Монография

Монография
Монография по Ксарелто®
ЗАО Байер приложило все усилия, чтобы гарантировать
точность содержащейся в данной публикации информации
на момент печати. ЗАО Байер не несет ответственности за
потери, понесенные каким-либо лицом вследствие действий
или бездействия при использовании материала данной публикации. Все права защищены. Никакая часть этой публикации не может быть воспроизведена, сохранена в поисковой системе, передана в какой-либо форме или какими-либо средствами, электронными, механическими, фотокопированием, записью или какими-либо другими без предварительного разрешения владельца авторского права.
2
Монография по Ксарелто®
Содержание
Краткий обзор клинической информации...................................................... 5
Раздел 1. Тромбоэмболические осложнения и применяемые в настоящее
время стратегии антикоагулянтной терапии......................................................................... 7
ВТЭ — это тяжелое и угрожающее жизни состояние ............................................................. 8
Патофизиология венозой тромбоэмболии............................................................................... 9
Частота возникновения ТГВ у взрослых пациентов,
которым произведено обширное ортопедическое вмешательство.................................12
Затраты, связанные с лечением венозной тромбоэмболии . .............................................13
Обоснование целесообразности профилактики венозной тромбоэмболии
после обширных ортопедических вмешательств...................................................................13
Текущие стратегии профилактики венозной тромбоэмболии............................................14
Раздел 2. Ксарелто®: инновационный пероральный антикоагулянт ...................17
Ксарелто®: прямой ингибир Ха фактора . ...............................................................................17
Механизм действия Ксарелто® ..................................................................................................18
Прогнозируемая фармакокинетика и фармакодинамика..................................................21
Раздел 3. Ксарелто®: клинические доказательства необходимости
профилактики венозной тромбоэмболии после планового
эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава.................................25
Обзор программы клинических исследований Ксарелто®..................................................26
Профилактика венозной тромбоэмболии после планового протезирования
тазобедренного или коленного сустава: итоги исследований фазы II..............................27
Анализ объединенных данных исследований фазы II
тазобедренного и коленного суставов....................................................................................30
Исследование ODIXa-OD.HIP....................................................................................................31
Профилактика венозной тромбоэмболии после плановой операции
по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава:
краткий обзор программы фазы III............................................................................................32
3
Монография по Ксарелто®
Раздел 4. Безопасность и переносимость Ксарелто®. .....................................................41
Анализ безопасности и переносимости Ксарелто®. ............................................................42
Частота возникновения серьезных кровотечений.................................................................45
Безопасность для печени ............................................................................................................48
Безопасность для сердечно-сосудистой системы..................................................................49
Безопасность в определенных популяциях пациентов.........................................................50
Безопасность для пациентов с нарушением функции печени.............................................50
Безопасность для пациентов с нарушением функции почек...............................................51
Раздел 5. Применение Ксарелто® на практике..................................................................52
Форма выпуска..............................................................................................................................52
Применение....................................................................................................................................52
Контроль кровотечения................................................................................................................53
Текущий контроль свертываемости крови не требуется......................................................54
Взаимодействие с другими лекарственными средствами....................................................54
Взаимодействие с индукторами CYP3A4............................................................................56
Эноксапарин.............................................................................................................................56
Нестероидные противовоспалительные
препараты (НПВП), аспирин и клопидогрель.....................................................................56
Двоякий путь элиминации........................................................................................................56
Противопоказания........................................................................................................................57
Беременность и лактация.......................................................................................................57
Риск возникновения кровотечения в некоторых популяциях пациентов...........................58
Особые предостережения и меры предосторожности........................................................58
Раздел 6. Химическая структура и модели на животных............................................60
Химическая структура...................................................................................................................60
Модели тромбоза на животных.................................................................................................60
Раздел 7. Инструкция по медицинскому применению
препарата Ксарелто®. ......................................................................................................................62
Литература . ..........................................................................................................................................78
4
Тромбоэмболические осложнения и применяемые
в настоящее время стратегии антикоагулянтной терапии
Краткий обзор
клинической информации
♦♦ Ксарелто® (ривароксабан) — это прямой ингибитор Ха фактора, который применяют 1 раз
внутрь для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых, которым произведено
элективное эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава.
♦♦ Ксарелто® непосредственно воздействует на фактор Ха, фермент, который играет
ведущую роль в процессе свёртывания крови. Ингибирование фактора Ха предотвращает
превращение протромбина в тромбин, таким образом предупреждая форми-рование
сгустков крови.
♦♦ Данные клинических исследований свидетельствуют, что воздействие Ксарелто® на фактор
Ха обеспечивает гарантированный антикоагулянтный эффект и не требует текущего
контроля свёртываемости.
♦♦ По данным клинических исследований, Ксарелто® по своей эффективности превосходит
низкомолекулярный гепарин (НМГ) в случае применения его как средства профилактики
ВТЭ у взрослых пациентов, подвергшихся плановому эндопротезированию тазобедренного
или коленного сустава. Эти результаты получены при проведении прямого сравнения
Ксарелто® с эноксапарином, каждый препарат назначали в течение одинаковых периодов
времени (в течение 5 недель в рамках исследований RECORD1 и в течение 2 недель —
в рамках RECORD3, RECORD4), а также при сравнении прологированного режима (5
недель) использования Ксарелто® и короткого (2 недели) курса эноксапарина (RECORD2).
♦♦ Ксарелто® имеет хороший профиль безопасности и переносимости. По данным крупных
рандомизированных клинических исследований, у взрослых пациентов, подвергшихся
эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, не получено существенных
различий в частоте возникновения больших или клинически значимых небольших
кровотечений, в том числе из операционной раны, при применении Ксарелто® и
эноксапарина. Более того, в ходе клинических исследований не выявлены случаи нарушения
функции печени, связанные с применением Ксарелто®.
♦♦ ВТЭ — основная причина заболеваемости и преждевременной смерти больных в развитых
странах. Однако большинство тромбоэмболических осложнений можно предотвратить с
помощью соответствующих методов.
5
1
Монография по Ксарелто®
♦♦ К сожалению, в некоторых странах недостаточно используют мето-ды профилактики ВТЭ
и не соблюдают методические рекоменда-ции из-за сомнений по поводу безопасности и
практической пользы существующих сегодня видов антикоагулянтной терапии. Поэтому
назрела необходимость в разработке такого антикоагулянта, который был бы эффективным
и удобным в применении, обладал хорошим профилем безопасности в профилактике и
лечении острых и хронических трамбоэмболических расстройств.
♦♦ Ксарелто®, по сравнению с существующими сегодня анти-коагулянтами, обладает
потенциалом для улучшения ведения больных с риском возникновения ВТЭ, поскольку
применяется 1 раз в сутки в виде таблетки, следовательно, пациентам не нужно делать
себе инъекции. Текущий контроль свёртываемости крови не требуется.
♦♦ Изучение Ксарелто® продолжается для оценки возможности его применения при некоторых
острых и хронических состояниях, в том числе для*:
♦♦ лечения и вторичной профилактики ВТЭ;
♦♦ профилактика инсульта у пациентов с мерцательной аритмией;
♦♦ профилактики ВТЭ у пациентов с соматической патологией, госпитализированных по
поводу острых состояний;
♦♦ вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий у пациентов с острым коронарным
синдромом (ОКС).
* Примечание. Эти показания в настоящие время не входят в инструкцию по медицинскому
применению препарата Ксарелто®.
6
Тромбоэмболические осложнения и применяемые
в настоящее время стратегии антикоагулянтной терапии
Раздел 1
Тромбоэмболические осложнения
и применяемые в настоящее время
стратегии антикоагулянтной терапии
1
Краткий обзор
♦♦ ВТЭ — это смертельно опасное событие, которое, однако, в большинстве случаев можно
предотвратить.
♦♦ ВТЭ — это одно из наиболее часто возникающих тяжёлых, зачастую протекающих
бессимптомно, осложнений оперативного вмешательства по эндопротезированию
сустава. Фактически — это самая частая причина повторной госпитализации пациентов,
перенёсших ортопедическую операцию.
♦♦ Лечение ВТЭ требует больших затрат, включая затраты на базовую терапию,
госпитализацию и наблюдение.
♦♦ Несмотря на явную потребность в профилактике ВТЭ, в различных странах и лечебнопрофилактических учреждениях применяют разные виды тромбопрофилактики, обладающие
разной эффективностью.
♦♦ Ожидается, что в Европе в последующие 25 лет число оперативных вмешательств по
эндопротезированию суставов существенно увеличится, следовательно, существует
серьёзная и растущая потребность в эффективной профилактике ВТЭ после обширных
ортопедических вмешательств.
♦♦ Для профилактики ВТЭ существует несколько хорошо зарекомендовавших себя
фармакологических средств, однако все они не лишены недостатков, которые отодвигают их
от идеала.
♦♦ Ксарелто® — первый из нового поколения прямых ингибиторов Ха фактора для профилактики
ВТЭ, изначально зарегистрированный для применения у пациентов, которыми произведено
плановое вмешательство по протезированию тазобедренного или коленного сустава.
♦♦ Ксарелто® — препарат для применения внутрь, его назначают 1 раз в сутки по 1 таблетке
в целях профилактики ВТЭ у взрослых пациентов, которым произведено плановое
вмешательство по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава.
7
Монография по Ксарелто®
ВТЭ — это тяжелое и угрожающее жизни состояние
Тромбоэмболические осложнения — распространённая причина
заболеваемости и смерти больных во всём мире. ВТЭ, которая включает
тромбоз глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей и тромбоэмболию
лёгочной артерии (ТЭЛА), занимает третье место среди всех сердечнососудистых заболеваний после ишемической болезни сердца и
инсульта1, принято считать, что она обуславливает 10% от всех случаев смерти в стационаре2.
ТГВ, как правило, развивается в венах голени. В 10—20% случаев
тромбы нарастают по направлению к проксимальным отделам и в
1—5% возникает летальная ТЭЛА3. Снижение частоты проксимального ТГВ — это важный маркер эффективности тромбопрофилактики,
используемый в клинических исследованиях.
ВТЭ является причиной смертельного исхода почти 10% госпитализированных пациентов.
ВТЭ является
причиной
смертельного
исхода почти
10% госпитализированных пациентов
Результаты исследования, в котором изучена частота ВТЭ в 6 странах
Европейского союза (ЕС) показали, что общее число наблюдений
симптомной ВТЭ превышает 1 млн. в год4. В ЕС ежегодное число
умерших в связи с ВТЭ превышает совокупное число умерших
вследствие СПИДА, рака молочной железы, рака предстательной
железы и дорожно-транспортных происшествий5.
По данным эпидемиологических исследований, частота новых случаев
ВТЭ в США составляет около 120 на 100 000 человеко-лет6—8, число
больных составляет 600 000 в год, общее предполагаемое число
умерших в связи с ВТЭ превышает 296 000 в год9.
Эти данные свидетельствуют, что только в США и ЕС развивается
более 1,6 млн. симптомных случаев ВТЭ в год, в мире частота ВТЭ
намного больше.
ВТЭ — это одно из наиболее тяжёлых осложнений после эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава. Почти у
половины пациентов, после выполнения обширных ортопедических
вмешательств, возможно возникновение ТГВ, если им не проводить
надлежащую тромбопрофилактику. Результаты исследований
8
Тромбоэмболические осложнения и применяемые
в настоящее время стратегии антикоагулянтной терапии
свидетельствуют, что даже при использовании существующих стратегий ВТЭ — это одно
тромбопрофилактики, ТГВ развивается у 3% таких пациентов, ТЭЛА — из наиболее частых
у 0,4—1,2%10.
тяжелых осложнений
после вмешательств
Ожидается, что число пациентов, которым потребуется
по эндопротезироваэндопротезирование тазобедренного или коленного сустава, будет
нию суставов
увеличиваться по мере увеличения среднего возраста населения
и распространённости ожирения. В США, например, ожидается,
что число пациентов, которым будет произведено плановое
протезирование коленного сустава, к 2030 году увеличится вдвое,
тазобедренного сустава — в 6 раз11.
ВТЭ часто клинически не проявляется, первые симптомы (это может быть
и летальная ТЭЛА) могут манифестировать после выписки пациента из
стационара12. Отсутствие симптоматики приводит к гиподиагностике
ВТЭ как тяжёлого осложнения после эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава. По данным когортного исследования,
произведённого в США, в которое вошли 2218 пациентов с ТГВ и
ТЭЛА общей продолжительностью наблюдения 14 629 человеко-лет,
смертность через 30 суток после операции составила 28%, через 1
год — 36%13. Однако, у многих больных смерть вследствие ВТЭ можно
предотвратить с помощью эффективной тромбопрофилактики4.
Поэтому недопустимо ждать появления симптомов ВТЭ, необходимо
своевременно начинать лечение.
ВТЭ часто клинически
не проявляется или
первые признаки
часто возникают
после выписки пациента из стационара
9
1
Монография по Ксарелто®
Патофизиология венозной тромбоэмболии
Развитие и прогрессирование ВТЭ обусловлено нарушениями
♦♦ циркуляции крови
♦♦ состояния стенки кровеносных сосудов
♦♦ компонентов свёртывающей системы крови
В совокупности все эти компоненты образуют триаду Вирхова (рис 1.)
Изменения циркуляции крови, или венозный стаз, с наибольшей
вероятностью возникают на фоне длительной иммобилизации или
длительного соблюдения постельного режима.
ГИПЕРКОАГУЛЯЦИЯ
♦♦
♦♦
♦♦
♦♦
♦♦
♦♦
♦♦
♦♦
Злокачественный процесс
Беременность и перинатальный период
Терапия эстрогенами
Травма или вмешательство на нижних конечностях, бедре, органах брюшной полости или малого таза
Воспалительные заболевания кишечника
Нефротический синдром
Сепсис
Тромбофилия
ПОВРЕЖДЕНИЕ СТЕНКИ СОСУДОВ
♦♦
♦♦
♦♦
♦♦
Травма или операция
Венепункция
Химическое повреждение
Заболевания или протезирование клапанов сердца
♦♦ Атеросклероз
♦♦ Постоянный катетер
ЦИРКУЛЯТОРНЫЙ СТАЗ
♦♦
♦♦
♦♦
♦♦
Мерцательная аритмия
Дисфункция левого желудочка
Иммобилизация или паралич
Венозная недостаточность или варикозное
расширение вен
♦♦ Затруднение венозного оттока вследствие
опухоли, ожирения или беременности
Рис. 1. Триада Вирхова, взаимосвязь между нарушениями циркуляции
(циркуляторный стаз), повреждением стенки кровеносных сосудов и
нарушениями коагуляционного гомеостаза (гипергоагуляция) в патогенезе
ВТЭ.
10
Тромбоэмболические осложнения и применяемые
в настоящее время стратегии антикоагулянтной терапии
Нарушение циркуляции крови (циркуляторный стаз) могут возникать
вследствие сдавливания сосуда извне увеличенными лимфатическими
узлами или объёмным новообразованием, либо внутрисосудистого
сдавления вследствие ранее возникшего тромбоза. При использовании комбинированной эстроген-гестагенной контрацепции риск
возникновения ВТЭ увеличивается в 2—3 раза. Однако, частота
случаев ВТЭ у женщин, которые применяют оральные контрацептивы,
тем не менее низкая (менее 1 на 1000 женщин-лет наблюдения) и ниже
таковой при беременности и родах14. При проведении заместительной
эстрогенсодержащей терапии во время менопаузы риск ВТЭ
повышается приблизительно вдвое15. Онкологические заболевания
— аденокарцинома и опухоли в метастатической стадии также
ассоциируются с повышенным риском ВТЭ16.
1
Этиология ВТЭ предусматривает сочетание многих факторов.
Факторы, предрасполагающие возникновению ТГВ и, впоследствии,
ТЭЛА приведены в таблице 112,17,18.
Таблица 1. Факторы риска возникновения ВТЭ.
♦
Возраст > 40 лет
♦
Операция, перелом или травма с вовлечением костей малого таза или нижних конечностей
♦
Операции, требующие применения наркоза в течение более 30 мин.
♦
Гинекологическая операция, особенно по поводу онкологического заболевания
♦
Другие травмы или обширные ожоги
♦
Иммобилизация (в том числе во время авиаперелета)
♦
Применение оральных контрацептивов или применение эстрогенов в больших дозах
♦
Висцеральные злокачественные опухоли (дыхательной, пищеварительной, мочеполовой
систем)
♦
Увеличение вязкости крови различного происхождения, первичная гиперкоагуляция
♦
Беременность или ранний послеродовой период
♦
Ожирение
♦
Инсульт, хроническая сердечная недостаточность или другие сердечно-сосудистые заболевания, в том числе ВТЭ в анамнезе
♦
Лечение онкологического заболевания (гормонотерапия, химиотерапия, лучевая терапия)
♦
Нарушения факторов свертывания крови
(лейденовская мутация V фактора, дефицит протеина С)
♦
Катетеризация магистральных вен
♦
ВТЭ в семейном анамнезе
Информация взята из Ferri (2003)12.
11
Монография по Ксарелто®
Наличие
множественных
факторов
повышает
вероятность
возникновения ВТЭ. У 78% пациентов, находящихся на лечении в
стационаре, обнаруживают один или более факторов риска19. Этим
выявляют, как минимум, один фактор можно объяснить большую частоту случаев развития ВТЭ среди
риска возникновения госпитализированных пациентов20. Это подтверждено в проспективном
исследовании 102 последовательно отобранных пациентов,
ВТЭ
которым произведена плановая односторонняя артроскопия колена
и которым не проводили тромбопрофилактику. Дистальный ТГВ
возник в оперированной нижней конечности у 8 (7,8%) пациентов21.
Относительный риск возникновения ТГВ был наиболее высоким у
пациентов при наличии 2 или более дополнительных факторов риска
— у 2,94% (Р < 0,05) и при наличии ТГВ в анамнезе — 8,2% (Р<0,05)21.
У 78% госпитализи-
рованных пациентов
Частота возникновения ТГВ у взрослых пациентов, которым
произведено обширное ортопедическое вмешательство
Риск возникновения ВТЭ после обширного ортопедического вмешательства значителен. Это обусловлено следующими факторами:
♦♦ Повреждением стенки сосудов во время хирургических
манипуляций
♦♦ Обструкцией кровотока вследствие вмешательства
♦♦ Венозным стазом вследствие снижения мобильности больного
в послеоперационном периоде
♦♦ Изменениями в системе свертывания крови в ответ на обширное
повреждение тканей
Эти факторы накладываются на все ранее существовавшие факторы
риска возникновения ВТЭ. Именно поэтому частота ВТЭ высока у
пациентов старшего возраста, которым произведено обширное
ортопедическое вмешательство22. Течение ТГВ часто бессимптомное,
наиболее эффективным методом её оценки является двусторонняя
венография. Однако, в повседневной практике трудно проводить
венографию у всех пациентов, как правило её используют только в
клинических исследованиях. При проведении венографии с высокой
частотой выявляется бессимптомно протекающий ТГВ у взрослых
пациентов, которым произведено обширное ортопедическое
вмешательство.
12
Тромбоэмболические осложнения и применяемые
в настоящее время стратегии антикоагулянтной терапии
Затраты, связанные с лечением венозной тромбоэмболии
Ежегодные затраты
на лечение ВТЭ
Затраты, связанные с лечением ВТЭ, приводят к страданиям, разрушению семьи, потере доходов, боли, ухудшению качества жизни, но оценить
эти факторы количественно сложно. Финансовые затраты на лечение
ВТЭ, возникшей после большого ортопедического вмешательства,
велики, и этот вопрос оценивался в ходе нескольких исследований. Такие
затраты включают начальную терапию, госпитализацию больного и
наблюдение, затраты на лечение любых последующих осложнений,
в том числе ВТЭ или посттромботического синдрома23. Тяжёлый
посттромботический синдром, например, приводит к образованию
венозных трофических язв, что требует постоянного медицинского ухода
и лечения24,25. Дополнительные долгосрочные медицинские затраты
при наличии посттромботичеких осложнений в США на 1 пациента
составляют ориентировочно 11 700 долларов за 1,5 года.
после обширных
ортопедических
вмешательств
значительны
1
Затраты на наличие ВТЭ оказывают значительное экономическое
влияние на систему здравоохранения. В 2006 году годовые затраты
во Франции на лечение ВТЭ после обширных ортопедических
вмешательств составили 8265 евро на одного пациента. Аналогичные
сред-ства расходуют на лечение ВТЭ и в других европейских странах26,27.
В США в 2003 году средние дополнительные затраты на ведение
одного случая ВТЭ после обширного ортопедического вмешательства
по расчетам составили 17 552 доллара. Основной статьей затрат было
лечение в стационаре.
