Общая характеристика азалептина

WWW.MEDLINE.RU ТОМ 7, ТОКСИКОЛОГИЯ, ФЕВРАЛЬ 2006
ОТРАВЛЕНИЯ АЗАЛЕПТИНОМ. КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И
ЛЕЧЕНИЕ
Бонитенко Ю.Ю., Бонитенко Е.Ю., Батоцыренов Б.В.
ВЦЭРМ МЧС РФ, кафедра общей и клинической токсикологии СПб МАПО,
НИИ Cкорой помощи им И.И. Джанелидзе. С-Петербург. Россия
Резюме. Наблюдали 49 случаев тяжелых пероральных отравлений
азалептином (нейролептиком с седативным действием). Диагноз отравления
химико-токсикологическим
исследованием
биосред.
верифицирован
Клиническая картина включала нарушения сознания (кому), аспирационнообтурационную, центральную или смешанную острую дыхательную
недостаточность, в ряде случаев - острую сердечно-сосудистую
недостаточность. Часть симптомов (миоз, саливация, бронхорея, снижение
мышечного
тонуса)
не
соответствовали
периферическому
антихолинэргическому эффекту, свойственного фармакологическим дозам
препарата.
Нами изучено влияние гемосорбции и обратимого ингибитора
холинэстеразы аминостигмина на течение и исход отравлений. Больные были
разделены на три группы – получавшую только стандартную терапию (15),
указанное лечение и гемосорбция (18) или аминостигмина (16) с малыми
дозами атропина. Установлено, что применение гемосорбции и, особенно,
аминостигмина, приводило к улучшению течения отравлений, более
быстрому регрессу клинической симптоматики, а также снижению
летальности – если в группе сравнения она составила 40,0%, после
гемосорбции – 16,7%, то у больных, леченных аминостигмином, летальных
исходов не наблюдалось. Полученные данные позволяют считать, что
основой токсического действия азалептина служит центральный
холинолитический эффект, а обратимые ингибиторы холинэстеразы
головного мозга (в частности, аминостигмин) является препаратом выбора
при лечении тяжелых отравлений этим ядом.
Ключевые слова: отравления острые, азалептин, лепонекс, антидотная
терапия, аминостигмин, гемосорбция.
ВВЕДЕНИЕ
В последние годы отмечается существенный рост количества острых
отравлений азалептином. Особенностями этих интоксикаций является
тяжелое течение и высокая летальность, достигающая 30 и более процентов.
Азалептин (8-хлор-11-(4-метил-1-пиперазенил)-5Н-дибензо[b,e][1,4]диазепин; клозапин, лепонекс, алемоксан, ипрокс и др.) - нейролептик с
выраженным седативным эффектом, по химическому строению –
трициклическое соединение, являющееся также производным 1,429
WWW.MEDLINE.RU ТОМ 7, ТОКСИКОЛОГИЯ, ФЕВРАЛЬ 2006
бензодиазепина. Считается, что фармакологическое действие азалептина
включает несколько компонентов (центральное и периферическое
холинолитическое,
α-адренолитическое,
антисеротониновый
и
антигистаминный эффекты, торможение высвобождения дофамина
пресинаптической мембраной), причем мнение различных авторов о ведущем
механизме существенно расходятся [6;10;18;20;22;26]. Тем не менее,
большинство считает наиболее выраженным центральные холинолитические
эффекты [15;23;26].
Кинетика препарата хорошо изучена. Наиболее значимы такие
показатели, как быстрое всасывание после приема внутрь (максимальная
концентрация в крови - через 2 часа), высокая абсорбция (90 - 95%) и
биодоступность 50 - 60% (эффект “первого прохождения” через печень),
значительная доля связывания с белками плазмы (95%). Азалептин
неравномерно распределения в биосредах с преимущественным накоплением
в тканях мозга, сердца и печени. Выделение из организма носит двухфазный
характер с первой быстрой и второй замедленной фазами; Т1/2 второй фазы в
среднем 12 часов (с колебаниями от 6 до 24 часов), около 50% введенной
дозы выводится с мочей и до 30% с калом, в основном в виде метаболитов
[2;19].
Метаболизм азалептина осуществляется преимущественно в печени за
счет деметилирования, образующееся производное также обладает
фармакологической активностью, но значительно меньшей, чем исходное
соединение [5;16;17;25].
