019584 B1 019584 B1 (11) 019584

Евразийское
патентное
ведомство
(19)
(11)
019584
(13)
B1
(12)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45)
Дата публикации и выдачи патента
2014.04.30
(21)
Номер заявки
201100826
(22)
(51) Int. Cl. A61K 31/194 (2006.01)
A61P 25/08 (2006.01)
A61P 25/22 (2006.01)
A61P 25/24 (2006.01)
Дата подачи заявки
2008.11.26
(54)
ХОЛИНОВЫЕ СОЛИ ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕПРЕССИЙ,
ТРЕВОГИ, ШИЗОФРЕНИИ, НАРУШЕНИЙ СНА И ЭПИЛЕПСИИ
B1
019584
Представитель:
(57)
Настоящее изобретение относится к препаратам и способам лечения депрессии, тревоги,
шизофрении, нарушений сна или эпилепсии, включающим в себя монохолиновую соль янтарной
кислоты по формуле (I) или ее фармацевтически приемлемую соль. Предпочтительно, чтобы
фармацевтически приемлемой солью являлась дихолиновая соль янтарной кислоты по формуле (II)
Ермакова Е.А. (RU)
B1
(74)
019584
(56) WO-A-0176583
(43) 2011.10.31
US-A-5585118
(86) PCT/RU2008/000720
US-A1-2006188470
(87) WO 2010/062206 2010.06.03
US-A1-2001034372
(71)(72)(73) Заявитель, изобретатель и патентовладелец:
ПОМЫТКИН ИГОРЬ
АНАТОЛЬЕВИЧ (RU)
019584
Область техники
Настоящее изобретение относится к лекарственным препаратам и методам для предотвращения и
лечения депрессии, тревоги, шизофрении, нарушений сна и эпилепсии. В частности, настоящее изобретение относится к использованию монохолиновых солей янтарной кислоты в лекарственных препаратах
и к методам лечения депрессии, тревоги, шизофрении, нарушений сна и эпилепсии.
Уровень техники
Патент Российской Федерации № 2228174 раскрывает использование дихолиновой соли янтарной
кислоты для лечения резистентности к инсулину, сахарного диабета, гиперлипемии и дислипидемии.
Патент Российской Федерации № 2281765 раскрывает использование дихолиновой соли янтарной кислоты для лечения ишемической болезни головного мозга. Патент Российской Федерации № 2281766 раскрывает использование дихолиновой соли янтарной кислоты для улучшения когнитивной функции.
Однако не существует опубликованных или раскрытых способов, касающихся использования холиновых солей янтарной кислоты для лечения депрессии, тревоги, шизофрении, нарушений сна и эпилепсии.
Как ни удивительно, но было обнаружено, что монохолиновые и дихолиновые соли янтарной кислоты эффективны при лечении депрессии, тревоги, шизофрении, нарушений сна и эпилепсии.
Целью данного изобретения является создание препаратов и способов лечения депрессии, тревоги,
шизофрении, нарушений сна и эпилепсии и использование холиновых солей янтарной кислоты.
Подробное описание изобретения
В настоящем изобретении представлен способ лечения депрессии, тревоги, шизофрении, нарушений сна или эпилепсии, заключающийся в введении млекопитающим, нуждающимся в этом, эффективного количества монохолиновой соли янтарной кислоты по формуле (I)
или ее фармацевтически приемлемой соли.
Используемый здесь термин "депрессия" относится к психическому расстройству, обычно характеризующемуся длительным подавленным настроением и/или потерей интереса или удовлетворения от
большинства видов деятельности. Примеры депрессивных расстройств, которые целесообразно лечить с
помощью эффективного количества названных составов или фармацевтически приемлемых солей, включают, помимо прочего, глубокое депрессивное расстройство, также известное как глубокая депрессия,
униполярное расстройство или клиническая депрессия; основной депрессивный эпизод, атипичную депрессию, депрессию (подавленность), меланхолическую депрессию, психотическую депрессию, и послеродовую депрессию.
