khoury R. и соавт., 1999) [19] Лекции и обзоры кардиоселективные β1-блокаторы, β-адреномиметики, α-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, нитраты, аналоги простагландинов, наркотические анальгетики. Не рекомендуется также принимать препараты, раздражающие слизистую оболочку пищевода: тетрациклин, доксициклин, хлорид калия, соли железа, нестероидные противовоспалительные препараты. Все немедикаментозные мероприятия проводятся на фоне адекватной кислотосупрессивной терапии, поскольку только в отношении такого фактора, как избыточная масса тела, существуют критерии, соответствующие медицине, базирующейся на доказательствах. Относительно других факторов (ограничение жиров, подъем головного конца кровати и т. д.) можно констатировать: имея определенное значение, одни только эти изменения образа жизни не смогут влиять на симптомы болезни у большинства пациентов с ГЭРБ. Наиболее эффективным вариантом медикаментозного лечения в период обострения ГЭРБ является «step down» терапия с париетом, которая обеспечивает более быстрый контроль симптомов, быстрое заживление слизистой оболочки пищевода при эрозивной рефлюксной болезни (ЭРБ), диагностическую определенность, более низкие затраты на лекарства и уменьшение расходов на дополнительные консультации. Заживление эрозий при ЭРБ (в соответствии с Монреальским соглашением более предпочтителен термин рефлюкс-эзофагит) в слабо- или бескислотном окружении сопровождается восстановлением многослойного плоского эпителия слизистой оболочки, что может быть достигнуто только при использовании ИПП. Наиболее быстро- и сильнодействующий из них – париет (рабепразол), создающий благоприятные и предсказуемые условия для заживления. Рефлюкс-эзофагит в кислотном окружении (даже минимальном, в том числе пульсовом) может приводить к развитию потенциально предракового состояния (пищевод Баррета), поэтому требуется адекватная кислотосупрессия при лечении всех пациентов с ГЭРБ [1, 11]. Многочисленные исследования в соответствии с требованиями доказательной медицины подтвердили более высокую эффективность ИПП в сравнении с другими группами лекарственных препаратов, применявшихся ранее для лечения ГЭРБ [10, 16, 32, 33]. Однако в ряде случаев те же Н2-блокаторы, прокинетики или антацидные препараты могут быть дополнением к ИПП. В настоящее время известны следующие ИПП: омепразол (лосек, гастрозол, зегерид и др.), эзомепразол (нексиум) – S-изомер омепразола, лансопразол (превацид, ланзап), пантопразол (протоникс, контролок, санпраз), рабепразол (париет, ацифекс), тенатопразол, илапразол. В 4, 2007 группе омепразола следует отметить новый препарат зегерид, характеризующийся более быстрым началом действия. Тенатопразол отличает существенно более длительный период полувыведения (от 4,8±1,2 до 7,3±2,3 ч против 1–2 ч у других ИПП), что может быть использовано для предупреждения развития ночных кислотных прорывов (НКП). Множественные метаанализы доказывают ряд неоспоримых преимуществ, которыми обладает париет над другими известными ИПП: более ранняя кислотосупрессия; более выраженная кислотосупрессия (снижение интрагастральной кислотности на 66–85% против 35% омепразолом) как после 1-го дня применения, так и после 5–7 дней; отсутствие связи между кислотосупрессией и генотипическим полиморфизмом CYP2C19 (эффект париета предсказуем); более ранняя клиническая ремиссия при всех кислотозависимых заболеваниях; отсутствие отрицательного действия на моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Можно с уверенностью утверждать, что омепразол (наиболее часто применяемый ИПП) – это терапия прошлого, а париет – терапия настоящего на многие годы. Сегодня рассматриваются новые кислотосупрессивные препараты, например блокаторы кислотной секреции через К+-конкурентную ингибицию Н+, К+-АТФазы – ревапразан (YH1885), сорапразан (BY359), AZD0865, CS-526 и др.; антигастриновые препараты – Z-360, интриглумид, антигастриновая вакцина или агонисты Н3-рецепторов гистамина – R-α-метилгистамин и др. [20], но на данный момент париет является препаратом выбора при лечении кислотозависимых заболеваний. Это подтверждено клиническими исследованиями (в одном из них новый