Обзор руководств APASL: иммуномодулирующая терапия

реклама
proGastro
№6
(132) / 2009
Обзор руководств APASL:
иммуномодулирующая терапия хронического гепатита В
По материалам Азиатско-Тихоокеанской Ассоциации по исследованию печени, APASL, 2008
Основной целью иммуномодулирующей терапии является
помощь собственной иммунной системе организма в борьбе с
вирусом гепатита В. Вот уже более двух десятилетий в лечении
HBeAg-позитивных и HBeAg-негативных хронических гепатитов В
применяется α-интерферон (α-ИФН), показавший свою эффективность в подавлении репликации вируса гепатита В (ВГВ) и потенциировании серологического ответа, что позволяет достичь
длительной клинической ремиссии. Было установлено, что α-ИФН
может оказывать практически одинаковый эффект как у пациентов
без цирроза печени, так и у больных с хорошо компенсированным циррозом. Причем у обеих категорий пациентов профиль его
побочных действий одинаков. Однако при выраженной клинике
либо декомпенсации цирроза печени назначение α-ИФН противопоказано. Свою эффективность в лечении хронического гепатита В показал и пегилированный α-ИФН (пег-ИФН-α), при этом
длительный ответ на лечение поддерживался более чем у трети
пролеченных больных. Интересно, что у лиц, не чувствительных к
ламивудину и адефовиру дипивоксилу, ответ на терапию пегИНФ-α наблюдался с той же частотой, что и у чувствительных к
этим препаратам пациентов. Эффективность в лечении HBeAgпозитивного и HBeAg-негативного хронического гепатита В была
подтверждена и у α1-тимозина, причем его назначение сопровождалось увеличением противовирусного действия с течением
времени после проведенного лечения.
Вступление
иммуномодулирующая терапия с применением α-тимозина, традиционного и пегилированного интерферона, а также пероральная противовирусная терапия. Основной целью иммуномодулирующей терапии является помощь собственной иммунной
системе организма в борьбе с ВГВ. Еще с начала 80-х годов основой в лечении хронического гепатита В является α-ИФН.
В настоящей статье представлен обзор существующих исследований и доказательной базы лечения иммуномодуляторами в
контексте современных руководств по иммуномодулирующей
терапии лиц с хроническим гепатитом В.
Традиционный интерферон
Интерферон обладает противовирусным, иммуномодулирующим и антипролиферативным действием. α-ИФН вот уже более
двух десятилетий применяется для лечения хронического гепатита В и показал высокую эффективность в подавлении репликации
ВГВ, приводящую к стойкой ремиссии печеночной патологии.
Данные по применению ИФН в лечении HBeAg-позитивного и
HBeAg-негативного хронического гепатита В представлены в
таблице.
В мета-анализе 15 рандомизированных контролируемых
исследований было установлено, что лечение α-ИФН в дозе 5 МЕ
в сутки либо 10 МЕ три раза в неделю в течение 4–6 месяцев
позволяет достичь значительно большего снижения HBeAg и
подавления синтеза ДНК ВГВ, чем среди нелеченных пациентов
(33 % против 12 % для степени снижения HBeAg, 37 % против 17 %
для ДНК ВГВ, определявшейся в тесте гибридизации, соответственно) [3]. У больных азиатского региона α-ИФН применялся в
меньшей дозе (5–6 МЕ трижды в неделю), но с такой же эффектив-
На сегодняшний день хронически инфицированными вирусом
гепатита В (ВГВ) являются около 350–400 миллионов человек в мире
[1], 75 % из них проживают в Азиатско-Тихоокеанском регионе. У
пациентов с хроническим гепатитом В резко повышен риск прогрессирования заболевания до
цирроза печени, развития печеТаблица. Лечение хронического гепатита В с помощью традиционного α-ИФН
ночной недостаточности и гепаВведение традиВведение традитоцеллюлярной карциномы (ГЦК)
ционного α-ИФН
ционного α-ИФН
[2]. Для замедления либо прев дозах 5 МЕ/сут.
в дозе 5 МЕ/сут.
дотвращения развития этих тяжелибо 10 МЕ
либо 10 МЕ
3 р./нед. в
3 р./нед. в теКонтроль
лых осложнений крайне необхотечение 12–
чение 6–12 нед.