Используемый здесь термин "тревога" относится к тревожным расстройствам. Примеры тревожных
расстройств, которые целесообразно лечить с помощью эффективного количества названных составов
или фармацевтически приемлемых солей, включают, помимо прочего, паническую атаку, агорафобию,
острое стрессовое расстройство, специфическую фобию, паническое расстройство, тревожное расстройство на фоне приема психоактивных веществ, тревожность, обусловленную органическими нарушениями, обессивно-компульсивное тревожное расстройство, посттравматический стресс, генерализованное
тревожное расстройство и неуточненное тревожное расстройство.
Используемый здесь термин "шизофрения" относится к психическому расстройству, включающему
как минимум два признака из перечисленных далее: бред, галлюцинации, дезорганизованную речь, сильно дезорганизованное или кататоническое поведение или негативные симптомы. Пациенты могут быть
диагностированы как шизофреники по критерию DSM-IV (АРА, 1994, Диагностическое и статистическое
руководство по психическим расстройствам (четвертое издание), Вашингтон, DC), и Международной
статистической классификации болезней и проблем, касающихся здоровья Всемирной организации здравоохранения, ICD-IO.
Используемый здесь термин "нарушения сна" относится к нарушениям картины сна, возникающим
по многим причинам. Примеры нарушений сна, которые целесообразно лечить с помощью эффективного
количества названных составов или фармацевтически приемлемых солей, включают, но не ограничиваются, бессонницу (например, транзиторную, кратковременную и хроническую), синдромом "совы", нарушения сна в результате зависимости от снотворных средств и стимуляторов, нарушения, связанные с
трудностями во время бодрствования, например апноэ сна, наркоплексию, синдром усталых ног, обструктивное апноэ сна, апноэ сна центрального происхождения, идеопатическую гиперсомнию, нарушение сна, связанное со слабостью дыхательных мышц; нарушения, связанные с трудностями соблюдения
регулярного режима сна, например неправильное восприятие состояния сна, нарушение сна, связанное с
посменной работой, хронический синдром пересечения часовых поясов и синдром нерегулярного сна бодрствования, нарушения, связанные с патологическим поведением, например нарушение сна, связанное со страхом (т.е. парасомнией) и лунатизм (т.е. сомнамбулизм), и другие нарушения, такие как бруксизм, фибромиалгия и кошмарные сновидения.
Используемый здесь термин "эпилепсия" относится к нарушению функции мозга, характеризующейся рецидивными самопроизвольными эпилептическими припадками.
-1-
019584
Используемый здесь термин "лечение" относится к содержанию и уходу за млекопитающими с целью (а) предупреждения расстройства, которое может возникнуть у субъекта, предрасположенного к
данному расстройству, но которое еще не было диагностировано у данного субъекта; (b) подавления расстройства, т.е. прекращения его развития; или (с) ослабления расстройства, т.е. вызывая регресс расстройства.
Используемый здесь термин "янтарная кислота", которая также называется бутандикислота, относится к химическому соединению, имеющему формулу
Используемый здесь термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к нетоксичным солям
присоединения основания. Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения получают в результате реакции янтарной кислоты с фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими основаниями с помощью способов, хорошо известных в данной области науки. Эти основания включают, но не ограничиваются, нетоксичные щелочные металлы и основания щелочно-земельных металлов, например гидроксид кальция, лития, натрия и калия; гидроксид аммония и нетоксичные органические основания, например триэтиламин, бутиламин, диметилэтаноламин, диэтаноломин, триэтаноломин,
2-этид-6-метил-3- гидроксипиридин, и холиновое основание.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтически приемлемой солью в настоящем изобретении является дихолиновая соль янтарной кислоты по формуле (II)
Используемый здесь термин "эффективное количество" относится к количеству янтарной кислоты
или ее фармацевтически приемлемой соли, которая требуется для лечения депрессии, тревоги, шизофрении, нарушения сна или эпилепсии у нуждающегося в этом субъекта. Как признано специалистами, квалифицированными в данной области, эффективные количества могут варьироваться в зависимости от
способа применения, используемого вспомогательного вещества и возможности одновременного использования с другими агентами.
