ОСНОВЫ ФРАКЦИОНИРОВАНИЯ ДОЗЫ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ Е

ОСНОВЫ ФРАКЦИОНИРОВАНИЯ ДОЗЫ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ
Е.Л. Слобина
РНПЦ ОМР им. Н.Н. Александрова, г. Минск
Ключевые слова: фракционирование дозы, лучевая терапия
Изложены радиобиологические основы фракционирования дозы лучевой
терапии, проанализировано влияние факторов фракционирования дозы лучевой
терапии на результаты лечения злокачественных опухолей. Приведены данные
о применение различных режимов фракционирования при лечении опухолей с
высоким пролиферативным потенциалом.
BASE OF DOSE FRACTIONATION OF RADIOTHERAPY
E.L. Slobina
Key words: dose fractionation, radiotherapy
Radiobiological grounds of dose fractionation of radiotherapy were stated, the
influence of dose fractionation factors of radiotherapy on the results of cancer
treatment was analyzed. The application data of different schedules of dose
fractionation, as well as treatment of tumors with high proliferative potential, were
presented.
Одним из методов улучшения результатов лучевой терапии является
разработка различных режимов подведения дозы (фракционирования). И поиск
оптимальных режимов фракционирования дозы для каждого вида опухолей
является активным полем деятельности врачей радиационных онкологов.
В 1937г. Coutard и Baclesse (Франция) сообщили о лечении рака гортани
30 небольшими дозами X–лучей, подводимыми 6 дней в неделю за 6 недель.
Это было первое сообщение о лечении опухоли, расположенной на глубине, с
успешным
использованием
наружного
облучения
фракционирования дозы при лечении больных [1].
и
первый
пример
Большинство
используемых
сегодня
режимов
лучевой
терапии
разделяются на несколько больших групп по режиму подведения дозы
(фракционированию)
и
основаны
на
использовании
основных
правил
радиобиологии.
Основные правила радиобиологии (“The Fours Rules of Radiobiology”)
были концептуально изложены Withers H. R. (1975) и представляют собой
попытку понимания механизмов эффектов, происходящих в результате
фракционирования дозы как в нормальных тканях, так и в опухолях [2, 3, 4]:
1. Процесс репарации клеток от сублетальных и потенциально летальных
повреждений начинается во время самого облучения и практически
заканчивается в течение 6 часов после облучения. Кроме того, репарация
сублеталей принимает особое значение при использовании малых доз
радиации. Различия между репаративным потенциалом нормальных и
опухолевых клеток могут увеличиваться при подведении большого
количества
малых
доз
(т.е.
максимальное
увеличение
различия
наблюдается при бесконечно большом количестве фракций бесконечно
малых доз).
2. Если говорить о клеточной репопуляции, то совершенно определенно,
что в течение лучевой
терапии нормальные ткани и опухоли
"драматически" расходятся в своей репопуляционной кинетике. Этому
процессу, так же как и репарации, уделяется большое внимание при
разработке режимов фракционирования, позволяющих максимально
расширить терапевтический интервал. Здесь уместно сказать об
"ускоренной репопуляции", под которой подразумевается более быстрое
размножение клеток по сравнению с размножением до облучения.
Резервом
для
ускоренной
пролиферации
является
сокращение
длительности клеточного цикла, меньший выход клеток из цикла в фазу
"плато" или покоя G0 и снижение величины фактора потери клеток,
который в опухолях может достигать 95 %.
3. В результате облучения происходит обогащение клеточной популяции
клетками, находившимися во время сеанса в радиорезистентных фазах
цикла,
что
обуславливает
процесс
рассинхронизации
клеточной
популяции.