Обоснование целесообразности профилактики венозной
тромбоэмболии после больших ортопедических вмешательств
Учитывая широкую распространенность ВТЭ у пациентов, которым не
проводят тромбопрофилактику и бессимптомное течение осложнения,
влияние ВТЭ на заболеваемость и смертность, большие затраты,
связанные с лечением этого заболевания, есть все основания для широкого
внедрения метода профилактики ВТЭ после больших ортопедических
вмешательств20. Несмотря на такую потребность, в некоторых странах
многим пациентам из групп риска не проводят тромбопрофилактику.
Недавно проведено исследование, в ходе которого оценивалось
13
Монография по Ксарелто®
Число пациентов
хирургического
соотношение пациентов с риском ВТЭ, в него были включены пациенты,
госпитализированные в 358 клиник в 32 странах28.
профиля, включен-
В целом группу риска составили 19 842 хирургических пациента, из них
которым проводили 60% — проведена надлежащая профилактика ВТЭ в соответствии с
методическими рекомендациями Американской коллегии торакальной
профилактику ВТЭ
медицины, 7-й пересмотр (ACCP)29. У 1544 пациентов выполнено
в соответствии с
эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава, 88% из
рекомендациями
них — проведена надлежащая тромбопрофилактика. Число пациентов
АССР, в разных
странах существенно хирургического профиля, имеющих риск развития ВТЭ, которым
проводили надлежащую тромбопрофилактику, в разных странах сущестразличается
венно различалось — от 0,2 до 92%, во включенных в исследование
странах ЕС оно составляло от 59% (в Португалии) до 92% (в Германии).
ных в группу риска,
В соответствии с рекомендациями АССР, в настоящее время профилактику ВТЭ после обширных ортопедических вмешательств обязательно
проводят в виде курса продолжительностью, как минимум, 10 суток
(рекомендация уровня 1А для протезирования как тазобедренного,
так и коленного сустава)30,31. Для взрослых пациентов, которым
производят эндопротезирование тазобедренного сустава, длительность
тромбопрофилактики должна составить до 35 суток, начиная с первого
дня после операции (рекомендация уровня 1А)30,31. Для больных, которым
производят эндопротезирование коленного сустава, предложено
рассмотреть вопрос о продлении курса до 35 суток (рекомендация уровня 2В)30,31. Однако, в исследовании с участием более 15 000 пациентов,
включенных в Глобальный ортопедический регистр, установлено, что
несмотря на то, что 98% из них тромбопрофилактика проведена в
первые сутки после вмешательства, у 26% — продолжительность курса
профилактики не составила минимально рекомендованный отрезок
времени32. Причины этого не вполне понятны, но, возможно, связаны
с сомнением врачей по поводу безопасности и практической пользы
существующих сегодня стратегий антикоагулянтной терапии, а также
недостаточной осведомленностью по поводу этого часто бессимптомно
протекающего состояния.
Текущие стратегии профилактики венозной тромбоэмболии
Для взрослых пациентов, которым производят вмешательство по про-
14
Тромбоэмболические осложнения и применяемые
в настоящее время стратегии антикоагулянтной терапии
тезированию тазобедренного или коленного сустава, существует несколько общепринятых методов тромбопрофилактики. В основном с
этой целью используют нефракционированный гепарин, НМГ, фондапаринукс и антагонисты витамина К (варфарин, используемый в некоторых
странах). Однако, все эти антикоагулянты имеют недостатки.
Общепринятые
антикоагулянты
имеют серьезные
недостатки, которые
ограничивают их
применение
1
Нефракционированный гепарин (НФГ) — это высоко сульфатированный
мукополисахарид, связывающийся с антитромбином через уникальный
пентасахаридный активный центр. Это вызывает конформационные
изменения, вследствие чего антитромбин из медленно действующего
ингибитора тромбина превращается в быстродейст-вующий ингибитор
нескольких факторов коагуляционного каскада. Из-за короткого
времени полужизни нефракционированный гепарин следует вводить
несколько раз в сутки подкожно или в виде непрерывной инфузии.
Более того, при использовании НФГ возможно возникновение таких
осложнений, как гепарин-индуцированная тромбоцитопения, кожные
реакции при подкожном введении и более редкие побочные эффекты
— остеопороз, гиперчувствительность.
НМГ получают из нефракционированного гепарина путем химической
или ферментной деполимеризации. По сравнению с нефракционированным гепарином, НМГ обладают более длительным периодом
полувыведения, их можно вводить 1 раз в сутки. Для профилактики ВТЭ
НМГ эноксапарин вводят 1 раз в сутки в дозе 40 мг (в Европе) или 2
раза в сутки в дозе 30 мг (в Северной Америке). При его применинии
реже развиваются гепарин-индуцированная тромбоцитопения и
гепарин-индуцированный остеопороз по сравнению с НФГ33. Однако,
поскольку НМГ существуют только в форме инъекций, их неудобно
использовать в амбулаторных условиях.
Пентасахарид фондапаринукс — первый представитель нового класса
селективных, но непрямых ингибиторов Ха фактора. Фондапаринукс — это
синтетический аналог натурального, связывающегося с антитромбином
пентасахарида, обнаруженного в гепарине и НМГ. При связывании
фондапаринукса с антитромбином происходит специфическое
ингибирование фактора Ха, вследствие чего предотвращается
образование и увеличение тромба. Биодоступность фондапаринукса при
подкожном введении — 100%, период полувыведения — около 17 ч. Как
15
Монография по Ксарелто®
НФГ и НМГ, фондапаринукс вводят подкожно33. Эффективно ингибируя
свободный фактор Ха, он не ингибирует фактор Ха, связываемый
с протромбином или находящийся внутри тромба (см. раздел 2)34.
В 4 крупных рандомизированных двойных слепых исследованиях
фазы III, проведенных у взрослых пациентов, которым произведено
хирургическое вмешательство по поводу перелома бедра, по плановому
протезированию тазобедренного сустава или обширное вмешательство
на коленном суставе, установ-лено, что при применении фондапаринукса
подкожно в дозе 2,5 мг 1 раз в сутки, начиная с первого дня после
операции, относительный риск возникновения ВТЭ снизился более чем на
50% по сравнению с таковым при использовании эноксапарина35—38. По
данным метаанализа этих исследований, серьезные кровотечения чаще
возникали при применении фондапаринукса (Р = 0,008), однако частота
клинически значимого кровотечения (ведущего к смерти, повторной
операции или возникающего в жизненно важном органе) в группах не
различалась39.
Антагонисты витамина К (варфарин) можно применять перорально, однако у них узкое терапевтическое окно, что требует тщательного контроля
степени коагуляции, на которую существенно влияют взаимодействие с
пищей и другими лекарственными средствами. Узкое терапевтическое
окно и многочисленные взаимодействия варфарина обуславливают высокий риск того, что доза не будет оптимальной40, что приводит к развитию
таких тяжелых осложнений, как серьезное кровотечение или инсульт.
Характеристика идеального антикоагулянта для применения внутрь
приведена в таблице 2.
Таблица 2. Характеристика идеального антикоагулянта для применения внутрь
♦
Очевидная эффективность, подтвержденная результатами крупных исследований
♦
Низкая частота побочных реакций
♦
Широкое терапевтическое окно
♦
Быстрое начало действия
♦
Минимальное взаимодействие с пищей и лекарственными средствами
♦
Короткий период полувыведения, что позволит быстро отменить препарат
при возникновении кровотечения
♦
Обратимое действие
♦
Доступность в клинической практике
Данные взяты из Piccini et al. (2008)41.
16
Ксарелто®: инновационный пероральный антикоагулянт
Раздел 2
Ксарелто®: инновационный пероральный
антикоагулянт
Краткий обзор
♦♦ Ксарелто® — это прямой специфический селективный ингибитор Ха фактора, который
выступает в качестве ключевого в коагуляционном каскаде.
♦♦ Фактор Ха катализирует преобразование протромбина в тромбин. Ксарелто® не
оказывает прямого действия на тромбин, а регулирует образование тромбина посредством
ингибирования фактора Ха .
♦♦ В отличие от непрямых ингибиторов фактора Ха, Ксарелто® напрямую угнетает как
свободный, так и связанный с фибрином фактор Ха и протромбиназый комплекс.
♦♦ Ксарелто® обладает предсказуемой фармакодинамикой и фармакокинетикой.
♦♦ Ксарелто® имеет хорошее соотношение пользы и риска в широком диапазоне доз.
Ксарелто®: прямой ингибитор Ха фактора
Ксарелто® (ривароксабан) — это первый прямой ингибитор Ха фактора.
Он один из представителей нового поколения препаратов, созданных
для удовлетворения клинической потребности в предотвра-щении ВТЭ
у взрослых пациентов, которым произведено плановое протезирование тазобедренного или коленного сустава. Ксарелто® разработан
также и для применения у пациентов, имеющих высокий риск
возникновения ТЭЛА. Взрослым пациентам, которым произведено
плановое протезирование тазобедренного или коленного сустава,
Ксарелто® назначают 1 раз в сутки по 1 таблетке 10 мг независимо
от возраста, пола, этнической принадлежности или массы тела.
Корректировать дозу не требуется. Преимуществом препарата является
и то, что пациентов не нужно обучать самостоятельно выполнять
инъекции.
17
2
Монография по Ксарелто®
Фармакокинетические и фармакодинамические свойства Ксарелто®
пациентам, которым предсказуемы, как и было показано в ходе исследований с участием
здоровых взрослых добровольцев и взрослых пациентов, которым
произведено
произведено плановое эндопротезирование тазобедренного или
плановое
коленного сустава42. Ксарелто® быстро абсорбируется, что обеспечивает
протезирование
тазобедренного или быстрое начало действия. Максимальная концентрация в плазме крови
(Сmax) достигается через 2-4 ч после применения внутрь. Абсолютная
коленного сустава,
Ксарелто® назначают биодоступность Ксарелто® при приёме в дозе 10 мг высокая (80-100%)43.
внутрь по 1 таблетке Конечный период полувыведения составляет в среднем 7-11 ч.
Взрослым
10 мг 1 раз в сутки
По результатам исследований II фазы по определению оптимальной
дозы, выявлено, что Ксарелто® обладает широким терапевтическим
коридором: отмечен широкий интервал доз между возникновением
антикоагулянтного эффекта и развитием кровотечения44—46.
Текущий контроль свертываемости и количества тромбоцитов не требуется. Кроме того, Ксарелто® имеет благоприятный профиль взаимодействия (см. раздел 5), его можно применять во время еды или натощак43,47.
Механизм действия Ксарелто®
Ксарелто® — это прямой специфический высокоселективный ингибитор
Ха фактора, фермента, который в коагуляционном каскаде выступает
и специфически
в качестве ключевой точки (рис. 2). В течение многих лет концепцию
ингибирует Ха
свертывания крови представляли в виде каскада с двумя четкими
фактор, фермент,
точками пуска: внутренного и внешнего путей. Однако, эволюция
который в
знаний о белках и клетках, вовлеченных в процесс свертывания
коагулянтном
крови, привела к созданию клеточной модели свертывания, которая
каскаде выступает
в качестве ключевого базируется на представление о взаимодействии клеточной активности
и белков свертывания, и приводит в результате к формированию
звена
тромба. В начальной фазе тканевой фактор (ТФ), связанный с
мембраной клеток, активирует фактор VII, преобразуя его в фактор
VIIа, что приводит к формированию комплекса ТФ—VIIа. Связанный с
мембраной клеток комплекс ТФ—VIIа активирует факторы IX и Х.
Ксарелто® напрямую
Фактор Ха преобразует небольшое количество протромбина (фактор
II) в тромбин (фактор IIа), который затем активирует фактор V и VIII.
В фазе распространения формируется протромбиназный комплекс,
18
Ксарелто®: инновационный пероральный антикоагулянт
НАЧАЛО
TFVIIa
X
IX
IXa
Xa
II
IIa
ФОРМИРОВАНИЕ
Тромба
2
ПРОТРОМБИН
ТРОМБИН
ФИБРИНОГЕН
ФИБРИН
НЕАКТИВНЫЙ ФАКТОР
АКТИВНЫЙ ФАКТОР
ТРАНСФОРМАЦИЯ
КАТАЛИЗ
Рис. 2 . Механизм свертывания крови. TF-тканевой фактор
состоящий из фактора Vа, фосфолипидов, ионов кальция и фактора
Ха. Этот комплекс преобразует большое количество протромбина в
тромбин, что называют «тромбиновым взрывом». Каждая молекула
фактора Ха приводит к образованию приблизительно 1000 молекул
тромбина50.
Как в модели внутренних/внешних путей коагуляционного каскада,
так и в клеточной модели свертывания, активация фактора Х с
преобразованием в Ха фактор играет ведущую роль, так как
19
Монография по Ксарелто®
это происходит еще до образования тромбина. Таким образом,
Ксарелто® не оказывает прямого действия на тромбин, он регулирует
его образование за счёт блокирования действия фактора Ха, а не
блокирует активность тромбина.
Теоретически
ингибирование
Единственными известными функциями фактора Ха являются участие
в процессе коагуляции и воспаления. В отличие от этого тромбин
обладает антикоагулянтными и противовоспалительными свойствами,
принимает участие в фибринолизе (опосредованно активируя
протеин С через систему тромбин-тромбомодулин) в дополнение к
его прокоагулянтной и провоспалительной активности34. Поэтому
теоретически нарушение тромбиновой функции с большей степенью
вероятности, чем ингибирование фактора Ха, может вызывать
непрогнозированные плейотропные эффекты, выходящие за пределы
коагуляционных34.
фактора Ха
обеспечивает
мощный способ
контроля
образования
фибрина и,
следовательно,
формирования
сгустка
Поскольку одна молекула фактора Ха вызывает образование
приблизительно 1000 молекул тромбина50, ингибирование фактора
Ха теоретически обеспечивает более мощный способ контроля
образования фибрина, чем инактивация тромбина. Ингибирование
фактора Ха снижает образование тромбина, а не его каталитическую
активность, и поэтому ожидается, что оно (ингибирование) не будет
модулировать регуляторные функции тромбина в контроле гемостаза,
в том числе пролиферацию клеток и активирование тромбоцитов51.
Ксарелто® ингибирует как свободный, так и связанный с фибрином
фактор Ха, а также протромбиназный комплекс. В этом его отличие
от непрямого ингибитора фактора Ха фондапаринукса, который
подавляет активность фактора Ха путем связывания с антитромбином
и усиления его действия, и не может подавлять связанный Ха фактор
в протромбиновом комплексе. Обеспечивает ли такое действие
Ксарелто® более широкое ингибирование фактора Ха — это вопрос,
требующий более подробного изучения. Молекула Ксарелто® по
размеру намного меньше комплекса фондапаринукс-антитромбин, что
может иметь клинические преимущества, поскольку Ксарелто® может
проникать в тромб более эффективно, чем фондапаринукс, связанный с
молекулой антитромбина33.
20
Ксарелто®: инновационный пероральный антикоагулянт
Предсказуемая фармакокинетика и фармакодинамика
Как было показано в исследованиях с участием здоровых добровольцев и пациентов, перенёсших плановое протезирование коленного
или тазобедренного сустава, Ксарелто® обладает предсказуемым
фармакокинетическим профилем. Препарат быстро абсорбируется
после введения внутрь, Сmax достигается через 2—4 ч42. Абсолютная
биодоступность высокая (80—100%)43. Отмечено пропорциональное
дозе время достижения концентрации в плазме с окончательным
периодом полувыведения в среднем 7—11 ч в неизменённом виде.
Ключевые фармакокинетические характеристики Ксарелто® приведены в таблице 3.
Кроме того, по данным проведенных исследований установлено, что
Ксарелто®:
♦♦ не накапливается при приёме повторных доз препарата
♦♦ можно применять независимо от приёма пищи, так как рН желудка
не влияет на абсорбцию
♦♦ минимально взаимодействует с другими лекарственными средствами
при их одновременном назначении, включая напроксен (500
мг), ацетилсалициловую кислоту (500 мг), клопидогрель (300 мг
нагрузочная доза с последующей поддерживающей дозой 75 мг)43
♦♦ сохраняет эффективность при крайних значениях массы тела42,52,53
♦♦ не имеет значительной вариабельности в фармакокинетике в
зависимости от пола, возраста и этнической принадлежности42
♦♦ выводится двумя путями
♦♦ не образует значимых активных циркулирующих метаболитов54.
2
Таблица 3. Фармакокинетические характеристики Ксарелто®
Абсолютная биодоступность
80—100% при дозе 10 мг
Период до достижения пиковой
концентрации в плазме
2—4 ч
Связывание с белками плазмы
92—95%
Объем распределения
0,62 л/кг
Метаболизм
CYP3A4, CYP2J2
CYP-независимые механизмы
Выведение
Почки: одна треть неизмененный препарат, печень: две трети метаболизируется в
неактивные продукты
Средний преиод окончательного полувыведения 7—11 ч
Системный клиренс
Приблизительно 10 л/ч
21
Монография по Ксарелто®
Аналогичным образом Ксарелто® обладает предсказуемой фармакодинамикой. В исследованиях in vitro установлено, что он является мощным
конкурентным ингибитором фактора Ха с Ki 0,4 нмоль/л55. Он высоко
селективен к фактору Ха и обладает ингибирующим эффектом более
чем в 10 000 раз превосходящим таковой соответствующих сериновых
протеаз55. По данным исследований in vivo, у животных с установленной
ВТЭ, Ксарелто® ингибирует активность фактора Ха при его применении в
дозах, которые не повышают время кровотечения в значительной мере55.
В исследованиях фазы I у здоровых добровольцев, получившим
многократные повторные дозы Ксарелто®, ингибирование активности
фактора Ха тесно коррелировало с концентрацией Ксарелто® в плазме
(рис. 3). Максимальное ингибирование фактора Ха в не изменённом
виде было аналогичным таковому, выявленному в первый день лечения в
пределах 1—4 ч после приёма42.
У здоровых лиц, которые принимали Ксарелто® в виде повторных
многократных доз (5, 10, 20, 30 мг 2 раза в сутки), наблюдалась прямая
линейная зависимость между протромбиновым временем и концентрацией
Ксарелто® в плазме. Протромбиновое время в нормальных условиях
увеличивалось в тех же пределах, что и после приёма первой дозы, однако
после протромбиновое время не возвращалось к исходному уровню в
течение 12 часов после приёма 20 и 30 мг дважды в сутки42.
ИНГИБИРОВАНИЕ
АКТИВНОСТИ
ФАКТОРА Ха,%
80
70
60
50
40
30
20
НА ПРАКТИКЕ
МОДЕЛЬ
10
0
0
100
200
300
400
500
КОНЦЕНТРАЦИЯ Ксарелто® В ПЛАЗМЕ, мкг/л
Рис. 3 . Концентрация Ксарелто® в плазме коррелирует со степенью ингибирования активности фактора Ха (r = 0,950). Адаптировано из Kubitsa et. al
(2005)42 c разрешения.
22
Ксарелто®: инновационный пероральный антикоагулянт
В этом и других исследованиях также показано, что Ксарелто®
не влияет на антитромбиновую и тромбиновую активность. Он,
скорее, удлиняет период до образования тромбина (рис. 4), а также
ингибирует пиковое образование тромбина и снижает общий объем
A
индуцированное
тромбоцитами
время образования тромбина
(минуты)
40
Ксарелто® 5 мг (n = 8)
Ксарелто® 30 мг (n = 8)
Плацебо (n = 8)
30
2
20
10
0
B
индуцированное
тромбоцитами
время образования тромбина
(минуты)
0
2
4
6
8
10 12 14 16 18 20 22 24
Время, ч
0
2
4
6
8
10 12 14 16 18 20 22 24
Время, ч
25
20
15
10
5
0
Рис. 4 . Ксарелто® удлиняет период образования тромбина как в плазме,
богатой тромбоцитами (А), так и бедной тромбоцитами (В), у здоровых добровольцев. Адаптировано из Harder et. al (2004)56.
23
Монография по Ксарелто®
образуемого тромбина (рис. 5)56. Не наблюдалось никакого влияния
на агрегацию тромбоцитов и тромбоцитарный гемостаз57. Более
того, Ксарелто® обладает прогнозируемой фармакокинетикой и
фармакодинамикой у взрослых пациентов, которым произведено
плановое вмешательство по протезированию тазобедренного или
коленного сустава58.