Предпочтительно, чтобы эффективное количество монохолиновой соли янтарной кислоты по формуле (I) или ее фармацевтически приемлемой соли, используемой в способе, указанном в настоящем
изобретении, составляло 0,1-100 мг/кг веса тела в день. Наиболее предпочтительно, чтобы эффективное
количество монохолиновой соли янтарной кислоты по формуле (I) или ее фармацевтически приемлемой
соли, используемой в способе, указанном в настоящем изобретении, составляло 1-10 мг/кг веса тела в
день.
Монохолиновая соль янтарной кислоты по формуле (I) или ее фармацевтически приемлемая соль
может вводиться млекопитающим различными способами. Предпочтительно, чтобы монохолиновая соль
янтарной кислоты по формуле (I) или ее фармацевтически приемлемая соль водилась способом, выбранным из группы, включающей в себя оральный способ, способ введения через слизистую ротовой полости, сублингвальный, трансбуккальный, интраназальный, местный, парентеральный, внутриглазной,
внутримышечный, подкожный, внутривенный и внутрибрюшинный способ введения при многообразии
лекарственных форм. Такие лекарственные формы включают, но не ограничиваются, таблетки, капсулы,
порошки, растворы, водные растворы, аэрозоли, эликсиры, сиропы и инъекции.
Предпочтительно, чтобы монохолиновая соль янтарной кислоты по формуле (I) или ее фармацевтически приемлемая соль вводилась в течение одного дня или дольше. Наиболее предпочтительно, чтобы
монохолиновая соль янтарной кислоты по формуле (I) или ее фармацевтически приемлемая соль вводилась курсами в течение 5-7 дней, один раз в день с перерывом между курсами в течение двух-четырех
недель.
Предпочтительно, чтобы млекопитающее было человеком.
Кроме того, настоящее изобретение предусматривает использование монохолиновой соли янтарной
кислоты по формуле (I)
или ее фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата для предупреждения или лечения депрессии, тревоги, шизофрении, нарушения сна или эпилепсии у нуждающегося в
этом млекопитающего.
Кроме того, настоящее изобретение предусматривает лекарственный препарат для предупреждения
или лечения депрессии, тревоги, шизофрении, нарушения сна или эпилепсии, включающий в себя (а)
монохолиновую соль янтарной кислоты по формуле (I)
или ее фармацевтически приемлемую соль и (b) фармацевтически приемлемый носитель.
Предпочтительно, чтобы фармацевтически приемлемая соль представляла собой дихолиновую соль
янтарной кислоты по формуле (II)
Используемый здесь термин "фармацевтически приемлемый носитель" относится к фармацевтиче-2-
019584
ски приемлемому материалу, препарату или среде, например жидкому или твердому наполнителю, разбавителю, вспомогательному веществу, растворителю или герметизирующему веществу, участвующему
в переносе или транспортировке химического агента из одного органа или части тела в другой орган или
часть тела. В качестве фармацевтически приемлемых носителей могут служить сахар, например лактоза,
глюкоза и сахароза; крахмал, например кукурузный и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, например карбоксиметилцеллюлоза натрия, этиллцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразная
адрагантовая камедь; солод; желатин; тальк; вспомогательные вещества, например масло какао и суппозиторный воск; масла. например кунжутное, оливковое, кукурузное и соевое масло; гликоли, например
пропилен гликоль; полиолы, например глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; сложные эфиры,
например этилолеат и этил лаурат; агар; буферные вещества, например гидроксид магния и гидроксид
аллюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический раствор; раствор Рингера; этиловый
спирт, фосфатно-буферный раствор и другие нетоксичные сочетаемые соединения, используемые для
приготовления лекарственных препаратов.
