Современная фармакотерапия хронической боли в онкологии

Современная
фармакотерапия хронической боли
в онкологии.
Реалии сегодняшнего дня.
ФГБУ МНИОИ
им. П.А.Герцена МЗ и СР РФ
д.м.н. Абузарова Гузель Рафаиловна
1
За 2009г. в России зарегистрировано
2, 6 млн. больных с ЗНО



Больных с впервые установленным диагнозом
ЗНО – 505 тыс.
Из них 22,5% (113 тыс.)имеют IV стадию ЗНО
Умерло от ЗНО 290 737 человек
Численность населения в РФ 143 млн. (1,8% )
Число нуждающихся в обезболивании – 430 тыс.
«Состояние онкологической помощи населению и России в 2009 году»
Под. ред. Чиссова В.И., Старинского В.В., Петровой Г.В. М.: «ФГБУ МНИОИ им. П.А.Герцена»
Минздравсоцразвития РФ 2011, 192с
2
ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ
терапии раковой боли





неинвазивная форма ЛС (нет - инъекциям)
«по часам»
«по восходящей»
«индивидуально»
« с вниманием к деталям»
WHO. Cancer pain relief, 2nd ed. Geneva, WHO, 1996
ТРЕХСТУПЕНЧАТАЯ ЛЕСТНИЦА
ОБЕЗБОЛИВАНИЯ ВОЗ
Сильные опиоиды
Боль не проходит
или нарастает
морфин,фентанил,
бупренорфин, гидроморфон,
оксикодон, метадон
3
Слабые опиоиды
Боль не проходит
или нарастает
Кодеин, трамадол, петидин
Неопиоидные анальгетики
БОЛЬ
± симптоматическая терапия
Боль
WHO. Cancer pain relief, 2nd ed. Geneva, WHO, 1996
2
1
Минимальные клинические
рекомендации
европейского
общества
медицинских
онкологов
2010-2011
Минимальные клинические
рекомендации
европейского
общества
медицинских
онкологов
2010-2011
Минимальные клинические
рекомендации
европейского
общества
медицинских
онкологов
ESMO
2010-2011
Европейская Ассоциация Паллиативной Помощи
(The European Association for Palliative Care
- EAPC)
Expert Working Group of the European Association for
Palliative Care. «Morphine in cancer pain: modes of
administration»
BMJ 1996; 312: 823–26.
Hanks GW, De Conno F, Cherny N, et al. Morphine and
alternative opioids in cancer pain: the EAPC recommendations.
Br J Cancer 2001; 84: 587–93.
«Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain:
evidence-based recommendations from the EAPC»
EAPC recommendations 2012
9
«Использование опиоидных анальгетиков для обезболивания
при злокачественных новообразованиях: доказательные
рекомендации Европейской Ассоциации паллиативной
помощи»
(Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain: evidencebased recommendations from the EAPC)
Prof Augusto Caraceni MD a c, Prof Geoffrey Hanks DSc (Med) b †, Prof Stein Kaasa MD c f †, Prof
Michael I Bennett MD h, Cinzia Brunelli ScD a, Prof Nathan Cherny MD i, Prof Ola Dale MD d,
Franco De Conno MD j, Prof Marie Fallon MD k, Magdi Hanna FCA l, Dagny Faksvåg Haugen PhD
e m, Gitte Juhl MD n, Samuel King MRCP b, Pål Klepstad MD d g, Eivor A Laugsand MD c, Marco
Maltoni MD o, Sebastiano Mercadante MD p q, Maria Nabal MD r, Alessandra Pigni MD a, Prof
Lukas Radbruch MD s, Colette Reid MD b, Prof Per Sjogren MD t, Patrick C Stone MD u, Davide
Tassinari MD v, Giovambattista Zeppetella
The Lancet Oncology, Vol 13, Iss 2, P. 58 - 68, February 2012
10
EAPC recommendations 2012
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
WHO step II opioids Recommendation for WHO step II opioids
WHO step III opioid of first choice Recommendation for WHO step III opioid of first choice
Opioid titration Recommendation for opioid titration
The role of transdermal opioids Recommendation for the use of transdermal opioids
The role of methadone Recommendation for use of methadone
Opioid switching; Recommendation for opioid switching
Relative opioid analgesic potencies Recommendation for relative opioid analgesic potencies
Alternative systemic routes of opioid administration
Opioids for breakthrough pain
Treatment of opioid-related emesis
Treatment of opioid-related constipation
Treatment of opioid-related CNS symptoms
Use of opioids in patients with renal failure
Role of paracetamol and NSAIDs in addition to step III opioids
Role of adjuvant drugs for neuropathic pain (antidepressants and anticonvulsants)
Spinal route of opioid administration
11
Опиоидные анальгетики для терапии
умеренной боли (2-я ступень лестницы ВОЗ)
Кодеин
Препарат только для 2-й ступени; применяется самостоятельно или в
комбинации с парацетамолом.
Суточная доза ≥ 360 мг не рекомендуется
Трамадол
Препарат только для 2-й ступени; применяется самостоятельно или в
комбинации с парацетамолом. Суточная доза ≥ 400 мг не
рекомендуется
Гидрокодон
Препарат только для 2-й ступени; применяется как замена кодеину в
некоторых странах.
Оксикодон
В низких дозах (≤ 20 мг) является средством терапии боли 2-й ступени.
Применяется самостоятельно или в комбинации с парацетамолом.
Морфин
В низких дозах (≤ 30 мг) является средством терапии боли 2-й ступени.
Гидроморфон
В низких дозах (≤ 4 мг) является средством терапии боли 2-й ступени.
EAPC recommendations 2012
12
Опиоидные анальгетики для терапии
сильной боли (3-я ступень лестницы ВОЗ)
Оксикодон
В дозе ≥ 20 мг является средством терапии
боли 3-й ступени.
Морфин
В дозе ≥ 30-40 мг является средством терапии
боли 3-й ступени.
Гидроморфон
В дозе ≥ 4 мг является средством терапии
боли 3-й ступени.
EAPC recommendations 2012
13
Роль трансдермальных опиоидов:
ТТС фентанила
ТТС являются альтернативой оральным
опиоидам, но имеют преимущества у
больных, которые не могут глотать.
ТТС
бупренорфина
Применяются на 3-й ступени терапии
боли.
Использование на 2-й ступени широко
обсуждается.
EAPC recommendations 2012
14
Смена опиоидного анальгетика
Смена опиоидного анальгетика проводится при невозможности повышения
дозы опиоида из-за выраженных побочных эффектов.
Смена (ротация) анальгетика позволяет достичь баланса эффективности и
безопасности терапии. (679 больных в 2-х рандомизированных
исследованиях)