Побочное действие препарата, а также явления легкой интоксикации
многообразны и включают церебральные (сонливость, головокружение,
иногда - ригидность, тремор, атаксия, редко - злокачественный
нейролептический синдром), сомато-вегетативные расстройства (сухость во
рту, нарушения аккомодации, потоотделения, терморегуляции, усиленное
слюноотделение, тахикардия, артериальная гипо-, реже гипертензия, изредка
- изменения на ЭКГ, аритмии, тошнота, рвота, запоры, повышение
сывороточной активности индикаторных ферментов печени, иногда внутрипеченочный холестаз, задержка мочеиспускания или недержание мочи
[3;4;21].
Примечательно,
что
некоторые
проявления
носят
разнонаправленный характер (артериальная гипо- или гипертензия, сухость
во рту или саливация и др.), что не позволяет связать их с каким-либо одним
механизмом действия препарата. При отравлениях средней тяжести
указанные расстройства более выражены. В первую очередь это относится к
состоянию ЦНС - наблюдаются эпизоды делирия, сомноленция, сопор,
поверхностная кома [1;12;13;23]. В тяжелых случаях преобладают кома и
нарушения витальных функций [7;8;9;14;15;24].
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
30
WWW.MEDLINE.RU ТОМ 7, ТОКСИКОЛОГИЯ, ФЕВРАЛЬ 2006
Материалы, положенные в основу этого сообщения, были получены в
результате обследования и лечения 49 больных в возрасте от 20 до 66 лет (25
– мужчин и 24 - женщины), находившихся на лечении в реанимационном
отделении клиники военно-полевой терапии Военно-медицинской академии
и Межрегиональном центре лечения отравлений НИИ СП им. И.И.
Джанелидзе по поводу острых отравлений азалептином тяжелой и крайне
тяжелой степени. Из исследования были исключены больные с тяжелой
сопутствующей соматической патологией. Доза яда колебалась от 1,5 до 20,0
грамм составляя в среднем 4,2 ± 7,9 г. Отравления только азалептином
составили 82%, смесью лекарственных средств 18%, госпитальная
летальность - 18,4%
При поступлении пациенты были разделены на три группы: первая
(сравнения) - (15) получала стандартную патогенетическую и
симптоматическую терапию, ко второй отнесены больные (18), которым на
фоне указанного лечения проводилась операция гемосорбции (ГС), а в
третьей (16), наряду с базисным лечением, использовался обратимый
ингибитор холинэстеразы (ХЭ) преимущественно центрального действия
аминостигмин.
Больные указанных групп существенно не различались по полу,
возрасту, тяжести состояния, объему и срокам оказания медицинской
помощи на догоспитальном этапе.
Во всех группах осуществляли стандартное лечение – зондовое
промывание желудка, энтеросорбцию, инфузионную терапию с
использованием глюкозо-солевых растворов, плазмазаменителей и т.д., а
также другие патогенетические и симптоматические мероприятия по
показаниям.
Операцию ГС проводили вскоре после поступления больных в
стационар, вено-венозным доступом. Объем перфузии составлял 1,5 – 2,0
объема циркулирующей крови, скорость – 150 – 200 мл/мин. В качестве
сорбента использовали активированный уголь серии СКН.
Аминостигмин (0,1% раствор) вводили внутривенно в разовой дозе 2 –
3 мг; при недостаточном эффекте введение повторяли, суточная доза
составляла – 12 – 15 мг. Поддерживающие дозы препарата применяли в
течении 3 – 5 суток. Перед началом применения аминостигмина для
предупреждения его периферических побочных эффектов – усиления
саливации, бронхореи и т.д. вводили 0,5 – 1,0 мл 0,1% раствора атропина.
Регистрировали динамику клинических проявлений, основные
биохимические показатели крови, средний койко-день выздоровевших,
курсовые дозы антидотов, количество летальных исходов.
Диагноз отравления верифицировали химико-токсикологическим
исследованием мочи (методом тонкослойной хроматографии).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
31
WWW.MEDLINE.RU ТОМ 7, ТОКСИКОЛОГИЯ, ФЕВРАЛЬ 2006
Клиническая картина отравления азалептином на момент поступления
пострадавших в стационар (Табл.1) определялась в первую очередь
нарушением ЦНС и вегетативными расстройствами. У всех обследованных
наблюдалась глубокая кома со снижением у большинства сухожильных
рефлексов, миозом или нормальными размерами зрачков вялой
фотореакцией, выраженной гиперсаливацией, ослаблением перистальтики
кишечника, нередко - произвольным мочеиспусканием.