4. Процесс реоксигенации специфичен для опухолей, так как там
изначально имеется фракция гипоксических клеток. В первую очередь
при облучении гибнут хорошо оксигенированные и потому более
чувствительные клетки. Вследствие этой гибели снижается общее
потребление опухолью кислорода и таким образом увеличивается его
поступление в ранее гипоксические зоны. В условиях фракционирования
благодаря
реоксигенации
приходится
иметь
дело
с
более
радиочувствительной опухолевой популяцией, чем при однократном
лучевом воздействии. По данным ведущих лабораторий в некоторых
опухолях эти процессы нарастают к концу курса лучевой терапии.
Факторами фракционирования дозы, влияющими на результаты
лечения, являются [5]:
1. Доза за фракцию (разовая очаговая доза).
2. Общая доза (суммарная очаговая доза) и число фракций.
3. Общее время лечения.
4. Интервал между фракциями.
Влияние величины дозы за фракцию на ткани, подвергающиеся
облучению, достаточно хорошо объясняется Fowler J. при помощи линейноквадратичной модели [6]. Каждая фракция является причиной одинакового
числа логарифма летальных исходов в клеточной популяции. Плечо кривой
выживаемости восстанавливается в интервале времени, если он не меньше 6
часов.
0
-2
-4
-6
-12 -10 -8
Log10 выживаемости клеток
2
Схематическое изображение этих процессов представлено на рисунке 1.
E R D /B ED =
E /a
Е
0
Д1
10
Д2
20
Д4
Д8
30
40
50
О бщ ая доза (Гр)
Д 70
60
70
80
Рисунок 1 - Зависимость выживаемости клеток от величины и количества
фракций
Таким образом, результирующая кривая логарифма летальных исходов в
клеточной популяции при мультифракционировании дозы является прямой
линией вдоль хорды, соединяющей начало облучения и точку дозы за фракцию
на кривой клеточной выживаемости при подведении одной фракции.
При повышении общей дозы кривая выживаемости становится более
крутой для поздних реакций, чем для ранних, что и было первоначально
отмечено Withers H.R. в экспериментах на животных Схематическое
изображение этих процессов представлено на рисунке 2 [7].
40
30
skin (Duglas’76)
skin (Fowler’74)
kidney
kidney (Hopewell’77)
colon
(Caldwell’75)
(Whither’79)
spinal cord
v.d.Kogel’77)
jejunum (Thames’80)
testis (Thames’80)
поздние эффекты
20
Общая доза (Гр)
60
spinal cord
(White)
10
ранние эффекты
9 8 7 6
5
4
3
РОД (Гр)
2
1
Рисунок 2 - Зависимость выживаемости клеток от общей дозы, количества
фракций и величины дозы за фракцию
(Непрерывными линиями обозначены поздние эффекты, пунктирные кривые
обозначают ранние эффекты)
Зависимость общей дозы (или эффекта) от величины дозы за фракцию
объясняется тем, что кривые дозного ответа для критических клеток в рано
реагирующих тканях менее искривлены, чем в поздно реагирующих [5, 6].
Схематическое изображение этих процессов представлено на рисунке 3.
Повреждение
Поздние реакции
Ранние реакции и
опухоли
a/b=10Гр
a/b=3Гр
Д n1 Д n2
Общая доза
Д n1
Д n2
Рисунок 3 - Изменение общей дозы (или эффекта) в зависимости от
величины дозы за фракцию
Общая доза (суммарная очаговая доза) должна быть увеличена, если
увеличено общее время лечения (для достижения необходимого эффекта) по
двум причинам: 1 - если используются небольшие дозы за фракцию, то каждая
из них имеет меньший эффект, чем большая доза за фракцию; 2 - для
компенсации пролиферации в опухолях и рано реагирующих нормальных
тканях.
Многие
опухоли
пролиферируют
так
же
быстро,
как
рано
реагирующие нормальные ткани. Однако большое увеличение общей дозы
требует увеличения общего времени лечения. Кроме того, поздние
осложнения имеют небольшой временной фактор или не имеют его вообще.