Quigley C. Opioid switching to improve pain relief and drug tolerability. Cochrane Database
Syst Rev 2004; 3: CD004847.

Dale O, Moksnes K, Kaasa S. European Palliative Care Research Collaborative pain
guidelines: opioid switching to improve analgesia or reduce side eff ects. A systematic
review. Palliat Med 2011; 25: 494–503.
EAPC recommendations 2012
15
Эквианальгетические дозы
опиоидных анальгетиков
Морфин (табл)/Оксикодон (табл)
Эквивалентные
соотношения
1:1,5
Сильный
Оксикодон (табл)/Гидроморфон(табл)
1:4
Сильный
Морфин(табл)/Гидроморфон(табл)
1:5
Слабый
Морфин(табл)/ТТС бупренорфин
75:1
Слабый
Морфин(табл)/ТТС фентанил
100:1
Сильный
Например:
•60 мг морфина (табл) = 35 мкг/ч ТТС бупренорфина (эквивалентно 0,8 мг
бупренорфина за 24 ч.)
•60 мг морфина (табл) = 25 мкг/ч ТТС бупренорфина (эквивалентно 0,6 мг фентанила
за 24 ч.)
16
EAPC recommendations 2012
8. Альтернативные пути введения опиоидов
9.
10.
11.
12.
13.
Опиоиды для прорывной боли
Лечение тошноты и рвоты, вызванной опиоидами
Лечение констипации, вызванной опиоидами
Лечение расстройств ЦНС, вызванных опиоидами
Использование опиоидов у больных с почечной
недостаточностью
17
EAPC recommendations 2012
14. Роль парацетамола и НПВП как
адъювантов при терапии опиоидами III
ступени
15. Роль адъювантов при терапии
нейропатической боли (антидепрессантов и
антиконвульсантов)
16. Спинальные пути ведения опиоидных
анальгетиков
18
Обеспечение опиоидными
анальгетиками онкологических
больных.
Цифры и факты.
В обезболивании нуждаются более
433 тыс. онкологических больных
В обезболивании нуждаются более 433 тыс.
онкологических больных
49%
212 тыс.
35%
152 тыс
16%
69 тыс.
(+13 852 детей с ЗНО – 10,7% IV ст.)
Сильные опиоиды
Морфин (ампулы, таблетки)
ТТС Фентанила;
Промедол (ампулы),
Слабые опиоиды
Трамал
Кодеин
Просидол
Неопиоидные анальгетики
Метамизол натрия, парацетамол,
НПВС
Обеспечение неинвазивными опиоидными анальгетиками
онкологических больных в 2008г.
(Данные официально представлены МЭЗ)
Поставки препаратов
Регионы РФ
г. Москва
Число упаковок морфина в табл.ретард (МСТ)
5 551
15 618
Количество больных получавших
терапию МСТ (1 мес.)
1850
5 206
17 234
21 369
8 617
10 685
Число упаковок пластырей с
фентанилом (ТТС Дюрогезик)
Количество больных получавших
терапию ТТСФентанила (1 мес.)
ВСЕГО: число больных
получавших терапию
неинвазивными препаратами
ИТОГО: (в целом по РФ) число
больных, получавших
неинвазивные анальгетики
10 467
15 891
26 358
при потребности более 200 000
Среднее медицинское потребление
наркотических средств в Европе 2007-2009годы
(Статистические условные суточные дозы на 1 млн. чел в сутки)
Место в
регионе
Страна
Фентанил
Морфин
Прочие
ИТОГО
1
ГЕРМАНИЯ
12 772
619
5 928
19 319
2
АВСТРИЯ
10 252
4 593
1 315
16 160
14
ФРАНЦИЯ
5 055
1024
