Оглавление

Оглавление
Алфавитный указатель противоопухолевых препаратов.................... 5
Введение .................................................................................................................... 8
Глава 1. ДНК-нацеленные препараты.............................................................15
1.1. Алкилирующие препараты ....................................................................15
1.1.1. Хлорэтиламины ........................................................................................18
1.1.2. Производные этиленимина ........................................................31
1.1.3. Триазины ...........................................................................................34
1.1.4. Эфиры алкилсульфоксикислот ................................................ 37
1.1.5. Комплексные соединения платины ........................................38
1.1.6. Производные нитрозомочевины —
нитрозоалкилмочевины ........................................................................46
1.1.7. Трабектедин .....................................................................................57
1.2. Антиметаболиты .......................................................................................59
1.2.1. Антиметаболиты фолиевой кислоты ..................................... 60
1.2.2. Антиметаболиты пиримидинов: фторированные
пиримидины ...............................................................................................67
1.2.3. Антиметаболиты пуринов ...........................................................81
1.3. Ингибиторы топоизомераз ..................................................................87
1.4. Противоопухолевые антибиотики.....................................................92
1.4.1. Митомицины .....................................................................................92
1.4.2. Флеомицины ...................................................................................93
1.4.3. Антрациклины ................................................................................96
1.4.4. Антранценоиды ............................................................................ 106
1.4.5. Актиномицины .............................................................................. 107
Глава 2. Белки — мишени для противоопухолевых препаратов ...... 109
2.1. Антисмысловые олигонуклеотиды .................................................. 110
2.2. Ингибиторы гистоновой деацетилазы .......................................... 114
Глава 3. Аминокислоты — мишень для противоопухолевых
воздействий ............................................................................................................ 119
Глава 4. Внутриклеточные структуры — мишени для
противоопухолевых препаратов ................................................................... 122
4.1. Препараты, влияющие на микротубулярный
аппарат клетки ............................................................................................... 122
4.1.1. Винкалкалоиды ............................................................................. 125
4.1.2. Таксаны........................................................................................... 130
4.1.3. Эпотилоны и халихондрины.................................................... 136
4.2. Ингибиторы протеасом ...................................................................... 140
4.3. Препараты, влияющие на клеточные мембраны ..................... 144
Korman.indd 3
19.09.2014 15:33:28
Глава 5. Таргетные (молекулярно-направленные) препараты.......... 146
5.1. Ингибиторы митогенных сигналов ..................................................147
5.1.1. Ингибиторы внеклеточных ростовых факторов ............. 149
5.1.2. Моноклональные антитела к экстрацеллюлярным
доменам рецепторов ростовых факторов................................... 154
5.1.3. Ингибиторы внутриклеточных протеинкиназ .................. 165
5.1.3.1. Ингибиторы тирозинкиназы рецепторов
ростовых факторов ....................................................................... 166
5.1.3.2. Ингибиторы различных внутриклеточных
протеинкиназ ................................................................................... 182
5.1.3.2.1. Ингибиторы BCR/ABL тирозинкиназы ............ 182
5.1.3.2.2. Ингибиторы mTOR ................................................. 192
5.1.3.2.3. Ингибиторы белков внутриклеточных
сигнальных путей .................................................................... 196
5.2. Препараты, направленные на антигены поверхностных
клеточных мембран ..................................................................................... 201
5.3. Индукторы дифференцировки опухолевых клеток................ 217
Глава 6. Препараты эндокринной терапии опухолей .......................... 223
6.1. Стероидные гормоны ......................................................................... 225