димо проведение эффективного
24 нед. HBeAgHBeAgлечения. Однако терапия хронипозитивным
негативным
больным [1]
больным [26–30]
ческого гепатита В остается
серьезной проблемой, что обуИсчезновение ДНК ВГВ в сыворотке
37 %
17 %
60–90 %
словлено негативным влиянием,
наносимым обществу самим
Исчезновение HBeAg
33 %
12 %
заболеванием, с одной стороны,
Исчезновение HBsAg
7,8 %
1,8 %
и недостаточной эффективностью доступных медикаментозНормализация АЛТ
Разница 23 %
60–70 %
ных средств, с другой. В настоящее время существуют две
Устойчивость ответа на лечение
80–90 %
10–22 %
основных стратегии лечения ВГВ –
6
Контроль
10–20 %
Піраміда доказової медицини . Guidelines
ностью [4, 5]. Среди пациентов, у которых в течение первых 16
недель лечения наблюдалось исчезновение HBeAg, увеличение
продолжительности терапии более 6 месяцев улучшало частоту
сероконверсии HBeAg [6]. Частота ответа на лечение среди
больных азиатской популяции, у которых отмечалось повышение
сывороточного содержания АЛТ, не отличалась от европейцев.
[7]. А эффективность α-ИФН у детей с повышенным содержанием
АЛТ была такой же, как и у взрослых больных [8–11]. Повторное
назначение α-ИФН пациентам, у которых предыдущий курс лечения препаратом оказался неэффективным, приводило к исчезновению HBeAg в 20–40 % случаев [12]. Стойкой сероконверсии
HBeAg под влиянием α-ИФН удавалось достичь у 80–90 % больных,
причем в 10–15 % случаев наблюдалась отсроченная сероконверсия (через 1–2 года после лечения) [13–15].
В исследованиях с длительным периодом наблюдения было
показано увеличение частоты исчезновения со временем HBsAg
среди больных, у которых α-ИФН приводил к устранению HBeAg
(в 12–65 % случаев в течение 5 лет после сероконверсии HBeAg)
[16–21], при этом частота исчезновения HBsAg оказалась выше в
азиатской популяции пациентов [14, 22]. Результаты 11-летнего
исследования, в котором приняли участие 233 пациента – жители
Тайваня с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом, показали,
что лечение α-ИФН приводит к снижению частоты развития цирроза печени (18 % против 34 % нелеченных больных), уменьшению
количества случаев ГЦК (3 % против 13 %) и большей выживаемости больных (98 % против 53 %) [23]. Подобное исследование 765
HBeAg-позитивных больных европейской расы, получавших лечение α-ИФН, выявило такие же результаты по сравнению с нелеченными пациентами, при этом частота развития ГЦК снизилась
с 3,2 % до 1,9 %, а частота возникновения смерти от печеночных
осложнений – с 8,7 % до 4,9 % [24]. Тем не менее длительное
исследование лечения ИФН в популяции китайских больных хроническим гепатитом В не показало отдаленной эффективности
лечения [25]. Следует учитывать, что у большинства пролеченных
пациентов в данном исследовании (65 %) отмечались нормальные
показатели содержания АЛТ в сыворотке, а средний возраст
составлял 27 лет, что могло ассоциироваться с недостаточным
ответом на терапию и привести к отсутствию достоверного улучшения отдаленных исходов, в то время как у большинства (72 %)
нелеченных больных молодой возраст (28 лет) и нормальное
содержание АЛТ в сыворотке ассоциировались с более медленным прогрессированием печеночной патологии.
В конце курса интерферонотерапии биохимический и вирусологический ответ наблюдался в 60–90 % случаев HBeAgнегативного и ДНК ВГВ-позитивного хронического гепатита В
[26–28]. Однако более чем у половины таких пациентов после
прекращения лечения были отмечены рецидивы, что значительно
снижало частоту длительного эффекта – до 10–15 % после 4–6месячного лечения и до 22 % после 12-месячного курса терапии
[19–31]. У пациентов азиатской популяции 6–10-месячный курс
интерферонотерапии позволял достичь стойкого ответа через 6
месяцев после прекращения лечения в 30 % случаев [32]. В исследовании с длительным периодом введения α-ИФН (24 месяца)
устойчивый эффект наблюдался у 30 % больных, а отсутствие
HBsAg через 6 лет после лечения отмечалось у 18 % пациентов
[33]. При повторном курсе лечения HBeAg-негативного хронического гепатита В введение α-ИФН было эффективным у 20–40 %
больных [29]. У пациентов со стойким биохимическим ответом
терапия α-ИФН приводила к улучшению выживаемости и отдалению печеночных осложнений [30].