685
6 764
17
ГРЕЦИЯ
4 217
14
39
4 270
*******
***********
*******
********
******
*******
37
БЕЛАРУСЬ
118
14
24
156
38
РОССИЯ
75
12
20
107
39
АЛБАНИЯ
28
20
21
69
40
МОЛДОВА
30
27
9
66
41
УКРАИНА
11
6
15
32
42
МАКЕДОНИЯ
25
1
-
26
(доклад международного комитета по контролю над наркотиками
«Наличие психоактивных средств , находящихся под международным контролем : обеспечение
надлежащего доступа для медицинских целей».
Организация Объединенных Наций. 2010г.)
Исследование адекватности
расходования медицинских
опиоидов (ВОЗ 2007)
≥1
0.3 – 1
0.1 – 0.3
0.03 – 0.1
< 0.03
адекватное
умеренно снижено
низкое
очень низкое
НА не доступны
Adequacy Consumption of Opioid Analgesics (2007)
from: Seya MJ et al, J Pain & Pall Care Pharmacother 2011;25:6-18
Проблема обезболивания у онкологических
больных не решена в экономически
развитых странах и Россия не является
исключением

Сложная процедура учета и контроля опиоидных анальгетиков

Экономические причины

Недостаточная информированность врачей о клинической
фармакологии опиоидных и неопиоидных анальгетиков

Опиоидофобия среди медицинских работников и пациентов
25
Федеральный закон РФ от 21.11. 2011 г. N323-ФЗ
«Об основах охраны здоровья граждан в РФ»
Статья 32.
Медицинская помощь
К видам медицинской помощи относятся:
1) первичная медико-санитарная помощь;
2) специализированная, в том числе высокотехнологичная,
помощь;
3) скорая, в том числе скорая специализированная,
медицинская помощь;
4) паллиативная медицинская помощь
медицинская
Основные направления
фарминдустрии анальгетиков
1986-2012
•
•
•
Создание новых молекул
лекарственных средств
Создание новых комбинаций
препаратов
Создание новых лекарственных
форм (замедленного высвобождения или
быстрого высвобождения) ДЛЯ
НЕИНВАЗИВНОГО ПРИМЕНЕНИЯ
Создание новых комбинаций
опиоидных препаратов :
•
Трамадол + парацетамол
•
Кодеин +парацетамол
•
Гидрокодон + парацетамол
•
Оксикодон + парацетамол
•
оксикодон + налоксон
•
бупренорфин + налоксон
Создание новых
неинвазивных лекарственных
форм продленного действия:
• Таблетки и капсулы замедленного высвобождения
(12 - 24ч.),
• пластыри с опиоидом (ТТС фентанила или ТТС
бупренорфина) длительность действия 3 сут и 7сут.
• OROS-Sistem таблетки (гидроморфон)
• капсулы с липидным гелем, содержащим
опиоид(морфин) + эметогенный (рвотный)
компонент
• свечи замедленного высвобождения и др.
МОРФИН
достоинства:
Сильный анальгетик
Аналгезия 8-12 час
Нет «потолка»
анальгетической дозы
Управляемая
аналгезия, возможность
быстрого подбора
анальгетической дозы
агонист μ р-ров
Морфина сульфат
МСТ
Таблетки ретард
10, 30, 60, 100 мг
недостатки:
Активные метаболиты !!!
Ярко выраженные
классические для
опиоидов ПЭ (особенно
ЖКТ-ассоциированные)
Гистаминоподобные
реакции (бронхоспазм,
крапивница и др.)