6.1.1. Эстрогены ...................................................................................... 225
6.1.2. Андрогены............................................................................. 230
6.1.3. Прогестины ........................................................................... 232
6.1.4. Кортикостероиды ............................................................... 237
6.2. Ингибиторы рецепторов стероидных половых гормонов ........240
6.2.1. Антиэстрогены ..................................................................... 242
6.2.1.1. Селективные модуляторы эстрогеновых
рецепторов: нестероидные антиэстрогены ........................ 245
6.2.1.2. Стероидные антиэстрогены ........................................ 252
6.2.2. Антиандрогены .......................................................................... 255
6.2.2.1. Нестероидные антиандрогены .................................. 256
6.2.2.2. Стероидные антиандрогены...................................... 262
6.3. Ингибиторы синтеза стероидных половых гормонов ........... 266
6.3.1. Ингибиторы ароматазы ........................................................... 268
6.3.1.1. Нестероидные ингибиторы ароматазы ................... 270
6.3.1.2. Стероидные ингибиторы ароматазы ....................... 276
6.3.2. Ингибиторы лиаз ...................................................................... 279
6.4. Ингибиторы центрального механизма гормональной
регуляции ....................................................................................................... 284
6.4.1. Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона .................... 285
6.4.2. Антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона .............. 291
6.5. Соматостатин и его аналоги ............................................................ 293
Глава 7. Бисфосфонаты ...................................................................................300
Заключение ........................................................................................................... 313
Литература..............................................................................................................317
Приложение ......................................................................................................... 325
Korman.indd 4
19.09.2014 15:33:28
Глава 4
Внутриклеточные
структуры — мишени для
противоопухолевых препаратов
В
ажными мишенями для действия противоопухолевых
препаратов могут служить не только внутриклеточные
макромолекулы, но и различные клеточные структуры
(микротубулярный аппарат, мембраны, митохондрии и пр.),
функции которых тесно связаны с клеточной пролиферацией, выживаемостью и гибелью клеток. К настоящему времени имеется две группы клинически значимых препаратов, направленных на эти мишени.
4.1. Препараты, влияющие на микротубулярный
аппарат клетки
К противоопухолевым препаратам этого класса относятся
так называемые митотические яды, мишенью действия которых является микротубулярный аппарат клетки, играющий
важную роль как в пролиферирующих клетках, так и в клетках
в интерфазе.
Одной из главных функций микротрубочек является образование митотического веретена — биполярной волокнистой
структуры, состоящей в основном из микротрубочек и белков,
ассоциированных с микротрубочками. Микротрубочки представляют собой полые трубчатые структуры, построенные из
белка тубулина (рис. 4.1).
Микротрубочки образуют нити митотического веретена,
которые подразделяются на две группы в зависимости от их
прикрепления к другим клеточным структурам: полюсные
нити, в большинстве веретен наиболее многочисленные, которые отходят от обоих полюсов веретена и идут по направлению
122
Korman.indd 122
19.09.2014 15:33:33
Рис. 4.1. Модель
пространственной
структуры одного сегмента
микротрубочки [65]
Рис. 4.2. Схема веретена
деления клетки
к экватору, и кинетохорные нити, прикрепленые к центромере
каждой хроматиды и идущие к полюсам клетки (рис. 4.2).
Функция митотического веретена (веретена деления), образующегося во время митоза, заключается в разведении хромосом, удвоенных в предшествующих фазах S и G2, к полюсам
клетки, подготавливая клетку к разделению (рис. 4.3).
Образование правильного митотического веретена происходит в результате динамического протекания одновременно
двух процессов — полимеризации и деполимеризации тубулина. При полимеризации образуются линейные цепочки, составляющие основу микротрубочки, и боковые ответвления,
не имеющие функционального значения, которые в процессе
деполимеризации разрушаются. В результате в клетке к началу
Рис. 4.3. Схематическое изображение функционирования
митотического веретена
Глава 4 Внутриклеточные структуры — мишени для противоопухолевых препаратов
Korman.indd 123
123
19.09.2014 15:33:33
Рис. 4.4. Растаскивание
хромосом к полюсам клетки
во время митоза [65]
деления образуется митотическое веретено правильной геометрической формы (рис. 4.4).