Применение α-ИФН
-ИФН при хроническом гепатите В с циррозом
У пациентов с хорошо компенсированным циррозом печени
α-ИФН может применяться с тем же эффектом, что и у больных без
цирроза [34–36]. У HBeAg-позитивных пациентов с компенсированным циррозом интерферонотерапия в 30–63 % случаев приводила к стойкому исчезновению в крови HBeAg. Причем частота
такого ответа на лечение либо не уступала группе пациентов без
цирроза (63 % против 47 %, р=0,08), либо даже превосходила ее
(59 % против 24 %, р=0,01; 50 % против 29 %, р=0,034) [13–18, 36]. У
HBeAg-отрицательных пациентов стойкий ответ на лечение α-ИФН
наблюдался с одинаковой частотой как при циррозе печени, так
и без него (26–28 % против 18–27 %) [30, 31]. Интерферонотерапия
у больных с циррозом печени приводила к снижению риска
декомпенсации, частоты ГЦК и увеличивала продолжительность
жизни [37]. При этом спектр побочных эффектов α-ИФН был одинаков в группах с хорошо компенсированным циррозом и без
него [37]. Однако не следует забывать, что применение α-ИФН
противопоказано при выраженных проявлениях цирроза печени
и его декомпенсации, поскольку это может ускорить развитие
печеночной недостаточности и привести к необратимым осложнениям [38, 39].
Пегилированный альфа-интерферон
(пег-ИФН-α)
Применение пег-ИФН-α
пег-ИФН- в лечении HBeAg-позитивного хронического гепатита В
В исследовании, сравнивавшем 24-недельные курсы лечения
пег-ИФН-α-2а и традиционным α-ИФН-2а в популяции пациентовазиатов, было показано, что при введении препаратов 1 раз в
неделю более высокая чувствительность (исчезновение HBeAg,
ДНК ВГВ < 500 000 копий/мл, нормализация уровня АЛТ) и более
выраженная сероконверсия HBeAg наблюдалась в группе пегИФН-α-2а (28 % против 12 %, р=0,036, и 33 % против 25 %, р>0,05,
соответственно) [40]. Преимущества пег-ИФН-α-2b над традиционным α-ИФН-2b было показано и в китайском исследовании
24-недельного лечения 230 пациентов с гепатитом В, что проявлялось в ускорении снижения уровня HBeAg [41]. В последующей
III фазе исследования, включившей 814 больных (>85 % азиаты),
48-недельный курс монотерапии пег-ИФН-α-2а в дозе 180 мкг один
раз в неделю позволил достичь нормализации уровня АЛТ у 41 %
пациентов, сероконверсии HBeAg у 32 %, достижения уровня ДНК
ВГВ < 105 копий/мл у 32 %, а показателя < 400 копий/мл – у 14 %
больных, при этом сероконверсия HBsAg наблюдалась в 3 %
случаев, все эти данные были зарегистрированы через 24 недели после окончания лечения [42]. Последние анализы исследований III фазы, выборочно проведенные среди больных-азиатов,
показали аналогичную частоту сероконверсии HBeAg – 31 % [43].
Результаты применения пег-ИФН-α-2b преимущественно среди
европейского населения (79 %) показали, что 52-недельный курс
лечения препаратом (100 мкг один раз в неделю в течение
32 недель, с дальнейшим переходом на еженедельное введение
50 мкг) приводит к стойкой 26-недельной сероконверсии HBeAg
у 29 % больных, исчезновение HBsAg при этом наблюдалось в 7 %
случаев [44]. Длительное наблюдение после окончания лечения
пег-ИФН-α-2а позволило выявить отсроченную (в течение 1 года)
сероконверсию HBeAg у 14 % исходно не чувствительных к препарату пациентов и стойкую сероконверсию HBeAg у 86 % больных, изначально ответивших на лечение [45]. Среди азиатской
популяции пациентов, у которых устойчивая сероконверсия
7
proGastro
HBeAg наблюдалась в течение 12 месяцев после окончания
лечения, содержание ДНК ВГВ < 10 000 копий/мл было отмечено
у 69 % больных, а < 400 копий/мл – у 38 % [43].