общий потенциал эндогенного тромбина после
активации внешнего пути тканевым факторами
C
80
60
40
20
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Время, ч
максимальный потенциал эндогенного
тромбина после активации коллагеном
внутреннего пути
B
100
D
100
80
60
40
20
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Время, ч
общий потенциал эндогенного тромбина после
активации свертывания посредством коллагена
максимальный потенциал эндогенного тромбина после активации свертывания посредством
тканевых факторов
A
100
80
60
40
20
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Время, ч
100
80
60
40
20
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Время, ч
Рис. 5 . Ксарелто® дозозависимо ингибирует пиковое образование тромбина (А, В) и снижает общее количество образованного тромбина (C, D) у здоровых добровольцев. Адаптировано из Harder et. al (2004)56.
24
Ксарелто®: клинические доказательства необходимости профилактики венозной тромбоэмболии
после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава
Раздел 3
Ксарелто®: клинические доказательства
необходимости профилактики венозной тромбоэмболии после планового эндопротезирования
тазобедренного или коленного сустава
Краткий обзор
♦♦ Плановое вмешательство по протезированию тазобедренного или коленного сустава
ассоциируется с высокой частотой возникновения ВТЭ после операции. В связи с этим
действующие руководства рекомендуют проводить таким пациентам фармакологическую
профилактику ВТЭ.
♦♦ В рамках исследований фазы II и III Ксарелто® назначался почти 8000 пациентов как средство профилактики ВТЭ после плановой операции по протезированию тазобедренного или
коленного сустава.
♦♦ Результаты клинических исследований фазы II свидетельствуют, что Ксарелто® имеет хорошее соотношение эффективности и безопасности при применении в дозе от 5 до 20 мг.
♦♦ Ни в одной из групп пациенты не прекратили лечение из-за подозрений на недостаточную
эффективность или безопасность препарата.
♦♦ В рамках программы исследований фазы II установлена как предпочтительная схема
профилактики ВТЭ у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию
тазобедренного или коленного сустава, в виде применения 1 таблетки 10 мг 1 раз в сутки,
сочетающая в себе эффективность с хорошим профилем безопасности.
♦♦ По данным четырех исследований RECORD, Ксарелто® более эффективен по сравнению
с эноксапарином в предотвращении ВТЭ у взрослых пациентов, которым произведено
плановое протезирование тазобедренного или коленного сустава. Такие результаты
получены при непосредственном сравнении с эноксапарином, оба препарата применяли
в течение одинакового периода (5 недель — в рамках RECORD1, 2 недели — RECORD3,
RECORD4), а также при сравнении пролонгированного (5 нед) курса тромбопрофилактики
с использованием Ксарелто® и короткого (2 недели) курса эноксапарина (RECORD2). В
каждом исследовании достигнута одинаково низкая частота больших и клинически значимых
небольших кровотечений (см. раздел 4).
25
3
Монография по Ксарелто®
♦♦ Пероральное применение препарата 1 раз в сутки обеспечит улучшение ведение пациентов, экономию рабочего времени среднего
медперсонала по сравнению с ныне действующими протоколами,
которые предписывают подкожное введение и корректировку дозы
♦♦ В исследованиях с Ксарелто® показано, что в текущем контроле
свертываемости нет необходимости, что удобно при применении
препарата в рутинной практике
♦♦ В текущих и будущих исследованиях будет изучена эффективность
Ксарелто® как антикоагулянта, применяющегося по неортопедическим показаниям. Обсуждение этих вопросов не входит в задачи данной монографии
Обзор программы клинических исследований Ксарелто®
Эффективность
Ксарелто® в
предотвращении
ВТЭ после планового
протезирования
Эффективность Ксарелто® в предотвращении ВТЭ после планового
протезирования тазобедренного или коленного сустава изучена в
рамках исследований фазы II (ODIXa44—46,59) и фазы III (группа исследований RECORD)60—63. Обобщены также результаты некоторых исследований фазы II, касающихся применения препарата по неортопедическим показаниям, в том числе для лечения и вторичной профилактики
ВТЭ (ODIXa-DVT, EINSTEIN-DVT)64,65.
тазобедренного или
коленного сустава
продемонстрирована
в рамках широкой
программы
клинических
исследований
26
В настоящее время проводятся и планируются дальнейшие исследования фазы II и фазы III, в ходе которых оценивается возможность
применения Ксарелто® по другим показаниям. Эти исследования
посвящены лечению и вторичной профилактике ВТЭ, профилактике
инсульта у пациентов с мерцательной аритмией, профилактике ВТЭ у
пациентов, госпитализированных по поводу острого нехирургического
заболевания, вторичной профилактике ОКС. Ожидается, что в целом
в рамках всей программы клинических исследований будут оценены
результаты, полученные при обследовании 50 000 пациентов. Эти
показания в данный момент не являются зарегистрированными и не
входят в утверждённую инструкцию по медицинскому применению
Ксарелто®. Краткая характеристика программы клинических исследований Ксарелто® представлена в таблице 4.
Ксарелто®: клинические доказательства необходимости профилактики венозной тромбоэмболии
после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава
Профилактика венозной тромбоэмболии после планового
протезирования тазобедренного или коленного сустава:
итоги программы исследований II фазы
Исследование ODIXa-HIP1
На основании фармакокинетических и фармакодинамических данных
исследований фазы I, первое исследование фазы II по применению
Ксарелто® для предотвращения ВТЭ после планового вмешательства
по протезированию тазобедренного сустава (ODIXa-HIP1) было
спланировано как открытое исследование проверки обоснованности
концепции повышения дозировки59. Взрослые, подвергавшиеся плановому
протезированию тазобедренного сустава (n = 625), получали Ксарелто® в
течение 8 дней (2, 5, 5, 10, 20 или 30 мг два раза в день или 30 мг один раз
в день). Препарат сравнения эноксапарин (40 мг) вводили подкожно один
раз в день.
3
Таблица 4. Программа клинических исследований Ксарелто®
Профилактика ВТЭ после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава
Фаза II
ODIXa-HIP1
Открытое исследование для проверки обоснованности концепции увеличения доз и оценки эффективности препарата с использованием схемы назначения Ксарелто® 1 или 2 раза в сутки взрослым
пациентам, подвергшимся протезированию тазобедренного сустава (n = 641)
ODIXa-HIP2
Двойное слепое исследование по подбору дозы с применением Ксарелто® 2 раза в сутки у
взрослых пациентов, которым произведено протезирование тазобедренного сустава (n = 722)
ODIXa-KNEE
Двойное слепое исследование фазы IIb по подбору дозы, в ходе которого изучались схемы применения Ксарелто® 2 раза в сутки у взрослых пациентов, подвергшихся протезированию коленного сустава (n = 621)
ODIXa-OD.HIP
Двойное слепое исследование фазы IIb по подбору дозы, в ходе которого изучались схемы применения Ксарелто® 1 раз в сутки у взрослых пациентов, подвергшихся протезированию тазобедренного сустава (n = 873)
Фаза III
Рандомизированное двойное слепое исследование безопасности/эффективности с активным контролем 5 нед. терапии Ксарелто® 1 раз в сутки внутрь по сравнению с 5 нед. терапии эноксапарином
подкожно 1 раз в сутки у взрослых пациентов, подвергшихся протезированию тазобедренного сустава (n = 4541)
Рандомизированное двойное слепое исследование безопасности/эффективности с активным контролем: пролонгированный (5 нед) курс терапии Ксарелто® 1 раз в сутки внутрь в
сравнении с коротким (10—14 дней) курсом терапии эноксапарином подкожно 1 раз в сутки у взрослых пациентов, которым произведено протезирование тазобедренного сустава
(n = 2509)
Рандомизированное двойное слепое исследование безопасности/эффективности с активным
контролем: курс терапии Ксарелто® 10—14 дней 1 раз в сутки внутрь в сравнении с курсом
10—14 дней терапии эноксапарином подкожно 1 раз в сутки у взрослых пациентов, которым
произведено протезирование коленного сустава (n = 2531)
(продолжение на следующей странице)
27
Монография по Ксарелто®
Таблица 4. Программа клинических исследований Ксарелто® (продолжение)
Рандомизированное двойное слепое исследование безопасности/эффективности с активным контролем: курс терапии Ксарелто® 10—14 дней 1 раз в сутки внутрь в сравнении с курсом 10—14 дней терапии
эноксапарином подкожно 2 раза в сутки у взрослых пациентов, которым произведено протезирование
коленного сустава (n = 3148)
Лечение ТГВ и вторичная профилактика ВТЭ*
Фаза II
ODIXa-DVT
Исследование по изучению схем лечения Ксарелто® 1 раз в сутки и 2 раза в сутки по сравнению
с эноксапарином 2 раза в сутки с последующим переходом на антагонисты витамина К в лечении пациентов с проксимальным ТГВ
EINSTEIN-DVT
Исследование по подбору дозы Ксарелто® для лечения пациентов с острым симптомным ТГВ
Фаза III
EINSTEIN-DVT
Многоцентровое рандомизированное открытое исследование со слепой оценкой, управляемое
по событиям, предпринимаемое с целью доказательства, что Ксарелто® не уступает препарату
сравнения. Оценка эффективности Ксарелто® при продолжительности лечения 3, 6 и 12 мес. у
пациентов с подтвержденным диагнозом острого симптомного ТГВ бессимптомной ТЭЛА
EINSTEIN-PE
Многоцентровое рандомизированное открытое исследование со слепой оценкой, управляемое по событиям, предпринимаемое с целью доказательства, что эффективность Ксарелто® не
уступает препарату сравнения при продолжительности лечения 3, 6 и 12 мес. у пациентов с подтвержденным диагнозом острой симптомной ТЭЛА с или безсимптомного ТГВ
EINSTEIN-Extension
Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование,
управляемое по событиям, предпринятое с целью доказать, что эффективность Ксарелто® превосходит препарат сравнения у пациентов с подтвержденным симптомным ТГВ или ТЭЛА, которым
произведен курс лечения 6—12 мес. Ксарелто® или антагонистами витамина К
Профилактика инсульта у пациентов с мерцательной аритмией*
Фаза III
ROCKET-AF
Рандомизированное двойное слепое исследование с параллельными группами, предпринятое с целью доказать, что эффективность и безопасность Ксарелто® 1 раз в сутки не уступает
препарату сравнения варфарину внутрь в индивидуально подобранной дозе, назначаемой с
целью предотвращения тромбоэмболических осложнений у пациентов с мерцательной аритмией, не связанной со стенозом митрального клапана
Профилактика тромбоэмболических явлений у пациентов терапевтического профиля с острым заболеванием*
Фаза III
MAGELLAN
Сравнение эффективности Ксарелто® и эноксапарина у пациентов, госпитализированных в связи с острой терапевтической патологией
Вторичная профилактика ОКС*
Фаза II
ATLAS
Исследование по подбору и подтверждению пероральной дозы Ксарелто® у пациентов с ОКС
*Ксарелто® в настоящее время не зарегистрирован для использования по таким показаниям.
ATLAS — Anti-Factor Xa Therapy to Lower cardiovascular events in addition to aspirin with/without thienopyridine therapy in subjects with Acute Сoronary Syndrome
MAGELLAN — Multicentere rAndomized, parallel Group, Efficacy superiority study in hospitalized medically iLL patients comparing rivaroxabAN with enoxaparin
ODIXa — Oral, Direct Inhibitor of Factor Xa
RECORD — REgulation of Coagulation in major Orthopaedic surgery reducing the Risk of DVT and PE
ROCKET-AF — Rivaroxaban Once-daily oral direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonist for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation
ТГВ — тромбоз глубоких вен; ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии; ВТЭ — венозная тромбоэмболия.
28
Ксарелто®: клинические доказательства необходимости профилактики венозной тромбоэмболии
после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава
На основании результатов исследования ODIXa-HIP1, ODIXa-HIP2 и
ODIXa-KNEE фазы IIb по подбору дозы решено остановиться на схемах
применения препарата 2 раза в сутки. Оба исследования были двойными слепыми с двойным контролем с активным использованием препарата сравнения в качестве контроля и оба — с подбором дозы. Пациенты
рандомизированы в группы: 8 суток применения Ксарелто® (2,5, 5, 10, 20
и 30 мг 2 раза в сутки) или эноксапарин 40 мг 1 раз в сутки (ODIXa-HIP2)
или 30 мг 2 раза в сутки (ODIXa-KNEE). Изучены 12 разных дозировок
в диапазоне от 2,5 до 30 мг 2 раза в день более чем у 1300 взрослых
пациентов, которым произведено протезирование тазобедренного
или коленного сустава44,45. Результаты этих исследований показали, что
Ксарелто® обеспечивает:
В рамках
исследований
фазы II двукратное
в сутки применение
Ксарелто® в четырех
различных разовых
дозировках
обеспечивало
сходную с
эноксапарином
эффективность и
безопасность
♦♦ широкий терапевтический корридор дозировок, обеспечивающих
антитромботический эффект без развития кровотечения
♦♦ сходную с эноксапарином эффективность и безопасность при применении в дозах от 5 до 20 мг в сутки (таблица 5)
3
Таблица 5. Частота достижения первичной конечной точки эффективности (комбинация объективно подтвержденного ТГВ, нелетальной ТЭЛА и смерти от всех причин) в рамках программы клинических исследований Ксарелто® фазы IIb (ODIXa-HIP2, ODIXa-KNEE, кумулятивный анализ и ODIXaOD.HIP)44—46,67.
Исследование
Эноксапарин*
Ксарелто®, 2 раза в сутки
2,5 мг
5 мг
10 мг
20 мг
30 мг
ODIXa-HIP2
1 5,4%
(16/104)
13,8%
(15/109)
11,9%
(12/101)
18,2%
(18/99)
6,9%
(2/29)
1 7,0%
(18/106)
ODIXa-KNEE
31,7%
(20/63)
40,4%
(23/57)
23,3%
(14/60)
35,1%
(20/57)
25,4%
(15/59)
44,3%
(31/70)
Объединенный анализ
21,6%
(36/167)
22,9%
(38/166)
16,1%
(26/161)
24,4%
(38/156)
19,3%
(17/88)
27,8%
(49/176)
Исследование
ODIXa-OD.HIP
Эноксапарин,
1 раз в сутки
Ксарелто®, 1 раз в сутки
5 мг
10 мг
20 мг
30 мг
40 мг
40 мг
14,9%
(14/94)
10,6%
(12/113)
8,5%
(9/106)
13,5%
(14/104)
6,4%
(6/94)
25,2%
(27/107)
*Эноксапарин вводили подкожно в дозе 40 мг 1 раз в сутки в рамках исследования ODIXa-HIP2 и 30 мг 2 раза в сутки — ODIXa-KNEE.
29
Монография по Ксарелто®
Частота ВТЭ при использовании одних и тех же дозировок была выше
в исследовании ODIXa-KNEE, чем в ODIXa-HIP2. Установлено, что
частота возникновения ВТЭ больше у пациентов, которым произведено
плановое протезирование коленного сустава, чем у тех, кому
осуществляли плановое протезирование тазобедренного сустава29,66.
Общая суточная доза Ксарелто® 5—20 мг обеспечивала наиболее
благоприятную комбинацию эффективности и безопасности67.
Кумулятивный анализ данных исследований фазы II,
касавшихся пациентов, оперированных на тазобедренном
и коленном суставе67
В рамках исследований фазы IIb ODIXa-HIP2, ODIXa-KNE изучены те
же схемы применения Ксарелто® 2 раза в сутки и первичные конечные точки эффективности (большие ВТЭ, рассматривавшиеся как
комбинация ТГВ, ТЭЛА и смерть вследствие всех причин) и вторичные
конечные точки оценки эффективности (тяжелая ВТЭ: комбинация
проксимального ТГВ, ТЭЛА и смерть вследствие ВТЭ), что позволило
оценивать данные эффективности и безопасности целиком в
предварительно спланированном интегрированном анализе. Анализ
кумулятивных данных двух исследований проведён для подкрепления
доказательств, полученных в ходе отдельных исследований.
Частота развития общей ВТЭ у пациентов, получавших Ксарелто®
(2,5-30 мг 2 раза в сутки) состовляла 16,1-24,4%, у получавших
эноксапарин 27,8% (табл. 4). Анализ показал плоский дозозависимый
ответ антикоагулянтной эффективности, подтверждавшей полностью
результаты отдельно проведенных исследований (р=0,39; рис. 6).
Тяжелая ВТЭ отмечена у 1,1-3,2% пациентов, получавших Ксарелто®,
и у 4,5% — эноксапарин. Как и в случае общей ВТЭ, дозозависимый
ответ был плоским. Эти данные свидетельствуют, что применение
Ксарелто® 2 раза в сутки эффективно предотвращает развитие ВТЭ
у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию
тазобедренного или коленного сустава. Общая суточная доза
Ксарелто® в пределах 5-20 мг обеспечивала наиболее выгодное
соотношение эффективность/безопасность. Данные о безопасности
и переносимости Ксарелто® приведены в разделе 4.
30
Ксарелто®: клинические доказательства необходимости профилактики венозной тромбоэмболии
после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава
Исследование ODIXa-OD.HIP46
Доказательства,
полученные
при
анализе
результатов
фармакокинетических и фармакодинамических исследований,
свидетельствуют о том, что применение Ксарелто® 1 раз в сутки
будет эффективным и обладать хорошим профилем безопасности
у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию
тазобедренного или коленного сустава. Например, симуляция
концентрации Ксарелто® в плазме крови пациентов с особыми
демографическими параметрами (низкая масса тела, преклонный
возраст, низкий клиренс креатинина), получавших Ксарелто®
по 1 таблетке 10 мг 1 раз в сутки, показала, что избранная
фиксированная доза подойдет всем пациентам с такими
демографическими характеристиками, а, следовательно, подойдет
среднестатистическому пациенту.
3
Исследование ODIXa-OD.HIP было рандомизированным двойным
слепым c двойным плацебо исследованием по подбору дозы,
предусматривавшим оценку эффективности и безопасности применения Ксарелто® 1 раз в сутки на фоне восьмикратно повышаемой
дозы в целях предотвращения ВТЭ у взрослых пациентов, подвергшихся первичному протезированию тазобедренного сустава (n =
873). Пациентам давали 1 таблетку Ксарелто® (5, 10, 20, 30 или 40
мг) или вводили эноксапарин подкожно (40 мг) 1 раз в сутки в течение
6—10 суток после вмешательства.
Это исследование продемонстрировало, что Ксарелто® 1 раз в сутки
был эффективным при любой разовой дозе в диапазоне восьмикратно
повышаемых дозировок (5-40 мг), его эффективность была сходна с
таковой эноксапарина (40 мг) (рис. 7)46. Собственно говоря, частота
достижения первичной конечной точки эффективности (комбинация
ТГВ, ТЭЛА и смерти от всех причин) была несколько меньше, чем
в исследовании ODIXa-HIP2 (исследование по подбору дозы,
изучена эффективность применения Ксарелто® 2 раза в сутки)45
— соответственно, 14,9, 10,6 и 8,5% при общей суточной дозе
Ксарелто® 5, 10 и 20 мг (при назначении 1 раз в сутки) и 15,4, 13,8 и
11,9%, соответственно (при применении 2 раза в сутки).
31
Монография по Ксарелто®
Частота
достижения
первичной
конечной точки
эффективности, %
40
ТГВ, ТЭЛА, СМЕРТЬ ОТ ВСЕХ ПРИЧИН
МАССИВНОЕ КРОВОТЕЧЕНИЕ
30
20
10
0
0
5 10
20
30
40
ДОЗА Ксарелто®, мг/сутки
50
60
40
ДОЗА
ЭНОКСАПАРИНА,
мг/сутки
Рис. 6 . Дозозависимый ответ демонстрирует расчетный показатель частоты
достижения первичной конечной точки эффективности (комбинация объективно подтвержденного ТГВ, нелетальной ТЭЛА и смерти от всех причин) и первичной конечной точки безопасности (серьезное послеоперационное кровотечение) в рамках кумулятивного анализа исследований ODIXa. Сплошные
линии — кривые соотношения доза-ответ при применении Ксарелто®, рассчитанные методом логистической регрессии, включая общую суточную дозу
как ковариату; пунктирные линии — нижний и верхний 95% доверительные
интервалы. Точками обозначена частота. Адаптировано из Fisher et al. (2007)
с разрешения67.
На основании такой оценки эффективности и результатов анализа
безопасности установлено, что при применении Ксарелто® в дозе
10 мг 1 раз в сутки внутрь достигнуто хорошее соотношение пользы
1 раз в сутки внутрь
и риска (рис. 7), эта доза выбрана для дальнейшего изучения в рамотмечено хорошее
соотношение пользы и ках программы клинических исследований фазы III RECORD68.