кислотосупрессор AZD0865 не превосходил уже известный ИПП) и согласуется с мнением M.D. Robinson и соавт., назвавших рабепразол – «будущее кислотосупрессивной терапии» [25]. Несмотря на высокую эффективность ИПП, у ряда пациентов не удается достичь желаемого результата. В таких случаях говорят о недостаточной эффективности ИПП или рефрактерной ГЭРБ. Чаще не удается добиться полного устранения симптомов заболевания у пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью (НЭРБ), а также при более выраженном поражении слизистой оболочки пищевода (С и D степени по ЛосАнджелесской классификации), экстраэзофагеальных синдромах либо наличии осложнения ГЭРБ (пищевод Баррета и др.), при использовании препаратов омепразоловой группы, генериков. Ряд авторов дают различную трактовку определения рефрактерной ГЭРБ. Так, по данным M.F. Vaezi, рефрактерной ГЭРБ признается при отсутствии заживления рефлюкс-эзофагита через 8 нед или сохранении симптомов при НЭРБ через 4, 2007 4 нед от начала приема ИПП, а по сведениям R. Fass – при наличии изжоги 1 раз в неделю за последние 3 мес или симптомов заболевания (изжога и др.) 2 дня в неделю в течение последних 30 дней [13, 14, 30]. Но смысл всех этих определений сводится к сохранению симптомов ГЭРБ на фоне приема ИПП. Об актуальности рефрактерной ГЭРБ свидетельствуют результаты исследования Carlsson и соавт., в котором симптомы ГЭРБ после 4 нед лечения сохранялись у 59% пациентов [9]. Каковы же причины недостаточной эффективности действия ИПП у пациентов с ГЭРБ? 1. Прежде всего это слабый комплайенс, который определяется следующими факторами: знание природы заболевания, желание лечиться, какой препарат принимается, воспринимаемая выраженность симптомов, побочные эффекты, количество таблеток в день, дополнительные лекарства, возраст больного, индивидуальные факторы, социально-экономический статус. Надо быть уверенным, что пациент понимает природу заболевания и необходимость регулярного своевременного приема препарата. Естественно, что комплайенс зависит от того, какой именно препарат принимается. Если побочных эффектов много – комплайенс будет хуже. Чем быстрее препарат действует, устраняя симптомы заболевания, тем комплайенс будет лучше. Известно, что париет устраняет в первые сутки изжогу у 65% пациентов против 45% при приеме эзомепразола, 33% – при приеме лансопразола, 25–32% – при приеме омепразола. 2. Другим фактором является биодоступность ИПП, значительно снижающаяся при приеме после еды. ИПП должны приниматься за 30– 60 мин до завтрака, так как это существенно повышает кислотосупрессивный эффект. Однако 70% терапевтов и 20% гастроэнтерологов США не придерживаются этой рекомендации и назначают ИПП перед сном [23]. В одном из исследований группа авторов проследила характер приема ИПП у пациентов с сохраняющимися симптомами ГЭРБ. Оказалось, что только 12% из них принимали ИПП должным образом, чтобы максимально вызывать кислотосупрессию. Причем к неоптимальным вариантам авторы отнесли: прием ИПП более чем за 1 ч до приема пищи, после ее приема, при возникновении симптомов ГЭРБ («по требованию», что до сих пор активно пропагандируется различными исследователями) и перед сном [15]. Если требуется вторая доза ИПП, то ее надо дать за 30–60 мин до обеда. Все ИПП метаболизируются преимущественно ферментным путем с участием СYP2C19, за исключением рабепразола, который в меньшей степени метаболизируется системой СYP2C19 и в большей – неферментным путем. Биодоступность рабепразола, лансопразола и пантопразола не Лекции и обзоры изменяется при повторных дозах в отличие от омепразола и эзомепразола. Биодоступность ИПП, кроме рабепразола, зависит от генетического полиморфизма СYP2C19. Поэтому кислотосупрессивное действие последнего на желудочную секрецию предсказуемо. Наследственный генетический полиморфизм СYP2C19 определяет плазменные концентрации ИПП, а следовательно, их кислотосупрессивный эффект. Большинство людей быстро метаболизируют ИПП. Лишь 3–6% представителей белой расы имеют обе мутантные аллели гена CYP2C19 и медленно метаболизируют ИПП: вследствие высоких плазменных концентраций ИПП кислотосупрессивный эффект у них более