Микротрубочки имеют в клетке и другие важные функции,
которые исполняются в интерфазе. Они создают цитоскелет
клетки, необходимый для сохранения ее формы, обеспечивают внутриклеточный транспорт различных молекул между
органеллами внутри клетки и передачу внутриклеточных сигналов.
Непосредственной мишенью для противоопухолевых препаратов в этой группе является белок тубулин, связываясь с
которым, они препятствуют его полимеризации и деполимеризации, в результате чего вследствие подавления полимеризации микротрубочки не образуются, а из-за нарушения
процесса деполимеризации микротрубочки приобретают
неправильную («астральную», «звездчатую») форму. Образующееся митотическое веретено при этом также имеет неправильную форму и не может выполнить свою функцию — развести хромосомы к полюсам клетки. Как следствие, клетка,
подготовленная к делению, не может разделиться и гибнет.
Микротрубочки неправильной «астральной» формы не могут
выполнять свои функции и в интерфазе, что также губительно
для клетки.
Разрушение микротрубочек приводит к целой цепи событий в делящейся клетке — деление останавливается в фазе
митоза, не образуется митотическое веретено, хромосомы,
подготовленные к делению, не могут расположиться у полюсов клетки, фрагментируются, что заканчивается неминуемой
гибелью клетки. Исходя из этого, вещества, мишенью для дей-
124
Korman.indd 124
Мишени и механизмы действие противоопухолевых препаратов
19.09.2014 15:33:34
Глава 5
Таргетные (молекулярнонаправленные) препараты
М
олекулярно-генетические исследования последних десятилетий выявили важную особенность опухолевых
клеток. Выяснилось, что опухолевые клетки отличаются от нормальных более выраженным полиморфизмом многих
внутриклеточных белков, выполняющих важные регуляторные
функции, в первую очередь обеспечивающих внутриклеточные сигнальные пути. Это обусловлено активацией онкогенов
и высокой нестабильностью генома опухолевых клеток, что ведет к появлению разнообразных мутаций в генах, кодирующих
эти белки, и, как следствие, к появлению в опухолевых клетках
мутантных белков, не экспрессируемых в нормальных клетках
(онкобелки). Кроме того, во многих опухолях обнаружена гиперэкспрессия целого ряда нормальных белков, что также способствует развитию опухолевого фенотипа, т. е. появлению таких
характерных для опухолевых клеток свойств, как способность к
неограниченной пролиферации, инвазии, метастазированию и
ингибированию апоптоза. Теоретически воздействие на такие
белки (ингибирование их активности или инактивирование)
должно вести к гибели опухолевых клеток, при этом на нормальные клетки подобные воздействия влиять не должны [40].
Таким образом, появляется возможность целенаправленно воздействовать на специфические молекулярные мишени
в опухолевых клетках. Реальность и практическая значимость
такого подхода уже доказана появлением большого числа эффективных молекулярно-направленных (таргетных) противоопухолевых препаратов.
Таргетными препаратами обозначают лекарственные средства, полученные путем химического синтеза или биотехноло-
146
Korman.indd 146
19.09.2014 15:33:34
гическими методами, которые блокируют рост и распространение злокачественной опухоли в результате взаимодействия
со специфическими молекулами, участвующими в процессах,
обеспечивающих опухолевый рост и прогрессию. Особенность таргетных препаратов и их отличие от так называемых
классических цитостатиков заключается в том, что они создаются для направленного взаимодействия с заранее установленными и охарактеризованными молекулами, имеющими
важное (желательно ключевое) значение для протекания на
молекулярном уровне процессов, определяющих возникновение и развитие злокачественной опухоли. Механизмы действия созданных к настоящему времени таргетных препаратов
связаны с воздействием на сигнальные пути, регулирующие
клеточную пролиферацию и опухолевый неоангиогенез, с индукцией апоптотической гибели опухолевых клеток, с активацией иммунных реакций, ведущих к разрушению опухолевых
клеток, с обеспечением направленной доставки токсических
веществ в опухолевую клетку.