При назначении
Ксарелто® в дозе 10 мг
риска в исследованиях
фазы II, эта доза
выбрана для
дальнейшего
Профилактика венозной тромбоэмболии после плановой
операции по эндопротезированию тазобедренного или
коленного сустава: краткий обзор программы фазы III
изучения в рамках
RECORD — это международная программа четырех клинических
исследований Ксарелто® фазы III с участием более 12 500 взрослых
исследований RECORD пациентов, у которых осуществлено плановое протезирование
тазобедренного или коленного сустава. В рамках исследований
программы
клинических
32
Ксарелто®: клинические доказательства необходимости профилактики венозной тромбоэмболии
после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава
A
Частота
достижения
первичной
конечной точки
эффективности, %
40
30
20
10
0
0
5
10
20
30
®
ДОЗА Ксарелто , мг/сутки
40
40
ДОЗА
ЭНОКСАПАРИНА,
мг/сутки
B
3
40
Частота
достижения
вторичной
конечной точки
эффективности, %
30
20
10
0
0
5
10
20
30
ДОЗА Ксарелто®, мг/сутки
40
40
ДОЗА
ЭНОКСАПАРИНА,
мг/сутки
Рис. 7. Частота достижения A — первичной конечной точки эффективности (общая ВТЭ: комбинация объективно подтвержденного ТГВ, нелетальной
ТЭЛА и смерти вследствие всех причин); B — вторичной конечной точки эффективности (тяжелая ВТЭ: комбинация проксимального ТГВ, ТЭЛА и смерти
вследствие ВТЭ) в зависимости от дозы Ксарелто® после протезирования
тазобедренного сустава в исследовании ODIXa-OD.HIP. Сплошные линии
— кривые соотношения доза-ответ для Ксарелто®, рассчитанные методом
логистической регрессии, включая общую суточную дозу как ковариату;
пунктирные линии — нижний и верхний 95% доверительные интервалы46.
33
Монография по Ксарелто®
RECORD1, RECORD2 и RECORD3 сравнивали эффективность схемы
применения Ксарелто® внутрь (1 таблетка 10 мг 1 раз в сутки) и введения
эноксапарина 40 мг подкожно 1 раз в сутки для профилактики ВТЭ.
В
исследовании
RECORD1
сравнивали
эффективность
применения Ксарелто® и эноксапарина в течение курса лечения
продолжительностью 5 недель у взрослых пациентов, подвергшихся
плановому протезированию тазобедренного сустава60.
В
исследовании
RECORD2
сравнивали
эффективность
®
пролонгированного курса Ксарелто (5 недель) и короткого курса
эноксапарина (2 недели) у взрослых пациентов, подвергшихся
плановому протезированию тазобедренного сустава61.
В исследовании RECORD3 изучена эффективность применения
Ксарелто® в течение курса лечения продолжительностью 10-14 суток
у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию
коленного сустава, по сравнению с таковой при использовании
эноксапарина курсом 10—14 дней подкожно 1 раз в сутки62.
В исследовании RECORD4 сравнивали лечение Ксарелто®, назначаемого
внутрь (1 таблетка 10 мг 1 раз в сутки) и введение эноксапарина (30 мг)
подкожно 2 раза в сутки в течение 10-14 сут у взрослых пациентов,
подвергшихся плановому протезированию коленного сустава63. Краткая
характеристика дизайна исследований приведена в таблице 6.
Таблица 6. Более 12 500 взрослых пациентов из 39 стран приняли участие в 4 рандомизированных
двойных слепых исследованиях фазы III RECORD. В рамках этой программы проведено сравнение схем
применения Ксарелто® внутрь 1 раз в сутки (1 таблетка 10 мг) и подкожного введения эноксапарина для
предотвращения ВТЭ у взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию тазобедренного
или коленного сустава60—63.
Исследование
Длительность терапии после вмешательства, сутки
Эноксапарин
Число
рандомизированных
пациентов
31—39
31—39
4541
(ТЭТ)
31—39
10—14,
затем плацебо до 39 суток
2509
(ТЭК)
10—14
10—14
2531
(ТЭК)
10—14
10—14
3148
Ксарелто
(ТЭТ)
®
ТЭТ — тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава; ТЭК — тотальное эндопротезирование коленного сустава.
34
Ксарелто®: клинические доказательства необходимости профилактики венозной тромбоэмболии
после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава
Первичную оценку эффективности проводили по параметру общей ВТЭ
(комбинация частоты асимптомного ТГВ, обязательно подтвержденного
данными венографии, нелетального симптомного ТГВ, нелетальной
ТЭЛА и смерти вследствие всех причин); основным вторичным критерием
эффективности была тяжелая ВТЭ (комбинация проксимального ТГВ,
ТЭЛА и смерти вследствие ВТЭ). Эти критерии были сопоставимы во всех
исследованиях RECORD. Остальными критериями эффективности были
частота всех случаев проксимального и дистального ТГВ, симптомной
ВТЭ в период лечения и наблюдения, смерть в период наблюдения.
Первичная конечная
точка для всех
исследований
RECORD общая
ВТЭ: комбинация
объективно
подтвержденного
ТГВ, нелетальной
ТЭЛА и смерти
вследствие всех
RECORD1: Ксарелто более эффективно предотвращает ВТЭ
после эндопротезирования тазобедренного сустава
по сравнению с таковой эноксапарина60
®
причин
RECORD1 — это рандомизированное двойное слепое исследование,
в котором сравнивали эффективность применения Ксарелто® и
эноксапарина в предотвращении ВТЭ у 4541 взрослых пациентов,
подвергшихся плановому протезированию тазобедренного сустава.
Эноксапарин вводили за 12 ч до операции, а затем через 6-8 ч после
ушивания операционной раны. Ксарелто® начинали применять через
6-8 ч после ушивания операционной раны. Затем каждый препарат
давали через каждые (24±2) ч в вечернее время в течение всего периода исследования (5 недель), обязательно проводили двустороннюю
венографию на следующий день после последнего введения
препарата. Пациенты наблюдались ещё в течение 30-35 дней после
приёма последней дозы препарата исследования. В исследовании
RECORD1 проводилась начальная оценка по принципу «не хуже»,
которая продемонстрировала, что эффективность Ксарелто® не
уступает таковой эноксапарина (р < 0,001) в популяции пациентов «по
протоколу», затем уже проводилась оценка по принципу «превосходит»
в модифицированной, в зависимости от назначенного лечения,
популяции пациентов (т.е. пациентам, которым произведено плановое
вмешательство, и получавшим лечение в рамках исследования,
проведено адекватное обследование на предмет выявления ВТЭ).
3
При анализе частоты достижения первичной конечной точки
эффективности
установлено,
что
применение
Ксарелто®
способствовало снижению относительного риска возникновения ВТЭ на
35
Монография по Ксарелто®
Данные
исследования
RECORD1
подтверждают
70% (р < 0,001) по сравнению с таковым при использовании эноксапарина)
(табл. 7). Еще большее снижение относительного риска отмечено при
анализе вторичной конечной точки эффективности в отношении тяжелой
ВТЭ — на 88% (р < 0,001).
большую
Ключевая вторичная конечная точка в исследованиях RECORD
предусматривала оценку снижения частоты развития симптомной ВТЭ.
применения
Ксарелто® при приеме Наблюдаемая частота симптомной ВТЭ была схожей в группе Ксарелто®
и в группе эноксапарина (0,3% и 0,5% соответственно) (табл. 7).
1 таблетки 1 раз
эффективность
в сутки по сравнению
с подкожным
введением
эноксапарина
Данные RECORD1 демонстрируют большую эффективность терапии10 мг
Ксарелто® внутрь в сравнении с 40 мг эноксапарином подкожно в снижении
риска общей ВТЭ и тяжелой ВТЭ у взрослых пациентов, подвергающихся
плановому протезированию тазобедренного сустава.
Таблица 7. Частота и снижение относительного риска при анализе первичной и вторичной конечных
точек эффективности в рамках исследований RECORD60—63.
Исследование/
конечная точка
Первичная конечная
точка эффективности
Тяжелая ВТЭ
Симптомная ВТЭ
Первичная конечная
точка эффективности
Тяжелая ВТЭ
Симптомная ВТЭ
Первичная конечная
точка эффективности
Тяжелая ВТЭ
Симптомная ВТЭ
Ксарелто®
10 мг 1 раз в сутки
Эноксапарин*
RRR
р
1,1 % (1 8/1 595)
3,7% (58/1 558)
70%
< 0,001
0,2% (4/1 686)
0,3% (6/21 93)
Пролонгированная
профилактика (5 нед.)
2,0% (33/1 678)
0,5% (11/2206)
Короткий курс
профилактики (2 нед.)
80%
< 0,001
n.s.
2,0% (17/864)
9,3% (81/869)
79%
< 0,0001
0,6% (6/961)
0,2% (3/1 21 2)
5,1% (49/962)
1,2% (15/1 207)
88%
80%
< 0,001
0,009
9,6% (79/824)
18,9% (166/878)
49%
< 0,001
1,0% (9/908)
0,7% (8/1 201)
2,6% (24/925)
2,0% (24/1 21 7)
61%
66%
0,01
0,008
31%
0,01
Первичная конечная
точка эффективности
Тяжелая ВТЭ
6,9% (67/975)
10,1% (97/959)
1,2% (13/1 122)
2,0% (22/1 11 2)
n.s.
Симптомная ВТЭ
0,7% (11/1526)
1,2% (18/1 508)
n.s.
* Эноксапарин вводили подкожно в дозе 40 мг 1 раз в сутки в рамках исследований RECORD1-3. В рамках RECORD4 доза составила 30 мг 2 раза в сутки.
n.s. — недостоверно; RRR — снижение относительного риска при применении Ксарелто® по сравнению с таковым при использовании эноксапарина.
36
Ксарелто®: клинические доказательства необходимости профилактики венозной тромбоэмболии
после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава
RECORD2: пролонгированный курс применения Ксарелто®
более эффективно профилактирует ВТЭ после эндопротезирования
тазобедренного сустава по сравнению коротким курсом
профилактики ВТЭ с использованием эноксапарина61
Данные
исследования
RECORD2
демонстрируют
превосходящую
RECORD2 — рандомизированное двойное слепое исследование,
предусматривающее доказательства превосходства исследуемого препарата, сравнивающее эффективность пролонгированного
курса профилактики ВТЭ с помощью Ксарелто® и краткосрочной
профилактики с использованием эноксапарина подкожно как
средства профилактики ВТЭ у 2509 взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию тазобедренного сустава.
эффективность
пролонгированного
применения
Ксарелто®
по сравнению
с короткой схемой
с использованием
эноксапарина
Данные исследования RECORD2 свидетельствовали о превосходящей
эффективности пролонгированной схемы с использованием
Ксарелто® по сравнению с короткой схемой с использованием
эноксапарина. Ксарелто® применяли (35±4) суток; эноксапарин —
10-14 суток, после чего назначали плацебо внутрь вплоть до (35±4)
дня после операции.
3
В рамках исследования RECORD2 более длительная схема
тромбопрофилактики с использованием Ксарелто® 10 мг
внутрь оказалась существенно эффективнее короткого курса
тромбопрофилактики с применением эноксапарина 40 мг подкожно
как средства предотвращения ВТЭ и обеспечила снижение
относительного риска возникновения ВТЭ на 79% — при анализе
первичной конечной точки эффективности (р < 0,001). Еще большее
снижение относительного риска ВТЭ наблюдали при анализе
вторичной конечной точки эффективности частоты тяжелой ВТЭ —
88% (р < 0,001).
Использование более длительной схемы профилактики на основе
Ксарелто® оказалось существенно эффективнее короткой схемы на
основе эноксапарина в предотвращении симптомных осложнений
(снижение относительного риска на 80%, (р = 0,009). Результаты
исследования свидетельствуют, что длительное применение антикоагулянтов может обеспечить клинически значимое снижение частоты
возникновения симптомной ВТЭ у взрослых пациентов, подвергшихся
плановому протезированию тазобедренного сустава.
37
Монография по Ксарелто®
RECORD3: Ксарелто® более эффективно предотвращает ВТЭ после
эндопротезирования коленного сустава по сравнению с эноксапарином62
RECORD3 — рандомизированное двойное слепое исследование,
в котором сравнивали эффективность Ксарелто® и эноксапарина
как средства предотвращения ВТЭ у 2531 пациента, подвергшихся
плановому
протезированию
коленного
сустава.
Пациенты
рандомизированы в группы, одним назначали Ксарелто® внутрь 10 мг
1 раз в сутки, другим — эноксапарин подкожно 40 мг 1 раз в сутки в
течение 10—14 суток после вмешательства.
Исследование RECORD3 включало начальную оценку по принципу
«не хуже», установлено, что Ксарелто® не уступает эноксапарину
(р < 0,001) в популяции «по протоколу», затем проводили оценку превосходства в популяции, модифицированной зависимости от намерения
лечиться.
Применение Ксарелто® обеспечило снижение относительного риска
возникновения ВТЭ по данным анализа первичной конечной точки
по сравнению с таковым при использовании эноксапарина на 49%
(р < 0,001), при анализе вторичной конечной точки эффективности в
отношении частоты тяжелой ВТЭ снижение относительного риска
составило 61% (р = 0,01).
RECORD3
Снижение относительного риска возникновения симптомной ВТЭ в
исследовании RECORD3 при применении Ксарелто® по сравнению
превосходящую
с эноксапарином составило 66% (р = 0,008). Частота выявления
эффективность
симптомной ВТЭ в период наблюдения была несколько больше при
схемы применения
назначени Ксарелто®, чем эноксапарина (соответственно 0,4 и 0,2%),
Ксарелто® 1 таблетка
хотя эти различия недостоверны (р = 0,44). В исследовании RECORD3
10 мг 1 раз
впервые показано, что применение антикоагулянтов способствовало
в сутки внутрь по
клинически значимому уменьшению частоты симптомной ВТЭ у взрослых
сравнению с таковой
пациентов, подвергшихся плановому протезированию коленного
эноксапарина при
сустава.
демонстрирует
его подкожном
введении
38
Данные исследования RECORD3 свидетельствовали о превосходящей
эффективности Ксарелто®, назначаемого в виде 1 таблетки 10 мг 1 раз в
сутки по сравнению с таковой при подкожном введении эноксапарина.
Ксарелто®: клинические доказательства необходимости профилактики венозной тромбоэмболии
после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава
RECORD4: применение Ксарелто® по 1 таблетке 1 раз в сутки
более эффективно предотвращает ВТЭ после эндопротезирования
коленного сустава по сравнению с таковой при использовании
эноксапарина 2 раза в сутки63
RECORD4 — рандомизированное двойное слепое исследование, в
котором сравнивали эффективность схем применения Ксарелто® перорально 1 раз в сутки и эноксапарина подкожно 2 раза в сутки в
предотвращении ВТЭ у 3148 взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию коленного сустава. Пациенты рандомизированы в группы: одним назначали Ксарелто® 10 мг 1 раз в сутки, другим
эноксапарин 30 мг 2 раза в сутки в течение 10—14 суток, обязательно проводили двустороннюю венографию на следующий день после
окончания лечения. Ксарелто® назначали через 6—8 ч после ушивания
операционной раны, затем через каждые (24±2) ч в течение 10—14
суток. Эноксапарин вводили через 12—24 ч после ушивания операционной раны, затем через каждые (12±2) ч в течение 10—14 суток. Наблюдение за пациентами осуществляли в течение 30—35 суток после
введения последней дозы. На фоне приёма Ксарелто® относительный
риск возникновения ВТЭ по данным анализа первичной конечной точки эффективности, был ниже, чем при использовании эноксапарина у
взрослых пациентов, подвергшихся плановому протезированию коленного сустава.
В рамках
исследования
RECORD4 применения
Ксарелто®
1 раз в сутки
способствовало
существенному
снижению
относительного
риска ВТЭ
3
Прежде чем оценивать преимущества препарата на модифицированной популяции, в исследовании RECORD4 проведена начальная оценка
по принципу «не хуже», ее результаты свидетельствовали, что Ксарелто® не уступает эноксапарину (р < 0,001) в популяции «по протоколу».
Применение Ксарелто® обеспечило снижение относительного риска
частоты достижения первичной конечной точки эффективности на 31%
по сравнению с таковым при использовании эноксапарина (р =
0,01). Также отмечалось значительное снижение частоты достижения вторичной конечной точки эффективности в отношении тяжелой
ВТЭ и симптомной ВТЭ, однако это снижение было недостоверным.
39
Монография по Ксарелто®
Выводы по исследованиям RECORD
Применение Ксарелто® для профилактики ВТЭ у взрослых пациентов,
подвергшихся плановому протезированию тазобедренного или
коленного сустава, удобно способом применения — 1 таблетка 1 раз
в сутки, не требуется коррекция дозы в зависимости от возраста, пола,
расы и массы тела, а также нет необходимости в рутинном контроле
свертываемости крови.
Во всех исследованиях RECORD приняли участие пациенты обоего
пола, представители не только европеоидной расы, пациенты, которым
проводили сопутствующую медикаментозную терапию; следовательно,
результаты этих исследований можно применить в разнообразных группах
пациентов, которых обследуют в реальной клинической практике.
В совокупности результаты исследований RECORD свидетельствуют,
что Ксарелто® может стать широко используемым антикоагулянтом,
применяемым для профилактики ВТЭ у взрослых пациентов,подвергшихся плановому протезированию тазобедренного или коленного сустава.
40
Безопасность и переносимость Ксарелто®
Раздел 4
Безопасность и переносимость Ксарелто®
Краткий обзор
♦♦ К концу октября 2008 года безопасность Ксарелто® изучена в популяции приблизительно
13 000 пациентов в той части кли-нической программы, которая была выполнена на тот
момент. Из них более 3000 пациентов проведено лечение в течение, как минимум, 2
месяцев
♦♦ Профиль побочных явлений и тяжелых побочных реакций Ксарелто® был аналогичен
таковому эноксапарина во всех исследованиях RECORD
♦♦ Распространенными побочными реакциями были тошнота, кровотечение или анемия,
повышенный уровень γ-глутамилтранс-пептидазы и трансаминаз
♦♦ В каждом исследовании RECORD частота возникновения кровотечений была аналогична
таковой при применении эноксапарина. Тяжёлые кровотечения наблюдали редко —
менее чем у 0,1%— 0,7% пациентов, получивших Ксарелто®, 0,1%—0,5% у получивших
эноксапарин (различия недостоверны)
♦♦ В исследовании RECORD2, где сравнивали эффективность пролонгированной схемы
применения Ксарелто® и короткой схемы назначения эноксапарина у взрослых пациентов,
подвергшихся плановому протезированию тазобедренного сустава, в каждой группе
выявлено только 1 тяжелое кровотечение (< 0,1%), что подтверждает тот факт, что при
применении Ксарелто® частота развития кровотечений низкая.
♦♦ В ходе проведения клинических исследований не получено доказательств повреждений
печени, вызванных применением Ксарелто®. Частота повышения активности
аланинаминотрансферазы более чем в 3 раза по сравнению с нормой была невысокой
и сопоставима при применении Ксарелто® и эноксапарина во всех исследованиях
RECORD
♦♦ Частота возникновения сердечно-сосудистых осложнений была низкой во всех
исследованиях RECORD
41
4
Монография по Ксарелто®
♦♦ Коррекция дозы Ксарелто® в зависимости от возраста, пола,
массы тела или расовой принадлежности при назначении его в
целях профилактики ВТЭ у взрослых пациентов, подвергшихся
плановому протезированию тазобедренного или коленного
сустава, не требовалась
Анализ безопасности и переносимости Ксарелто®
Частота
возникновения
массивных
кровотечений
при применении
Ксарелто® низкая
и сопоставима
К настоящему моменту профиль безопасности Ксарелто® изучен
на популяции приблизительно из 13 000 пациентов и здоровых
добровольцев в рамках завершенных исследований фаз I, II и III44—
46,59—63
. Во всех исследованиях частота развития побочных реакций
была низкой и сопоставима при назначении Ксарелто® и препарата
сравнения. Профили побочных реакций во всех группах наблюдения
были также сходными (табл. 8).
с таковой при
использовании
эноксапарина
Результаты масштабной программы клинических исследований
свидетельствуют, что применение Ксарелто® сопряжено с низкой
частотой развития массивных кровотечений, сопоставимой с таковой
при использовании эноксапарина.
Частота геморрагических осложнений в операционной ране
(комбинация обширной раневой гематомы и кровотечения из
операционной раны) у взрослых пациентов, которым назначали
Ксарелто®, была низкой и сопоставима с таковой при использовании
эноксапарина (табл. 9). Частота возникновения раневой инфекции при
назначении Ксарелто® и эноксапарина также сопоставима (табл. 10).