выражен. Воздействие СYP2C19 на метаболизм ИПП значимо у омепразола и эзомепразола, менее выражено у лансопразола и пантопразола и в наименьшей степени – у рабепразола [24]. При неэффективности стандартной дозы ИПП доза его может быть удвоена. Для оптимизации лечения пациентов с ГЭРБ очень важно проведение кислотосупрессивной терапии под контролем динамики гистологической картины эпителия слизистой оболочки пищевода (устранение расширенных межклеточных пространств, являющихся гистологическим критерием рефлюкс-эзофагита). Переход к поддерживающей терапии возможен только при достижении клинико-эндоскопической и гистологической ремиссии. 3. Развитию рефрактерной ГЭРБ способствует также замедленная моторно-эвакуаторная функция желудка, наблюдаемая у 40% пациентов с данной патологией. Препараты омепразоловой группы (омепразол, эзомепразол) в дозах 20– 40 мг существенно замедляют МЭФЖ, снижают выработку мотилина, оказывающего прокинетическое действие [4, 7, 21, 22]. Омепразол замедляет МЭФЖ даже у здоровых [29], тогда как рабепразол не нарушает указанную функцию [2, 17]. К тому же 8-недельный курс рабепразола (20 мг в день) у пациентов с ГЭРБ значимо повышает концентрацию метаболитов оксида азота, который оказывает прокинетический эффект [27]. 4. Замедление МЭФЖ вызывает развитие диспептических симптомов, синдрома избыточного бактериального роста и персистирование симптомов ГЭРБ. Помимо этого замедленная МЭФЖ приводит к увеличению продолжительности и частоты транзиторных расслаблений НЭС, а следовательно, учащению дуоденогастральных рефлюксов. Для устранения замедленной МЭФЖ используют прокинетические препараты. При синдроме тонкокишечной чрезмерной бактериальной пролиферации целесообразно применять про-, преили синбиотические средства. Хорошо известно, что у пациентов с Helico­ bacter pylori кислотосупрессивный эффект ИПП Лекции и обзоры 4, 2007 НКП Рис. 3. Суточная рН-метрия желудка на 28-й день лечения (омепразол по 20 мг 2 раза в день). НКП – ночной кислотный прорыв сильнее, но, несмотря на это, если планируется длительный поддерживающий прием таких препаратов у пациентов с ГЭРБ, то, согласно Маастрихтским соглашениям III 2005 г., вначале проводится антигеликобактерная терапия. 5. Другой причиной рефрактерной ГЭРБ являются ночные кислотные прорывы. На рис. 3 представлены данные 24-часовой рН-метрии, выполненной на 28-й день лечения омепразолом (20 мг 2 раза в день). Определяется выраженный НКП, причем результаты рН-метрии коррелируют с симптомами ГЭРБ (наличие ночной изжоги), т. е. имеет место истинный НКП. Последний встречается лишь у 15% пациентов с ГЭРБ и у 50% пациентов с пищеводом Баррета. Необходимо устанавливать корреляционную связь между симптомами и параметрами 24-часового рН-мониторирования, в том числе ночными гастроэзофагеальными рефлюксами на фоне приема ИПП. Для устранения НКП дополнительно к ИПП (двухразовый прием) назначается блокатор Н2-рецепторов гистамина 3-го поколения фамотидин перед сном или прокинетики, антациды. 6. Одним из возможных факторов, влияющих на развитие неадекватного ответа на применение ИПП у пациентов с ГЭРБ, является желчный рефлюкс, ошибочно называемый некоторыми исследователями щелочным. Желчный рефлюкс может быть определен при мультиканальной импеданс-рН-метрии. Борьба с ним проводится по трем направлениям. Во-первых, снижение агрессивности кислотного фактора (с помощью ИПП). Во-вторых, нормализация моторики верхних отделов ЖКТ и восстановление антропилородуоденальной координации. Для устранения желчного рефлюкса или дуоденогастроэзофагеального рефлюкса применяется агонист GABAB рецепторов (гамма-аминомасляной кислоты) – баклофен (начиная с 5 мг 3 раза в день с увеличением дозы до 10 мг 4 раза в день курсом в течение месяца) либо агонист 5-НТ4 (гидрокситриптофановых) рецепторов – тегасерод. По непонятным причинам применение баклофена в России до сих пор не получило широкого распространения, несмотря на доказанную высокую эффективность и низкую стоимость данного препарата. В-третьих, нейтрализация желчных кислот. С этой целью могут быть использованы: антацидные препараты, содержащие гидроокись алюминия (маалокс, альмагель и др.), холестирамин или урсодезоксихолевая кислота (УДХК) – урсофальк, урсосан по 250–300 мг 4 раза в день. Антацидные препараты, содержащие гидроокись алюминия, и холестирамин снижают эффективность УДХК, поэтому не применяются одновременно. 