Среди соматических расстройств преобладала острая дыхательная
недостаточность (ОДН) аспирационно-обтурационного, центрального или
смешанного генеза, бронхорея, синусовая тахикардия (Табл.2). Артериальная
гипертензия отмечена лишь у каждого пятого, а гипертензия наблюдалась
вдвое чаще. Типичные для отравлений близкими по химической структуре к
азалептину трициклическими антидепрессантами изменения ЭКГ с
расширением комплекса QRS наблюдались лишь в нескольких случаях и его
длительность, как правило, не превышала 0,12 - 0,14 секунды. К частым
проявлениям тяжелых отравлений азалептином, выявляемых обычно к концу
1 - на 2 сутки, относилась токсическая нефропатия I ст., диагностируемая по
изменению в клинических анализах мочи и гепатопатия I ст., с умеренным (в
2 - 5 раз) повышением сывороточной активности индикаторных ферментов
(АлАТ, ГГТП, ЩФ), как правило, без нарушений обмена билирубина. В
известной мере неожиданным являлось повышение сывороточной
активности КФК (в 5 - 20 раз), обусловленное, по всей вероятности,
нарушением проницаемости мембран скелетной мускулатуры с нерезко
выраженным рабдомиолизом, поскольку это повышение происходит,
главным образом, за счет мышечной (ММ) фракции фермента. К наиболее
частым осложнениям, развивавшимся на 2 - 3 сутки, относится пневмония,
которая диагностировалась у каждого четвертого пострадавшего и являлась
основной причиной летальных исходов в соматогенной стадии
интоксикации.
Таблица 1
Церебральные и вегетативные расстройства при поступлении в
стационар
Клинические проявления
Количество наблюдений
абсолютное
проценты
Кома II - III степени
49
100
Судорожный синдром
3
6
Состояние зрачков:
Миоз или нормальная ширина
40
82
Мидриаз
9
18
Сухожильные рефлексы:
Снижены
35
72
Повышены
6
12
32
WWW.MEDLINE.RU ТОМ 7, ТОКСИКОЛОГИЯ, ФЕВРАЛЬ 2006
Гиперсаливация
Температура тела:
Нормальная
Повышена (37 - 380С)
Ослабление перистальтики кишечника
Непроизвольное мочеиспускание
47
95
41
8
42
26
84
16
86
52
Таблица 2
Соматические нарушения при тяжелых отравлениях азалептином
Клинические проявления
Острая дыхательная недостаточность
Бронхорея
Экзотоксический шок
Частота сердечных сокращений:
• нормальная
• тахикардия
Артериальное давление:
• гипотензия
• нормотензия
• гипертензия
Токсическая нефропатия I ст.
Токсическая гепатопатия I ст.
Лабораторные
признаки
рабдомиолиза
Количество наблюдений
абсолютное
проценты
27
55,1
38
77,6
3
6,1
13
36
26,5
73,5
10
19
20
45
36
16
20,4
38,8
40,8
91,8
73,5
32,7
Переходя к лечению отравлений азалептином, необходимо отметить,
что оно находится в стадии разработки. Упоминавшиеся ранее особенности
токсикокинетики яда, в частности, высокий процент связи с белком,
позволяет считать неперспективными диализационные методы детоксикации,
более оправданным представляется применение плазмообмена и
гемосорбция. Не решен вопрос о целесообразности применения
фармакологических
антагонистов
яда
(по-видимому,
вследствие
многообразия механизмов его токсического действия). Тем не менее, можно
полагать, что одним из ведущих среди этих механизмов является
центральное холинолитическое действие азалептина.
Учитывая изложенное, мы проанализировали три варианта лечения
тяжелых отравлений этим ядам по указанным выше схемам.
Результаты лечения отравленных позволяют считать, что проведение
гемосорбции положительно влияло на течение интоксикаций. В то же время
наиболее четкий и выраженный клинический эффект наблюдался при
33
WWW.MEDLINE.RU ТОМ 7, ТОКСИКОЛОГИЯ, ФЕВРАЛЬ 2006
использовании аминостигмина. Этот эффект в первую очередь проявлялся в
уменьшении глубины коматозного состояния, оживлении подавленных
рефлексов; нередко после одной–двух инъекций препарата кома II
трансформировалась в сомноленцию или восстанавливалось сознание
(Табл.3). Заметно уменьшалась выраженность ОДН, как за счет устранения ее
центрального компонента, так и в результате подавления гиперсекреции
бронхиальных желез и уменьшения саливации под влиянием атропина.
Действие аминостигмина проявлялось в течении 30 мин. после инъекции.