Ксарелто® не оказывало существенного влияния на лабораторные
показатели, за исключением показателей свёртывания крови
и повышения активности аланин-аминотрансферазы (АЛТ)
аспартатаминотрансферазы (АСТ), что наблюдали при использовании
и Ксарелто®, и эноксапарина, в основном в раннем послеоперационном
периоде.
Программа RECORD — одна из немногих широкомасштабных
программ, в которых проведена активная оценка и регистрация
42
Безопасность и переносимость Ксарелто®
сердечно-сосудистых исходов у пациентов при проведении терапии
антикоагулянтами. Исход оценивали эксперты независимых
арбитражных комитетов. Частота сердечно-сосудистых осложнений
при назначении Ксарелто® сохранялось на низком уровне во время
лечения и в период наблюдения во всех исследованиях RECORD,
существенные различия по сравнению терапией эноксапарином не
выявлены.
Ксарелто® по
сравнению с
эноксапарином
обладает более
благоприятным
соотношением
пользы и риска
Таблица 8. Побочные реакции при применении Ксарелто® (наблюдаемые более чем у 1% обследованных) и препарата сравнения.
Побочная реакция*
Все реакции
Нарушения крови и лимфатической системы
Анемия
Тромбоцитопения
Нарушение деятельности сердца
Тахикардия
Нарушения пищеварения
Боль в верхнем отделе живота
Запор
Диарея
Диспепсия
Тошнота
Рвота
Нарушения общие и связанные с путем введения
Астения
Боль в груди
Усталость
Отек периферический
Лихорадка
Инфекции и инвазии
Инфекция мочевых путей
Повреждение, отравление и осложнения,
связанные с манипуляцией
Анемия послеоперационная
Боль во время манипуляции
Раневое отделяемое
Ксарелто®, 10 мг
(n = 6183)
4179(67,6%)
360 (5,8%)
244 (3,9%)
73(1,2%)
315(5,1%)
146(2,4%)
1783(28,8%)
62(1,0%)
573 (9,3%)
158(2,6%)
78(1,3%)
788(12,7%)
605 (9,8%)
1267(20,5%)
102(1,6%)
51 (0,8%)
107(1,7%)
419(6,8%)
719(11,6%)
412(6,7%)
118 (1,9%)
Эноксапарин/плацебо*
(n = 6200)
4306 (69,5%)
355 (5,7%)
244 (3,9%)
70(1,1%)
337 (5,4%)
149(2,4%)
1840 (29,7%)
51 (0,8%)
596 (9,6%)
182(2,9%)
91 (1,5%)
797(12,9%)
610(9,8%)
1287 (20,8%)
104(1,7%)
81 (1,3%)
109(1,8%)
409 (6,6%)
712(11,5%)
420 (6,8%)
125(2,0%)
1150(18,6%)
1124(18,1%)
352 (5,7%)
322 (5,2%)
146(2,4%)
355 (5,7%)
345 (5,6%)
106(1,7%)
(продолжение на следующей странице)
43
4
Монография по Ксарелто®
Таблица 8. (продолжение).
Побочное явление*
Изменения показателей лабораторных исследований
Повышение активности АЛТ
Повышение активности АСТ
Повышение активности щелочной фосфатазы крови
Повышение активности ЛДГ крови
Повышение температуры тела
Повышение активности γ-глутамилтрансферазы
Снижение уровня гемоглобина
Нарушения метаболизма и питания
Гипокалиемия
Нарушения опорно-двигательного
аппарата и соединительной ткани
Артралгия
Спазмы мышц
Боль в конечностях
Нарушения нервной системы
Головокружение
Головная боль
Сонливость
Психические нарушения
Тревожность
Спутанность сознания
Бессонница
Нарушения функции почек и мочевых путей
Задержка мочи
Нарушения дыхания, органов грудной полости и средостения
Кашель
Одышка
Нарушения кожи и подкожных тканей
Волдыри
Эритема
Зуд
Сыпь
Сосудистые нарушения
Тромбоз глубоких вен
Гематома
Гипертензия
Гипотензия
Ксарелто® 10 мг
(N = 6183)
360 (5,8%)
134(2,2%)
110(1,8%)
49 (0,8%)
77(1,2%)
92(1,5%)
119(1,9%)
157(2,5%)
225 (3,6%)
79(1,3%)
Эноксапарин/плацебо*
(N = 6200)
355 (5,7%)
183(3,0%)
140(2,3%)
77(1,2%)
83(1,3%)
119(1,9%)
173(2,8%)
166(2,7%)
281 (4,5%)
108(1,7%)
591 (9,6%)
565 (9,1%)
103(1,7%)
148(2,4%)
203 (3,3%)
661(10,7%)
259 (4,2%)
153(2,5%)
85(1,4%)
533 (8,6%)
83(1,3%)
64(1,0%)
307 (5,0%)
333 (5,4%)
156(2,5%)
345 (5,6%)
60(1,0%)
77(1,2%)
716(11,6%)
104(1,7%)
112(1,8%)
225 (3,6%)
83(1,3%)
835(13,5%)
258 (4,2%)
61 (1,0%)
88 (1,4%)
313(5,1%)
141 (2,3%)
115(1,9%)
167(2,7%)
640 (10,3%)
243 (3,9%)
151 (2,4%)
81 (1,3%)
537 (8,7%)
70(1,1%)
61 (1,0%)
326 (5,3%)
309 (5,0%)
149(2,4%)
353 (5,7%)
70(1,1%)
83(1,3%)
634(10,2%)
68(1,1%)
102(1,6%)
202 (3,3%)
87 (1,4%)
1026(16,5%)
450 (7,3%)
72(1,2%)
86(1,4%)
315(5,1%)
*В таблице представлена первичная патология с использованием терминологии Медицинского регистрационного словаря (MedDRA, версия 10.0), классифицированная в начале по системам/органам (в алфавитном порядке), а затем по предпочтительному термину (в алфавитном порядке). Частота представлена как число
пациентов, сообщавших об этом явлении, в скобках — относительная частота в процентах в группе риска. Включены только те побочные реакции, которые возникли
на фоне лечения не позже 2 суток после последнего применения препарата.
†Эноксапарин вводили подкожно в дозе 40 мг 1 раз в сутки (RECORD1, RECORD2 и RECORD3). В исследовании RECORD4 доза составила 30 мг 2 раза в сутки.
44
Безопасность и переносимость Ксарелто®
Таблица 9. Частота возникновения геморрагических раневых осложнений
при применении Ксарелто® и эноксапарина в исследованиях RECORD60-63..
Исследование
Частота осложнений при применении
Эноксапарин*
Ксарелто®, 10 мг
1,5% (34/2 209)
1,7% (38/2 224)
1,6% (20/1 228)
1,7% (21/1 229)
2,0% (25/1 220)
1,9% (24/1 239)
1,4% (21 /1 526)
1 ,5% (22/1 508)
*Эноксапарин вводили подкожно в дозе 40 мг 1 раз в сутки (RECORD1, RECORD2 и RECORD3).
В исследовании RECORD4 доза составила 30 мг 2 раза в сутки.
Таблица 10. Частота возникновения раневой инфекции при применении
Ксарелто® и эноксапарина в исследованиях RECORD60—63..
Исследование
Частота раневой инфекции при применении
Эноксапарин*
Ксарелто® 10 мг
0,4% (8/2 209)
0,4% (8/2 224)
0,7% (8/1 228)
0,5% (6/1 229)
0,6% (7/1 220)
0,9% (11/1239)
0,4% (6/ 508)
0,4% (6/1 526)
4
*Эноксапарин вводили подкожно в дозе 40 мг 1 раз в сутки (RECORD1, RECORD2 и RECORD3).
В исследовании RECORD4 доза составила 30 мг 2 раза в сутки.
Частота возникновения серьезных кровотечений
Серьёзное кровотечение в исследованиях фазы II определяли как
кровотечение, обуславливающее летальный исход, кровоизлияние
в жизненно важный орган, кровотечение, требующее выполнения
повторной операции, прекращение лечения, кровотечение,
приведшее к снижению уровня гемоглобина, как минимум, на 2
г/дл, кровотечение, требующее переливания двух доз крови и
более. Определение серьёзного кровотечения в исследованиях
фазы III изменили, исключив кровотечение из операционной раны,
кровотечение, требующее переливания двух доз эритроцитной массы
или более, либо обусловившее снижение уровня гемоглабина на
2 г/дл или более. Такое изменение внесено из-за необходимости
приблизить данные фазы III как можно ближе к реальным клиническим
Ксарелто®, как
и эноксапарин,
ассоциируется
с низкой частотой
возникновения
серьезного
кровотечения
45
Монография по Ксарелто®
условиям, а такие результаты не считают необычным и при плановых
вмешательствах по протезированию тазобедренного или коленного
сустава.
В исследовании фазы II по подбору дозы (ODIXa-HIP1) отмечена сходная
частота возникновения кровотечений при использовании Ксарелто® в
диапазоне доз от 5 до 20 мг в сутки и эноксапарина как препа-рата
сравнения. В большинстве наблюдений отмечали кровотечения из
операционной раны63. Во всех исследованиях фазы II между дозой
Ксарелто® и частотой серьезных кровотечений установлена выраженная
связь, что свойственно любому эффективному антикоагулянту. Так, при
анализе данных исследований ODIXa-KNEE и ODIXa-HIP2 частота
серьезных кровотечений увеличивалась по мере повышения дозы
Ксарелто®, наблюдали у 0,9, 1,3, 2,1, 3,9 и 7,0% пациентов, при
применении препарата в общей суточной дозе соответственно 5, 10,
20, 40 и 60 мг (р = 0,0001), при назначении эноксапарин в дозе 40 мг/
сут частота серьезных кровотечений состовляла 1,7%67.
В рамках программы исследований фазы II ни в одной из групп
применение Ксарелто® из-за возникновения побочных реакций, в том
числе кровотечения, не прекращали44—46,63. Исходя из благоприятного
соотношения пользы и риска, схема Ксарелто® 10 мг 1 раз в сутки
определена как оптимальная для применения в рамках программы
исследований RECORD фазы III46.
В исследованиях RECORD кровотечение начинали регистрировать
после первого «слепого» введения препарата сравнения, в качестве
которого использовали эноксапарин подкожно либо плацебо подкожно.
В исследованиях RECORD1, RECORD2 и RECORD3 эноксапарин или
плацебо начинали вводить до операции, а таблетки Ксарелто® или
плацебо — после операции. Поэтому в группе пациентов, у которых
применяли Ксарелто®, могло возникнуть кровотечение, не связанное
с назначением Ксарелто®, следовательно, сообщаемые показатели
могут преувеличивать истинную частоту реакций, связанных с
лечением60,61.
Серьезные кровотечения возникали у 0,1—0,7% пациентов, которым
назначали Ксарелто®, и у 0,1—0,5% — эноксапарин. Различия этого
46
Безопасность и переносимость Ксарелто®
показателя в группах были недостоверны (табл. 11). Несмотря на
применение Ксарелто® в пролонгированном режиме в исследовании
RECORD 2, в каждой группе серьёзное кровотечение отмечено по
одному наблюдению (менее 0,1%). В исследованиях RECORD2 и
RECORD3 не наблюдали кровотечение, обусловившее летальный
исход60,61. Один больной умер в исследовании RECORD1 до первого
введения препарата исследования. Ещё один больной в исследовании
RECORD4 умер от послеоперационного кровотечения из верхних
отделов желудочно-кишечного тракта и снижения уровня гемоглобина,
по поводу чего ему осуществлено переливание крови. Клинические
данные исследований RECORD подтверждают, что схема применения
Ксарелто® 10 мг внутрь 1 раз в сутки ассоциируется с низкой частотой
возникновения серьёзных кровотечений, сопостовимой с таковой
при введении эноксапарина 40 мг подкожно 1 раз в сутки или 30 мг
подкожно 2 раза в сутки (таблица 11)60—63.
Таблица 11. Частота
исследований RECORD60—63
возникновения
Конечная точка —
Ксарелто®, 10 мг 1 раз в сутки
кровотечение
Все случаи кровотечений
кровотечения
по
данным
4
Эноксапарин*
6,0% (133/2 209)
5,9% (131/2 224)
6,6% (81/1 228)
5,5% (68/1 229)
4,9% (60/1 220)
4,8% (60/1 239)
10,5% (160/1 526)
9,4% (142/1 508)
Клинически значимые малые кровотечения†
2,9% (65/2 209)
2,4% (54/2 225)
3,3% (40/1 228)
2,7% (33/1 229)
2,7% (33/1 220)
2,3% (28/1 239)
3,2% (49/15 26)
2,3% (34/1 508)
0,3% (6/2 209)
0,1% (2/2 224)
< 0,1% (1/1 228)
< 0,1% (1/1 229)
0,6% (7/1 220)
0,5% (6/1 239)
0,7% (10/1 526)
0,3% (4/1 508)
Серьезные кровотечения
(продолжение на следующей странице)
47
Монография по Ксарелто®
Таблица 11. (продолжение).
Конечная точка —
Ксарелто®, 10 мг 1 раз в сутки
кровотечение
Фатальные кровотечения
Эноксапарин*
0,05% (1/2 209)‡
0% (0/2 224)
0% (0/1 228)
0% (0/1 229)
0% (0/1 220)
0% (0/1 239)
0,07% (1/1 529)
0% (0/1 508)
* Эноксапарин вводили подкожно в дозе 40 мг 1 раз в сутки (RECORD1, RECORD2 и RECORD3).
В исследовании RECORD4 доза составила 30 мг 2 раза в сутки.
† Клинически значимое малое кровотечение определяли в протоколах как кровотечение множественной локализации, спонтанная гематома площадью более 25 см2, обширная раневая гематома, спонтанное носовое кровотечение длительностью
более 5 мин, кровоточивость десен длительностью более 5 мин, макрогематурия (спонтанная или связанная с вмешательством, длительностью более 24 ч), спонтанное ректальное кровотечение (больше чем пятно крови на туалетной бумаге),
кровохарканье, рвота кровью и длительное кровотечение после венепункции (более 5 мин).
‡ Возникло до введения первой дозы Ксарелто®
Таблица 12. Частота выявления повышеной активности АЛТ в исследовании
RECORD60—63.
Исследование
Ксарелто®, 10 мг 1 раз в сутки
Эноксапарин*
2,0% (43/2 128)
2,7% (57/2 129)
1,6% (19/1 167)
4,7% (55/1 164)
1,7% (20/1 150)
1,7% (20/1 156)
1,3% (19/1 470)
2,6% (38/1 451)
* Эноксапарин вводили подкожно в дозе 40 мг 1 раз в сутки (RECORD1, RECORD2 и RECORD3).
В исследовании RECORD4 доза составила 30 мг 2 раза в сутки.
Безопасность для печени
Печень играет ведущую роль в метаболизме, транспорте, активации/
инактивации и выведении преператов, она подвержена их
потенциальному токсическому воздействию. Доказано, что применение
прямого ингибитора тромбина ксимелагатрана (Астра Зенека)
прекращено из-за возникновения серьёзных опасений по поводу его
безопасности для печени. Поэтому в ходе всей программы клинических
исследований Ксарелто® осуществляли тщательный контроль функции
печени.
Само по себе обширное ортопедическое вмешательство, а также
использование анестетиков и анальгетиков обуславливают повышение
активности ферментов печени, поэтому естественно, что у пациентов,
которым произведено плановое вмешательство по протезированию
48
Безопасность и переносимость Ксарелто®
тазобедренного или коленного сустава, будет повышаться активность
АЛТ и уровень билирубина. Консультативная группа (группа
экспертов-гепатологов по вопросам безопасности) дала оценку всех
потенциальных наблюдений повышения показателей печёночных
проб. Они отмечены в исследованиях ODIXa после применения
Ксарелто® и эноксапарина. Однако явная дозозависимая связь
повышения печёночных проб в исследованиях ODIXa при подборе
дозы не установлена.
Повышение активности АЛТ отмечено в исследованиях RECORD
фазы III (табл.12), однако его частота была анологична таковой
при применении эноксапарина: при назначении Ксарелто® она
составила от 1,3 до 2,0%, эноксапарина — от 1,7 до 4,7% . Во всех
этих исследованиях повышение активности АЛТ более чем в 3 раза по
сравнению с нормой было обратимым60—63.
В ходе клинических исследований
доказательств
поражения печени,
индуцированного
Сочетание повышения активности АЛТ, АСТ и уровня билирубина в приемом Ксарелто®,
сыворотке крови наблюдали как при применении Ксарелто®, так и не получено
эноксапарина. В большинстве наблюдений оно было бессимптомным
и возникало в основном только непосредственно после операции.
Группа консультантов-гепатологов сообщила об отсутствии замечаний
по поводу безопасности Ксарелто® для печени.
Таблица 13. Частота возникновения сердечно-сосудистых осложнений в исследовании RECORD60—63.
Исследование
Осложнение на фоне лечения
Эноксапарин‡
Ксарелто®, 10 мг
Осложнение в период наблюдения*
Эноксапарин‡
Ксарелто®, 10 мг
0,2 (5/2 209)
0,4% (9/2 224)
0,3% (7/2209)
< 0,1% (1/2 224)
0,7% (8/1 228)
0,3% (4/1 229)
0,4% (5/1 228)
0,0% (0/1 229)
0,3% (4/1 220)
0,2% (3/1 239)
0,0% (0/1 220)
0,5% (6/1 239)
0,1% (2/1 526)
0,5% (8/1 508)
0,3% (5/1 526)
0,2% (3/1 508)
* Осложнения, возникшие через 1 сут после последнего введения препарата исследования.
‡ Эноксапарин вводили подкожно в дозе 40 мг 1 раз в сутки (RECORD1, RECORD2 и RECORD3). В исследовании RECORD4 доза составила 30 мг 2 раза в сутки.
Безопасность для сердечно-сосудистой системы
В рамках исследования у здоровых добровольцев в возрасте 50 лет и
старше (фаза I) установлено, что Ксарелто® (один раз в сутки 15 мг или
49
4
Монография по Ксарелто®
45 мг в сутки) не оказывал влияния на коррегированный интервал QT
(QTc) электрокардиограммы69. Более того, ни в одном исследовании
фазы II не отмечены клинически значимые изменения параметров
электрокардиограммы44—46,59. Исходя из этих данных, проведение
интенсивного мониторинга интервала QTc в рамках программы фазы
III не считали необходимым.
В исследованиях RECORD частоту побочных сердечно-сосудистых
осложнений (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, ишемический инсульт) оценивал независимый арбитражный комитет.
Во всех исследованиях RECORD частота таких осложнений была
низкой (табл. 13), максимальную — 0,5% наблюдали при применении
эноксапарина в исследовании RECORD362. В целом, существенные
различия частоты сердечно-сосудистых осложнений при применении
Ксарелто® и эноксапарина не обнаружены.
Безопасность в определенных популяциях пациентов
Коррекция
дозы Ксарелто®
в зависимости
от пола или
возраста пациентов
не требуется
В нескольких исследованиях фазы I оценивали эффективность
однократного и многократного применения Ксарелто® у здоровых
мужчин и женщин. Пол не оказывал клинически значимого влияния
на фармакокинетику и фармакодинамику Ксарелто®, характеристики
безопасности у пациентов разного пола были сходны52,53. Крайние
значения массы тела не оказали влияния на фармакокинетику,
фармакодинамику и безопасность Ксарелто® у здоровых лиц57.
Следовательно, коррекция дозы в зависимости от пола или возраста
пациента не требуется.
Безопасность для пациентов с нарушением функции
печени
Нет необходимости в ограничениях применения препарата у
пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по
шкале Чайлд-Пью), поскольку у таких пациентов фармакокинетика
Ксарелто® изменяется незначительно (в целом повышение AUC в 1,2
раза). У пациентов с нарушением функции печени средней тяжести
(класс В по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC при применении
Ксарелто® существенно (в 2,3 раза) повышалось по сравнению с
50
Безопасность и переносимость Ксарелто®
таковым у здоровых добровольцев. Поэтому Ксарелто® следует с
осторожностью назначать пациентам с нарушением функции печени
средней тяжести без коррекции дозы, если такое нарушение не
ассоциируется с коагулопатией. Данных о применении препарата
при тяжелом нарушении функции печени нет. Назначение Ксарелто®
противопоказано пациентам при заболевании печени, приведшем к
развитию коагулопатии и клинически значимым рискам возникновения
кровотечения70.