Этот факт не позволяет увеличивать общую дозу достаточно для подавления
опухолевой пролиферации, если общее время лечения большое [5].
Увеличение общего времени лечения на одну неделю показывает
снижение локального контроля на 6–25 % для опухолей головы и шеи [6].
Таким образом, укорочение общего времени лечения должно быть
направлено на лечение опухолей, которые могут быть идентифицированы
(при помощи проточной цитометрии) как быстро пролиферирующие [5, 8].
По данным Denecamp J. (1973) рано реагирующие ткани имеют период
2–4 недели от начала лучевой терапии до начала компенсаторной
пролиферации. Это эквивалентно времени обновления клеточной популяции
у человека [9] (рисунок 4).
Требуемая дополнительная доза (Гр)
14
10
130 сГр / день
5
J. Denekam p (1973)
0
РОД 3 Гр
0
5
12
19
26
33
Время после 1-й фракции
Рисунок 4 - Требуемая дополнительная доза для компенсации клеточной
пролиферации (J. Denekamp, 1973)
Поздно реагирующие нормальные ткани, в которых встречаются
поздние лучевые осложнения, следуют тем же принципам, но они не имеют
компенсаторной пролиферации в течение недель лучевой терапии, и нет
никакой зависимости эффекта или общей дозы от общего времени лечения.
Поздние реакции
10
Ранние реакции
0
Требуемая дополнительная доза (Гр)
Схематическое изображение этих процессов представлено на рисунке 5.
0
14
28
42
56
70
Дни после начала облучения
Рисунок 5 - Требуемая дополнительная доза для компенсации клеточной
пролиферации у рано и поздно реагирующих тканей
Многие опухоли пролиферируют в течение лучевой терапии, часто эти
процессы сравнимы с процессами, происходящими в рано реагирующих
нормальных тканях.
Таким образом, уменьшение общего времени лечения в лучевой
терапии приводит к повышению повреждения быстро пролиферирующих
нормальных
тканей
(острые,
ранние
реакции)
(1);
не
увеличению
повреждений поздно реагирующих нормальных тканей (при условии, что не
увеличена доза за фракцию) (2); увеличению повреждения опухолей (3).
Терапевтическая польза зависит от баланса между (1) и (3) пунктами;
от большой общей дозы за короткое общее время лечения для того, чтобы
избежать серьезных поздних осложнений (2) [5].
Overgaard J. et al. (1988) обеспечили хорошие примеры этих
принципов. На рисунке 6 показано снижение локального контроля, когда
перерыв в 3 недели был введен в 6-недельный режим классического
фракционирования. Опухолевый ответ показан в двух разных кривых,
показывающих пролиферацию в дополнительное к общему время. Потери
локального контроля при одной и той же общей дозе (60 Гр) могут достигать
0
Локальный контроль (%)
20 40 60 80 100
40–50 % [10].
6 недель
60 Гр
57 Гр
10 недель
72 Гр
68 Гр
сплит-курс
40
50
60
70
80
Общая доза (Гр)
90
Рисунок 6 - Оценка дозного ответа для плоскоклеточного рака гортани,
леченного ежедневно или сплит–курсом. J. Overgaard et al. (1988)
Поздний
отек
(эдема)
представлен
кривой,
показывающей
независимость эффекта от общего времени лечения (рисунок 7) [5, 10].
100
80
60
40
20
68 Гр
60 Гр
0
Частота отека (%)
72 Гр
40
50
60
70
80
Общая доза (Гр)
90
Рисунок 7 - Частота отека тканей гортани в зависимости от общей дозы.
J. Overgaard et al. (1988)
Таким образом, по мнению Fowler J. и Weldon H., необходимо
сохранять общее время лечения достаточно коротким, и, в связи с этим,
создавать
новые
укороченные
протоколы
лечения
для
быстро
пролиферирующих опухолей [5, 6, 11, 12, 13, 14, 15].