Применение пег-ИФН-α
пег-ИФН- в лечении HBeAg-негативного хронического гепатита В
Назначение пег-ИФН-α-2а 48-недельным курсом в дозе 180 мкг
один раз в неделю при HBeAg-негативном хроническом гепатите
В в крупном исследовании III фазы показало нормализацию сывороточного содержания АЛТ у 59 % пациентов, достижение уровня
ДНК ВГВ < 20 000 копий/мл у 43 %, а < 400 копий/мл у 14 % больных
при сероконверсии HBsAg в 3 % случаев через 6 месяцев после
окончания терапии [46]. 61 % участников этого исследования принадлежали к азиатской расе. Комбинированный ответ на лечение
в виде нормализации АЛТ и уровня ДНК ВГВ < 20 000 копий/мл через
6 месяцев после его окончания был отмечен у 45 % азиатов и у
36 % больных общей популяции исследования [43]. Среди 58 пациентов азиатской расы, у которых через 6 месяцев после окончания введения пег-ИФН-α-2а наблюдалось нормальное содержание АЛТ, в 78 % случаев нормальный уровень АЛТ поддерживался
и на 12-й месяц после лечения [43]. Концентрации ДНК ВГВ
< 20 000 и < 400 копий/мл через год после окончания терапии
поддерживались у 61 % и 26 % из 46 больных-азиатов, у которых в
конце 6-месячного посттерапевтического периода уровень этой
ДНК в крови составлял < 20 000 копий/мл [43].
Применение пег-ИФН-α
пег-ИФН- в лечении хронического гепатита В с
циррозом печени
При анализе результатов трех исследований пег-ИФН-α выраженный фиброз и цирроз печени были отмечены у 10–30 % больных
[42, 46]. Профили побочных эффектов пег-ИФН-α в группах больных
с циррозом печени и без него были практически одинаковы.
52-недельный курс лечения HBeAg-позитивных больных с циррозом печени с применением пег-ИФН-α-2b в виде монотерапии
либо в комбинации с ламивудином показал более продолжительный эффект по сравнению с пациентами без цирроза, что проявлялось в сероконверсии HBeAg и достижении уровня ДНК ВГВ
< 10 000 копий/мл через 26 недель после окончания терапии у
30 % больных (против 14 %, р=0,02) [47]. Замедления процессов
фиброзирования печени удавалось быстрее достичь при более
выраженном фиброзе, чем при других формах патологии (66 %
против 22 %, р<0,001) [47]. Частота развития побочных эффектов,
в том числе серьезных, в группах больных с выраженным фиброзом и без него была сравнимой [47].