Препараты по данному изобретению изготавливаются посредством известных процедур с использованием хорошо известных ингредиентов. Препарат данного изобретения может включать в себя дополнительные ингредиенты. Подобные дополнительные ингредиенты обычно используются по отдельности в приблизительных количествах 0,0005-10,0%, предпочтительно от 0,005 до 1,0 вес.% препарата.
Примеры подходящих дополнительных ингредиентов включают, но не ограничиваются, буферы, смазывающие вещества, красители, носители и т.д.
Препарат по данному изобретению может быть введен различными способами. Данные способы
включают, но не ограничиваются, оральный способ, способ введения через слизистую ротовой полости,
сублингвальный, трансбуккальный, интраназальный, местный, парентеральный, внутриглазной, внутримышечный, подкожный, внутривенный и внутрибрюшинный способ введения.
Следующие примеры приведены для демонстрации изобретения. Примеры приведены только для
пояснения и не предназначены для ограничения объема изобретения каким-либо образом.
Пример 1.
Данный пример раскрывает изготовление составов по формуле (I) и (II).
Состав по формуле (I) готовится путем смешивания 12,1 г холинового основания и 11,8 г янтарной
кислоты при комнатной температуре без растворителя. Получившаяся в результате смесь растворяется в
ацетоне при температуре окружающей среды и раствор фильтруется с помощью фильтра. Состав (I) восстанавливается как ионная жидкость путем выпаривания ацетона из раствора.
1
Н NMR в D2O: 2,41 (9H, s), 3,19 (4H, s), 3,49 (2H, t), 4,10 (2H, t).
Формула: C9H19NO5.
Состав по формуле (II) изготавливается путем смешивания 2,2 г состава по формуле (I) с 1,1 г холинового основания при температуре окружающей среды без растворителя. Смесь сушится посредством
вакуума и рекристаллизуется из изопропанолацетона. Состав (II) восстанавливается в виде белого порошка.
1
Н NMR в D2O: 2,35 (18H, s), 3,15 (4H, s), 3,46 (4H, t), 4,00 (4H, t).
Пример 2.
Данный пример демонстрирует, что составы настоящего изобретения эффективны при лечении депрессии.
Эффективность лечения депрессии с помощью составов по данному изобретению оценена на грызунах в тесте принудительного плавания (А) и при моделировании депрессии от хронического стресса (В).
(А) Для теста принудительного плавания использовалась молодая особь беспородной белой мыши
(CDI) мужского пола, помещенная отдельно. Мыши внутрибрюшинным способом вводился физиологический раствор (контрольный) или составы (I) или (II) из расчета 25 мг/кг один раз в день в течение 7
дней, проверка осуществлялась на 8 день. В эталонной группе за 30 мин до проведения принудительного
теста плавания мыши внутрибрюшинным способом вводился имипрамин из расчета 10 мг/кг. Тест принудительного плавания проводился в стеклянном цилиндре диаметром 17 см, с высотой уровня воды 13
см (7 см до кромки цилиндра), наполненным водой температурой окружающей среды. Животные оценивались в течение 6 мин. Латентность во время первого эпизода плавания была принята как мера поведения при принудительном плавании. Статистический анализ был выполнен с помощью дисперсионного
анализа и критерия Манна-Уитни в качестве процедуры множественных сравнений. Данные представлены в табл. 1 как средняя величина ± стандартная погрешность средней величины (SEM) латентности в
первом эпизоде плавания.
-3-
019584
Таблица 1
* значительно отличается от контрольной (Р <0,05).
(В) При моделировании депрессии от хронического стресса использовалась молодая особь беспородной белой мыши (CDI) мужского пола, помещенная отдельно. Мыши внутрибрюшинным способом
вводился физиологический раствор (контрольный) или состав (II) из расчета 25 мг/кг один раз в день в
течение 7 дней до начала стресса. Процедура стресса проводилась в течение 10 дней. В эталонной группе
мыши до начала стресса вводился оральным способом имипрамин из расчета 8 мг/кг в день в течение 7
дней и затем в течение всего 10-дневного курса проведения стрессовых процедур. Животные (количество
в группе n=20) на 10 день проведения процедур стресса тестировались на предпочтение сахарозы. Статистический анализ был выполнен с помощью дисперсионного анализа и критерия Манна-Уитни в качестве процедуры множественных сравнений. Данные представлены в табл. 2 как средняя величина ± стандартная погрешность средней величины в процентах предпочтения сахарозы.