Поскольку противоопухолевые эффекты большинства современных таргетных препаратов обусловлены их взаимодействием с белковыми молекулами, их можно отнести к препаратам, мишенью для которых являются белки. Однако, учитывая
роль этих препаратов в современном лекарственном лечении
опухолей, представляется целесообразным рассмотрение этих
препаратов в отдельном разделе.
5.1. Ингибиторы митогенных сигналов
В эту группу можно объединить препараты, главной мишенью для действия которых является система трансдукции внутриклеточных пролиферативных сигналов, хотя они различаются и по мишеням, на которые непосредственно направлено
их действие, и по механизмам его реализации. Объединение
этих препаратов в одну группу оправдано тем, что конечным
результатом их действия является подавление клеточной пролиферации, обусловленное воздействием на внутриклеточные
сигнальные пути.
Схематично эта система передачи митогенного сигнала
представлена на рис. 5.1.
Один из механизмов регуляции пролиферации клеток
связан с воздействием «внешнего сигнала» (так называемый
митогенный сигнал, т. е. сигнал, в результате которого клетка
Глава 5 Таргетные (молекулярно-направленные) препараты
Korman.indd 147
147
19.09.2014 15:33:34
Плазматическая
мембрана
Митогенный
сигнал
Рецептор
Цитоплазма
Ядро
Белки —
переносчики
сигнала
Факторы
транскрипции
Деление
клетки
Рис. 5.1. Схема трансдукции митогенного сигнала
вступает в цикл деления, заканчивающийся митозом). В качестве такого сигнала выступают определенные молекулы —
факторы роста, гормоны, цитокины и другие биологически
активные вещества. Мишенью для действия этих молекул в
клетке являются соответствующие специфические рецепторы, располагающиеся, как правило, в клеточной мембране и
активизирующиеся в результате взаимодействия с митогенным сигналом (лигандом).
Активированный рецептор передает сигнал на специализированные внутриклеточные «белки — переносчики сигнала».
Передача (трансдукция) сигнала внутри клетки происходит
в результате каскада реакций фосфорилирования с участием
разных ферментов (киназ), протекающих по нескольким, часто пересекающимся путям. Результатом этой последовательной многоэтапной передачи митогенного сигнала от одного
белка к другому является активация факторов транскрипции
уже в ядре клетки после попадания сигнала в ядро, что ведет
к активации определенных генов, их транскрипции, образованию иРНК и продукции соответствующих протеинов, участвующих в регуляции клеточного цикла. Теоретически прерывание пролиферативного сигнала на любом этапе его передачи
должно приводить к торможению или полному прекращению
пролиферации клеток.
В группе препаратов ингибиторов митогенных сигналов
можно выделить препараты, непосредственной мишенью для
которых являются внеклеточные факторы роста и рецепторы
ростовых факторов, локализованные в поверхностных мембранах, а также препараты, воздействующие на различные
белки, задействованные в каскадах реакций по внутриклеточной трансдукции пролиферативного сигнала от мембраны в
ядро.
Возможность использования этих мишеней для подавления роста опухолей обусловлена тем, что злокачественная
трансформация клеток может приводить к амплификации и
148
Korman.indd 148
Мишени и механизмы действие противоопухолевых препаратов
19.09.2014 15:33:35
гиперэкспрессии генов, кодирующих эти белки (лиганды, рецепторы, внутриклеточные белки), что ведет к их гиперэкспрессии и, следовательно, к значительному увеличению числа
мишеней в опухолевых клетках по сравнению с нормальными
клетками. Мишенями могут быть и мутированные формы
этих белков, экспрессированные в опухолевых клетках в результате мутаций соответствующих онкогенов и обладающие
собственной конститутивной активностью.