Комбинированное лечение
В серии исследований у больных с HBeAg-позитивным и
HBeAg-негативным хроническим гепатитом В проводилось сравнение комбинированного назначения α-ИНФ (или пег-ИФН-α) и
ламивудина с монотерапией этими препаратами. Было обнаружено, что во время проведения комбинированного лечения
достигается более выраженная супрессия вирусов и большая
частота стойкого ответа, чем при монотерапии ламивудином,
однако при сравнении с монотерапией α-ИФН и пег-ИФН-α не
было найдено достоверной разницы в частоте развития устойчивого посттерапевтического эффекта [42–52]. В одном из исследований у 100 пациентов-китайцев с HBeAg-позитивным вирусным
гепатитом В проводилось сравнение комбинированного
32-недельного курса пег-ИФН-α-2b в дозе 1,5 мг/кг массы тела
один раз в неделю и 52-недельного курса назначения ламивудина в дозе 100 мг/сут. с монотерапией ламивудином. Результаты
8
№6
(132) / 2009
исследования свидетельствовали о более выраженном и продолжительном противовирусном эффекте в группе комбинированного лечения, позволившем удерживать сероконверсию
HBeAg и снижение содержания ДНК ВГВ < 500 000 копий/мл через
24 недели после окончания терапии у 36 % больных (против 14 %
в группе изолированного назначения ламивудина) [48]. При
комбинированном лечении реже наблюдалась резистентность
к ламивудину, чем при монотерапии (21 % против 40 % соответственно). При изучении 48-недельного назначения пег-ИФН-α-2b
в сочетании с адефовиром было показано, что сероконверсия
HBeAg в конце курса лечения наступала в 33 %, а сероконверсия
HBsAg – в 17 % случаев, снижения содержания ДНК ВГВ
< 100 копий/мл удавалось достичь у 54 %, а нормализации АЛТ –
у 46 % больных [53]. Однако количество пациентов в данном
исследовании было недостаточным, чтобы сделать четкие выводы. В другом клиническом исследовании у больных HBeAgпозитивным хроническим гепатитом В сравнивалось последовательное назначение ламивудина в дозе 100 мг/сут. в течение
4 недель с дальнейшим переходом на пег-ИФН-α-2b в еженедельной дозе 1,0 мкг/кг в течение 24 недель (n=36) и 24-недельный
курс монотерапии пег-ИФН-α-2b (n=27). В группе комбинированного лечения к концу 6-го месяца после прекращения введения
препаратов достоверно чаще наблюдалось снижение содержания ДНК ВГВ < 4 700 копий/мл (50 % против 14,8 % в группе
монотерапии) и исчезновение HBeAg (38,9 % против 14,8 %) [54].
Однако крупных клинических исследований, подтвердивших бы
превосходство комбинированного лечения пег-ИФН-α с ламивудином перед монотерапией пег-ИФН-α, до настоящего времени не проводилось.
Пег-ИФН-α в лечении хронического гепатита В, устойчивого к
Пег-ИФНламивудину
В одном из исследований было показано, что 52-недельный
курс лечения HBeAg-позитивного, устойчивого к ламивудину гепатита В с применением пег-ИФН-α-2b позволяет достичь сероконверсии HBeAg у 29 % и нормализации АЛТ у 41 % пациентов к
26-й неделе после окончания терапии [55]. Интересно, что лучший ответ на лечение наблюдался у больных с повышенными на
момент начала интерферонотерапии уровнями АЛТ [55].
Результаты другого исследования пег-ИФН-α-2b у лиц, резистентных к ламивудину и адефовир дипивоксилу, представленные на
совещании APASL в Маниле в 2006 году, показали такую же частоту ответа на лечение, как и у чувствительных к этим препаратам
больных с хроническим гепатитом В [56].
Предрасполагающие факторы адекватного ответа на лечение традиционным ИФН и пег-ИФН-α
пег-ИФНПредикторами чувствительности к лечению ИФН и пег-ИФН-α
являются исходно повышенные уровни АЛТ, низкое изначальное
содержание ДНК ВГВ и высокая степень воспалительной активности [7, 34, 48, 57, 58]. Было также показано, что генотипы А и В
ВГВ лучше отвечают на лечение, чем генотипы D и С [59, 62].
Однако результаты исследования 48-недельного курса введения
пег-ИФН-α-2а пациентам азиатской расы свидетельствовали об
одинаковой степени чувствительности генотипов В и С [43].
Временное повышение АЛТ, сопровождаемое снижением содержания ДНК ВГВ, уменьшение уровня вирусной ДНК ВГВ и HBeAg в
ходе лечения пег-ИФН-α могут служить предрасполагающими
факторами стойкого ответа в конце периода наблюдения [63, 64].
У больных HBeAg-негативным хроническим гепатитом В существенное влияние на послетерапевтический эффект 48-недельного
курса лечения пег-ИФН-α-2а в комбинации с ламивудином и без
Піраміда доказової медицини . Guidelines
него оказывали исходные показатели АЛТ, ДНК ВГВ и генотип ВГВ
[58]. Тем не менее сведения о предикторах стойкого ответа у
HBeAg-негативных больных до сих пор четко не определены.