Фентаниловые пластыри впервые стали использоваться в
1990-е гг. и были быстро приняты в практику для лечения
хронической боли.

Пластыри используются в различных дозировках
представляют собой эффективный, минимально
инвазивный и удобный метод обеспечения
продолжительного обезболивания на период около 72 часов
(до 7 суток)

ТТС Дюрогезик Янсен-Силаг в России с 2002 года

В июле 2009 года зарегистрирована ТТС Фендивия
Никомед
Фентанил и бупренорфин идеально подходят
для трансдермального применения

Являются высокоэффективными синтетическим опиоидами
 Легко растворимы в липидах
 Имеют низкий молекулярный вес
Эпителий
Базальный слой
Эпидермис
Кровеносные
сосуды кожи
Системный кровоток
Дерма
Подкожная
ткань
Jeal W, Benfiel P . Transdermal Fentanyl. A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in pain control.,
Drugs 1997; 53: 109–38
ТТС ФЕНТАНИЛА
достоинства:
агонист μ-рецепторов
ТТС фентанила
12,5мкг/ч
25 мкг/ч
50 мкг/ч
75 мкг/ч
Наиболее сильный анальгетик (100)
Стабильный контроль боли (72 ч.)
Нет «потолка» анальгетической дозы
Наркогенный потенциал ниже, чем у
истинных опиатов
Неактивные метаболиты !!!
Реже, чем истинные опиаты вызывает
расстройства функции ЖКТ (спазм
сфинктера Одди, запоры)
Широкая линейка дозировок
100 мкг/ч
недостатки:
Длительный подбор дозы, но
он облегчается наличием
различных дозировок
Не следует применять при
гипертермии, гипергидрозе
Возможен контактный
дерматит
Сравнения различных видов трансдермальных систем
1-е поколение – резервуар - высокий риск
передозировки фентанила с угнетением дыхательного
центра в случае повреждения резервуара
•
•
2-е поколение – матрикс - ниже риск передозировки, но поскольку
вещество просто в растворенном виде, большее количество остается в
использованном пластыре
З-е поколение - Фендивия - фентанил содержится в виде
микрокапель – лучшее поступление в кожу, самое низкое
содержание фентанила в препарате и использованном пластыре –
минимальный риск передозировки
Фендивия - высокая эффективность, безопасность и
хорошая переносимость
По сравнению с другими формами опиоидов:





реже возникают запоры
реже появляется тошнота и рвота
минимальное воздействие на ЦНС
менее выраженный седативный эффект
Запоры
Полный анализ данных восьми
исследований, сравнивающих
трансдермальный фентанил (TDF) с
медленно высвобождающимся морфином
(SRM) при боли онкологического генеза
(CP)и хронической нераковой боли (NCP)
показал, что TDF реже вызывает запоры,
тошноту, рвоту и сонливость.
Sabatowski R, Schwalen S, Rettig K et al. Driving ability under long-term treatment with transdermal fentanyl. J Pain SymptomManage 2003;
Clark AJ, Ahmedzai SH, Allan LG et al. Efficacy and safety of transdermal fentanyl and sustained-release oral morphine in patientswith cancer and chronic non-cancer pain. Curr Med Res Opin 2004; 20: 1419–28.
Jeal W, Ben?eld P. Transdermal fentanyl. A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in pain control.Drugs 1997; 53:
Kornick CA, Santiago-Palma J, Moryl N et al. Benefit-risk assessment of transdermal fentanyl for the treatment of chronic pain.Drug Saf 2003;
Тошнота
Рвота
Сонливость
Фендивия
удобство и простота применения