Для воздействия на эти мишени используются как макромолекулы, получаемые методами биотехнологии, так и «малые» молекулы, получаемые в результате направленного химического синтеза.
Следует подчеркнуть принципиальное отличие этих препаратов от традиционных цитостатиков. Традиционные
противоопухолевые препараты действуют на опухолевую
клетку после того, как в ней прошел митогенный сигнал и
она начала делиться, т. е. влияют на уже идущую пролиферацию клеток. Некоторые цитостатики способны воздействовать на интерфазные клетки, вызывая различные повреждения их структур. Таргетные препараты воздействуют на
передачу митогенного сигнала и тем самым препятствуют
пролиферации клеток.
5.1.1. Ингибиторы внеклеточных ростовых факторов
Возможность достижения противоопухолевого эффекта
в результате воздействия на ростовые факторы доказана на
примере фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), являющегося важнейшим звеном в процессе опухолевого неоангиогенеза. Образование в опухоли новых сосудов является необходимым условием для превращения первоначального кластера
опухолевых клеток диаметром до 1 мм, когда возможно снабжение их необходимыми веществами путем диффузии, в проРис. 5.2. Роль VEGF в опухолевом неоангиогенезе и обеспечении
опухолевого роста и метастазирования [27]
VEGF продуцируется различными клетками опухолевой
стромы (паракринная регуляция) и клетками опухоли (аутокринная регуляция). Высокий уровень экспрессии VEGF найден во многих злокачественных опухолях. Причиной этого
считают условия гипоксии и оксидативного стресса, характерные для опухоли.
Глава 5 Таргетные (молекулярно-направленные) препараты
Korman.indd 149
149
19.09.2014 15:33:35
грессирующую опухоль, способную к неограниченному росту
и метастазированию (рис. 5.2).
VEGF проявляет свою активность, связываясь с соответствующими рецепторами клеточных мембран эндотелиальных клеток (VEGFR). Среди семейства этих рецепторов наибольшее значение имеют VEGFR-1 и VEGFR-2 (Flt-1 и KDR),
экспрессируемые на мембране эндотелиальных клеток и некоторых клеток крови, например моноцитов. Связывание
VEGF с рецептором запускает в эндотелиальной клетке каскад
трансдукционных сигналов, который приводит к ее пролиферации и активации ангиогенеза (рис. 5.3).
VEGF
VEGF-антитело
Внеклеточное
пространство
Внутриклеточное
пространство
Р
Р
Р
Р
Клеточная
мембрана
Подавление трансфункционных
VEGF-сигналов
Ангиогенез, развитие, метастазирование, выживание
Рис. 5.3. Действие VEGF и результаты блокирования его
активности [73]
150
Korman.indd 150
Мишени и механизмы действие противоопухолевых препаратов
19.09.2014 15:33:35
Рис. 5.4. Связывание
бевацизумаба с VEGF
Бевацизумаб (авастин) по фармакологическому эффекту является ингибитором ангиогенеза. Представляет собой
рекомбинантные гиперхимерные (гуманизированные, приближенные к человеческим) моноклональные IgG1 антитела,
которые селективно связываются c VEGF и ингибируют его
биологическую активность (рис. 5.4).
Получают по технологии рекомбинантной ДНК в системе
для экспрессии, представленной клетками яичников китайского хомячка. Бевацизумаб реагирует с участком VEGF, ответственным за связывание с рецептором, и тем самым блокирует связь лиганда с рецептором и образование ангиогенного
сигнала, что приводит к снижению васкуляризации и угнетению роста опухоли (см. рис. 5.3; рис. 5.5).
Рис. 5.5. Блокирование
связи VEGF с VEGFR
в результате действия
бевацизумаба:
1 — бевацизумаб; 2 — VEGF;
3 — бевацизумаб + VEGF;
4 — VEGFR
Глава 5 Таргетные (молекулярно-направленные) препараты
Korman.indd 151
151
19.09.2014 15:33:35