Побочные эффекты ИФН и пег-ИФН-α
Стандартный и пегилированный α-ИФН обладают одинаковыми побочными эффектами. Наиболее часто сообщалось о развитии гриппоподобных симптомов, головной боли, слабости, боли
в мышцах, алопеции и локальных реакций в месте введения препаратов [43, 45, 48]. Как α-ИФН, так и пег-ИФН-α оказывает миелосупрессивное действие, однако нейтропения < 1 000/мм3 и
тромбоцитопения < 50 000/мм3 при их назначении развиваются
редко, кроме случаев цирроза печени и исходно низкого содержания указанных форменных элементов. Спровоцированная
α-ИФН или пег-ИФН-α нейтропения и тромбоцитопения не приводят к существенному повышению риска инфекций и кровотечений,
за исключением пациентов с циррозом печени и иммуносупрессией. Хотя при лечении α-ИФН и пег-ИФН-α может развиваться
много побочных эффектов, в большинстве случаев их введение
переносится пациентами хорошо. Преждевременная отмена
пег-ИФН-α вследствие его непереносимости была отмечена у
2–8 % больных [43, 45, 48, 65].
Применение α1-тимозина при хроническом гепатите В
Количество исследований, в которых изучалась эффективность α1-тимозина у пациентов с хроническим гепатитом В, невелико. Лечение α1-тимозином в дозе 1,6 мг два раза в неделю в
течение 6 и 12 месяцев сопровождалось через год после его
окончания устойчивым ответом в виде нормализации АЛТ, исчезновения ДНК ВГВ (в тестах гибридизации) и конверсии HBeAg у
40–45 % и 32 % HBeAg-позитивных больных соответственно [66,
67]. Генотип В ВГВ легче поддавался терапии, чем генотип С (52 %
против 24 %, р=0,036) [67]. В японском исследовании 316 пациентов с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В было показано, что назначение α1-тимозина в дозе 0,8 либо 1,6 мг шесть раз
в неделю в первые 2 недели с дальнейшим переходом на двукратное введение в последующие 22 недели приводило к сероконверсии HBeAg в 18,8 % и 21,5 % случаев, соответственно дозам
препарата, на 48 неделе после прекращения лечения [68]. У
95 % больных в этом исследовании был установлен генотип С ВГВ,
при этом частота сероконверсии HBeAg (21,5 %) была аналогична таковой в исследовании пациентов в Тайване (24 %), которые
также были инфицированы вирусом с генотипом С [67, 68]. В
мета-анализе, объединившем 353 больных пяти исследований,
было установлено, что соотношение шансов ответа на введение
α1-тимозина в конце курса лечения, через 6 и 12 месяцев после
его окончания составляет 0,56 (0,2–1,52), 1,67 (0,83–3,37) и 2,67
(1,25–5,68) соответственно, что свидетельствует о достоверном
повышении противовирусного эффекта препарата с течением
временем [69]. В рандомизированном контролируемом исследовании, включившем 96 пациентов с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В, сравнивалось комбинированное назначения
1,6 мг α1-тимозина с лимфобластоидным ИФН в дозе 5 МЕ трижды
в неделю и изолированное введение лимфобластоидного ИФН
в том же режиме [70]. Продолжительность лечения составила 24
недели. Было показано, что через 1 год после окончания терапии
исчезновение HBeAg наблюдается у 45,8 % больных в группе
комбинированного лечения и у 28 % больных в группе монотерапии (р=0,067). При этом достоверных различий в частоте сероконверсии HBeAg (43,8 % против 28 %, р=0,104) и нормализации
АЛТ (56,3 % против 56 %, р=0,982) отмечено не было [70]. В китайском исследовании 6-месячного введения α1-тимозина в дозе
1,6 мг два раза в неделю пациентам с HBeAg-негативным хроническим гепатитом В полный ответ на лечение в виде нормализации АЛТ и исчезновения ДНК ВГВ (в тестах с ПЦР) наблюдался у
11 из 26 больных (42,3 %) и удерживался через 6 месяцев после
его отмены [71]. Основными преимуществами α1-тимозина являются фиксированная продолжительность лечения и минимальные побочные эффекты.