Фендивия может быть
использована пожилыми
пациентами и ухаживающими
лицами не имеющими медицинской
подготовки

пластырь следует наносить на
плоскую поверхность
неповрежденной кожи туловища
или верхних отделов рук
Создание новых неинвазивных
лекарственных форм из известных
опиоидов для терапии «прорывов
боли»:
•
Подъязычные таблетки быстрого действия
•
Фентанил подъязычный (типа «чупа-чупс»)
•
Спрей интраназальный (фентанил)
•
Спрей для интратрахеального введения
(фентанил)
АЛГОРИТМ
ДН - 4 меньше 4
комплексной диагностики и терапии ХБС у онкологических больных



ВАШ менее 30%
ШВО менее 2 баллов
неопиоидные анальгетики
достаточно эффективны



ВАШ от 25 до 55%
ШВО от 2 до 3 баллов
недостаточно эффективны
неопиоидные анальгетики



ВАШ от 50 до 100%
ШВО от 3 балла и более
не эффективны неопиоидные
анальгетики
ночной сон нарушен

ДН-4 > 4
 ВАШ более 30%
 ШВО более 2 балов
 неопиоидные анальгетики
не эффективны
Слабый ХБС
Умеренный ХБС
Неопиоидные анальгетики:
НПВП
Парацетамол
Метамизол натрия
Слабые опиоиды:
Трамадол
Просидол
(ТТС фентанила)
Сильный ХБС
Сильные опиоиды:
Морфин табл. ретард
ТТС бупренорфина
ТТС фентанила
1-я линия:
прегабалин
габапентин
Нейропатическая
боль
2-я линия:
опиоидные
анальгетики
38
Нормативная база, обеспечивающая
административный регламент применения НЛП
1.
Федеральные законы - 4
2.
Постановления правительства - 10
3.
Приказы МЗ и МЗ СР РФ – 7
4.
Приказ ФСКН - 7
5.
Информационные письма МЗ – 7
6.
Приказ Департамента г Москва - 257 и поправки
7.
Уголовный кодекс РФ
8.
Конвенция ООН 1971г
9.
И др.
Приказ МЗ и СР РФ №374 от 17.04.2012
«О создании рабочей группы по подготовке
предложений о внесении
изменений в нормативные правовые акты в сфере
оборота наркотических и психотропных
лекарственных средств»
1.
Рабочая группа по подготовке предложений о внесении
изменений в нормативные правовые акты в сфере оборота
наркотических и психотропных лекарственных средств (далее рабочая группа) создается Министерством здравоохранения и
социального развития Российской Федерации как временно
действующий совещательный орган с целью проработки
вопросов совершенствования законодательства в сфере
обращения наркотических и психотропных лекарственных
средств, повышения доступности получения наркотических
анальгетиков для терапии различных видов болей
Приказ МЗ и СР РФ №374 от 17.04.2012 «О создании
рабочей группы по подготовке предложений о внесении
изменений в нормативные правовые акты в сфере
оборота наркотических и психотропных
лекарственных средств»
2. В ходе своей деятельности рабочая группа осуществляет
следующие функции:
 а) подготовка предложений по внесению изменений в
нормативные правовые акты в сфере оборота наркотических и
психотропных лекарственных средств;
 б) проработка вопроса по номенклатуре наркотических и
психотропных лекарственных средств, для которых необходим
пересмотр расчетных нормативов потребности, а также
конкретных нормативов для каждого наркотического и
психотропного лекарственного средства;
Приказ МЗ и СР РФ №374 от 17.04.2012 «О создании
рабочей группы по подготовке предложений о внесении
изменений в нормативные правовые акты в сфере
оборота наркотических и психотропных
лекарственных средств»
Рабочая группа формируется из представителей Министерства
здравоохранения и социального развития Российской
Федерации, органов государственной власти субъектов
Российской Федерации в сфере охраны здоровья, организаций производителей наркотических лекарственных препаратов,
образовательных и медицинских организаций, специалистов в
области противоболевой терапии.
43