Безопасность для пациентов с нарушением функции
почек
Концентрация Ксарелто® в плазме обратно пропорционально
коррелируют с клиренсом креатинина у больных с нарушенной
функцией почек71. При нарушении функции почек легкой степени
(клиренс креатинина 50—80 мл/мин.) или средней тяжести (клиренс
креатинина 30—49 мл/мин) препарат назначают в дозе 1 таблетка
10 мг 1 раз в сутки. Немногочисленные клинические данные о
применении препарата у больных с тяжелым нарушением функции
почек (клиренс креатинина 15—29 мл/мин) свидетельствуют, что
концентрация Ксарелто® в плазме у них существенно повышается,
следовательно, препарат используют с осторожностью. Не рекомендуется назначать препарат больным, у которых клиренс креатинина не превышает 15 мл/мин, данных о применении Ксарелто® у
таких пациентов нет43,71.
4
51
Монография по Ксарелто®
Раздел 5
Применение Ксарелто® на практике
Форма выпуска
Ксарелто® показан
для профилактики
ВТЭ у взрослых
пациентов,
Ксарелто® выпускается в виде двояковыпуклых, покрытых пленочной
оболочкой таблеток розовой окраски по 10 мг для применения
внутрь (рис. 8). В каждой таблетке содержится 10 мг ривароксабана
в форме, готовой для высвобождения.
подвергшихся
протезированию
Применение
тазобедренного или
коленного сустава
Рекомендуемая доза Ксарелто® для профилактики ВТЭ у взрослых
пациентов после операции по протезированию тазобедренного или
коленного сустава составляет 1 таблетка по 10 мг 1 раз в сутки. Первый
раз препарат назначают через 6—10 ч после операции при условии
стабильного гемостаза43. Ксарелто® можно применять независимо от
приёма пищи43,47.
Рутинный контроль свертываемости крови не требуется. Таким
образом, при применении Ксарелто® упрощается проведение
антикоагулянтной терапии по сравнению с таковой при использовании
®
Ксарелто применяют других антикоагулянтов, например, антагонистов витамина К, при
по1 таблетке 10 мг
этом Ксарелто® обладает хорошим профилем эффективности и
безопасности.
1 раз в сутки, нет
необходимости
проводить
рутинный контроль
свертываемости
крови
6 mm
Рис. 8 . Таблетка Ксарелто® 10 мг
52
Применение Ксарелто® на практике
Длительность терапии зависит от индивидуального риска возникновения
ВТЭ, что определяется видом ортопедического вмешательства.
♦♦ Для взрослых пациентов, которым произведено обширное вмешательство на тазобедренном суставе, рекомендуют курс лечения
продолжительностью 5 недель
♦♦ После обширного вмешательства на коленном суставе рекомендуют курс лечения длительностью 2 недели
При передозировке
Ксарелто® не рекомендуют назначать детям и подросткам из-за возможно
недостаточного числа данных о безопасности и эффективности.
применение
активированного
Контроль кровотечения
угля
При передозировке возможно применение активированного угля.
Хотя Ксарелто® ассоциируется с низкой частотой возникновения
серьезных кровотечений, геморрагические осложнения могут
возникать на фоне применения любого антикоагулянта, что
приводит к развитию постгеморрагической анемии. Признаками
геморрагических осложнений могут быть слабость, астения, бледность
кожи, головокружение, головная боль, припухлость неясной природы.
Возникновение кровотечения возможно при применении любого
антикоагулянта.
Специфического антидота для лечения кровотечения у пациентов,
которым назначен Ксарелто®, нет. Поэтому при передозировке
Ксарелто® рассматривают возможность применения активированного
угля для уменьшения всасывания препарата.
5
При возникновении кровотечения необходимо:
♦♦ отсрочить или прекратить применение Ксарелто®
♦♦ рассмотреть возможность соответствующей симптоматической
терапии, в частности, применение механической компрессии,
хирургического вмешательства, восполнения дефицита жидкости,
гемодинамической поддержки, переливания препаратов или
компонентов крови
При возникновении кровотечения, угрожающего жизни, которое
невозможно устранить с помощью упомянутых мер, следует
рассмотреть вопрос о введении рекомбинантного фактора VII. Однако
53
Монография по Ксарелто®
в на-стоящее время нет опыта применения рекомбинантного фактора
VII у пациентов, которым назначали Ксарелто®.
Применение протамина сульфата и витамина К не рекомендуется.
Считается, что путем диализа Ксарелто® вывести из организма нельзя.
Текущий контроль свертываемости крови не требуется
После введения Ксарелто® наблюдали дозозависимое ингибирование
активности фактора Ха59, изменение показателей свертываемости
крови (протромбинового времени, активированного частичного
тромбопластинового времени, HelpTest®), что и ожидаемо, учитывая
механизм действия препарата. Ксарелто® оказывает дозозависимое
влияние на протромбиновое время, которое тесно коррелирует с
концентрацией Ксарелто® в плазме (r = 0,98), если для исследования
используют Neoplastin®. При применении других реактивов получены
другие результаты.
Ксарелто® влияет на активность антифактора Ха, однако стандартов
для калибровки нет.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
В нескольких исследованиях продемонстрирована низкая частота
клинически значимого взаимодействия Ксарелто® с другими
препаратами, которые потенциально могут быть использованы
совместно с антикоагулянтам.
При исследовании взаимодействия с другими препаратами не
установлено
клинически
значимого
фармакокинетического
взаимодействия с:
♦♦ дигоксином72
♦♦ ранитидином/антацидами47
♦♦ аторвастатином73
Ксарелто® — это субстрат для цитохрома Р 450 3А4 (CYP3A4) и
Р-гликопротеида (P-gp). При сочетанном применении Ксарелто® с
мощными ингибиторами — CYP3A4 и P-gp возможно увеличение
концентрации Ксарелто® в плазме, что существенно усилит его
фар-макодинамические эффекты и может обусловить повышение
риска возникновения кровотечения. Поэтому назначать Ксарелто®
54
Применение Ксарелто® на практике
пациентам, применяющим азоловые антимикотические средства, в
частности, кетоконазол, итраконозал, вориконазол, позаконазол или
ингибиторы протеаз ВИЧ в качестве сопутствующей системной терапии
не рекомендуют (табл.14). Предполагают, что флуконазаол в меньшей
степени влияет на применение Ксарелто®, его можно назначать с
осторожностью43.
Ожидается, что вещества, которые активно ингибируют только один из
путей элиминации Ксарелто® (либо CYP3Ф4, либо Р-gp), будут менее
интенсивно повышать уровень Ксарелто® в плазме (табл. 15). Например,
Таблица 14. Влияние мощных ингибиторов CYP3A4 и P-gp на фармакокинетику Ксарелто®
Препарат
Кетоконазол,
400 мг 1 раз в сутки
Другие азоловые антимикотичские средства
(кроме флуконазола)
Ритонавир,
600 мг 2 раза в сутки
Другие ингибиторы
протеазы ВИЧ
Повышение по сравнению
с таковыми у здоровых лиц, раз
Ингибитор
CYP3A4
P-gp
AUC
Cmax
++
++
2,6.
1,7.
++
++
++
++
++
++
Рекомендации
по применению
Ксарелто®
Не рекомендуется
Не рекомендуется
2,5.
1,6.
Не рекомендуется
Не рекомендуется
®
AUC —площадь под кривой концентрации; Cmax — максимальная концентрация Ксарелто ++ — мощный ингибитор
Таблица 15. Применение Ксарелто® в сочетании с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A4 и P-gp
Препарат
Кларитромицин,
500 мг 2 раза в сутки
Эритромицин
500 мг 2 раза в сутки
Повышение по сравнению
с таковыми у здоровых лиц, раз
Ингибитор
CYP3A4
P-gp
AUC
Cmax
++
+
1,5.
1,4.
+
+
1,3.
1,3.
Рекомендации
по применению
Ксарелто®
1 таблетка 10 мг
1 раз в сутки.
1 таблетка 10 мг
1 раз в сутки.
AUC —площадь под кривой концентрации; Cmax — максимальная концентрация Ксарелто®;
+ – умеренный ингибитор; ++ – мощный ингибитор
при назначении кларитромицина 500 мг 2 раза в сутки, который
считают мощным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором
P-gp, наблюдали повышение в 1,5 раза средней AUC, в 1,4 раза — Cmax,
однако эти изменения были недостоверны43.
55
5
Монография по Ксарелто®
Взаимодействие с индукторами CYP3A4
При сочетанном применении Ксарелто® и мощных индукторов CYP3A4
(рифампицина, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, травы
зверобоя) наблюдали уменьшение концентрации Ксарелто® в плазме
крови. Поэтому мощные индукторы CYP3A4 следует с осторожностью
назначать в сочетании с Ксарелто®.
Эноксапарин
При сочетанном применении Ксарелто® и эноксапарина возможны:
♦♦ аддитивный эффект в отношении активности антифактора Ха
♦♦ отсутствие влияния на результаты тестов на свертываемость крови
♦♦ отсутствие влияния на фармакокинетику Ксарелто®
Вследствие повышенного риска возникновения кровотечения
необходимо с осторожностью вести пациентов, которым назначена
сопутствующая антикоагулянтная терапия.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), аспирин
и клопидогрель
Фармакокинетика и фармакодинамика Ксарелто® не изменяется
при сочетанном применении с:
♦♦ напроксеном (500 мг)75
♦♦ аспирином (500 мг)76
♦♦ клопидогрелем (300 мг — нагрузочная доза с последующей поддерживающей дозой 75 мг) (данные исследований, входящие в
регистрационный файл)
Тем не менее, у пациентов, которым назначают напроксен, возможен
более выраженный фармакодинамический ответ. Более того,
у пациентов, которым назначали клопидогрель, наблюдали значимое
увеличение длительности кровотечения43.
Как и со всеми антикоагулянтами, с осторожностью следует
назначать НПВП, аспирин и ингибиторы агрегации тромбоцитов,
поскольку механизм их действия предрасполагает к повышению
риска возникновения кровотечения43.
Двоякий путь элиминации
Ксарелто® элиминируется кишечником и почками77. Приблизительно
2/3 активного препарата распадается на неактивные метаболиты,
56
Применение Ксарелто® на практике
половина из которых затем выводится почками, половина — кишечником.
Остающаяся 1/3 активного препарата выводится в неизмененном виде
с мочой путем прямой экскреции почками, в основном посредством
активной почечной секреции. Следовательно, печень ответственна за
метаболизм 2/3 активного препарата, почки — 1/3.
Неизмененный Ксарелто® — это наиболее важная форма препарата
в плазме человека в отсутствие основных активных циркулирующих
метаболитов.
Противопоказания
♦♦ Повышенная чувствительность к ривароксабану или любым
вспомогательным веществам, содержащимся в таблетке.
♦♦ Клинически значимые активные кровотечения (например,
внутричерепные
кровотечения,
желудочно-кишечные
кровотечения).
♦♦ Заболевания печени, протекающие с коагулопатией, которая
обуславливает клинически значимый риск кровотечения.
♦♦ Беременность
и
период
лактации
(период
грудного
вскармливания).
♦♦ Детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и
безопасность для пациентов данной возрастной группы не
установлены).
♦♦ Применение ривароксабана не изучалось в клинических
исследованиях при оперативных вмешательствах у пациентов
по поводу перелома бедренной кости. Поэтому применение
ривароксабана не рекомендуется для данной категории
пациентов.
♦♦ Клинические данные о применении ривароксабана у пациентов
с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 15
мл/мин) отсутствуют. Поэтому применение ривароксабана не
рекомендуется для данной категории пациентов.
5
Беременность и лактация
Данных по применении Ксарелто® у беременных нет. По данным экспериментальных исследований на животных, ривароксабан оказывает
выраженное токсическое влияние на организм матери, что обуслов-
57
Монография по Ксарелто®
ленно его механизмом действия (геморрагические осложнения), что
способствует репродуктивной токсичности. В связи со свойственным
ему риском возникновения кровотечения и доказанной способностью
проникать через плаценту Ксарелто® противопоказан во время
беременности. Женщины детородного возраста должны избегать
беременности во время применения Ксарелто®.
Данных об использовании Ксарелто® у кормящих грудью женщин нет.
Неизвестно, происходит ли экскреция Ксарелто® с грудным молоком
человека, хотя по данным исследований на животных установлена
экскреция ривароксабана в грудное молоко. Поэтому применение
Ксарелто® противопоказано во время кормления грудью. Необходимо
в каждой конкретной ситуации решать, прекращать ли кормление грудью или воздержаться от назначения препарата43.
Риск возникновения кровотечения в некоторых популяциях
пациентов
Риск возникновения кровотечения может быть повышенным у пациентов
вследствие увеличения концентрации Ксарелто® в плазме крови:
♦♦ при тяжелом нарушении функции почек (клиренс креатинина менее
30 мл/мин)
♦♦ при умеренно выраженном нарушении функции почек (клиренс
креатинина 30—49 мл/мин), если пациентам проводят
сопутствующую терапию, при которой также повышается уровень
Ксарелто® в плазме крови
♦♦ при циррозе с умеренно выраженным нарушением функции печени
(класс В по Чайлд-Пью), даже если оно не приводит к развитию
коагулопатии
♦♦ при проведении сопутствующей системной терапии с примене-нием
азоловых антимикотических средств (кетоконазол, итраконазол,
вориконазол, позаконазол) или ингибиторов протеаз ВИЧ
(ритонавир). Эти вещества являются мощными ингибиторами
CYP3A4 и P-gp, а следовательно, не рекомендуется применять их
в сочетании с Ксарелто®. Ожидается, что флуконазол оказывает
меньшее влияние при его сочетанном назначении с Ксарелто®, его
можно применять с осторожностью43.
Следует отметить, что Ксарелто® не рекомендуется назначать пациен-
58
Применение Ксарелто® на практике
там, у которых клиренс креатинина не превышает 15 мл/мин, из-за
отсутствия данных43,76.
Особые предостережения и меры предосторожности
Ксарелто® с осторожностью следует назначать пациентам при повышенном риске возникновения кровотечения, в том числе при:
♦♦ врожденных или приобретенных заболеваниях, сопровождающихся
повышенной кровоточивостью
♦♦неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензии
♦♦ активном эрозивно-язвенном поражении пищеварительного тракта
♦♦язве в желудке и кишечнике в недавнем прошлом
♦♦сосудистой ретинопатии
♦♦внутричерепном или внутримозговом кровоизлиянии в недавнем
прошлом
♦♦интраспинальной или интрацеребральной сосудистой патологии
♦♦вмешательствах на головном, спинном мозге или глазах в недавнем
прошлом
После начала терапии у таких пациентов следует контролировать
наличие симптомов осложнений. Любое снижение уровня гемоглобина
или артериального давления неясной этиологии — это сигнал к поиску
источника кровотечения.
Применение Ксарелто® не изучено у пациентов после вмешательства по
поводу перелома бедра. Из-за отсутствия таких данных не рекомендуют
назначать Ксарелто® взрослым пациентам, которым произведено
такое вмешательство. По той же причине Ксарелто® не назначают при
состояниях, не включенных в перечень, приведенный в инструкции по
медицинскому применению препарата43.
5
59
Монография по Ксарелто®
Раздел 6
Химическая структура и модели
на животных
Химическая структура
Ривароксабан — это высокоспецифичный прямой конкурентный и
обратимый ингибитор фактора Ха48, являющийся производным оксазолидинона. Это негигроскопичный порошок без примесей и запаха,
бело-желтой окраски. Ривароксабан — это (S)-энантиомер 5-хлоро-N({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}
метил)тиофен-2-карбоксамид48. Химическая структура ривароксабана
представлена на рис. 9.
Модели тромбоза на животных
Антитромботический эффект ривароксабана продемонстрированы in
vivo на моделях венозного и артериального тромбоза у крыс и кроликов59.
На модели венозного стаза у крыс под влиянием ривароксаба-на
(введенного с профилактической целью) отмечено дозозависимое
уменьшение формирования тромба, продолжительность кровотечения на фоне применения антикоагулянта не увеличивалась. Следовательно, ривароксабану свойственен благоприятный баланс между
активностью антикоагулянта и риском возникновения кровотечения55.
O
O
N
O
N
O
H
N
S
O
Рис.9. Химическая формула ривароксабана (Ксарелто®).
60
CI
Химическая структура и модели на животных
♦♦ При предварительном внутривенном введении ривароксабана
(0,03, 0,10 и 0,30 мг/кг) отмечено дозозависимое уменьшение
объем тромба, ED50 (доза, обеспечивающая 50% максимального
эффекта) составила 0,1 мг/кг55
♦♦ Ривароксабан дозозависимо ингибировал активность фактора Ха
и увеличивал протромбиновое время, что способствовало уменьшению объема тромба69.
Антитромботическая эффективность введенного внутрь ривароксабана также изучена на двух моделях экспериментального тромбоза
у кроликов, установлена потенциальная эффективность его как при
профилактике, так и при лечении венозного тромбоза54.
♦♦ В профилактической модели ривароксабан способствовал
существенному дозозависимому уменьшению формирования
тромба.
♦♦ На модели лечения с применением ривароксабана отмечено замедление увеличения тромба, аналогичное таковому при использовании фондапаринукса.
♦♦ При назначении ривароксабана внутрь не увеличивалась
длительность кровотечения54
При применении ривароксабана внутрь установлен дозозависимый
антитромботический эффект на моделях артериального тромбоза
после его введния внутрь и внутривенно крысам и кроликами59.
♦♦ Ривароксабан дозозависимо ингибировал частоту артериального
тромбоза на модели артерио-венозного шунта у кроликов
♦♦ Ривароксабан в дозе 3,0 мг/кг почти полностью ингибировал формирование тромба, в то время как под влиянием фондапаринукса
скорость формирования тромба уменьшалась максимум на 59%.
Поэтому прямое ингибирование фактора Ха ривароксабаном может быть предпочтительнее непрямого антитромбин-зависимого
ингибирования в предотвращении артериального тромбоза
6
На модели у мышей установлено, что внутривенное введение ривароксабана предотвращало тромбоэмболическую смерть, индуцированную инъекцией тканевого фактора.
♦♦ При применении ривароксабана дозозависимо снижалась
вероятность тромбоэмболической смерти: ED50 состовляла (0,32
± 0,05) мг/кг; выжили 97% животных, которым ввели 1 мг/кг, в то
время как из мышей, которым вводили фондапаринукс в дозе 3 и 10
мг/кг, выжили соответственно 17 и 20%78.
61
Монография по Ксарелто®
Раздел 7
Инструкция по медицинскому применению
препарата Ксарелто®
Регистрационный номер: ЛСР-009820/09 от 03.12.2009
Торговое название препарата: КСАРЕЛТО®
Международное непатентованное название: Ривароксабан
Лекарственная форма: таблетки покрытые пленочной оболочкой
Состав:
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит:
Активное вещество: ривароксабан микронизированный — 10 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия,
гипромеллоза 5сР, лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурил сульфат; оболочка:
краситель железа оксид красный, гипромеллоза 15сР, макрогол 3350, титана диоксид.
Описание
Круглые двояковыпуклые таблетки розового цвета покрытые пленочной оболочкой; методом
выдавливания нанесена гравировка: на одной стороне — треугольник с обозначением
дозировки (10), на другой — фирменный байеровский крест. Вид таблетки в изломе:
однородная масса белого цвета, окруженная оболочкой розового цвета.
Фармакотерапевтическая группа: другие антитромботические средства — антикоагулянтное
средство прямого действия.
Код ATX: В01AX06
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Фармакодинамика
Механизм действия
Ривароксабан — высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой
биодоступностью при приеме внутрь.
Активация фактора Х с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути
свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде.
Фармакодинамические эффекты
У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование фактора Ха. Ривароксабан оказывает
62
Инструкция по медицинскому применению препарата Ксарелто®
дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями
в плазме (r=0,98), если для анализа используется набор Neoplastin®. При использовании
других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в
секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано
и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других
антикоагулянтов. У пациентов, которым проводятся большие ортопедические операции,
5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin®) через 2—4 часа после приема
таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 13 до 25 секунд.
Также
ривароксабан
дозозависимо
увеличивает
активированное
частичное
тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest®; однако эти параметры не
рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана.
Ривароксабан также влияет на активность анти-Ха фактора, однако стандарты для
калибровки отсутствуют.
В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови
не требуется.
У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинение интервала QT под влиянием
ривароксабана не наблюдалось.
Фармакокинетика
Всасывание и биодоступность
Абсолютная биодоступность ривароксабана после приема дозы 10 мг высокая (80—100%).
Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация (Смакс.) достигается через
2—4 часа после приема таблетки.