7. Снижение эффективности ИПП при ГЭРБ может наблюдаться при повышенной чувствительности слизистой оболочки пищевода. Гиперсенситивность слизистой оболочки может быть определена с помощью теста Бернштейна– Бейкера или Степенко. Оптимизация лечения при этом достигается использованием висцеральных анальгетиков: 1) трицеклические антидепрессанты (амитриптиллин и др.); 2) селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: флуоксетин (прозак, фрамекс и др.); пароксетин (паксил, рексетин и др.); флувоксамин (феварин и др.); циталопрам (ципрамил и др.); сертралин (асентра, золофт и др.). Необходимо помнить, что у некоторых пациентов речь идет не о рефрактерной ГЭРБ, а о неправильно поставленном диагнозе. В таких случаях следует подумать о медикаментозном эзофагите, кожных заболеваниях с поражением пищевода, синдроме Золлингера–Эллисона, ахалазии, гастропарезе, функциональной изжоге [23]. Так как у большинства пациентов после прекращения лечения болезнь рецидивирует, рекомендуется проведение поддерживающей терапии. Наиболее эффективным ее вариантом является постоянный прием ИПП. Долгосрочное исследование, проведенное в 9 европейских странах (5-летнее наблюдение), показало, что рабепразол в дозе 10 мг эффективен так же, как омепразол в дозе 20 мг [28]. Пятилетняя поддерживающая терапия с рабепразолом – 10 мг или 20 мг – против плацебо свидетельствовала о более высокой эффективности рабепразола в дозе 20 мг (различия между дозами 10 и 20 мг р<0,005, между рабепразолом и плацебо р<0,001) [8]. Эти данные подтверждают: постоянный прием ИПП – обоснованный оптимальный вариант поддерживающей терапии пациентов с ГЭРБ, препаратом выбора является париет [3], поскольку в отличие от других ИПП кислотосупрессивное, а следовательно, и превентивное его действие не зависит от генотипического полиморфизма CYP2C19. Показательно в этом плане исследование с лансопразолом (15 мг ежедневно): через 6 мес его применения в состоянии ремиссии оставались 100% пациентов, слабо метаболизирующих ИПП, против 61,5 и 78% соответственно гомозиготных и гетерозиготных, интенсивно метаболизирующих ИПП [18]. Высокая эффективность рабепразола у пациентов с ГЭРБ доказывается возможностью перехода с постоянной терапии лансопразолом 4, 2007 в дозе 30 мг 2 раза в день на рабепразол в дозе 20 мг 1 раз в день [12]. Таким образом, для оптимизации лечения больных ГЭРБ предусматриваются: – немедикаментозные мероприятия; – «step down» терапия; – адекватный выбор ИПП (париет); – удвоение дозы ИПП при неэффективности стандартной дозы; – проведение терапии до достижения клиникоэндоскопической и гистологической ремиссии; – при наличии желчного или дуоденогастроэзофагеального рефлюкса – назначение прокинетиков (баклофена или тегасерода, домперидона) и/или урсофалька (урсосана), холестирамина, антацидов; Список литературы 1. Старостин Б.Д. Ингибиторы протонной помпы в гастроэнтерологии // Рус. мед. журн. – 1998. – Т. 6, № 19. – С. 1271–1280. 2. Старостин Б.Д. Комбинированная терапия хронического панкреатита (двойное слепое плацебо-контролируемое исследование) // Эксп. клин. гастроэнтерол. – 2003. – № 3. – С. 58–65. 3. Старостин Б.Д. Спорные вопросы поддерживающей терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – 2005. – № 1–2. – С. 9–11. 4. Старостин Б.Д., Старостина Г.А. Сравнительная клинико-экономическая эффективность ИПП нового поколения при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Тер. гастроэнтерол. – 2003. – № 5. – С. 35–39. 5. Ahtaridis G. et al. Lower esophageal sphincter pressure as an index of gastroesophageal acid reflux // Dig. Dis. Sci. – 1981. – Vol. 26. – P. 993–998. 6. Armstrong D. Review article: towards consistency in the endoscopic diagnosis of Barrett’s esophagus and columnar metaplasia // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2004. – Vol. 20 (suppl. 5). – P. 40–47. 7. Benini L. et al. Omeprazole causes delay in gastric emptying of digestible meals // Dig. Dis. Sci. – 1996. – Vol. 41. – P. 464–474. 