Наиболее эффективным введение препарата было в случаях, когда его
применение начинали через 6 – 12 часов после приема яда, однако и в более
поздние сроки наблюдался отчетливый положительный эффект. После
выхода из комы у отравленных азалептином тяжелой степени нередко
проявления,
которые
купировались
развивались
делириозные
дополнительными инъекциями аминостигмина. Введение аминостигмина
заметно снижало летальность у отравленных азалептином тяжелой степени –
так, если из 33 больных первых двух групп (15 и 18 соответственно) умерло
9(27%), то в третьей летальных исходов не отмечено.
Таблица 3
Результаты лечения отравленных азалептином тяжелой степени
Показатели
Группы
Сравнения
(n = 15)
Длительность комы (часы)
Длительность ИВЛ (часы)
Сроки пребывания в ОРИТ
(часы)
Летальность абс.(%)
33,8 ± 4,6
38,3 ± 3,7
44,5 ± 4,4
6 (40,0)
Получавшая
Гемосорбцию Аминостигмин
(n = 18)
(n = 16)
20,2 ± 3,4*
12,4 ± 2,1**
25,3 ± 2,8*
14,8 ± 1,3**
32,3 ± 3,3*
18,4 ± 3,2**
3 (16,7)
0
* - различие с первой группой достоверно (р < 0,05 - 0,01)
** - различие со второй группой достоверно (р < 0,05 - 0,01)
Заключение.
Таким образом, для тяжелых отравлений азалептином характерно
развитие коматозного состояния с подавлением рефлексов, миозом или
нормальными размерами зрачков, ОДН центрального аспирационнообтурационного или смешанного генеза, гиперсаливацией и бронхореей,
лабораторными признаками легкой гепато-, нефропатии и рабдомиолиза.
Диагноз подтверждается определением дибензодиазепина в моче, проба
положительна в течении 3 – 5 суток.
34
WWW.MEDLINE.RU ТОМ 7, ТОКСИКОЛОГИЯ, ФЕВРАЛЬ 2006
При лечении интоксикации целесообразно в качестве функционального
антагониста
использовать
обратимый
ингибитор
холинэстеразы
аминостигмин или другие аналогичные препараты с преимущественно
центральным действием под прикрытием малых доз периферических Мхолинолитиков. Полученный эффект от них позволяет говорить о том, что в
генезе отравления ведущим является центральное холинолитическое
действие яда.
Метод введения центральных ингибиторов ХЭ при отравлениях
азалептином – суммарная доза наращивается до достижения определенного
эффекта, с переходом в дальнейшем на поддерживающее введение (методика
напоминает терапию отравлений холинэстеразными ядами атропином). В
качестве этого эффекта используются уменьшение глубины комы,
купирование делирия, восстановление мышечного тонуса, усиление
перистальтики кишечника, появление потливости. Быстрое и отчетливое
действие препарата позволяет, на наш взгляд, использовать его не только с
лечебной, но и диагностической целью – отсутствие пробуждающего
эффекта у лиц с подозрением на отравление азалептином позволяет
усомниться в этом диагнозе или предполагать отравление смесью
лекарственных препаратов с преобладанием веществ, не имеющих
центрального антихолинергического действия.
В качестве хирургического метода детоксикации оправдано
применение гемосорбции. В литературе имеются сведения о высокой
клинической эффективности сочетания гемосорбции с магнитной терапией.
Комплексное применение базисного лечения, ГС и аминостигмина мы не
изучали. Можно лишь предположить, что его использование оправдано при
крайне тяжелых отравлениях азалептином, особенно при сочетании его с
другими лекарственными препаратами (барбитуратами, транквилизаторами и
др.) и позднем поступлении больных в стационар.
1.
2.
3.
4.
5.
Список литературы
Centorrino F, Albert M.J., Drago-Ferrante G., Koukopoulos A.E., Berry
J.M, Baldessarini R.J. Delirium during clozapine treatment: incidence and
associated risk factors. Pharmacopsychiatry. 2003 Jul;36(4):156-60.
Coward D.M. General pharmacology of clozapine. Br J Psychiatry
Suppl. 1992 May;(17):5-11.
Davydov L., Botts S.R. Clozapine-induced hypersalivation. Ann
Pharmacother. 2000 May;34(5):662-5.
Elliott E.S, Marken P.A, Ruehter V.L. Clozapine-associated
extrapyramidal reaction. Ann Pharmacother. 2000 May;34(5):615-8.
Fadiran E.O, Leslie J., Fossler M., Young D. Determination of
clozapine and its major metabolites in human serum and rat plasma by liquid
chromatography using solid-phase extraction and ultraviolet detection. J
Pharm Biomed Anal. 1995 Feb;13(2):185-90.
35
WWW.MEDLINE.RU ТОМ 7, ТОКСИКОЛОГИЯ, ФЕВРАЛЬ 2006
6.