Заключение
Лечение больных с хроническим гепатитом В традиционным
α-ИФН сопровождается устойчивым противовирусным и биохимическим эффектом, способствует улучшению гистологии печени и предупреждает либо замедляет прогрессирование заболевания. Длительное наблюдение после интерферонотерапии
показало увеличение выживаемости среди пролеченных пациентов. Пег-ИФН-α незначительно превосходит по эффективности
традиционный ИФН и обладает лучшим фармакокинетическим
профилем, позволяющим вводить его один раз в неделю. Лечение
больных с хорошо компенсированным циррозом печени традиционным и пегилированным ИФН столь же эффективно, а в ряде
случаев даже более эффективно, чем у больных без цирроза
при одинаковой частоте побочных действий. Однако декомпенсированный цирроз печени является противопоказанием к
назначению ИФН в связи с плохой его переносимостью и высокой вероятностью развития фатальных побочных эффектов.
Применение пег-ИФН-α у резистентных к ламивудину больных
способно вызвать устойчивый ответ на лечение, сравнимый с
таковым у ламивудин-чувствительных пациентов. α 1-тимозин
эффективен в терапии HBeAg-позитивного и HBeAg-негативного
хронического гепатита В, причем выраженность вирусологического ответа на лечение нарастает со временем после прекращения курса введения препарата. Поскольку в настоящее
время отсутствует достаточная доказательная база относительно индивидуализации лечения в зависимости от генотипа ВГВ,
нет оснований рекомендовать проведение генотипирования
перед началом лечения.
Рекомендации по иммуномодулирующей терапии хронического гепатита В
1. HBeAg-позитивный хронический гепатит В
Ограниченный курс лечения традиционным α-ИФН, пег-ИФН-α
либо α1-тимозином рекомендован пациентам с увеличением
содержания в сыворотке ДНК ВГВ > 20 000 МЕ/мл и повышением сывороточного уровня АЛТ > 2–10 раз верхнего предела
нормы.
Дозы и продолжительность лечения
α-ИФН: 5 МЕ/сут. либо 10 МЕ три раза в неделю в течение
4–6 месяцев. У пациентов азиатской расы можно применять
более низкие дозы препарата – 5 МЕ три раза в неделю.
Пег-ИФН-α-2а: 180 мкг один раз в неделю либо пег-ИФН-α-2b
1,5 мкг/кг массы тела один раз в неделю в течение
6–12 месяцев.
α1-тимозин: 1,6 мг два раза в неделю в течение 6 месяцев.
9
proGastro
2. HBeAg-негативный хронический гепатит В
Ограниченный курс лечения традиционным α-ИФН, пег-ИФН-α
либо α1-тимозином рекомендован пациентам с увеличением
содержания в сыворотке ДНК ВГВ > 20 000 МЕ/мл и повышением сывороточного уровня АЛТ > 2–10 раз верхнего предела
нормы либо увеличением ДНК ВГВ > 2 000 МЕ/мл в сочетании
с выраженным нарушением гистологии печени.
Дозы и продолжительность лечения
α-ИФН: 5 МЕ/сут. либо 10 МЕ три раза в неделю в течение
12 месяцев. У пациентов азиатской расы можно применять
более низкие дозы препарата – 5 МЕ три раза в неделю.
Пег-ИФН-α-2а: 180 мкг один раз в неделю либо пег-ИФН-α-2b
1,5 мкг/кг массы тела один раз в неделю в течение 12 месяцев.
α1-тимозин: 1,6 мг два раза в неделю в течение 6–12 месяцев.
3. Хронический гепатит В с хорошо компенсированным циррозом печени может лечиться с помощью α-ИФН и пег-ИФН-α в
тех же дозах, что и при отсутствии цирроза.
10
4.
№6
(132) / 2009
При лечении больных с хроническим гепатитом В, резистентным к аналогам нуклеотидов, предпочтение следует отдавать
пег-ИФН-α.
5. Хотя генотип ВГВ расценивается как предиктор ответа на
лечение, проведение генотипирования ВГВ перед началом
введения α-ИФН и пег-ИФН-α на сегодняшний день не рекомендовано.
6. Для определения оптимальных схем комбинированного лечения и подтверждения их эффективности необходимо проведение дальнейших исследований.
Материал подготовлен редакцией журнала «Ліки України»
Скачать