Таблица 2
* значительно отличается от контрольной (Р <0,05).
Таким образом, химические соединения по настоящему изобретению полезны при лечении депрессии.
Пример 3.
Данный пример демонстрирует, что составы настоящего изобретения эффективны при лечении тревоги.
Эффективность лечения тревоги с помощью составов по данному изобретению оценена на грызунах в тесте перехода свет/темнота. Тест с мышью в стрессовом состоянии из примера 2 проводился в
освещенной/темной коробке, как описано Кроули и др. в Pharmacol Biochem Behav 13, 167-70 (1980).
Животные оценивались в течение 5 мин на (i) общее время, проведенное в освещенной коробке, и (ii)
число выходов. Статистический анализ был выполнен с помощью дисперсионного анализа и критерия
Манна-Уитни в качестве процедуры множественных сравнений. Данные представлены в табл. 3 как
средняя величина ± стандартная погрешность средней величины от (i) общего времени, проведенного в
освещенной коробке, и (ii) количества выходов.
Таблица 3
* значительно отличается от контрольной (Р <0,05).
Таким образом, химические соединения по настоящему изобретению полезны при лечении тревоги.
Пример 4.
Данный пример демонстрирует, что химические соединения по настоящему изобретению эффективны при лечении нарушения сна. Эффективность лечения нарушения сна (бессонница) с помощью состава (II) по данному изобретению была оценена на кофеино-индуцированной модели бессонницы. Крысам внутрибрюшинным способом вводился состав (II) или физиологический раствор (контрольный) из
расчета 25 мг/кг один раз в день в течение 7 дней. На 8 день 10 мг/кг кофеина значительно увеличивает
латентность сна (SOL) по сравнению со средой для лекарства у крыс контрольной группы. У крыс, которым был предварительно введен состав (II), кофеин не увеличил время наступления сна по сравнению со
средой для лекарства. Таким образом, настоящее изобретение полезно при лечении нарушения сна.
Пример 5.
Данный пример демонстрирует, что химические соединения по настоящему изобретению эффективны при лечении шизофрении.
Эффективность лечения шизофрении с помощью составов по данному изобретению оценена на
-4-
019584
крысах, выращенных в социальной изоляции (ISO). Разведение крыс в изоляции является неповреждающей манипуляцией, приводящей к дефициту PPI (преимпульсное ингибирование) рефлекса испуга и другим поведенческим и нейрохимическим изменениям, подобным наблюдаемым у шизофреников. Вейс
И.К. и Фелдон Дж., Psychopharmacology, 2001, 156: 305-326. Хартер М.К. и др., Schizophr. Res. 2006,
81:210-211. Свердлов и др., Arch Gen Psych. Декабрь, 2006, 63:1325-1335. Крысам внутрибрюшинным
способом вводился состав (II) или физиологический раствор (контрольный) из расчета 25 мг/кг один раз
в день в течение 7 дней. Использовались социально изолированные крысы, преимпульсное ингибирование рефлекса испуга у них замерялось при интенсивности преимпульса 80 дБ и интенсивности импульса
110 дБ с задержкой преимпульса 100 мс. Отношение преимпульсного ингибирования рассчитывается как
уменьшение (%) амплитуды реакции на раздражитель, полученный от преимпульса, относительно раздражителей без преимпульса. Статистический анализ был выполнен с помощью дисперсионного анализа
и критерия Манна-Уитни в качестве процедуры множественных сравнений. Данные представлены в табл.
4 как средняя величина ± стандартная погрешность средней величины в % от преимпульсного ингибирования.
Таблица 4
* значительно отличается от контрольной (социальная изоляция) (Р <0,05).