8. Caos A. et al. Long-term prevention of erosive or ulcerative gastroesophageal reflux disease relapse with rabeprazole 10 or 20 mg vs. placebo: results of a 5-year study in the United States // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2005. – Vol. 22. – P. 193–202. 9. Carlsson et al. Gastroesophageal reflux disease in primary care: an international study of different treatment strategies with omeprazole // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. – 1998. – Vol. 10. – P. 119–124. 10. Caro J.J., Salas M., Ward A. Healing and relapse rates in gastroesophageal reflux disease treated with newer proton-pump inhibitors lansoprazole, rabeprazole, and pantoprazole compared with omeprazole, ranitidine, and placebo: evidence from randomized clinical trials // Clin. Ther. – 2001. – Vol. 23, N 7. – P. 938–1017. 11. Cohen S., Parkman H.P. Heartburn – a serious symptom // N. Engl. J. Med. – 1999. – Vol. 340, N 11. – P. 878–879. 12. Cote G.А., Ferreira M.R., Rozenbergt-Вen-Dror K., Howden С.W. Program of stepping down from twice daily proton pump inhibitor therapy for symptomatic gastroesophageal reflux disease associated with а formulary Лекции и обзоры – при замедленной моторно-эвакуаторной функции желудка – прокинетики (домперидон, тегасерод); – снижение частоты возникновения НКП за счет выбора из ИПП париета или тенатопразола; – устранение НКП (дополнение к ИПП Н2блокатора III поколения или прокинетиков, антацидов); – при повышенной чувствительности слизистой оболочки пищевода – трицеклические антидепрессанты или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина; – для предупреждения рецидивов – постоянная поддерживающая терапия с применением париета; – при сохранении «рефрактерности» на фоне адекватной терапии – проведение дополнительных исследований. change at а VA medical center // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2007. – Vol. 25. – P. 709–714. 13. Fass R. et al. Omeprazole 40 mg once a day is equally effective as lansoprazole 30 mg twice a day in symptom control oif patients with gastroesophageal reflux disease (GERD) who are resistant to conventional-dose lansoprazole therapy – a prospective, randomized, multicentre study // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2000. – Vol. 14. – P. 1595–1603. 14. Fass R. et al. Patient reported outcome of heartburn impro­vement: doubling the proton pump inhibitor (PPI) dose in patient who failed standard dose PPI vs. switching to a different PPI (abstract) // Gastroenterology. – 2004. – Vol. 146. – P. 37 (no. 326). 15. Gunaratnam N.T., Jessup T.P., Inadomi J., Lascew­ ski D.P. Sub-optimal proton pump inhibitor dosing is prevalent in patients with poorly controlled gastroesophageal reflux disease // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2006. – Vol. 23, N 10. – P. 1473–1477. 16. Howden C.W. GERD What’s best? The case for medical treatment // AGA Perspectives. – 2005. – Vol. 5, N 2. – P. 4–12. 17. Jones M.P., Shah D., Ebert C.C. Effects of rabeprazole sodium on gastric emptying, electrogastrography, and fullness // Dig. Dis. Sci. – 2003. – Vol. 48, N 1. – P. 69–73. 18. Kawamura M. et al. Cytochrome P450 2C19 polymorphism influences the preventive effect of lansoprazole on the recurrence of erosive reflux esophagitis // J. Gastroenterol. Hepatol. – 2007. – Vol. 22, N 2. – P. 222–226. 19. Khoury R. et al. Influence of spontaneous sleep positions on nighttime recumbent reflux in patients with gastroesophageal reflux disease // Am. J. Gastroenterol. – 1999. – Vol. 94, N 8. – P. 2069–2073. 20. Metz D.C., Vakil N., Keeffe E.B., Lichtenstein G.R. Ad­van­ ces in gastrointestinal pharmacotherapy // Clin. Gastro­ enterol. Hepatol. – 2005. – Vol. 3, N 12. – P. 1167– 1179. 21. Parkman H.P. et al. Effect of gastric acid suppressants on human gastric motility // Gut. – 1998. – Vol. 42, N 2. – P. 243–250. 22. Rasmussen L. et al. A double-blind placebo-controlled study on the effects of omeprazole on gut hormone secretion and gastric emptying rate // Scand. J. Gastroenterol. – 1997. – Vol. 32. – P. 900–905. 