При приеме ривароксабана в дозе 10 мг с пищей не отмечено изменения AUC (площадь
под кривой «концентрация — время») и Смакс (максимальная концентрация). Ривароксабан
в дозе 10 мг может назначаться для приема во время еды или независимо от приема пищи.
Фармакокинетика
ривароксабана
характеризуется
умеренной
индивидуальной
изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от
30% до 40%, за исключением дня проведения хирургического вмешательства и следующего
дня, когда изменчивость в экспозиции высокая (70%).
Распределение
В организме человека большая часть ривароксабана (92—95%) связывается с белками
плазмы, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем
распределения — умеренный, Vss составляет приблизительно 50 л.
Метаболизм и выведение
При приеме внутрь приблизительно 2/3 от назначенной дозы ривароксабана подвергается
63
7
Монография по Ксарелто®
метаболизму и в дальнейшем выводится равными частями с мочой и калом. Оставшаяся треть
дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным
образом, за счет активной почечной секреции.
Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также
при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками
биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей.
Согласно полученным in vitro данным ривароксабан является субстратом для белковпереносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белка устойчивости к раку молочной железы).
Неизмененный ривароксабан является единственным активным соединением в человеческой
плазме, значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены.
Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может
быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. При выведении
ривароксабана из плазмы конечный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у
молодых пациентов и от 11 до 13 часов — у пожилых пациентов.
Пол/Пожилой возраст (старше 65 лет)
У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов,
среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у
молодых пациентов, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного
клиренса.
У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены.
Масса тела
Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно
влияет на концентрацию ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25 %).
Детский возраст
Данные по этой возрастной категории отсутствуют.
Межэтнические различия
Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов
европеоидной, негроидной, латиноамериканской, японской или китайской этнической
принадлежности не наблюдались.
Печеночная недостаточность
Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у
больных, распределенных по классам в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно
стандартным процедурам в клинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пью
позволяет оценить прогноз хронических заболеваний печени, главным образом, цирроза.
У пациентов, которым планируется проведение антикоагулянтной терапии, особо важным
критическим моментом нарушения функции печени является уменьшение синтеза факторов
свертывания крови в печени. Так как этот показатель соответствует только одному из пяти
64
Инструкция по медицинскому применению препарата Ксарелто®
клинических/биохимических критериев, составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск
развития кровотечения не совсем четко коррелирует с данной классификацией. Вопрос о
лечении подобных пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо от класса по
классификации Чайлд-Пью.
Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с
коагулопатией, обуславливающей клинически значимый риск кровотечений.
У больных циррозом печени с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по
Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась (в среднем
отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза) от соответствующих показателей
в контрольной группе здоровых испытуемых. Значимые различия фармакодинамических
свойств между группами отсутствовали.
У больных циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести
(класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значимо повышенной (в 2,3 раза)
по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значимо сниженного клиренса
лекарственного вещества, указывающего на серьезное заболевание печени. Подавление
активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев.
Протромбиновое время также в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев.
При помощи измерения протромбинового времени оценивается внешний путь коагуляции,
включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени. Пациенты
со среднетяжелой печеночной недостаточностью более чувствительны к ривароксабану,
что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и
фармакокинетических параметров, особенно между концентрацией и протромбиновым
временем.
Данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса С по классификации ЧайлдПью отсутствуют.
Почечная недостаточность
У больных с почечной недостаточностью наблюдалось увеличение концентрации
ривароксабана в плазме крови, обратно пропорциональное снижению почечной функции,
оцениваемую по клиренсу креатинина.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой (клиренс креатинина 80—50 мл/мин),
средней степени (клиренс креатинина < 50—30 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина < 30—
15 мл/мин) наблюдалось 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в
плазме (AUC) соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами.
Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.
У пациентов с легкой, среднетяжелой и тяжелой почечной недостаточностью общее
подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза по сравнению со
здоровыми добровольцами; протромбиновое время вследствие действия фактора Xа также
в 1,3, 2,2 и 2,4 раза — соответственно.
65
7
Монография по Ксарелто®
Данные о применении ривароксабана у пациентов с клиренсом креатинина 30—15 мл/мин
ограничены, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении препарата для
данной категории пациентов. Данные о применении ривароксабана у пациентов с клиренсом
креатинина < 15 мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применять препарат
для данной категории пациентов.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
♦♦ Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациентов, подвергающихся большим
ортопедическим оперативным вмешательствам на нижних конечностях.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
♦♦ Повышенная чувствительность к ривароксабану или любым вспомогательным веществам,
содержащимся в таблетке.
♦♦ Клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепные кровотечения,
желудочно-кишечные кровотечения).
♦♦ Заболевания печени, протекающие с коагулопатией, которая обуславливает клинически
значимый риск кровотечения.
♦♦ Беременность и период лактации (период грудного вскармливания).
♦♦ Детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для пациентов
данной возрастной группы не установлены).
♦♦ Применение ривароксабана не изучалось в клинических исследованиях при оперативных
вмешательствах у пациентов по поводу перелома бедренной кости. Поэтому применение
ривароксабана не рекомендуется для данной категории пациентов.
♦♦ Клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелой почечной
недостаточностью (клиренс креатинина < 15 мл/мин) отсутствуют. Поэтому применение
ривароксабана не рекомендуется для данной категории пациентов.
С ОСТОРОЖНОСТЬЮ:
С осторожностью следует использовать препарат:
♦♦ При лечении пациентов с повышенным риском кровотечения (в том числе при врожденной
или приобретенной склонности к кровотечениям, неконтролируемой тяжелой
артериальной гипертензией, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки в стадии
обострения, недавно перенесенной язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки,
сосудистой ретинопатии, недавно перенесенном внутричерепном или внутримозговом
кровоизлиянии, при патологии сосудов спинного или головного мозга, после недавно
перенесенной операции на головном, спинном мозге или глазах).
66
Инструкция по медицинскому применению препарата Ксарелто®
♦♦ При лечении пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс
креатинина между 49—30 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие
концентрацию ривароксабана в плазме крови.
♦♦ При лечении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина
между 29—15 мл/мин) следует соблюдать осторожность, поскольку вследствие основного
заболевания такие пациенты подвержены повышенному риску как кровотечения, так и
тромбообразования.
♦♦ Ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное
лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом)
или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти лекарственные препараты
являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Как следствие,
эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до
клинически значимого уровня, что увеличивает риск развития кровотечений (см. раздел
«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью или повышенным риском кровотечения
и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми
препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ, после начала лечения
должны находиться под пристальным контролем для своевременного обнаружения
осложнений в форме кровотечений. Такой контроль может включать регулярное
физикальное обследование пациентов, тщательное наблюдение за отделяемым по дренажу
хирургической раны и периодические измерения уровня гемоглобина. Любое понижение
гемоглобина или кровяного давления, для которого нет объяснения, является основанием
для поиска места кровотечения.
♦♦ У пациентов, получающих лекарственные препараты, влияющие на гемостаз (например,
НПВП, антиагреганты или другие антитромботические средства).
♦♦ Поскольку в состав данного лекарственного препарата входит лактоза, пациентам
с наследственной непереносимостью лактозы или галактозы (например, вызванной
недостаточностью лактазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы-галактозы) принимать
ривароксабан не рекомендуется.
Применение при беременности и лактации
Беременность
Данные о применении ривароксабана у беременных отсутствуют.
Данные, полученные на экспериментальных животных, показали выраженную токсичность
ривароксабана для материнского организма, связанную с фармакологическим действием
препарата (например, осложнения в форме кровоизлияний) и приводящую к репродуктивной
токсичности.
67
7
Монография по Ксарелто®
Вследствие возможного риска развития кровотечения и способности проникать через
плаценту ривароксабан противопоказан при беременности.
Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения ривароксабаном.
Лактация
Данные о применении ривароксабана для лечении женщин в период лактации отсутствуют.
Данные, полученные на экспериментальных животных, показывают, что ривароксабан
выделяется с грудным молоком. Ривароксабан может применяться только после отмены
грудного вскармливания.
Фертильность
В дозах до 200 мг/кг ривароксабан не оказывает влияния на мужскую или женскую
фертильность.
Влияние на способность управлять автотранспортом / работать с движущимися
механизмами.
Исследования влияния ривароксабана на способность к управлению автотранспортом и
работе с потенциально опасными движущимися механизмами не проводились.
В послеоперационном периоде нечасто отмечались случаи обмороков и головокружения (см.
раздел «Побочное действие»). Пациентам, у которых возникают данные неблагоприятные
реакции, не следует управлять автотранспортом или работать с движущимися
механизмами.
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
В целях профилактики ВТЭ при больших ортопедических операциях рекомендуется назначать
по 1 таблетке 10 мг 1 раз в сутки.
Продолжительность лечения:
– 5 недель после большой операции на тазобедренном суставе;
– 2 недели после большой операции на коленном суставе.
Ривароксабан можно принимать независимо от приема пищи.
Начальную дозу следует принять через 6—10 часов после операции при условии достигнутого
гемостаза.
В случае пропуска дозы пациенту следует принять ривароксабан немедленно и на следующий
день продолжить лечение по 1 таблетке в сутки, как и ранее.
Отдельные группы пациентов
Коррекция дозы в зависимости от возраста больного (старше 65 лет), пола, массы тела или
68
Инструкция по медицинскому применению препарата Ксарелто®
этнической группы не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися
коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечения.
Больным с другими заболеваниями печени изменения дозы не требуются.
Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные у пациентов со среднетяжелой
печеночной недостаточностью (класс B по Чайлд-Пью), указывают на значимое усиление
фармакологической активности препарата. Для пациентов с тяжелой печеночной
недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) клинические данные отсутствуют.
Пациенты с почечной недостаточностью
При назначении ривароксабана больным с легкой (клиренс креатинина 80—50 мл/мин) или
среднетяжелой (клиренс креатинина < 50—30 мл/мин) почечной недостаточностью снижение
дозы не требуется.
Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные у пациентов с тяжелой почечной
недостаточностью (клиренс креатинина < 30—15 мл/мин), показывают значимое повышение
концентраций ривароксабана у этих больных. Для лечения этой категории пациентов
ривароксабан следует применять с осторожностью.
Использование ривароксабана не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина < 15
мл/мин.
ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Безопасность ривароксабана 10 мг оценивали в трех исследованиях 3-й фазы с участием 4571
пациента, которым проводилась крупная ортопедическая операция на нижних конечностях
(тотальное протезирование коленного или тазобедренного сустава), получавших лечение
продолжительностью до 39 дней.
Неблагоприятные реакции классифицированы по частоте встречаемости и системам
органов, и их следует интерпретировать с учетом хирургической ситуации.
Классификация на основании частоты неблагоприятных событий предусматривала
следующие категории:
Часто: ≥1% и <10% ( ≥1/100 и <1/10)
Нечасто: ≥0,1% <1% ( ≥1/1000 и <1/100)
Редко: ≥0,01% и <0,1% ( ≥1/10000 и <1/1000)
Очень редко: <0,01% (<1/10000)
Учитывая механизм действия, применение ривароксабана может сопровождаться
повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей,
которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень
тяжести (включая возможный летальный исход) варьируют в зависимости от локализации,
69
7
Монография по Ксарелто®
степени тяжести или продолжительности кровотечения. Риск развития кровотечений
может увеличиваться у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией и/или
при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз. Геморрагические
осложнения могут проявляться слабостью, астенией, бледностью, головокружением,
головной болью или необъяснимой припухлостью. Поэтому при оценке состояния пациента,
получающего антикоагулянты, следует рассматривать возможность кровоизлияния.
В таблице 1 перечислены неблагоприятные реакции, зарегистрированные исследователями
в трех клинических исследованиях III фазы, классифицированные по системам органов и
частоте.
Таблица 1. Все неблагоприятные лекарственные реакции, возникшие в период лечения у
пациентов, участвовавших в клинических исследованиях III фазы
Системы органов
Нарушения со стороны
кровеносной и лимфатической системы
Часто
≥1% и <10%
Нечасто
≥0,1% и <1%
Тромбоцитемия
Анемия (включая соот(включая повышенное
ветствующие лаборасодержание тромботорные параметры)
цитов)
Нарушения со стороны
сердца
Тахикардия
Нарушения со стороны пищеварительной
системы
Запор
Диарея
Боль в животе (включая
боль в верхней части
живота, ощущение
дискомфорта в области желудка)
Диспепсия (включая
дискомфорт в эпигастрии)
Сухость во рту
Рвота
Нарушения со стороны
печени
70
Редко
≥0,01% и <0,1%
Тошнота
Нарушения функции
печени
Инструкция по медицинскому применению препарата Ксарелто®
Системы органов
Часто
≥1% и <10%
Нечасто
≥0,1% и <1%
Редко
≥0,01% и <0,1%
Локальный отек
Плохое самочувствие
(включая усталость,
общую слабость)
Лихорадка
Периферические отеки
Системные нарушения и
состояния в месте введения препарата
Нарушения со стороны
иммунной системы
Аллергический
дерматит
Травмы, отравления и
процедурные осложнения
Выделения из раны
Результаты
исследований
Повышение активности липазы
Повышение активности амилазы
Повышение концентрации билирубина
Повышение активности ЛДГ
Повышение активности щелочной фосфатазы
Повышение
активности ГГТ
Повышение активности трансаминаз
(включая АЛТ, АСТ)
Нарушения со стороны
костно-мышечной системы и соединительной
ткани
Боль в конечностях
Нарушения со стороны
нервной системы
Головокружение
Головная боль
Кратковременная
потеря сознания
(включая синкопальные
состояния)
Повышение концентрации конъюгированного билирубина
(при сопутствующем
повышении активности
АЛТ или без него)
7
Продолжение таблицы на следующей странице
71
Монография по Ксарелто®
Системы органов
Часто
≥1% и <10%
Нечасто
≥0,1% и <1%
Нарушения со стороны
почек и мочевыделительных путей
Почечная недостаточность (включая повышение концентрации
креатинина, повышение концентрации
мочевины)
Нарушения со стороны кожи и подкожных
тканей
Зуд (включая редкие
случаи генерализованного зуда)
Сыпь
Крапивница (включая
редкие случаи генерализованной крапивницы)
Посттравматические
гематомы
Нарушения со стороны
сосудов
Редко
≥0,01% и <0,1%
Гипотензия (включая
снижение артериального давления, гипотензию при проведении процедур)
Кровоизлияние (включая гематому и редкие
случаи кровоизлияний
Кровоизлияния после в мышцы)
проведенных процедур Кровотечения из
(включая послеопежелудочно-кишечнорационную анемию и го тракта (включая
кровотечение из раны) кровотечения из десен,
прямой кишки, кровавую рвоту)
Гематурия (включая
микрогематурию)
Кровоизлияние из половых путей (включая
меноррагию)
Носовые кровотечения
В других клинических исследованиях ривароксабана описаны отдельные случаи
кровоизлияния в надпочечники и конъюнктиву, и также кровотечение из язвы желудочнокишечного тракта с летальным исходом; в редких случаях отмечалась желтуха и
72
Инструкция по медицинскому применению препарата Ксарелто®
гиперчувствительность; нечасто — кровохарканье. Описаны единичные внутричерепные
кровотечения, особенно у пациентов с артериальной гипертонией и/или принимающих
сопутствующие антигемостатические препараты, которые в единичных случаях могут быть
потенциально опасными для жизни.
ПЕРЕДОЗИРОВКА
Передозировка ривароксабана может привести к геморрагическим осложнениям,
обусловленным фармакодинамическими свойствами препарата.
Специфический антидот ривароксабана неизвестен.
В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать
активированный уголь. Прием активированного угля в течение 8 часов после передозировки
позволяет снизить всасывание ривароксабана.
Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы, ожидается, что ривароксабан не будет
выводиться при проведении диализа.
При возникновении кровотечения для его устранения могут быть предприняты следующие
действия:
♦♦ Более позднее назначение следующей дозы ривароксабана или отмена лечения,
в зависимости от ситуации. Период полувыведения ривароксабана оставляет
приблизительно 5—13 часов (см. раздел «Фармакокинетика») .
♦♦ Следует рассмотреть соответствующее симптоматическое лечение, например,
механическая компрессия (например, в случае сильного носового кровотечения),
хирургическое вмешательство, восполнение объема жидкости и гемодинамическая
поддержка, переливание крови или компонентов крови.
Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, может быть
назначен один их перечисленных ниже прокоагулянтов:
♦♦ концентрат активированного протромбинового комплекса (аРСС)
♦♦ концентрат протромбинового комплекса (PСС)
♦♦ рекомбинантный фактор VIIa (rf VIIa).
Однако, до настоящего времени опыт применения этих продуктов при лечении пациентов,
получающих ривароксабан, отсутствует.
Ожидается, что протамина сульфат и витамин К не будет оказывать влияния на
противосвертывающую активность ривароксабана. Научное обоснование целесообразности или опыт использования системных гемостатических препаратов (например,
десмопресина, апротинина, транексамовой кислоты, аминокапроновой кислоты) для
устранения передозировки ривароксабана отсутствует.
73
7
Монография по Ксарелто®
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ И ДРУГИЕ
ФОРМЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Фармакокинетические взаимодействия
Выведение ривароксабана осуществляется главным образом посредством метаболизма
в печени, опосредованного системой цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2J2), а также — путем
почечной экскреции неизмененного лекарственного вещества с использованием систем
переносчиков P-gp/Bcrp (Р-гликопротеина/белка устойчивости к раку молочной железы) (см.
раздел «Фармакокинетика»).
Ривароксабан не подавляет и не индуцирует изофермент CYP3A4 и другие важные изоформы
цитохрома.
Одновременное применение ривароксабана и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4
и Р-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса и, таким
образом, значимо увеличить системное воздействие.
Совместное применение ривароксабана и азолового противогрибкового средства
кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и
Р-гликопротеина, приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в
2,6 раза и увеличению средней Смакс. ривароксабана в 1,7 раза, что сопровождалось
значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата.
Совместное назначение ривароксабана и ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира (600 мг
2 раза в сутки), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило
к увеличению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,5 раза и увеличению
средней Смакс. ривароксабана в 1,6 раза, что сопровождалось значимым усилением
фармакодинамических эффектов препарата.
В связи с этим ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих
системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами
протеазы ВИЧ (см. раздел «С осторожностью»).
Ожидается, что другие лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей
выведения ривароксабана — с участием CYP3A4 или Р-гликопротеина, будут увеличивать
концентрацию ривароксабана в плазме до менее значимых значений.
Кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), сильно подавляющий изофермент CYP3A4 и умеренно
подавляющий Р-гликопротеин, вызывал увеличение значений AUC в 1.5 раз и Смакс.
ривароксабана в 1,4 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и
Смакс. и считается клинически незначимым.
Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно подавляющий изофермент CYP3A4 и
Р-гликопротеин, вызывал увеличение значений AUC и Смакс. ривароксабана в 1,3 раза. Это
увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Смакс. и считается клинически
незначимым.
74
Инструкция по медицинскому применению препарата Ксарелто®
Совместное назначение ривароксабана и рифампицина, являющегося сильным индуктором
CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к снижению средней AUC ривароксабана
приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических
эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими сильными индукторами
CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами
зверобоя продырявленного) также может привести к снижению концентраций
ривароксабана в плазме. Уменьшение концентраций ривароксабана в плазме признано
клинически незначимым.
Фармакодинамические взаимодействия
После комбинированного назначения эноксапарина натрия (однократная доза 40 мг) и
ривароксабана (однократная доза 10 мг) наблюдался суммационный эффект в отношении
активности анти-фактора Ха, не сопровождавшийся дополнительными суммационными
эффектами в отношении проб на свертываемость крови (протромбиновое время, АЧТВ).
Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.
После совместного назначения ривароксабана и напроксена в дозе 500 мг клинически
значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц
возможен более выраженный фармакодинамический ответ.
Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном и
клопидогрелом (ударная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз
75 мг), но в подгруппе пациентов обнаружено значимое увеличение времени кровотечения,
не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и содержанием Р-селектина или GPIIb/
IIIa-рецептора.
Сопутствующее применение других препаратов
Не отмечалось клинических значимых фармакокинетических или фармакодинамических
взаимодействий при одновременном применении ривароксабана с мидазоламом
(субстратом CYP3A4), дигоксином (субстратом Р-гликопротеина) или аторвастатином
(субстратом CYP3A4 и P-gp).
Клинически значимого взаимодействия с пищей не отмечалось.
Несовместимость
Неизвестна
Влияние на лабораторные параметры
Влияние на результаты проб на параметры свертывания (протромбиновое время, АЧТВ,
HepTest®) соответствует ожидаемому с учетом механизма действия ривароксабана.