Если говорить о влиянии величины интервала между фракциями, то
многофакторный
анализ
исследований
RTOG,
проведенный
под
руководством К. Fu в 1995 году, показал, что интервал между фракциями
является независимым прогностическим фактором для развития серьезных
поздних осложнений [16]. Было показано, что кумулятисная частота поздних
лучевых осложнений 3й–4й степеней увеличилась с 12% за 2 года
наблюдения до 20% за 5 –летний период наблюдения у пациентов, у которых
интервал между фракциями лечения был менее 4,5 часов, в то же время если
интервал между фракциями был больше 4,5 часов, то частота поздних
лучевых реакций не увеличивалась и составляла 7,3% за 2 года и 11,5% за 5
лет.
Эта же зависимость наблюдалась во всех известных исследованиях,
где фракционирование дозы проводилось с интервалом менее 6 часов [17, 18,
19 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26]. Данные этих исследований представлены в
таблице 1.
“Золотые правила фракционирования” определены и сформулированы
Withers H.R. (1980) [2, 6]:
• подводить общую дозу, не превышающую толерантную дозу поздно
реагирующих тканей;
• использовать достаточно большое количество фракций, насколько это
возможно; доза за фракцию не должна превышать 2 Гр;
• общее время должно быть настолько коротким, насколько это можно
обеспечить;
• интервалы между фракциями должны быть не менее 6 часов.
Таблица 1 – данные исследований, использовавшие фракционирование дозы с
2Гр
348
1984
IV
67-72Гр/6,5нед.
3
1,6Гр
1985- ОГШ+н/гл II-
Классический
1
2Гр
1995
72Гр/5нед.сплит
3
1,6Гр
73
-
14%
-
39%
50%
4%
67%
14%
-
р=0.009
(Gr 3+)
1
Поздние
реакции
Кол-во
пациентов
Классический
(Gr 3+)
Кол-во
фракций в
день
РОД
III/
Ранние
реакции
Режим
фракциони
рования
1981- ОГШ
Медиана
набл. (мес.)
Стадия
EORTC
22811,
Период
наблюдени
Источник
Локализация
интервалом менее 6 часов.
Van
den
Bogaert
(1995)
EORTC
22851,
IV
512
58
Horiot
(1997)
CHART,
1990- ОГШ+н/гл II-
66Гр/6,5нед.
1
2Гр
Dische
(1997)
1995
IV
54Гр/1,7нед.
3
1,5Гр
RTOG
9003,
1991- ОГШ
II-
Классический
1
2Гр
1999
IV
81,6Гр/7нед.
2
67,2Гр/6нед.Сплит 2
Fu (2000)
72Гр/6нед.
2-3
918
82
36%
26%
1,2Гр
55%
28%
1,6Гр
52%
27%
1,8Гр+1,5Гр
59%
37%
8%
13%
16%
42%
87%
77%
Cairo 3,
1990- ОГШ
III/
60Гр/6нед.постоп. 1
2Гр
Awwad
(2002)
1997
IV
46,2Гр/2нед.
постоп.
3
1,4Гр
IGR,
1988- ОГШ
III/
70Гр/5нед.
3
0,9Гр
Lusinchi
2001
IV
1073 23
70
148
46
13
(2002)
IGR,Dupuis 1992- ОГШ
(1996)
1993
III/
62Гр/3нед.
2
1,75Гр
46
-
96%
48%
IV
ОГШ – опухоли головы и шеи
Н/гл – носоглотка
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Следует отметить, что на настоящем этапе развития исследований
лучевая терапия в нестандартном режиме фракционирования не является
принципиально новой. Доказано, что варианты такого лучевого лечения с
высокой вероятностью предохраняют от появления локальных рецидивов и
не оказывают отрицательного влияния на отдаленные результаты лечения [16,
17, 18, 22, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35].