23. Richter J.E. Refractory gastroesophageal reflux disease // AGA Postgraduate Course. – 2005. – Vol. 14–15. Лекции и обзоры 24. Robinson M. Review article: the pharmacodynamics and pharmacokinetics of proton pump inhibitors – overview and clinical implications // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2004. – Vol. 20, N 6. – P. 1–10. 25. Robinson M.D. et al. Rabeprazole efficacy in erosive GERD: subgroup analyses from the future of acid suppression therapy (F.A.S.T.) trial // Am. J. Gastroenterol. – 2001. – Vol. 96, N 9. – P. 33–34. 26. Stanciu C., Bennett J.R. Effects of posture on gastroesophageal reflux // Digestion. – 1977. – Vol. 15. – P. 104–109. 27. Swiatkowsky M. et al. The effect of eight weeks of rabeprazole therapy on nitric oxide plasma level and esophageal pH and motility and motility nitric oxide plasma level in patients with erosive esophagitis // Med. Sci. Monit. – 2004. – Vol. 10, N 2. – P. 46–51. 28. Thjodleifsson B., Rindi G., Fiocca R. et al. A randomi­ zed, double-blind trial of the efficacy and safety of 10 or 20 mg rabeprazole compared with 20 mg omeprazole in the maintenance of gastroesophageal reflux disease over 5 years // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2003. – Vol. 17, N 3. – P. 343–351. 4, 2007 29. Tougas G. et al. Omeprazole delays gastric emptying in healthy volunteers: an effect prevented by tegaserod // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2005. – Vol. 22. – P. 59–65. 30. Vaezi M.F. Refractory GERD: acid, nonacid, or not GERD? // Am. J. Gastroenterol. – 2004. – Vol. 99. – P. 989-990. 31. Vakil N., Van Zanten S.V., Kahrilas P. et al. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: A global evidence-based consensus // Am. J. Gastroenterol. – 2006. – Vol. 101. – P. 1900–1920. 32. Van Pinxteren B., Numans M.E., Bonis P.A., Lau J. Short-term treatment with proton pump inhibitors, H2receptor antagonist and prokinetic for gastroesophageal reflux disease – like symptoms and endoscopy negative reflux disease // Cochrane Database Syst. Rev. – 2000. – Vol. 2. – CD002095. 33. Van Pinxteren B., Numans M.E., Bonis P.A., Lau J. Short-term treatment with proton pump inhibitors, H2-receptor antagonist and prokinetics for gastroesophageal reflux disease – like symptoms and endoscopy negative reflux disease // Cochrane Database Syst. Rev. – 2001. – Vol. 4. – CD002095. Optimization of gastroesophageal reflux disease treatment B.D. Starostin Article presents a range of aspects of optimization of gastroesophageal reflux disease (GERD) treatment. Treatment should include the proved nonpharmaceutical actions and drug therapy. Nonpharmaceutical actions include: normalization of diet, dietary restrictions of products which can reduce the lower esophageal sphincter pressure or irritate mucosa of esophagus, proper posture at sleep, cessation of smoking and alcohol abuse, increase of saliva secretion, decrease of excessive body mass, avoidance of tight clothes, physical exercises promoting gastroesophageal refluxes and drugsinducers of GERD. Pharmaceutical treatment is carried out by proton pump inhibitor (PPI): Pariet has an advantage. In the case of low efficacy, the dose of PPI can be doubled. Treatment is maintained up to clinical, endoscopical and histological remission. At delayed motor and evacuatory function of the stomach PPI is supplemented by prokinetic drugs, and at severe bacterial overgrowth syndrome of the small intestine – by pro-, pre- or symbiotic drugs. At night acid breaks-through Н2-histamine blockers of the 3rd generation before going to sleep or prokinetic drugs, antacids are combined to the double dose of PPI (Pariet or tenatoprazole are more preferable). At biliary or duodenogastroesophageal reflux GABAB receptors agonist baclofen or 5НТ4-receptor agonist tegaserod with antacids, cholestyramin or ursodeoxycholic acid are prescribed. For patients with hypersensitivity of esophageal mucosa along with PPI visceral analgetics (tricyclic antidepressants or selective inhibitors of serotonin reuptake) are applied. Key words: gastroesophageal reflux disease, optimization of treatment, proton pump inhibitor. 10