Таким образом, химические соединения по данному изобретению полезны при лечении шизофрении в экспериментальной модели на животных.
Пример 6.
Данный пример демонстрирует, что химические соединения по настоящему изобретению эффективны при лечении эпилепсии.
Эффективность лечения эпилепсии с помощью химических соединений по данному изобретению
оценена на мыши с эпилептическим припадком, индуцированным введением пентилентетразола. Лошер
и др., Epilepsy Res 1991, 8:171-189. Мыши вводился внутрибрюшинным способом состав (II) или физиологический раствор (контрольный) из расчета 10 мг/кг один раз в день в течение 7 дней. Был введен пентилентетразол. Лечение с помощью состава (II) значительно уменьшило эпилептический припадок по
сравнению с контрольным раствором.
Пример 7.
Данный пример демонстрирует рецептуру для инъекции, включающую в себя состав по формуле (I).
Состав по формуле (I) растворяется в воде для инъекций до нужного объема, 0,4М динатрий фосфата добавляется до рН 5.0. Таким образом, получен раствор с 5% концентрацией состава по формуле (I).
Раствор фильтруется через стерилизующий фильтр (0,2 мкм) и заливается в ампулы.
Пример 8.
Данный пример раскрывает рецептуру для инъекции, включающую в себя состав по формуле (II).
Состав по формуле (II) растворяется в воде для инъекций до нужного объема, 0,4М динатрий фосфата добавляется до рН 5,0. Таким образом, получен раствор с 5% концентрацией состава по формуле
(II). Раствор фильтруется через стерилизующий фильтр (0,2 мкм) и заливается в ампулы.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ лечения депрессии, тревоги, шизофрении, нарушений сна или эпилепсии, заключающийся во введении млекопитающим, нуждающимся в этом, эффективного количества монохолиновой соли
янтарной кислоты формулы (I)
или ее фармацевтически приемлемой соли.
-5-
019584
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемой солью является дихолиновая соль янтарной кислоты формулы (II)
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что эффективное количество монохолиновой соли янтарной
кислоты формулы (I) или ее фармацевтически приемлемой соли составляет 0,1-100 мг/кг веса тела в
день.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что монохолиновая соль янтарной кислоты формулы (I) или ее
фармацевтически приемлемая соль вводится способом, выбранным из группы, включающей в себя
оральный способ, способ введения через слизистую ротовой полости, сублингвальный, трансбуккальный, интраназальный, местный, парентеральный, внутриглазной, внутримышечный, подкожный, внутривенный и внутрибрюшинный способ введения.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что монохолиновая соль янтарной кислоты формулы (I) или ее
фармацевтически приемлемая соль вводится в течение одного дня или дольше.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что млекопитающее является человеком.
7. Применение монохолиновой соли янтарной кислоты формулы (I)
или ее фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата для лечения депрессии, тревоги, шизофрении, нарушений сна или эпилепсии у млекопитающего, нуждающегося в этом.
8. Применение по п.7, отличающееся тем, что фармацевтически приемлемая соль является дихолиновой солью янтарной кислоты формулы (II)
9. Применение лекарственного препарата, включающего в себя (а) монохолиновую соль янтарной
кислоты формулы (I)
или ее фармацевтически приемлемую соль и (b) фармацевтически приемлемый наполнитель для лечения
депрессии, тревоги, шизофрении, нарушения сна или эпилепсии.
10. Применение по п.9, отличающееся тем, что указанный препарат содержит 1-1000 мг монохолиновой соли янтарной кислоты формулы (I) на единицу лекарственной формы.
11. Применение по п.9, отличающееся тем, что фармацевтически приемлемой солью является дихолиновая соль янтарной кислоты формулы (II)
12. Применение по п.9, отличающееся тем, что указанный препарат вводится способом, выбранным
из группы, включающей в себя оральный способ, способ введения через слизистую полости рта, сублингвальный, трансбуккальный, интраназальный, местный, парентеральный, внутриглазной, внутримышечный, подкожный, внутривенный и внутрибрюшинный способ введения.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
-6-