Список использованных источников:
1. Coutard, H. Röntgentherapie der Karzinome / H. Coutard // Strahlentherapie.– 1937.– Vol.
58.– P. 537–540.
2. Withers, H.R. Biological basis for altered fractionation schemes / H.R. Withers // Cancer.–
1985.– Vol. 55.– P. 2086–2095.
3. Wheldon, T.E. Mathematical models in cancer research / T.E. Wheldon // In: Mathematical
models in cancer research.– Ed. Adam Hilger.– IOP Publishing Ltd.– Bristol and
Philadelphia.– 1988.– 247p.
4. Клиническая радиобиология / С.П. Ярмоненко, [и др.] // М: Медицина.– 1992.– 320с.
5. Fractionation in radiotherapy / J. Fowler, [et al.] // ASTRO Nov. 1992.– 501c.
6. Fowler, J.F. Review article – The linear-quadratic formula and progress in fractionated
radiotherapy /J.F. Fowler // Brit. J. Radiol.– 1989.– Vol. 62.– P. 679–694.
7. Withers, H.R. Biological basis for altered fractionation schemes /H.R. Withers // Cancer.–
1985.– Vol. 55.– P. 2086–2095.
8. Fowler, J.F. The Radiobiology of brachytherapy / J.F. Fowler // in: Brachytherapy HDR
and LDR.– Ed. Martinez, Orton, Mould.– Nucletron.– Columbia.– 1989.– P. 121–137.
9. Denekamp, J. Cell kinetics and radiation biology / J. Denekamp // Int. J. Radiat. Biol.–
1986.– Vol. 49.– P. 357–380.
10. Importance of overall treatment time for the outcome of radiotherapy of advanced head and
neck carcinoma: dependency on tumor differentiation / O. Hansen, [et al.] // Radiother.
Oncol.– 1997.– Vol. 43.– P. 47–52.
11. Fowler, J.F. Fractionation and therapeutic gain / J.F. Fowler // in: The Biological Basis of
Radiotherapy.– ed. G. G. Steel, G. E. Adams and A. Horwich.– Elsevier, Amsterdam.–
1989.– P.181–207.
12. Fowler, J.F. How worthwhile are short schedules in radiotherapy? / J.F. Fowler //
Radiother. Oncol.– 1990.– Vol. 18.– P.165–181.
13. Fowler, J.F. Non standard fractionation in radiotherapy (editorial) / J.F. Fowler // Int. J.
Radiat. Oncol. Biol. Phys.– 1984.– Vol. 10. – P. 755–759.
14. Fowler, J.F. Loss of local control with prolonged fractionation in radiotherapy / J.F.
Fowler // In: International Congress of Radiation Oncology 1993 (ICRO'93).– P. 126.
15. Wheldon, T.E. Radiobiological rationale for the compensation of gaps in radiotherapy
regimes by postgap acceleration of fractionation / T.E. Wheldon // Brit. J. Radiol.– 1990.–
Vol. 63.– P. 114–119.
16. Late effects of hyperfractionated radiotherapy for advanced head and neck cancer: longterm follow-up results of RTOG 83-13 / Fu KK., [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.–
1995.– Vol. 32. – P. 577–588.
17. A radiation therapy oncology group (RTOG) phase III randomized study to compare
hyperfractionation and two variants of accelerated fractionation to standard fractionation
radiotherapy for head and neck squamous cell carcinomas: first report of RTOG 9003 / Fu
KK., [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.– 2000.– Vol. 48. – P. 7–16.
18. A radiation therapy oncology group (RTOG) phase III randomized study to compare
hyperfractionation and two variants of accelerated fractionation to standard fractionation
radiotherapy for head and neck squamous cell carcinomas: preliminary results of RTOG
9003 / Fu KK., [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.– 1999.– Vol. 45, suppl. 3. – P.
145.
19. The EORTC randomised trial on three fractions per day and misonidasole (trial no. 22811)
in advanced head and neck cancer: long-term results and side effects / W. van den Bogaert,
[et al.] // Radiother. Oncol.– 1995.– Vol. 35.– P. 91–99.