Gerlach J., Lublin H., Peacock L. Extrapyramidal symptoms during
long-term treatment with antipsychotics: special focus on clozapine and D1
and D2 dopamine antagonists. Neuropsychopharmacology. 1996 Mar;14(3
Suppl):35S-39S.
Ishii A., Mizoguchi K., Kageoka M., Seno H., Kumazawa T., Suzuki O.
7.
Nonfatal suicidal intoxication by clozapine. J Toxicol Clin Toxicol.
1997;35(2):195-7.
Jackson C.W., Markowitz J.S., Brewerton T.D. Delirium associated
8.
with clozapine and benzodiazepine combinations. Ann Clin Psychiatry. 1995
Sep;7(3):139-41.
Keller T., Miki A., Binda S., Dirnhofer R. Fatal overdose of clozapine.
9.
Forensic Sci Int. 1997 Apr 18;86(1-2):119-25.
Keshavan M. Muscarinic effects of clozapine and negative symptoms.
10.
Arch Gen Psychiatry. 1993 Oct;50(10):835.
Koren W., Kreis Y., Duchowiczny K., Prince T., Sancovici S., Sidi Y.,
11.
Gur H. Lactic acidosis and fatal myocardial failure due to clozapine. Ann
Pharmacother. 1997 Feb;31(2):168-70.
Levinson B. Letter: Clozapine (Leponex) overdosage. S Afr Med J.
12.
1975 Jan 4;49(1):5.
Norris D.L., Israelstam K. Letter: Clozapine (leponex) overdosage. S
13.
Afr Med J. 1975 Mar 15;49(11):385.
14.
Pall H., Kleinberger G., Kotzaurek R., Pichler M., Szeless S. [Severe
intoxication with leponex (author's transl)] Wien Klin Wochenschr. 1976
Mar 5;88(5):179-82. German.
15.
Piccini G., Ceroni P., Marchesi C., Maggini C., Maestri G. Acute
clozapine overdosage. Br J Psychiatry. 1997 Mar;170:290.
16.
Pirmohamed M., Williams D., Madden S., Templeton E., Park B.K.
Metabolism and bioactivation of clozapine by human liver in vitro. J
Pharmacol Exp Ther. 1995 Mar;272(3):984-90.
17.
Prior T.I., Baker G.B. Interactions between the cytochrome P450
system and the second-generation antipsychotics. J Psychiatry Neurosci.
2003 Mar;28(2):99-112.
18.
Rao T.S., Contreras P.C., Cler J.A., Emmett M.R., Mick S.J., Iyengar
S., Wood P.L. Clozapine attenuates N-methyl-D-aspartate receptor complexmediated responses in vivo: tentative evidence for a functional modulation
by a noradrenergic mechanism.Neuropharmacology. 1991 Jun;30(6):557-65.
19.
Reith D., Monteleone J.P., Whyte I.M., Ebelling W., Holford N.H.,
Carter G.L. Features and toxicokinetics of clozapine in overdose. Ther Drug
Monit. 1998 Feb;20(1):92-7.
20.
Ruggieri S., De Pandis M.F., Bonamartini A., Vacca L., Stocchi F. Low
dose of clozapine in the treatment of dopaminergic psychosis in Parkinson's
disease. Clin Neuropharmacol. 1997 Jun;20(3):204-9.
36
WWW.MEDLINE.RU ТОМ 7, ТОКСИКОЛОГИЯ, ФЕВРАЛЬ 2006
21.
Szabadi E. Clozapine-induced hypersalivation. Br J Psychiatry. 1997
Jul;171:89.
22.
Szabadi E. Clozapine-induced hypersalivation and the alpha-2
adrenoceptor. Br J Psychiatry. 1996 Sep;169(3):380-1.
23.
Szymanski S., Jody D., Leipzig R., Masiar S., Lieberman J.
Anticholinergic delirium caused by retreatment with clozapine. Am J
Psychiatry. 1991 Dec;148(12):1752.
24.
Welber M.R., Nevins S. Clozapine overdose, a case report. J Emerg
Med. 1995 Mar-Apr;13(2):199-202.
25.
Worm K., Kringsholm B., Steentoft A. Clozapine cases with fatal, toxic
or therapeutic concentrations. Int J Legal Med. 1993;106(3):115-8.
26.
Zorn S.H., Jones S.B., Ward K.M., Liston D.R. Clozapine is a potent
and selective muscarinic M4 receptor agonist. Eur J Pharmacol. 1994 Nov
15;269(3):R1-2.
37