75
7
Монография по Ксарелто®
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
Антитромботические препараты, включая ривароксабан, следует с осторожностью
использовать в лечении пациентов с повышенным риском кровотечения (см. раздел «С
осторожностью»).
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин)
концентрация ривароксабана в плазме может быть значимо повышена, что может привести
к повышенному риску кровотечений. Вследствие основного заболевания для этих пациентов
повышен риск как кровотечения, так и тромбоза (см. раздел «С осторожностью»).
Применение ривароксабана не изучалось в клинических исследованиях при
оперативных вмешательствах, предпринимаемых при переломах бедра (см. раздел
«Противопоказания»).
При необъяснимом снижении гемоглобина или артериального давления необходимо искать
источник кровотечения.
На фоне лечения ривароксабаном удлинения интервала QT не наблюдалось.
При выполнении спинномозговой пункции и эпидуральной/ спинальной анестезии для
пациентов, получающих ингибиторы агрегации тромбоцитов с целью профилактики
тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или
спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному параличу. Риск
этих событий в дальнейшем повышается при использовании постоянных катетеров или
сопутствующем применении лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз. Травма
при выполнении эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция также
могут способствовать повышению риска. Пациенты должны находиться под наблюдением
для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например, онемения
или слабости ног, дисфункции кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении
неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение. Врач
должен сопоставить потенциальную пользу и риск перед проведением спинномозгового
вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты или готовящимся к получению
антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза. Эпидуральный катетер извлекают не
ранее чем через 18 часов после назначения последней дозы ривароксабана. Ривароксабан
не следует назначать ранее, чем через 6 часов после извлечения эпидурального катетера. В
случае травматичной пункции назначение ривароксабана следует отложить на 24 часа.
Данные по безопасности, полученные из доклинических исследований
За исключением эффектов, связанных с усилением фармакологического действия
(кровотечений), при анализе доклинических данных, полученных в исследованиях по
фармакологической безопасности, специфической опасности для человека не обнаружено.
76
Инструкция по медицинскому применению препарата Ксарелто®
Формы выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг.
По 5 или по 10 таблеток в блистеры из Ал/ПП или Ал/ПВХ-ПВДХ.
1 блистер с 5 таблетками, 1, 3 или 10 блистеров с 10 таблетками в картонную пачку вместе
с инструкцией по применению.
Срок годности
3 года
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия хранения
При температуре не выше 30° С
Хранить в недоступном для детей месте!
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Название и адрес производителя:
Байер ХелсКэр АГ, D-51368 Леверкузен, Германия
Bayer Healthcare AG, D-51368 Leverkusen, Germany
Дополнительную информацию можно получить по адресу:
107113 Москва, 3-я Рыбинская ул., д.18, стр. 2
Телефон: (495) 231 12 00, факс: (495) 231 12 02
www.bayerscheringpharma.ru
7
77
Монография по Ксарелто®
Литература
1. Giuntini C, Di Ricco G, Marini C et al.
Pulmonary embolism: epidemiology. Chest
1995;107:3S—9S
2. House of Commons Health Committee. The
prevention of venous thromboembolism
in hospitalised patients. Second report of
session 2004—5. http://www.dh.gov.uk/en/
Publicationsandstatistics/Lettersandcirculars/
Dearcolleagueletters/DH_4116227. Accessed
October 2007
3. Turpie AG, Chin BS, Lip GY. Venous thromboembolism: pathophysiology, clinical features,
and prevention. Br Med J 2002; 325: 887—90
4. Cohen AT, Agnelli G, Anderson FA et al.
Venous thromboembolism (VTE) in Europe.
The number of VTE events and associated
morbidity and mortality. Thromb Haemost
2007; 98:756—764
5. Fitzmaurice DA, Murray E.
Thromboprophylaxis for adults in hospital. BMJ
2007; 334:1017—8
6. Cushman M, Tsai AW, White RH et al. Deep
vein thrombosis and pulmonary embolism in
two cohorts: the longitudinal investigation of
thromboembolism etiology. Am J Med 2004;
117:19—25
7. Heit JA, Melton LJ, 3rd, Lohse CM et al.
Incidence of venous thromboembolism in
hospitalized patients vs community residents.
Mayo Clin Proc 2001; 76:1102—10
8. Silverstein MD, Heit JA, Mohr DN et al. Trends
in the incidence of deep vein thrombosis and
pulmonary embolism: a 25-year populationbased study. Arch Intern Med 1998; 158:585—93
9. Heit JA, Cohen AT, Anderson FA, Jr et al.
Estimated Annual Number of Incident and
Recurrent, Non-Fatal and Fatal Venous
Thromboembolism (VTE) Events in the US. ASH
Annual Meeting Abstracts 2005; 106:910
78
10. Edelsberg J, Ollendorf D, Oster G. Venous
thromboembolism following major orthopedic
surgery: review of epidemiology and
economics. Am J Health Syst Pharm 2001; 58
Suppl 2:S4—13
11. Kurtz S, Ong K, Lau E et al. Projections of
primary and revision hip and knee arthroplasty
in the United States from 2005 to 2030. J Bone
Joint Surg Am 2007; 89:780—5
12. Ferri F. Ferri's Clinical Advisor 2004: Instant
diagnosis and treatment. 2003; 6-th ed.
Mosby, St Louis
13. Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN et al.
Predictors of survival after deep vein
thrombosis and pulmonary embolism: a
population-based, cohort study. Arch Intern
Med 1999; 159:445—53
14. Dinger JC, Heinemann LAJ, Kuhl-Habich
D. The safety of a drospirenone-containing
oral contraceptive: final results from the
European Active Surveillance study on Oral
Contraceptives based on 142,475 womenyears of observation. Contracept 2007;
75:344—54
15. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL et
al.; Writing Group for the Women’s Health
Initiative investigators. Risks and benefits
of estrogen plus progestin in healthy
postmenopausal women: principal results from
the Women’s Health Initiative randomized
controlled trial. JAMA 2002;288:321—33
16. Lee AY, Levine MN. Venous thromboembolism
and cancer: risks and outcomes. Circulation
2003; 107:I17—21
17. Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN et al. The
epidemiology of venous thromboembolism
in the community. Thromb Haemost 2001;
86:452—63
Монография по Ксарелто®
18. Anderson FA, Jr., Wheeler HB, Goldberg
RJ et al. A population-based perspective of
the hospital incidence and case-fatality rates
of deep vein thrombosis and pulmonary
embolism. The Worcester DVT Study. Arch
Intern Med 1991; 151:933—8
19. Anderson FA, Jr, Wheeler HB, Goldberg RJ,
et al. The prevalence of risk factors for venous
thromboembolism among hospital patients.
Arch Intern Med 1992; 152:1660—4
20. Geerts WH, Heit JA, Clagett GP et al.
Prevention of venous thromboembolism. Chest
2001; 119:132S—175S
21. Delis KT, Hunt N, Strachan RK et al. Incidence,
natural history and risk factors of deep vein
thrombosis in elective knee arthroscopy.
Thromb Haemost 2001; 86:817—21
22. Committee for Proprietary Medicinal
Products (CPMP). Points to consider on
clinical investigation of medicinal products for
prophylaxis of intra-and post operative venous
thromboembolic risk. 2000, London
23. Prandoni P, Lensing AW, Cogo A et al. The
long-term clinical course of acute deep venous
thrombosis. Ann Intern Med 1996; 125:1—7
24. Kahn SR, Solymoss S, Lamping DL et al. Longterm outcomes after deep vein thrombosis:
postphlebitic syndrome and quality of life. J
Gen Intern Med 2000; 15:425—9
25. Ginsberg JS, Turkstra F, Buller HR et al.
Postthrombotic syndrome after hip or knee
arthroplasty: a cross-sectional study. Arch
Intern Med 2000; 160:669—72
26. MacDougall DA, Feliu AL, Boccuzzi SJ et al.
Economic burden of deep-vein thrombosis,
pulmonary embolism, and post-thrombotic
syndrome. Am J Health Syst Pharm 2006;
63:S5—15
27. Tilleul P, LaFuma A, Colin X et al. Estimated
annual costs of prophylaxis and treatment of
venous thromboembolic events associated with
major orthopedic surgery in France. Clin Appl
Thromb Hemost 2006; 12:473—84
28. Cohen AT, Tapson VF, Bergmann JF et al.
Venous thromboembolism risk and prophylaxis
in the acute hospital care setting (ENDORSE
study): a multinational cross-sectional study.
Lancet 2008; 371:387—94
29. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA et al. Prevention
of venous thromboembolism: the Seventh
ACCP Conference on Antithrombotic
and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;
126:338S—400S
30. Guyatt GH, Cook DJ, Jaeschke R et al.
Grades of recommendation for antithrombotic
agents: American College of Chest Physicians
Evidence-Based Clinical Practice Guidelines
(8th edition). Chest 2008; 133:123S—131S
31. Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF et al.
Prevention of venous thromboembolism:
American College of Chest Physicians
Evidence-Based Clinical Practice Guidelines
(8th Edition). Chest 2008; 133:381S—453S
32. Warwick D, Friedman RJ, Agnelli G
et al. Insufficient duration of venous
thromboembolism prophylaxis after total hip
or knee replacement when compared with the
time course of thromboembolic events: findings
from the Global Orthopaedic Registry. J Bone
Joint Surg Br 2007; 89:799—807
33. Kubitza D, Haas S. Novel factor Xa
inhibitors for prevention and treatment of
thromboembolic diseases. Expert Opin Investig
Drugs 2006; 15:843—55
34. Turpie AG. Oral, direct factor Xa inhibitors in
development for the prevention and treatment
of thromboembolic diseases. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 2007; 27:1238—47
35. Eriksson BI, Bauer KA, Lassen MR et al.
Fondaparinux compared with enoxaparin for
the prevention of venous thromboembolism
after hip-fracture surgery. N Engl J Med 2001;
345:1298—304
79
Монография по Ксарелто®
36. Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR et al.
Fondaparinux compared with enoxaparin for
the prevention of venous thromboembolism
after elective major knee surgery. N Engl J
Med 2001;345:1305—10
37. Lassen MR, Bauer KA, Eriksson BI et
al. Postoperative fondaparinux versus
preoperative enoxaparin for prevention of
venous thromboembolism in elective hipreplacement surgery: a randomised doubleblind comparison. Lancet 2002;359:1715—20
38. Turpie AG, Bauer KA, Eriksson BI et
al. Postoperative fondaparinux versus
postoperative enoxaparin for prevention of
venous thrombo-embolism after elective hipreplacement surgery: a randomised doubleblind trial. Lancet 2002; 359:1721—6
39. Turpie AG, Bauer KA, Eriksson BI et al.
Fondaparinux vs enoxaparin for the prevention
of venous thromboembolism in major
orthopedic surgery: a meta-analysis of 4
randomized double-blind studies. Arch Intern
Med 2002;162:1833—40
40. Ansell J, Hirsh J, Poller L et al. The
pharmacology and management of the vitamin
K antagonists: the Seventh ACCP Conference
on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy.
Chest 2004;126: 204S—233S
41. Piccini JP, Patel MR, Mahaffey KW et al.
Rivaroxaban, an oral direct factor Xa inhibitor.
Expert Opin Investig Drugs 2008;17:925—37
42. Kubitza D, Becka M, Voith B et al. Safety,
pharmacodynamics, and pharmacokinetics
of single doses of BAY 59-7939, an oral,
direct factor Xa inhibitor. Clin Pharmacol Ther
2005;78:412—21
43. 2008 Annex 1 Summary of Product
Characteristics Rivaroxaban. http://
www.xarelto.com/html/ downloads/
Xarelto_Summary_of_Product_
Characteristics_30Sept2008.pdf
44. Turpie AG, Fisher WD, Bauer KA et al. BAY
59-7939: an oral, direct factor Xa inhibitor for
80
the prevention of venous thromboembolism in
patients after total knee replacement. A phase
II dose-ranging study. J Thromb Haemost
2005; 3:2479—86
45. Eriksson BI, Borris L, Dahl OE et al. Oral, direct
Factor Xa inhibition with BAY 59-7939 for the
prevention of venous thromboembolism after
total hip replacement. J Thromb Haemost
2006;4:121—8
46. Eriksson BI, Borris LC, Dahl OE et al.
A once-daily, oral, direct Factor Xa
inhibitor, rivaroxaban (BAY 59-7939),
for thromboprophylaxis after total hip
replacement. Circulation 2006;114:2374—81
47. Kubitza D, Becka M, Zuehlsdorf M et al. Effect
of food, an antacid, and the H2 antagonist
ranitidine on the absorption of BAY 597939 (rivaroxaban), an oral, direct factor Xa
inhibitor, in healthy subjects. J Clin Pharmacol
2006;46:549—58
48. Roehrig S, Straub A, Pohlmann J et al.
Discovery of the novel antithrombotic agent
5-chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin4-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)
thiophene-2-carboxamide (BAY 59-7939): an
oral, direct factor Xa inhibitor. J Med Chem
2005;48:5900—8
49. Hoffman M, Monroe DM. Coagulation 2006:
a modern view of hemostasis. Hematol Oncol
Clin North Am 2007;21:1—11
50. Mann KG, Brummel K, Butenas S. What is all
that thrombin for? J Thromb Haemost 2003;
1:1504—14
51. http://www.medscape.com/
viewarticle/456874_6. http://www.medscape.
com/viewarticle/456874_6 (Accessed August
2008)
52. Kubitza D, Becka M, Mueck W et al. The
effect of extreme age, and gender, on the
pharmacology and tolerability of rivaroxaban
— an oral direct Factor Xa inhibitor. Blood
2006;108:Abstract 905
Монография по Ксарелто®
53. Kubitza D, Becka M, Zuehlsdorf M et al.
Body weight has limited influence on the
safety, tolerability, pharmacokinetics, or
pharmaco-dynamics of rivaroxaban (BAY
59-7939) in healthy subjects. J Clin Pharmacol
2007;47:218—26
54. Biemond BJ, Perzborn E, Friederich PW et
al. Prevention and treatment of experimental
thrombosis in rabbits with rivaroxaban (BAY
597939) — an oral, direct factor Xa inhibitor.
Thromb Haemost 2007;97:471—7
55. Perzborn E, Strassburger J, Wilmen A et
al. In vitro and in vivo studies of the novel
antithrombotic agent BAY 59-7939-an oral,
direct Factor Xa inhibitor. J Thromb Haemost
2005;3:514—21
56. Harder S, Graff J, Hentig NV et al. Effects
of BAY 59-7939, an oral, direct Factor Xa
inhibitor, on thrombin generation in healthy
volunteers. Pathophysiol Haemost Thromb
2004;33 (Suppl. 2):Abstract PO078
57. Perzborn E, Kubitza D, Misselwitz F.
Rivaroxaban. A novel, oral, direct factor
Xa inhibitor in clinical development for the
prevention and treatment of thromboembolic
disorders. Hamostaseologie 2007;27:1—8
58. Turpie AG, Eriksson BI, Mueck W et al.
Pharmacokinetic and pharmacodynamic
analyses of rivaroxaban in patients undergoing
orthopaedic surgery. Pathophysiol Haemost
Thromb 2006; 35:A2
59. Eriksson BI, Borris LC, Dahl OE et al. Doseescalation study of rivaroxaban (BAY 59-7939)
— an oral, direct Factor Xa inhibitor — for the
prevention of venous thromboembolism in
patients undergoing total hip replacement.
Thromb Res 2007;120:685—93
60. Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ et
al. Rivaroxaban versus enoxaparin for
thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N
Engl J Med 2008;358:2765—75
61. Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE et al. Extended
duration rivaroxaban versus short-term
enoxaparin for the prevention of venous
thromboembolism after total hip arthroplasty:
a double-blind, randomised controlled trial.
Lancet 2008; 372:31—9
62. Lassen MR, Ageno W, Borris LC et al.
Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N
Engl J Med 2008; 358:2776—86
63. Turpie AGG, Bauer KA, Davidson BL et al.
Comparison of rivaroxaban — an oral direct
Factor Xa inhibitor — and subcutaneous
enoxaparin for thromboprophylaxis after
total knee replacement (RECORD4: a
phase III study). European Federation of
National Associations of Ortho¬paedics
and Traumatology 2008 Annual Meeting, 29
May—1 June 2008, Nice, France; Abstract F85
64. Agnelli G, Gallus A, Goldhaber SZ et al.
Treatment of proximal deep-vein thrombosis
with the oral direct factor Xa inhibitor
rivaroxaban (BAY 59¬7939): the ODIXaDVT (Oral Direct Factor Xa Inhibitor BAY
59-7939 in Patients With Acute Symptomatic
Deep-Vein Thrombosis) study. Circulation
2007;116:180—7
65. Buller H. Once-daily treatment with an oral,
direct Factor Xa inhibitor — rivaroxaban
(BAY 59-7939) — in patients with acute,
symptomatic deep vein thrombosis. The
EINSTEIN-DVT dose-finding study. Eur Heart J
2006;27 (Abstract suppl):761
66. Gillespie W, Murray D, Gregg PJ et al. Risks
and benefits of prophylaxis against venous
thrombo¬embolism in orthopaedic surgery.
J Bone Joint Surg Br 2000;82:475—9
67. Fisher WD, Eriksson BI, Bauer KA et al.
Rivaroxaban for thromboprophylaxis after
orthopaedic surgery: pooled analysis of two
studies. Thromb Haemost 2007;97:931—7
68. Eriksson BI, Quinlan DJ. Oral anticoagulants
in development: focus on thromboprophylaxis
in patients undergoing orthopaedic surgery.
Drugs 2006;66:1411—29
81
Монография по Ксарелто®
69. Kubitza D, Mueck W, Becka M. The oral, direct
Factor Xa inhibitor BAY 59-7939 does not
prolong the QTc interval. J Clin Pharmacol
2006;46:703
70. Halabi A, Kubitza D, Zuehlsdorf M et
al. Effect of hepatic impairment on the
pharmacokinetics, pharmacodynamics and
tolerabiltiy of rivaroxaban. J Thromb Haemost
2007;5(Suppl. 2):Abstract P-M-635
71. Halabi A, Maatouk H, Klause N et al. Effects
of renal impairment on the pharmacology of
rivaraoxaban (BAY 59-7939) — an oral, direct
Factor Xa inhibitor. Blood 2006;108:Abstract
913
72. Kubitza D, Becka M, Zuehlsdorf M et al. No
interaction between the novel, oral direct
Factor Xa inhibitor BAY 59-7939 and digoxin. J
Clin Pharmacol 2006;46:703
73. Kubitza D, Mueck W, Becka M. No interaction
between rivaroxaban — a novel, oral, direct
Factor Xa inhibitor — and atorvastatin.
Pathophysiol Haemost Thromb 2008;36(Suppl.
1):A40 abstract P062
74. Kubitza D, Becka M, Voith B et al. Effect
of enoxaparin on the safety, tolerability,
pharmaco¬dynamics, and pharmacokinetics
of BAY 59-7939 — an oral, direct Factor Xa
inhibitor. J Thromb Haemost 2005;3(Suppl.
1):Abstract P1704
75. Kubitza D, Becka M, Mueck W et al.
Rivaroxaban (BAY 59-7939) — an oral, direct
Factor Xa inhibitor — has no clinically relevant
interaction with naproxen. Br J Clin Pharmacol
2007;63:469—76
76. Kubitza D, Becka M, Mueck W et al. Safety,
tolerability, pharmacodynamics, and
pharmaco¬kinetics of rivaroxaban — an oral,
direct factor Xa inhibitor — are not affected by
aspirin. J Clin Pharmacol 2006;46:981—90
77. Weinz C, Buetehorn U, Daehler HP et al.
Pharmacokinetics of BAY 59-7939 — an oral,
direct Factor Xa inhibitor — in rats and dogs.
Xenobiotica 2005;35:891—910
82
78. Perzborn E, Arndt B, Harwardt M et al.
Antithrombotic efficacy of BAY 59-7939 — an
oral, direct Factor Xa inhibitor — compared
with fondaparinux in animal arterial thrombosis
and thromboembolic death models. Eur Heart
J 2005;26:481
L.RU.GM.05.2010.0003
ЗАО «Байер»
Фактический адрес:
107113, г. Москва, ул. 3-я Рыбинская, д. 18, стр. 2
Тел.: 8 (495) 231-12-00; факс: 8 (495) 231-12-02
Юридический адрес:
123022, г. Москва, Б. Трехгорный пер., д. 1, стр. 1
Тел.: 8 (495) 234-20-00
www.bayerscheringpharma.ru