20. Accelerated fractionation (AF) compared to conventional fractionation (CF) improves locoregional control in the radiotherapy of advanced head and neck cancer: results of the
EORTC 22851 randomised trial / J.-C. Horiot, [et al.] // Radiother. Oncol.– 1997.– Vol.
44.– P. 111–121.
21. Randomised multicentre trials of CHART vs conventional radiotherapy in head and neck
and non-small-cell lung cancer: an interim report / M.I. Saunders, [et al.] // Br. J. Cancer.–
1996.– Vol. 73.– P. 1455–1462.
22. A randomised multicentre trial of CHART vs conventional radiotherapy in head and neck /
M.I. Saunders, [et al.] // Radiother. Oncol.– 1997.– Vol. 44.– P. 123–136.
23. The CHART regimen and morbidity / S. Dische, [et al.] // Acta Oncol.– 1999.– Vol. 38, №
2.– P. 147–152.
24. Accelerated hyperfractionation (AHF) is superior to conventional fractionation (CF) in the
postoperative irradiation of locally advanced head & neck cancer (HNC): influence of
proliferation / H.K. Awwad, [et al.] // Br. J. Cancer.– 1986.– Vol. 86, № 4.– P. 517–523.
25. Accelerated radiation therapy in the treatment of very advanced and inoperable head and
neck cancers / A. Lusinchi, [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.– 1994.– Vol. 29. – P.
149–152.
26. Radiothérapie accélérée: premiers résultats dans une série de carcinomes des voies aérodigestives supérieures localement très évolués / O. Dupuis, [et al.] // Ann. Otolaryngol.
Chir. Cervocofac.– 1996.– Vol. 113.– P. 251–260.
27. A prospective randomized trial of hyperfractionated versus conventional once daily
radiation for advanced squamous cell carcinomas of the pharynx and larynx / B.J.
Cummings, [et al.] // Radiother. Oncol.– 1996.– Vol. 40.– S30.
28. A randomised trial of accelerated versus conventional radiotherapy in head and neck
cancer / S.M. Jackson, [et al.] // Radiother. Oncol.– 1997.– Vol. 43.– P. 39–46.
29. Conventional radiotherapy as the primary treatment of squamous cell carcinoma (SCC) of
the head and neck. A randomized multicenter study of 5 versus 6 fractions per week –
preliminary report from DAHANCA 6 and 7 trial / J. Overgaard, [et al.] // Radiother.
Oncol.– 1996.– Vol. 40.– S31.
30. Holsti, L.R. Dose escalation in accelerated hyperfractionation for advanced head and neck
cancer / Holsti L.R. // In: International Congress of Radiation Oncology.– 1993
(ICRO'93).– P. 304.
31. Fractionation in radiotherapy / L. Moonen, [et al.] // Cancer Treat. Reviews.– 1994.– Vol.
20.– P. 365–378.
32. Randomized clinical trial of accelerated 7 days per week fractionation in radiotherapy for
head and neck cancer. Preliminary report on therapy toxicity / K. Skladowski, [et al.] //
Radiother. Oncol.– 1996.– Vol. 40.– S40.
33. Withers, H.R. The EORTC hyperfractionation trial / H.R. Withers // Radiother. Oncol.–
1992.– Vol. 25.– P. 229–230.
34. Лечение
больных
местно-распространенными
формами
рака
гортани
с
использованием режима динамического мультифракционирования дозы / Слобина
Е.Л., [и др.] // Здравоохранение.– 2000.– № 6.– с. 42–44.
35. Отдаленные результаты лечения больных местно-распространенным раком гортани
с использованием облучения в режиме динамического мультифракционирования дозы
/ Слобина Е.Л., [и др.] // В сб.: Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ,
Минск.– 2004.– с. 350.